JPH1171331A - アミノシクロアルキルメタノール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 【化１】 ［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又
はチエニル基を表し、Ｒ₁は水素原子又は低級アルキル
基を表し、Ｒ₂は水素原子、−Ａ−Ｂ基（Ａは分岐して
いてもよい低級アルキレン基を表し、Ｂは置換基を有し
ていてもよいフェニル基を表す。）、アルケニル基又は
低級アルキル基を表し、ｍは２、３又は４を表す。但
し、Ｒ₁、Ｒ₂が共に低級アルキル基であり、且つｍが３
である場合を除く。］で表されるアミノシクロアルキル
メタノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。 【効果】この化合物はムスカリンＭ₃受容体に極めて選
択的な拮抗活性を有するため、ムスカリンＭ₃受容体が
関与する疾患に対する予防又は治療剤として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アミノシクロアル
キルメタノール化合物に関し、詳しくは選択的なムスカ
リンＭ₃受容体拮抗作用を有するアミノシクロアルキル
メタノール化合物及びそれを有効成分とする医薬組成物
に関する。

【０００２】

【従来の技術】ムスカリン受容体には少なくとも３種の
サブタイプが存在し、Ｍ₁受容体は脳に、Ｍ₂受容体は心
臓に、Ｍ₃受容体は平滑筋及び腺組織に存在するといわ
れている。

【０００３】ムスカリン受容体拮抗作用を有する医薬品
は、鎮痙作用、鎮痛作用、抗分泌作用を示すので、腸又
は膀胱等の機能障害の治療薬として使用されている。ム
スカリン受容体拮抗作用を有する医薬品としてはアトロ
ピン、スコポラミン、オキシブチニン、臭化プロパンテ
リン等があるが、これらはムスカリン受容体のＭ₁、Ｍ₂
及びＭ₃受容体の全てに対してほぼ同様の親和性を示
し、各受容体において非選択的にアセチルコリンと拮抗
するため副作用を回避できないことが知られている。そ
のため選択性の高いムスカリン受容体拮抗作用を有する
医薬品、特にＭ₂受容体に起因する心臓に関わる副作用
を示さない医薬品が望まれていた。

【０００４】ムスカリンＭ₃受容体に選択的に拮抗し、
抗ヒスタミン活性を示さない化合物として３−置換ピロ
リジン誘導体（特開平２−２８２３６０号、特表平４−
５０５９２７号、特開平７−１４９６４０号公報）、３
−置換ピペリジン誘導体（特表平４−５００５２１号公
報）、カルバメート誘導体（ ＷＯ９５／０６６３
５）、イミダゾール誘導体（特開平７−２１５９４３号
公報）、ジフェニル酢酸誘導体（特開平８−２９１１４
１号公報）等が知られているが、いずれもムスカリンＭ
₃受容体に対する選択性が十分ではなかった。

【０００５】一方、米国特許３７７２３０８号公報には
抗炎症作用を有するシクロペンタンアセトアミド及びシ
クロペンタンアセトニトリルが記載されている。これら
のシクロペンタン化合物は、いずれもシクロペンタン環
の隣接した炭素原子に置換基を有している点で、本発明
化合物とは異なり、また、ムスカリン受容体拮抗作用に
関する記載もない。

【０００６】さらに、米国特許２７６４５１９号公報に
は鎮痙作用及び副交感神経遮断作用を有する置換シクロ
ヘキシルアミンが記載されている。しかしながら、環構
造がシクロへキサン環に、アミノ基がジ低級アルキルア
ミノ基に限定されている。また、本発明で目的としてい
るムスカリンＭ₃受容体に対して選択的に作用すること
に関する記載もない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ムス
カリンＭ₃受容体に対する選択性、とりわけムスカリン
Ｍ₂受容体よりもムスカリンＭ₃受容体に対する選択性が
高く、かつ強力な拮抗作用を有するアミノシクロアルキ
ルメタノール化合物及びそれを有効成分とする医薬組成
物を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ムスカリ
ンＭ₃受容体拮抗作用を有する化合物につき、鋭意研究
を重ねた結果、一般式（Ｉ）

【０００９】

【化４】

【００１０】［式中、Ａｒは置換基を有していてもよい
フェニル基又はチエニル基を表し、Ｒ ₁は水素原子又は
低級アルキル基を表し、Ｒ₂は水素原子、−Ａ−Ｂ基
（Ａは分岐していてもよい低級アルキレン基を表し、Ｂ
は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）、ア
ルケニル基又は低級アルキル基を表し、ｍは２、３又は
４を表す。但し、Ｒ₁、Ｒ₂が共に低級アルキル基であ
り、且つｍが３である場合を除く。］で表されるアミノ
シクロアルキルメタノール化合物又はその薬理学的に許
容される塩が、ムスカリンＭ₃受容体に選択性が高く、
かつ強力な拮抗作用を有することを見いだし、本発明を
完成するに至った。

【００１１】本発明において、「Ａｒの置換基」又は
「Ｂの置換基」とは、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ若しくは
ジ低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級ア
シルアミノ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニルア
ルコキシ基等の１価の置換基又はメチレンジオキシ基、
トリメチレン基、テトラメチレン基、エチレンオキシ基
等の２価の置換基であり、同一又は異なって、環上に１
又は２個以上、好ましくは１又は２個存在する。

【００１２】「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭
素原子であり、塩素原子が好ましい。

【００１３】「低級アルキル基」とは、炭素数１から６
の分岐していてもよいアルキル基であり、具体的には、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ペン
チル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t-ペンチル
基、ヘキシル基等が挙げられ、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
s-ブチル基、t-ブチル基が好ましい。

【００１４】「低級アルコキシ基」とは、炭素数１から
６の分岐していてもよいアルコキシ基であり、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ
基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペ
ンチルオキシ基、t-ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ
基等が挙げられ、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、
s-ブトキシ基、t-ブトキシ基が好ましい。

【００１５】「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」
としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピル
アミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イ
ソブチルアミノ基、s-ブチルアミノ基、t-ブチルアミノ
基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペ
ンチルアミノ基、t-ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピル
アミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジ
ヘキシルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロ
ピルアミノ基、ブチルメチルアミノ基等が挙げられ、メ
チルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イ
ソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミ
ノ基、s-ブチルアミノ基、t-ブチルアミノ基、ジメチル
アミノ基、ジエチルアミノ基が好ましい。

【００１６】「低級アシルオキシ基」とは、炭素数１か
ら６のアシルオキシ基であり、フォルミルオキシ基、ア
セトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチロイルオキシ
基、イソブチロイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、
ヘキサノイルオキシ基等が挙げられ、アセトキシ基、プ
ロピオニルオキシ基、ブチロイルオキシ基、イソブチロ
イルオキシ基が好ましい。

