JP2000510153A

JP2000510153A - スピロ―ピペリジン誘導体及び該誘導体の治療薬としての使用

Info

Publication number: JP2000510153A
Application number: JP10502496A
Authority: JP
Inventors: ベイカー，レイモンド; カーテイス，ネイル・ロイ; エリオツト，ジエイソン・マシユー; ハリソン，テイモシー; ホリングワース，グレゴリー・ジヨン; ジヤクソン，フイリツプ・ステフアン; クラゴウスキー，ヤヌス・ジヨジフ; セワード，アイリーン・マリー; スウエイン，クリストフアー・ジヨン; ウイリアムス，ブライアン・ジヨン
Original assignee: メルクシヤープエンドドームリミテツド
Priority date: 1996-06-21
Filing date: 1997-06-17
Publication date: 2000-08-08
Also published as: NO985977L; EA001574B1; AU3102097A; US6071927A; KR20000022060A; AU722541B2; BG102998A; WO1997049710A1; CA2257964A1; TR199802667T2; CZ424798A3; BR9709915A; SK175398A3; IL126900A0; EA199900045A1; NZ332777A; EE9800459A; PL330235A1; NO985977D0; EP0906315A1

Abstract

(57)【要約】構造式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】スピロ−ピペリジン誘導体及び該誘導体の治療薬としての使用本発明は、タキキニン拮抗物質として有用である一連のアザ環状（ａｚａｃｙｃｌｉｃ）化合物に係わる。本発明の化合物は特にスピロ置換アザ環状誘導体である。国際（ＰＣＴ）特許出願公開第９４／２０５００号（１９９４年９月１５日付公開）にスピロアザ環状誘導体が、サブスタンスＰ拮抗物質として開示されている。この国際特許出願は特に、１，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン核を有するスピロ環状ピペリジン誘導体に係わる。本発明者は、タキキニン、特にサブスタンスＰの強力な拮抗物質である別の一連の非ペプチドを発見した。加えて、本発明の化合物は、例えば通常の肝臓ミクロソーム分析で測定すると高いレベルの肝臓安定性を示す。更に、好ましい一サブクラスに属する本発明の化合物は独得のシクロプロピルエーテル部分を有することによって、ヒトＮＫ₁受容体に対する親和性が高いと同時に経口的バイオアベイラビリティーも高い。本発明は、式（Ｉ）〔式中Ｒ¹は水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6 アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシＣ₁ _〜4アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニルオキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルコキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ハロゲン、ＮＲ^aＲ^b、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a 、ＯＳＯ₂Ｒ^a、ＮＲ^aＣＯＲ¹⁴、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^a Ｒ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素、Ｃ₁ _〜4アルキルまたはフルオロＣ₁ _〜4アルキルであり、Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキルまたはＣ₁ _〜6アルコキシであり、またはＲ²がＲ¹に隣接する場合これらの基は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の中から選択された１個または２個の原子を有する５員または６員飽和もしくは不飽和環を構成し得、この環はＣ₁ _〜4アルキル、ＣＦ₃、＝Ｏ及び＝Ｓの中から選択された基によって任意に置換され、Ｒ³は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、フルオロＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルキル、シアノ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣＯＲ¹⁴、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^bであるか、またはシアノ、ＣＯ₂Ｒ^a もしくはＣＯＮＲ^aＲ^bによって置換されたＣ₁ _〜4アルキルであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは先に規定したとおりであり、Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₂ _〜6アルキニルであるか、またはＣ₁ _〜4アルコキシによって置換されたＣ₁ _〜4アルキルであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは先に規定したとおりであり、Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、ＣＦ₃であるか、またはＣ₁ _〜4アルコキシによって置換されたＣ₁ _〜6アルコキシであり、Ｒ⁶は水素、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＣＯ₂Ｒ^aであるか、またはＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲ^a、ＮＲ^aＲ^b、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ₁ _〜4アルキル）、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＨＮＲ^aＲ^b、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ₁ _〜6アルキルＲ¹²、ＣＯＮＲ¹³Ｃ₂ _〜6 アルケニル、ＣＯＮＲ¹³Ｃ₂ _〜6アルキニル、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ（ＮＲ^b）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aヘテロアリール、及びフェニル（このフェニルはＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルの中から選択された１個、２個または３個の置換基によって任意に置換される）の中から選択された基によって任意に置換されたＣ₁ _〜6アルキルであり、またはＲ⁶は式−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸（式中Ｒ⁷及びＲ⁸は後に規定するとおりである）の基であり、またはＲ⁶はオキソによって任意に置換されたＣ₁ _〜6アルキルであり、このアルキルは、＝Ｏまたは＝Ｓによって任意に置換され、かつ式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基によって任意に置換された１個、２個または３個の窒素原子を有する５員または６員複素環によって置換されており、その際ＺはＣ₁ _〜6アルキレンまたはＣ₃ _〜6シクロアルキルであり、Ｒ⁷は水素、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4 アルキルであるか、またはＣ₁ _〜4アルコキシもしくはヒドロキシルによって置換されたＣ₂ _〜4アルキルであり、Ｒ⁸は水素、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4 アルキルであるか、またはＣ₁ _〜4アルコキシ、ヒドロキシル、もしくはＮ、Ｏ及びＳの中から選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員脂肪族複素環によって置換されたＣ₂ _〜4アルキルであり、またはＲ⁷ 、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は、ヒドロキシ及びＣ₁ _〜4アルコキシ（このＣ₁ _〜4アルコキシはＣ₁ _〜4アルコキシまたはヒドロキシル基によって任意に置換される）の中から選択された１個または２個の基によって任意に置換され、かつ場合によっては二重結合を有する環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、この環は場合によっては、酸素もしくは硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂、またはＮＨもしくはＮＲ^c部分の一部である第二の窒素原子を有し得、その際Ｒ^cはヒドロキシまたはＣ₁ _〜4アルコキシによって任意に置換されたＣ₁ _〜4アルキルであり、またはＲ⁷、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は環原子６〜１２個の非芳香族アザニ環式環系を構成し、またはＺ、Ｒ⁷ 、及びこれらが結合する窒素原子は環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、この環は場合によっては酸素環原子を有し得、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ^e、オキソ、ＣＯ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは先に規定したとおりであり、またＲ^eは水素、Ｃ₁ _〜6アルキルまたはフェニルであり、Ｒ¹²はＯＲ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^bまたはヘテロアリールであり、Ｒ¹³は水素またはＣ₁ _〜6アルキルであり、Ｒ¹⁴はＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルキルまたはフェニルであり、Ｘは酸素原子であるか、または２個の水素原子であり、破線は、場合によっては存在する二重結合を表わす〕の化合物とその医薬に許容可能な塩を提供する。式（Ｉ）の化合物の或る特定のサブクラスに、Ｒ¹がＣ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシＣ₁ _〜4 アルキル、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニルオキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ハロゲンまたはＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ立に水素またはＣ₁ _〜4アルキルであり、Ｒ³はハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、フルオロＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4 アルキルまたはシアノであり、Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₂ _〜6アルキニルであるか、またはＣ₁ _〜4アルコキシによって置換されたＣ₁ _〜4アルキルであり、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素またはＣ₁ _〜4アルキルであり、Ｘは２個の水素原子である化合物とその医薬に許容可能な塩が属する。好ましい一群の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ¹はヒドロキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₂ _〜6 アルケニルオキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルコキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルコキシ、シアノ、ＮＲ^aＲ^b、ＳＲ^a、ＯＳＯ₂Ｒ^aであり、またはＲ¹は基Ｒ²と一緒になって、１個の酸素原子を有する５員飽和環を構成する。特に好ましい式（Ｉ）の化合物群では、Ｒ¹はＣ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6 アルコキシまたはＣ₃ _〜7シクロアルコキシ基、特にメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、シクロプロポキシまたはシクロブトキシである。最も好ましくは、Ｒ¹はメトキシまたはシクロプロポキシである。更に好ましい別の本発明の化合物群では、Ｒ¹はシクロプロポキシ基である。別の好ましい式（Ｉ）の化合物群において、Ｒ²は水素、フッ素または塩素原子、特に水素原子である。更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物群において、Ｒ³は水素、ハロゲン、フルオロＣ₁ _〜6アルキル、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシ、シアノ、ＮＲ^aＲ^bまたはＮＲ^a ＣＯＲ¹⁴〔式中Ｒ¹⁴は好ましくはメチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはフェニルである〕である。Ｒ³がハロゲン原子またはフルオロＣ₁ _〜6アルコキシ基、特にフッ素、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシである式（Ｉ）の化合物群も好ましい。