【００１７】「低級アシルアミノ基」とは、炭素数１か
ら６のアシルアミノ基であり、フォルミルアミノ基、ア
セトアミド基、プロピオニルアミノ基、ブチロイルアミ
ノ基、イソブチロイルアミノ基、ペンタノイルアミノ
基、ヘキサノイルアミノ基等が挙げられ、アセトアミド
基、プロピオニルアミノ基、ブチロイルアミノ基が好ま
しい。

【００１８】「低級アルコキシカルボニルアルコキシ
基」とは、炭素数１から３のアルコキシ基に炭素数１か
ら６のアルコキシカルボニル基が置換した基であり、具
体的には、メトキシカルボニルメトキシ基、エトキシカ
ルボニルメトキシ基、プロポキシカルボニルメトキシ
基、２−メトキシカルボニルエトキシ基、２−エトキシ
カルボニルエトキシ基、２−プロポキシカルボニルエト
キシ基、３−メトキシカルボニルプロポキシ基、３−エ
トキシカルボニルプロポキシ基、３−プロポキシカルボ
ニルプロポキシ基等が挙げられる。

【００１９】Ｒ₁、Ｒ₂の「低級アルキル基」とは、炭素
数１から６の分岐していてもよいアルキル基であり、具
体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、
t-ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、４−メチルペンチ
ル基が好ましく、特にＲ₁の「低級アルキル基」はメチ
ル基が好ましい。

【００２０】「アルケニル基」とは、炭素数５から１０
の分岐していてもよいアルケニル基であり、具体的に
は、４−メチルペンテ−３−エニル基、３−メチルブテ
−３−ニル基、３−メチルブテ−２−ニル基、４−メチ
ルペンテ−４−エニル基、８−メチルノネ−７−ニル
基、８−メチルノネ−８−ニル基、５−メチルヘキセ−
４−ニル基、５−メチルヘキセ−５−ニル基、６−メチ
ルヘプテ−５−ニル基、６−メチルヘプテ−６−ニル
基、７−メチルオクテ−６−ニル基、７−メチルオクテ
−７−ニル基、３−シクロヘキシリデンプロピル基、２
−シクロヘキシリデンエチル基が挙げられ、４−メチル
ペンテ−３−エニル基が好ましい。

【００２１】「分岐してもよい低級アルキレン基」と
は、炭素数１から６のアルキレン基であり、具体的に
は、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラ
メチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メ
チルエチレン基、エチルエチレン基、プロピレン基、ジ
メチルエチレン基、ジメチルプロピレン基等が挙げら
れ、好ましくはメチレン基、エチレン基、トリメチレン
基である。

【００２２】「薬理学的に許容される塩」とは、塩酸、
硝酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、クエン酸、フマル酸、
酒石酸等の有機酸塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸（以下、トシル酸という。）等のスルホン酸
塩及びアラニン、ロイシン、グルタミン酸、グルタミン
等のアミノ酸塩が挙げられる。

【００２３】なお、化合物（Ｉ）は、分子中に１以上の
不斉炭素を有するので光学異性体が存在する。これらの
光学異性体及びその混合物はいずれも本発明に包含され
る。

【００２４】また、本発明化合物は、水和物若しくは溶
媒和物又は結晶多形の物質として単離されることがある
が、これらもまた本発明に包含される。

【００２５】本発明化合物は、選択的、かつ、強力なム
スカリンＭ₃受容体拮抗作用を有するので、ムスカリン
Ｍ₃受容体の関与する疾患、特に、慢性閉塞性肺疾患、
喘息、肺線維症及び鼻炎等の呼吸器疾患；尿失禁及び頻
尿等の泌尿器疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎及び憩
室炎等の消化器疾患；薬剤投与に起因する悪心、嘔吐、
動揺病、メニュエール病等の中枢性疾患に対する予防又
は治療薬として使用することができる。

【００２６】化合物（Ｉ）は、以下に述べる各方法によ
り製造することができる。なお、一般式（Ｉ）において
Ｒ₁、Ｒ₂の少なくてもどちらか一方が水素原子の化合物
は、以下に述べる工程中アルキル化反応又はアルケニル
化反応を省略することにより得ることができる。

【００２７】（Ａ法） （工程Ａ−１）

【００２８】

【化５】

【００２９】［式中、Ｒ₁は低級アルキル基を表し、Ｒ₂
は−Ａ−Ｂ基（Ａは分岐していてもよい低級アルキレン
基を表し、Ｂは環上に置換基を有していてもよいフェニ
ル基を表す。）、アルケニル基又は低級アルキル基を表
す。］ 市販の化合物（II）（±）−２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプト−５−エン−３−オン又はその光学活性
体をパラジウム等の触媒を用いる通常の接触還元により
二重結合を還元し、化合物（III）を得る。この化合物
（III）を適当な有機溶媒中、好ましくは、無機塩基又
は有機塩基存在下、室温から溶媒の沸点、好ましくは溶
媒の沸点でアルキル化剤又はアルケニル化剤と反応させ
て化合物（IV）を得る。

【００３０】「適当な有機溶媒」としては、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦという。）、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、アセトン等が挙げられ
る。

【００３１】「無機塩基」としては、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられ、
「有機塩基」としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチル
モルホリン、ナトリウムアミド等が挙げられる。

【００３２】「アルキル化剤」としては、ハロゲン化ア
ルキル、アルキルスルホン酸低級アルキルエステル、ア
リールスルホン酸低級アルキルエステル等が挙げられ
る。

【００３３】また、メチル化剤として、ホルマリン−ギ
酸混合物を用いることもできる。

【００３４】「アルケニル化剤」としてはハロゲン化ア
ルケニル、アルキルスルホン酸低級アルケニルエステ
ル、アリールスルホン酸低級アルケニルエステル等が挙
げられる。

【００３５】（工程Ａ−２）

【００３６】

【化６】

【００３７】［式中、Ａｒは環上に置換基を有していて
もよいフェニル基又はチエニル基を表し、Ｒ₁、Ｒ₂は
（工程Ａ−１）と同じである。］ 化合物（IV）をＴＨＦ、エーテル、ジオキサン又はジメ
トキシエタン等の有機溶媒中、アリール金属試薬を作用
させアミノケトン化合物（Ｖ）が得られる。その後（工
程Ａ−１）の方法に準じて、化合物（Ｖ）に対してアル
キル化又はアルケニル化反応を行い、化合物（VI）を得
る。

【００３８】「アリール金属試薬」としては、アリール
マグネシウムブロミド等のアリールマグネシウムハライ
ド、アリールリチウム等が挙げられる。

【００３９】（工程Ａ−３）

【００４０】

【化７】

【００４１】［式中、Ａｒ、Ｒ₁、Ｒ₂は（工程Ａ−２）
と同じである。］ （工程Ａ−２）の方法に準じて、化合物（VI）にアリー
ル金属試薬を作用させ、化合物（Ia）を得る。

【００４２】（Ｂ法） （工程Ｂ−１）

【００４３】

【化８】

【００４４】［式中、Ｒ₁は低級アルキル基を表し、Ｒ₂
は−Ａ−Ｂ基（Ａは分岐していてもよい低級アルキレン
基を表し、Ｂは環上に置換基を有していてもよいフェニ
ル基を表す。）、アルケニル基、又は低級アルキル基を
表し、Ｚは低級アルキル基を表す。］ 化合物（VII）を通常用いられるエステル化反応、例え
ば酸存在下でアルコールと反応させることにより、化合
物（IIX）が得られる。この得られた化合物（IIX）を
（工程Ａ−２）の方法に準じてアルキル化反応に付し、
化合物（IX）とした後、さらに同様の方法により化合物
（Ｘ）を得る。

【００４５】（工程Ｂ−２）

【００４６】

【化９】

【００４７】［式中、Ａｒは環上に置換基を有していて
もよいフェニル基又はチエニル基を表し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｚ
は（工程Ｂ−１）と同じである。］ （工程Ａ−２）の方法に準じて、アリール金属試薬を作
用させ、化合物（Ｘ）から化合物（Ib）を得る。

【００４８】

【発明の効果】

１．摘出モルモット回腸縦走筋に対するムスカリンＭ₃
拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットの後頭部を殴打、放血して
屠殺し、直ちに腸間膜を切除しながら回腸を摘出した。
回腸中の内容物を十分に洗浄後、その内腔に直径５から
７ｍｍのガラス棒を挿入し、腸管膜付着部に沿って縦走
筋のみをカミソリで切断し、綿棒を縦走筋と輪状筋の境
界部に当て、組織が乾燥しないように注意しながら縦走
筋を剥離し標本とした。この標本を３７℃で保温し、９
５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂を通じたクレブス炭酸緩衝液で満た
した１０ｍｌオルガンバスに静止張力１ｇで懸垂した
後、６０分間の安定期間をおいた。カルバコールによる
収縮反応を累積法を用い、１０^-8Ｍより公比３で等張性
に測定した。測定後速やかに標本を洗浄し、次の収縮反
応まで４５分間の安定期間をおいた。カルバコールによ
る収縮反応のＥＣ₅₀が安定した時点をコントロールとし
た。また、被験化合物は、カルバコ−ル適用の１５分前
に適用し、被験化合物の親和性（ｐＡ₂）は、シルド法
（Arunlakshana, O. and Schild, H. O.： Brit. J. P
harmacol., 14, 48-58(1959)）により求めた。

【００４９】２.摘出モルモット膀胱に対するムスカリ
ンＭ₃拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットの後頭部を殴打、放血して
屠殺し、開腹した後、下腹部に見える膀胱の尖部をピン
セットで軽く摘み上げながら膀胱三角部で切断して摘出
し、栄養液中に浸した。正中に切開した後、長さ10〜15
ｍｍ、幅3〜5ｍｍの筋縦割条片とした。その後、粘膜組
織を眼科用ハサミで剥離し、標本として用いた。この標
本を３７℃で保温し９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂を通じたクレ
ブス炭酸緩衝液で満たした１０ｍｌマグヌス槽に静止張
力１ｇで懸垂した後、６０分間の安定期間をおいた。カ
ルバコールによる収縮反応を累積法を用い、１０^-8Ｍよ
り公比３で等張性に測定した。測定後速やかに標本を洗
浄し、次の収縮反応まで４５分間の安定期間をおいた。
カルバコールによる収縮反応のＥＣ₅₀が安定した時点を
コントロールとした。また、被験化合物は、カルバコ−
ル適用の１５分前に適用した。なお被験化合物の親和性
（ｐＡ₂）は、回腸の場合と同様にして求めた。

【００５０】３.摘出モルモット気管に対するムスカリ
ンＭ₃拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットの後頭部を殴打、放血して
屠殺し、結合組織などを切除しながら頚部気管を摘出し
た。その後、食道及び残った結合組織を切断し、気管軟
骨２個間隔で切除し、標本とした。この標本を３７℃で
保温し９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂を通じたインドメタシン
（１μＭ）を含むクレブス炭酸緩衝液で満たした５ｍｌ
マグヌス槽に、静止張力１ｇで懸垂した後、６０分間の
安定期間をおいた。カルバコールによる収縮反応を累積
法を用い、１濃度７分間隔で１０^-8Ｍより公比３で等尺
性に測定した。測定後速やかに標本を洗浄し、次の収縮
反応まで６０分間の安定期間をおき、カルバコールによ
る収縮反応のＥＣ₅₀が安定した時点をコントロールとし
た。また、被験化合物は、カルバコ−ル適用の１５分前
に適用した。なお被験化合物の親和性（ｐＡ₂）は、回
腸の場合と同様にして求めた。

【００５１】４．摘出モルモット左心房に対するムスカ
リンＭ₂拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットの後頭部を殴打、放血して
屠殺し、直ちに心肺を摘出した後、肺、結合組織等、心
室の順に切除し、左心房と右心房に切断し標本とした。
この標本を３２℃で保温し、９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂を通
じたクレブス炭酸緩衝液で満たした１０mlオルガンバス
に、静止張力０．５ｇで懸垂した。その後、フィールド
電気刺激（４Hz, 2msec, 1.5×閾値電圧）による収縮を
測定した。６０分間の安定期間をおいた後、カルバコ−
ルによる抑制反応を累積法を用い１濃度９０秒間隔で１
０^-8Ｍより公比３で等尺性に測定した。測定後速やかに
標本を洗浄し、次の抑制反応まで４５分間の安定期間を
おいた。なおカルバコールによる抑制反応のＥＣ₅₀が安
定した時点をコントロールとし、被験化合物はカルバコ
−ル適用の３０分前に適用した。被験化合物の親和性
（ｐＡ₂）は、回腸の場合と同様にして求めた。

【００５２】本発明化合物は、表１に示すようにムスカ
リンＭ₃受容体に極めて選択的な拮抗活性を示した。

【００５３】

【表１】

【００５４】以上のように、本発明化合物は、ムスカリ
ンＭ₃受容体が関与する疾患、特に、慢性閉塞性肺疾
患、喘息、肺線維症及び鼻炎等の呼吸器疾患；尿失禁、
頻尿等の泌尿器疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、憩
室炎等の消化器疾患；薬剤投与に起因する悪心及び嘔
吐、動揺病、メニュエール病等の中枢性疾患に対する予
防又は治療剤として有用である。

【００５５】

【発明の実施の形態】以下に実施例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定され
るものではない。

【００５６】

【実施例】製造例１ ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
３−オン

【００５７】

【化１０】

【００５８】２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−
５−エン−３−オン（５．０ｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ
（０．５ｇ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物
を、常圧、室温で１時間水素気流下に攪拌した。混合物
をろ過し、ろ液を真空濃縮し、標題化合物を無色油状物
として得た（収量５．０９ｇ、定量的）。