最も好ましくは、Ｒ³はトリフルオロメトキシである。更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物群において、Ｒ⁴は水素原子またはフッ素原子である。別の好ましい式（Ｉ）の化合物群において、Ｒ⁵は水素原子である。更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物群において、Ｒ⁶は水素原子である。Ｒ⁶が、先に規定した２個または３個の窒素原子を有する５員複素環によって置換されたＣ₁ _〜6アルキル、特にＣＨ₂、ＣＨ（ＣＨ₃）及びＣＨ₂ＣＨ₂、なかでもＣＨ₂である式（Ｉ）の化合物群も好ましい。上記５員環は特に、の中から選択された複素環である。特に好ましい複素環はの中から選択される。別の好ましい式（Ｉ）の化合物群において、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の一方は水素であり、好ましくはＲ⁹及びＲ¹⁰は両方とも水素原子である。更に別の好ましい式（Ｉ）の化合物群において、Ｘは２個の水素原子である。好ましくは、破線によって表わされる二重結合は存在しない。本発明の化合物の好ましい一グループは、式（Ｉａ）〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及び破線は式（Ｉ）に関して規定したとおりである〕を有する化合物とその医薬に許容可能な塩から成る。式（Ｉ）の化合物に関し、Ｚ（存在する場合）は直鎖基、分枝鎖基または環基であり得る。Ｚは好ましくは１〜４個、最も好ましくは１個または２個の炭素原子を有する。特に好ましい基ＺはＣＨ₂である。式（Ｉ）の化合物に関し、Ｒ⁷はＣ₁ _〜4アルキル基であるか、またはヒドロキシルもしくはＣ₁ _〜2アルコキシ基によって置換されたＣ₂ _〜4アルキル基であることが適当であり得、Ｒ⁸はＣ₁ _〜4アルキル基であるか、またはヒドロキシルもしくはＣ₁ _〜2アルコキシ基によって置換されたＣ₂ _〜4アルキル基であることが適当であり得、またはＲ⁷とＲ⁸とはこれらが結合する窒素原子と共に、窒素原子においてＣ₁ _〜4アルキル基によってか、またはヒドロキシもしくはＣ₁ _〜2アルコキシ基で置換されたＣ₂ _〜4アルキル基によって置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはピペラジノ基を構成するように連結され得る。基ＮＲ⁷Ｒ⁸が、二重結合を有する環原子４〜７個の脂肪族複素環である場合、特に好ましい基は３−ピロリンである。基ＮＲ⁷Ｒ⁸が非芳香族アザ二環式環系である場合、当該系は６〜１２個、好ましくは７〜１０個の環原子を有し得る。適当な環には、５−アザビシクロ［２．１．１］ヘキシル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、６−アザビシクロ［３．２．２］ノニル、６−アザビシクロ［３．３．１］ノニル、６ −アザビシクロ［３．２．２］デシル、７−アザビシクロ［４．３．１］デシル、７−アザビシクロ［４．４．１］ウンデシル及び８−アザビシクロ［５．４．１］ドデシル、特に５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル及び６−アザビシクロ［３．２．１］オクチルが含まれる。Ｒ⁸が、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択された１個または２個のヘテロ原子を有する５員または６員脂肪族複素環によって置換されたＣ₂ _〜4アルキル基である場合、適当な環にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノが含まれる。特に好ましいのは窒素含有脂肪族複素環、特にピロリジノ及びモルホリノ環である。特に適当な部分ＺＮＲ⁷Ｒ⁸には、ＺがＣＨ₂またはＣＨ₂ＣＨ₂であり、ＮＲ⁷Ｒ⁸はアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、アゼチジニル、ピロリジノまたはモルホリノであるものが含まれる。特に、Ｚは好ましくはＣＨ₂であり、ＮＲ⁷Ｒ⁸は好ましくはジメチルアミノ、アゼチジニルまたはピロリジノ、特にジメチルアミノである。いずれかの可変部分が式（Ｉ）中、またはいずれかの置換基中に２個以上存在する場合、その規定は個々に独立である。本明細書中に基、または基の一部の呼称として用いた「アルキル」または「アルコキシ」という語は直鎖基も分枝鎖基も意味する。適当なアルキル基の例に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ −ブチルが含まれる。適当なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ− プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。本明細書中に用いた「フルオロＣ₁ _〜6アルキル」及び「フルオロＣ₁ _〜6アルコキシ」という語は、１個以上（特に１〜３個）の水素原子がフッ素原子によって置換されたＣ₁ _〜6アルキル基やＣ₁ _〜6アルコキシ基を意味する。同様に、「フルオロＣ₁ _〜4 アルキル」という語は、１個以上（特に１〜３個）の水素原子がフッ素原子によって置換されたＣ₁ _〜4アルキル基を意味する。特に好ましいのはフルオロＣ₁ _〜3 アルキル基及びフルオロＣ₁ _〜3アルコキシ基で、例えばＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、ＣＨ₂ＣＨＦ₂、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨ₂ＣＨＦ₂またはＯＣＨ₂ＣＦ₃であり、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃及びＯＣＨ₂ＣＦ₃が最も好ましい。本明細書中で言及したシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。適当なシクロアルキルアルキル基は、例えばシクロプロピルメチルであり得る。同様に、本明細書中で言及したシクロアルコキシ基は、例えばシクロプロポキシまたはシクロブトキシであり得る。本明細書中に基、または基の一部の呼称として用いた「アルケニル」及び「アルキニル」という語は直鎖基も分枝鎖基も意味する。適当なアルケニル基の例にはビニル及びアリルが含まれる。適当なアルキニル基にはプロパルギルなどが有る。本明細書中に基、または基の一部の呼称として用いた「ヘテロアリール」という語は、Ｎ、Ｏ及びＳの中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員芳香族複素環を意味する。このような基の特定例に、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル及びテトラゾリルが含まれる。本明細書中に用いた「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も適当なハロゲンはフッ素及び塩素であり、特に断わらないかぎりフッ素の方が好ましい。