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
６．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（１Ｈ，ｓ），
２．７５（１Ｈ，ｓ），１．９６−１．８３（３Ｈ，
ｍ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ）。

【００６０】製造例２ ２−フェネチル−２−アザビシ
クロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン

【００６１】

【化１１】

【００６２】アルゴン気流下、２−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−３−オン（５．９８ｇ）を、攪拌下
水素化ナトリウム（６０％鉱油状物中懸濁液２．１５
ｇ）を懸濁したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００
ｍｌ）中に加え、混合物を４０℃で１時間加熱下攪拌し
た。室温まで冷却して、トシル酸フェネチル（１４．９
ｇ）を数部に分けて加え、混合物を室温で３時間攪拌し
た。この混合物に、氷水（２００ｍｌ）加え、ジエチル
エーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。この抽出液を
水（３×５０ｍｌ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して油状
物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶離液：酢酸エチル（５０％）含有ヘキサン］
に付し、標題化合物を無色油状物として得た（収量４．
７９ｇ、収率４１％）。

【００６３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
７．３２−７．２０（５Ｈ．ｍ），３．７４（１Ｈ，
ｍ），３．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０１（１Ｈ，
ｍ），２．８５−２．７６（３Ｈ，ｍ），１．８６−
１．６６（３Ｈ，ｍ），１．５９−１．５２（２Ｈ，
ｍ），１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

【００６４】製造例３ ［３−（フェネチルアミノ）シ
クロペンチル］フェニルケトン塩酸塩

【００６５】

【化１２】

【００６６】アルゴン気流下、２−フェネチル−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（２．１
５ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、ブロモベンゼン
（３．１６ｍｌ）、マグネシウム（０．７３ｇ）、ヨウ
素（５ｍｇ）およびジエチルエーテル（１００ｍｌ）か
ら調製したフェニルマグネシウムブロミドのジエチルエ
ーテル溶液（１００ｍｌ）に滴下した。混合物を室温で
１時間攪拌した後、加熱還流下３時間攪拌した。１規定
塩酸の添加により反応を停止し、炭酸水素ナトリウムで
アルカリ性とし、酢酸エチル（４００ｍｌ）で抽出し
た。この抽出液を水（２×５０ｍｌ）および飽和食塩水
（２×５０ｍｌ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空濃縮して黄色の油状物を得た。この油状物を、
酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させ、４規定塩化水素酢酸
エチル溶液（３ｍｌ）を加え、標題化合物を、無色粉末
として得た（収量０．４８ｇ、収率１５％）。

【００６７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
９．８３（１Ｈ，ｍ），９．５８（１Ｈ，ｍ），７．８
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，
t，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，t，Ｊ＝７．３
Ｈｚ），７．３２−７．２３（５Ｈ，ｍ），３．９２
（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．３１（４
Ｈ，ｍ），２．３９−２．２７（３Ｈ，ｍ），２．１３
−１．９２（３Ｈ，ｍ）。

【００６８】製造例４ ［３−（Ｎ−フェネチルメチル
アミノ）シクロペンチル］フェニルケトン

【００６９】

【化１３】

【００７０】［３−（フェネチルアミノ）シクロペンチ
ル］フェニルケトン塩酸塩（０．４８ｇ）、ギ酸（１ｍ
ｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１ｍｌ）および
水（１ｍｌ）を含有する混合物を、３時間加熱還流下に
攪拌した。冷却後、この混合物に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、液性をアルカリ性とした後、酢酸エチ
ル（２×１００ｍｌ）で抽出した。この抽出液を水（２
０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して標題化合
物を油状物として得た（収量０．４１ｇ、収率９３
％）。

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５６−
７．４３（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．１８（５Ｈ，
ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｍ），
２．８４−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，
ｍ），２．１６−１．８５（５Ｈ，ｍ），１．６３（１
Ｈ，ｍ）。

【００７２】実施例１ ［３−（Ｎ−フェネチルメチル
アミノ）シクロペンチル］ジフェニルメタノール

【００７３】

【化１４】

【００７４】０℃、アルゴン気流下、［３−（Ｎ−フェ
ネチルメチルアミノ）シクロペンチル］フェニルケトン
（０．４１ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、１７％フェ
ニルリチウム（シクロヘキサン−ジエチルエーテル）溶
液（１００ｍｌ）を撹拌しながら滴下した。混合物を室
温で３０分間攪拌後、水（２０ｍｌ）の添加により反応
を停止し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。
この抽出液を、水（２×３０ｍｌ）および飽和食塩水
（２×３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空濃縮して黄色の油状物を得た。この油状物
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：酢
酸エチル（５０％）含有ヘキサン］に付し、一方のジア
ステレオマーの標題化合物（ＴＬＣで上のスポット）を
黄色油状物として得た（収量３００ｍｇ、収率５９
％）。

【００７５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
７．５８（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．０８（１１Ｈ，
ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．７０（３
Ｈ，ｍ），２．６４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．３３
（３Ｈ，ｓ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．
４８（５Ｈ，ｍ）。

【００７６】Ｒｆ＝０．６４（展開溶媒 ＣＨＣｌ₃：
ＭｅＯＨ：２８％アンモニア水＝２０：１：０．０
３）。

【００７７】また、もう一方のジアステレオマーの標題
化合物（ＴＬＣで下のスポット）を黄色油状物として得
た（収量９０ｍｇ、収率１８％）。

【００７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
７．４４（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．１５（１１Ｈ，
ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．６３（５
Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ、ｂ
ｒｓ），１．９３（１Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，
ｍ），１．５０（３Ｈ，ｍ）。

【００７９】Ｒｆ＝０．３５（展開溶媒 ＣＨＣｌ₃：
ＭｅＯＨ：２８％アンモニア水＝２０：１：０．０
３）。

【００８０】製造例５ ３−アミノシクロヘキサンカル
ボン酸メチルエステル塩酸塩

【００８１】

【化１５】

【００８２】氷冷下、メタノール（７０ｍｌ）に、塩化
チオニル（１８．１ｍｌ）を滴下して加え、１０分間攪
拌した。さらに、３−アミノシクロヘキサンカルボン酸
（１０．０ｇ）を加え、室温で４時間攪拌後、酢酸エチ
ルで結晶化し、標題化合物を無色結晶として得た（収量
１０．６ｇ、収率７３％）。

【００８３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
８．３８（３Ｈ，ｂｒｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），
３．２３（１Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｍ），２．２
０（１Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．７１（１
Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，
ｍ）。

【００８４】製造例６ ３−（フェネチルアミノ）シク
ロヘキサンカルボン酸メチルエステル

【００８５】

【化１６】

【００８６】３−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチ
ルエステル塩酸塩（２．０ｇ）、フェネチルブロミド
（１．３ｍｌ）、無水炭酸カリウム（２．７ｇ）および
アセトニトリル（１０ｍｌ）を含有する混合物を、２時
間加熱還流下に攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空
濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで抽出した。この抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空濃縮して油状物を得た。この油状物を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル（１４
％から５０％）含有ヘキサン］に付し、標題化合物を無
色油状物として得た（収量１．５５ｇ、収率６１％）。

【００８７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
７．３２−７．１９（５Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，
ｓ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｍ），
２．４７（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．１
８（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８５（３Ｈ，ｍ），
１．３１−１．０５（５Ｈ、ｍ）。

【００８８】製造例７ ３−（Ｎ−フェネチルメチルア
ミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

【００８９】

【化１７】

【００９０】３−（フェネチルアミノ）シクロヘキサン
カルボン酸メチルエステル（１．５５ｇ）、ギ酸（１．
１ｍｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．３ｍ
ｌ）および水（１．０ｍｌ）を含有する混合物を、２時
間加熱還流下に攪拌した。冷却後、この混合物に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、液性をア
ルカリ性とした。これを酢酸エチル（２×７０ｍｌ）で
抽出し、水（２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃
縮して標題化合物を油状物として得た（収量１．４８
ｇ、収率９１％）。

【００９１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
７．３１−７．１９（５Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，
ｓ），２．７６−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．５５（１
Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，
ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｍ），
１．４０−１．２５（４Ｈ，ｍ）。

【００９２】実施例２ ［３−（Ｎ−フェネチルメチル
アミノ）シクロヘキシル］ジフェニルメタノール

【００９３】

【化１８】

【００９４】０℃、アルゴン気流下、３−（Ｎ−フェネ
チルメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエ
ステル（１．４８ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ブ
ロモベンゼン（５．６ｍｌ）、マグネシウム（１．２９
ｇ）、ヨウ素（５ｍｇ）およびジエチルエーテル（５４
ｍｌ）から調製したフェニルマグネシウムブロミドのジ
エチルエーテル溶液（９ｍｌ）を滴下し、室温で１時間
攪拌した。水（５ｍｌ）および１規定塩酸（５ｍｌ）を
加え、溶媒を留去して酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出
した。この抽出液を水（２×２０ｍｌ）および飽和食塩
水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、真空濃縮して油状物を得た。この油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール
（０％から２％含有）クロロホルム］に付し、固体を得
た。これをジエチルエーテルから再結晶し、標題化合物
を、無色結晶として得た（収量０．３０ｇ、収率１４
％）。

【００９５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
７．５１−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．０８
（１１Ｈ，ｍ），２．６８−２．５６（７Ｈ，ｍ），
２．２７（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｍ），１．５
１（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｍ），１．０８（１
Ｈ，ｍ）。

【００９６】融点：１１７〜１１９℃

【００９７】製造例８ シス−３−（t−ブトキシカル
ボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸

【００９８】

【化１９】

【００９９】３−アミノシクロヘキサンカルボン酸（３
０．０ｇ）、ジ−t−ブチルジカーボネート（４８．１
ｍｌ）、トリエチルアミン（２９．２ｍｌ）、ＴＨＦ
（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を含有する混合
物を室温で１５時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル
（２５０ｍｌ）と６規定塩酸（４０ｍｌ）の間に分配
し、水層を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。
この抽出液を水（２×１００ｍｌ）および飽和食塩水
（２×５０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、真空濃縮して固体を得た。この固体を、ジエ
チルエーテルから再結晶し、標題化合物を、無色結晶と
して得た（収量３５．２ｇ、収率６９％）。

【０１００】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
５．４７（１Ｈ、ｂｒｓ），４．４６（１Ｈ，ｍ），
３．４７（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２
８（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８３（３Ｈ，ｍ），
１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．０４（３Ｈ，
ｍ）。

【０１０１】製造例９（Ａ） シス−３−（t−ブトキ
シカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）
−（−）−sec−フェネチルアミン塩

【０１０２】

【化２０】

【０１０３】シス−３−（t−ブトキシカルボニルアミ
ノ）シクロヘキサンカルボン酸（１２．１７ｇ）をアセ
トニトリル（３００ｍｌ）に溶解し、（Ｓ）−（−）−
sec−フェネチルアミン（３．２２ｍｌ）を加えた。し
ばらく放置して得られる固体を乾燥後、２−プロパノー
ルから再結晶し、標題化合物を無色結晶として得た（収
量５．９８ｇ、収率８６％）。

【０１０４】［α］_D ²⁵：＋２６．８゜（ｃ＝０．９
３，ＭｅＯＨ）。

【０１０５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：７．４０−７．１７（５Ｈ，ｍ），６．７７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０８−３．９９（２
Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，
ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｍ），
１．３７（９Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｍ）。

【０１０６】（Ｂ） （＋）−シス−３−（t−ブトキ
シカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸

【０１０７】

【化２１】

【０１０８】（Ａ）部からのシス−３−（t−ブトキシ
カルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（Ｓ）−
（−）−sec−フェネチルアミン塩に、１規定塩酸（２
０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（５０
ｍｌ）の間に分配後、水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）
で抽出した。この抽出液を水（３×５０ｍｌ）および飽
和食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、真空濃縮して標題化合物を無色結晶
として得た（収量４．２１ｇ、定量的）。

【０１０９】［α］_D ²⁵：＋４６．８゜（ｃ＝０．９
７，ＭｅＯＨ）。

【０１１０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
５．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４７（１Ｈ，ｍ），
３．４７（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２
７（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８３（３Ｈ，ｍ），
１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３６−１．０２（３Ｈ，
ｍ）。

【０１１１】製造例１０ （＋）−シス−３−アミノシ
クロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩

【０１１２】

【化２２】

【０１１３】氷冷下、メタノール（７０ｍｌ）に、塩化
チオニル（１８．１ｍｌ）を滴下して加え、１０分間攪
拌した。その後、（＋）−シス−３−（t−ブトキシカ
ルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（１０．０
ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を加え、室温下５時
間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルか
ら結晶化し、標題化合物を無色結晶として得た（収量
３．３２ｇ、収率９９％）。

【０１１４】［α］_D ²⁹：＋６．８゜（ｃ＝０．９７，
ＭｅＯＨ）。

【０１１５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
８．４０（３Ｈ，ｂｒｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），
３．２４（１Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．２
４（１Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７１（１
Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，
ｍ）。

【０１１６】製造例１１ （＋）−シス−３−（フェネ
チルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

【０１１７】

【化２３】

【０１１８】（＋）−シス−３−アミノシクロヘキサン
カルボン酸メチルエステル塩酸塩（３．３２ｇ）、トシ
ル酸フェネチル（４．７３ｇ）、無水炭酸カリウム
（４．７３ｇ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）を含
有する混合物を２時間加熱還流下に攪拌した。混合物を
ろ過し、ろ液を真空濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶離液：ヘキサン（６７％から０％）含有
酢酸エチル］に付し、標題化合物を無色油状物として得
た（収量２．７７ｇ、収率６２％）。

【０１１９】［α］_D ²⁸：＋２５．５゜（ｃ＝２．１
３，ＭｅＯＨ）。

【０１２０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
７．３２−７．１９（５Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，
ｓ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），
２．４８（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．１
８（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８６（３Ｈ，ｍ），
１．３１−１．０５（５Ｈ，ｍ）。

【０１２１】製造例１２ （＋）−シス−３−（Ｎ−フ
ェネチルメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチ
ルエステル

【０１２２】

【化２４】

【０１２３】（＋）−シス−３−（フェネチルアミノ）
シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．７７
ｇ）、ギ酸（２．０２ｍｌ）、３７％ホルムアルデヒド
水溶液（２．３４ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を含有す
る混合物を２時間加熱還流下に攪拌した。これに水（１
００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムを加え、液性をアルカ
リ性とし、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。
この抽出液を飽和食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、標題化合物を無色油状物
として得た（収量２．３８ｇ、収率８２％）。

【０１２４】［α］_D ²⁷：＋２７．１゜（ｃ＝０．９
８，ＭｅＯＨ）。

【０１２５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
７．３１−７．１９（５Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，
ｓ），２．７６−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．５５（１
Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，
ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｍ），
１．４１−１．２３（４Ｈ，ｍ）。

【０１２６】実施例３ （＋）−シス−［３−（Ｎ−フ
ェネチルメチルアミノ）シクロヘキシル］ジフェニルメ
タノール

【０１２７】

【化２５】

【０１２８】アルゴン気流下、（＋）−シス−３−（Ｎ
−フェネチルメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
メチルエステル（２．３８ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶
液に、ブロモベンゼン（４．５ｍｌ）、マグネシウム
（１．０ｇ）、ヨウ素（５ｍｇ）およびジエチルエーテ
ル（５０ｍｌ）から調製したフェニルマグネシウムブロ
ミドのジエチルエーテル溶液（５０ｍｌ）を、氷冷しな
がら滴下し、室温で３０分間、さらに加熱還流下で１時
間攪拌した。これに飽和食塩水を加え、酢酸エチル（２
×３００ｍｌ）で抽出した。この抽出液を、飽和食塩水
（３×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、真空濃縮して油状物を得た。この油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液：メタノール
（０％から１０％）含有クロロホルム］に付し、淡黄色
の油状物を得た。これを２−プロパノールで結晶化し、
標題化合物を黄白色結晶として得た（収量２．１７ｇ、
収率６３％）。

【０１２９】［α］_D ²⁷：＋２．２゜（ｃ＝０．５０，
ＭｅＯＨ）。

【０１３０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
７．５１−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．０８
（１１Ｈ，ｍ），２．７０−２．５５（７Ｈ，ｍ），
２．３１（３Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｍ），１．５
２（１Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｍ），１．０９（１
Ｈ，ｍ）。

【０１３１】融点８７〜８９℃

【０１３２】製造例１３（Ａ） シス−３−（t−ブト
キシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
（Ｒ）−（＋）−sec−フェネチルアミン塩

【０１３３】

【化２６】

【０１３４】製造例９の方法に準じて、（Ｒ）−（＋）
−sec−フェネチルアミンを用いて製造し、標題化合物
を無色結晶として得た（収量６．６５ｇ、収率７９
％）。

【０１３５】［α］_D ²⁶：−２１．６゜（ｃ＝１．０
０，ＭｅＯＨ）。

【０１３６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δｐｐ
ｍ）：７．３９−７．２０（５Ｈ，ｍ），６．７７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．０６−３．９９（２
Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，
ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｍ），
１．３７（９Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｍ）。

【０１３７】（Ｂ） （−）−シス−３−（t−ブトキ
シカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸

【０１３８】

【化２７】

【０１３９】製造例９の方法に準じて、シス−３−（t
−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン
酸（Ｒ）−（＋）−sec−フェネチルアミン塩を用いて
製造し、標題化合物を無色結晶として得た（収量４．３
８ｇ、定量的）。

【０１４０】［α］_D ²⁶：−４５．７゜（ｃ＝１．１
２，ＭｅＯＨ）。

【０１４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
５．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４６（１Ｈ，ｍ），
３．４５（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．２
８（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８３（３Ｈ，ｍ），
１．４４（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．０３（３Ｈ，
ｍ）。

【０１４２】製造例１４ （−）−シス−３−アミノシ
クロヘキサンカルボン酸メチルエステル塩酸塩

【０１４３】

【化２８】

【０１４４】製造例１０の方法に準じて、（−）−シス
−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサ
ンカルボン酸を用いて製造し、標題化合物を無色結晶と
して得た（収量３．３１ｇ、収率９５％）。

【０１４５】［α］_D ²⁶：−６．８゜（ｃ＝１．１，Ｍ
ｅＯＨ）。

【０１４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
８．３８（３Ｈ，ｂｒｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），
３．２４（１Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｍ），２．２
２（１Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），１．７１（１
Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，
ｍ）。

【０１４７】製造例１５ （−）−シス−３−（フェネ
チルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

【０１４８】

【化２９】

【０１４９】製造例１１の方法に準じて、（−）−シス
−３−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
塩酸塩を用いて製造し、標題化合物を無色油状物として
得た（収量２．５５ｇ、収率５７％）。

【０１５０】［α］_D ²⁵：−２９．１゜（ｃ＝０．８
２，ＭｅＯＨ）。

【０１５１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
７．３２−７．１９（５Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，
ｓ），２．９１（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），
２．５０（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．１
９（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（３Ｈ，ｍ），
１．３１−１．０５（５Ｈ，ｍ）。

【０１５２】製造例１６ （−）−シス−３−（Ｎ−フ
ェネチルメチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチ
ルエステル

【０１５３】

【化３０】

【０１５４】製造例１２の方法に準じて、（−）−シス
−３−（フェネチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
メチルエステルを用いて製造し、標題化合物を無色油状
物として得た（収量２．４９ｇ、収率９３％）。

【０１５５】［α］_D ²⁸：−２４．２゜（ｃ＝１．１
３，ＭｅＯＨ）。

【０１５６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
７．３１−７．１９（５Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，
ｓ），２．８０−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．５４（１
Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，
ｍ），２．０９（１Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｍ），
１．４６−１．２６（４Ｈ，ｍ）。

【０１５７】実施例４ （−）−シス−［３−（Ｎ−フ
ェネチルメチルアミノ）シクロヘキシル］ジフェニルメ
タノール

【０１５８】

【化３１】

【０１５９】実施例３の方法に準じて、（−）−シス−
３−（Ｎ−フェネチルメチルアミノ）シクロヘキサンカ
ルボン酸メチルエステルを用いて製造し、標題化合物を
黄白色結晶として得た（収量２．７４ｇ、収率７６
％）。

【０１６０】［α］_D ²⁷：−２．６゜（ｃ＝０．５３，
ＭｅＯＨ）。

【０１６１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δｐｐｍ）：
７．５１−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．０８
（１１Ｈ，ｍ），２．７２−２．５１（７Ｈ，ｍ），
２．２９（３Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｍ），１．５
１（１Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｍ），１．０８（１
Ｈ，ｍ）。

【０１６２】融点：８７〜８９℃製造例１７ （−）−２−アザビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−３−オン

【０１６３】

【化３２】

【０１６４】製造例１の方法に準じて、（−）−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン
（１９．０ｇ）より、標題化合物を無色結晶として得た
（収量１９．１０ｇ、定量的）。

【０１６５】［α］_D ²⁸：−１５４．３゜（ｃ＝１．０
７，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。

【０１６６】融点：１０６．０〜１１１．０℃。

【０１６７】製造例１８ （−）−２−フェネチル−２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン

【０１６８】

【化３３】

【０１６９】製造例２の方法に準じて、（−）−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（２．７
８ｇ）より標題化合物を、無色油状物として得た（収量
２．２４ｇ、収率４２％）。

【０１７０】［α］_D ²⁸：−６０．４゜（ｃ＝１．６
０，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。

【０１７１】製造例１９ （−）−［３−（フェネチル
アミノ）シクロペンチル］フェニルケトン塩酸塩

【０１７２】

【化３４】

【０１７３】製造例３の方法に準じて、（−）−２−フ
ェネチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
３−オン（２．１６ｇ）より、標題化合物を、無色粉末
として得た（収量２．４２ｇ、収率７３％）。

【０１７４】［α］_D ²⁸：−３８．７゜（ｃ＝１．０
４，ＭｅＯＨ）。

【０１７５】融点：１４９．０〜１５３．０℃。

【０１７６】製造例２０ （−）−［３−（Ｎ−フェネ
チルメチルアミノ）シクロペンチル］フェニルケトン

【０１７７】

【化３５】

【０１７８】製造例４の方法に準じて、（−）−［（３
−フェネチルアミノ）シクロペンチル］フェニルケトン
塩酸塩（１．００ｇ）より標題化合物を淡黄色油状物と
して得た（収量１．０１ｇ、定量的）。

【０１７９】［α］_D ²⁸：−６．１８゜（ｃ＝１．１
７，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。

【０１８０】実施例５ （−）−［３−（Ｎ−フェネチ
ルメチルアミノ）シクロペンチル］ジフェニルメタノー
ルおよび（＋）−［３−（Ｎ−フェネチルメチルアミ
ノ）シクロペンチル］ジフェニルメタノール

【０１８１】

【化３６】

【０１８２】実施例１の方法に準じて、（−）−［３−
（Ｎ−フェネチルメチルアミノ）シクロペンチル］フェ
ニルケトン（０．６２ｇ）よりＴＬＣで上のスポットの
（−）−［３−（Ｎ−フェネチルメチルアミノ）シクロ
ペンチル］ジフェニルメタノールを淡黄色油状物として
得た（収量０．５１ｇ、収率６６％）。

【０１８３】［α］_D ²⁸：−３．１１゜（ｃ＝１．０
８，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。

【０１８４】Ｒｆ＝０．６４（展開溶媒 ＣＨＣｌ₃：
ＭｅＯＨ：２８％アンモニア水＝２０：１：０．０
３）。

【０１８５】またＴＬＣで下のスポットの（＋）−［３
−（Ｎ−フェネチルメチルアミノ）シクロペンチル］ジ
フェニルメタノールを淡黄色油状物として得た（収量
０．０８ｇ、収率１１％）。

【０１８６】［α］_D ²⁸：＋２７．９゜（ｃ＝０．８
２，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。

【０１８７】Ｒｆ＝０．３５（展開溶媒 ＣＨＣｌ₃：
ＭｅＯＨ：２８％アンモニア水＝２０：１：０．０
３）。

【０１８８】製造例２１ （＋）−２−アザビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−３−オン

【０１８９】

【化３７】

【０１９０】製造例１の方法に準じて、（＋）−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン
（１８．０５ｇ）より、標題化合物を無色結晶として得
た（収量１８．４７ｇ、定量的）。

【０１９１】［α］_D ²⁸：＋１５２．９゜（ｃ＝１．０
５，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。

【０１９２】融点：１０６．５〜１１２．０℃。

【０１９３】製造例２２ （＋）−２−フェネチル−２
−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン

【０１９４】

【化３８】

【０１９５】製造例２の方法に準じて、（＋）−２−ア
ザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン（３．３
３ｇ）より標題化合物を、無色油状物として得た（収量
１．９３ｇ、収率３０％）。

【０１９６】［α］_D ³⁰：+６５．７゜（ｃ＝１．２２，
ＣＨ₂Ｃｌ₂）。

【０１９７】製造例２３ （＋）−［３−（フェネチル
アミノ）シクロペンチル］フェニルケトン塩酸塩

【０１９８】

【化３９】

【０１９９】製造例３の方法に準じて、（＋）−２−フ
ェネチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
３−オン（１．８０ｇ）より、標題化合物を、無色粉末
として得た（収量２．２６ｇ、収率８２％）。

【０２００】［α］_D ²⁹：+３７．５゜（ｃ＝１．０７，
ＭｅＯＨ）。

【０２０１】融点：１５１．０〜１５５．５℃。

【０２０２】製造例２４ （＋）−［３−（Ｎ−フェネ
チルメチルアミノ）シクロペンチル］フェニルケトン

【０２０３】

【化４０】

【０２０４】製造例４の方法に準じて、（＋）−［（３
−フェネチルアミノ）シクロペンチル］フェニルケトン
塩酸塩（１．２３ｇ）より標題化合物を淡黄色油状物と
して得た（収量１．０５ｇ、収率９２％）。

【０２０５】［α］_D ²⁹：＋２．５２゜（ｃ＝１．１
９，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。

【０２０６】実施例６ （＋）−［３−（Ｎ−フェネチ
ルメチルアミノ）シクロペンチル］ジフェニルメタノー
ルおよび（−）−［３−（Ｎ−フェネチルメチルアミ
ノ）シクロペンチル］ジフェニルメタノール

【０２０７】

【化４１】

【０２０８】実施例１の方法に準じて、（＋）−［３−
（Ｎ−フェネチルメチルアミノ）シクロペンチル］フェ
ニルケトン（０．９２ｇ）よりＴＬＣで上のスポットの
（＋）−［３−（Ｎ−フェネチルメチルアミノ）シクロ
ペンチル］ジフェニルメタノールを淡黄色油状物として
得た（収量０．６９ｇ、収率５９％）。

【０２０９】［α］_D ²⁹：＋３．４７゜（ｃ＝１．１
０，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。

【０２１０】Ｒｆ＝０．６４（展開溶媒 ＣＨＣｌ₃：
ＭｅＯＨ：２８％アンモニア水＝２０：１：０．０
３）。

【０２１１】またＴＬＣで下のスポットの（−）−［３
−（Ｎ−フェネチルメチルアミノ）シクロペンチル］ジ
フェニルメタノールを淡黄色油状物として得た（収量
０．３２ｇ、収率２８％）。

【０２１２】［α］_D ²⁹：−３１．１゜（ｃ＝０．９
２，ＣＨ₂Ｃｌ₂）。

【０２１３】Ｒｆ＝０．３５（展開溶媒 ＣＨＣｌ₃：
ＭｅＯＨ：２８％アンモニア水＝２０：１：０．０
３）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＣＶ Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６５ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６５ 61/00 ３００ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｃ 225/20 Ｃ０７Ｃ 225/20 229/28 229/28 271/24 271/24 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 三浦 正尊 東京都北区赤羽北２丁目33番３号 東京田 辺製薬株式会社研究開発本部内 (72)発明者 相澤 秀幸 東京都北区赤羽北２丁目33番３号 東京田 辺製薬株式会社研究開発本部内 (72)発明者 福▲崎▼ 厚 東京都北区赤羽北２丁目33番３号 東京田 辺製薬株式会社研究開発本部内 (72)発明者 清田 恵一 東京都北区赤羽北２丁目33番３号 東京田 辺製薬株式会社研究開発本部内

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又
   はチエニル基を表し、Ｒ₁は水素原子又は低級アルキル
   基を表し、Ｒ₂は水素原子、−Ａ−Ｂ基（Ａは分岐して
   いてもよい低級アルキレン基を表し、Ｂは置換基を有し
   ていてもよいフェニル基を表す。）、アルケニル基又は
   低級アルキル基を表し、ｍは２、３又は４を表す。但
   し、Ｒ₁、Ｒ₂が共に低級アルキル基であり、且つｍが３
   である場合を除く。］で表されるアミノシクロアルキル
   メタノール化合物又はその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 Ａｒがフェニル基である請求項１記載の
   化合物又はその薬理学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 Ａが炭素数１から６のアルキレン基であ
   る請求項１又は２記載の化合物又はその薬理学的に許容
   される塩。
4. 【請求項４】 Ａがメチレン基、エチレン基、トリメチ
   レン基である請求項３記載の化合物又はその薬理学的に
   許容される塩。
5. 【請求項５】 Ｂの環上の置換基がハロゲン原子、ニト
   ロ基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、低級アシルオキ
   シ基、低級アシルアミノ基、シアノ基、低級アルコキシ
   カルボニルアルコキシ基等の１価の置換基又はメチレン
   ジオキシ基、トリメチレン基、テトラメチレン基、エチ
   レンオキシ基等の２価の置換基である請求項１乃至４記
   載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
6. 【請求項６】 Ｂの環上の置換基がハロゲン原子、ニト
   ロ基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアルコ
   キシ基又はエチレンオキシ基である請求項１乃至５記載
   の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
7. 【請求項７】 Ａｒがフェニル基、Ｒ₁がメチル基、Ｒ₂
   がフェネチル基、ｍが２又は３である請求項１記載の化
   合物又はその薬理学的に許容される塩。
8. 【請求項８】 一般式 【化２】 ［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又
   はチエニル基を表し、Ｒ₁は水素原子又は低級アルキル
   基を表し、Ｒ₂は水素原子、−Ａ−Ｂ基（Ａは分岐して
   いてもよい低級アルキレン基を表し、Ｂは置換基を有し
   ていてもよいフェニル基を表す。）、アルケニル基又は
   低級アルキル基を表し、ｍは２、３又は４を表す。但
   し、Ｒ₁、Ｒ₂が共に低級アルキル基であり、且つｍが３
   である場合を除く。］で表されるアミノシクロアルキル
   メタノール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有
   効成分とする医薬組成物。
9. 【請求項９】 Ａｒがフェニル基である請求項８記載の
   医薬組成物。
10. 【請求項１０】 Ａが炭素数１から６のアルキレン基で
    ある請求項８又は９記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】 Ａがメチレン基、エチレン基、トリメ
    チレン基である請求項１０記載の医薬組成物。
12. 【請求項１２】 Ｂの環上の置換基がハロゲン原子、ニ
    トロ基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、低級アシル
    オキシ基、低級アシルアミノ基、シアノ基、低級アルコ
    キシカルボニルアルコキシ基等の１価の置換基又はメチ
    レンジオキシ基、トリメチレン基、テトラメチレン基、
    エチレンオキシ基等の２価の置換基である請求項８乃至
    １１記載の医薬組成物。
13. 【請求項１３】 Ｂの環上の置換基がハロゲン原子、ニ
    トロ基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニルア
    ルコキシ基又はエチレンオキシ基である請求項１２記載
    の医薬組成物。
14. 【請求項１４】 Ａｒがフェニル基、Ｒ₁がメチル基、
    Ｒ₂がフェネチル基、ｍが２又は３である請求項８記載
    の医薬組成物。
15. 【請求項１５】 ムスカリンＭ₃受容体が関与する疾患
    に対する予防又は治療剤である請求項８乃至１４記載の
    医薬組成物。
16. 【請求項１６】 呼吸器疾患、泌尿器疾患、消化器疾
    患、中枢性疾患に対する予防又は治療剤である請求項８
    乃至１５記載の医薬組成物。
17. 【請求項１７】 呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患、喘
    息、肺線維症、鼻炎である請求項８乃至１６記載の医薬
    組成物。
18. 【請求項１８】泌尿器疾患が尿失禁、頻尿である請求項
    ８乃至１６記載の医薬組成物。
19. 【請求項１９】消化器疾患が過敏性腸症候群、痙性大腸
    炎、憩室炎である請求項８乃至１６記載の医薬組成物。
20. 【請求項２０】中枢性疾患が薬剤投与に起因する悪心又
    は嘔吐、動揺病、メニュエール病である請求項８乃至１
    ６記載の医薬組成物。
21. 【請求項２１】 一般式 【化３】 ［式中、Ａｒは置換基を有していてもよいフェニル基又
    はチエニル基を表し、Ｒ₁は水素原子又は低級アルキル
    基を表し、Ｒ₂は水素原子、−Ａ−Ｂ基（Ａは分岐して
    いてもよい低級アルキレン基を表し、Ｂは置換基を有し
    ていてもよいフェニル基を表す。）、アルケニル基又は
    低級アルキル基を表し、ｍは２、３又は４を表す。但
    し、Ｒ₁、Ｒ₂が共に低級アルキル基であり、且つｍが３
    である場合を除く。］で表されるアミノシクロアルキル
    メタノール化合物又はその薬理学的に許容される塩を有
    効成分とするムスカリンＭ₃受容体拮抗剤。