本発明の範囲内に有る特定の化合物に、（６Ｓ，５Ｒ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）− ６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（６Ｓ，５Ｒ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（±）（６Ｓ^*，５Ｒ^*，３Ｓ^*）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ −７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（６Ｓ，５Ｒ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−７−（１，２，４−トリアゾリル−３−メチレン）−１− オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（６Ｓ，５Ｒ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（６Ｓ，５Ｒ，３Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（６Ｓ，５Ｒ）−３−（２−アリルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（６Ｓ，５Ｒ）−３−（５−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（６Ｓ，５Ｒ，３Ｓ）−３−（５−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６−フェニル−１− オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（６Ｓ，５Ｒ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ −３−エン、（６Ｓ，５Ｒ，３Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（６Ｓ，５Ｒ）−３−（２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３− エン、（６Ｓ，５Ｒ，３Ｓ）−３−（２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（６Ｓ，５Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（６Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（６Ｓ，５Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５ −トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（６Ｓ，５Ｒ，３Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５ −フルオロフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、及びこれらの医薬に許容可能な塩が含まれる。本発明の範囲内に有る別の特定化合物に、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−７−ベンジル−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ −スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，６−ビス（フェニル）−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−７−ベンジル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（±）（３Ｒ^*，５Ｒ^*，６Ｓ^*）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（フェニルメトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２− メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ− ７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、及びこれらの医薬に許容可能な塩が含まれる。本発明の範囲内に有る更に別の特定化合物に、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ −７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、及びこれらの医薬に許容可能な塩が含まれる。本発明の別の一構成では式（Ｉ）の化合物を医薬に許容可能な塩、特に酸付加塩の形態に製造し得る。医薬用には、式（Ｉ）の化合物の塩は無毒でかつ医薬に許容可能な塩とする。しかし、本発明による化合物またはその無毒でかつ医薬に許容可能な塩の製造には他の塩も有用であり得る。本発明の化合物の、医薬に許容可能である適当な塩に酸付加塩が含まれ、この塩は例えば、本発明による化合物の溶液を塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、琥珀酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸といった医薬に許容可能な酸の溶液と混合することによって生成させ得る。アミン基の塩には、そのアミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適当な有機基を保持する第四級アンモニウム塩も含まれ得る。更に、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その医薬に許容可能な塩で適当なものにはアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩などの金属塩が含まれ得る。塩は、該塩が溶解しない溶媒もしくは媒質中、または真空下にかもしくは凍結乾燥により除去できる水などの溶媒中で遊離塩基形態の生成物を１当量以上の適当な酸と反応させたり、適当なイオン交換樹脂上で既存塩のアニオンを別のアニオンに交換したりする通常手段で製造可能である。本発明は、先に述べた式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。このプロドラッグは通常式（Ｉ）の化合物の、必要な式（Ｉ）の化合物へとｉｎｖｉｖｏで容易に変換可能な機能性誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を選択及び製造する通常の操作は、例えば“ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，” Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。プロドラッグは生物活性物質（「親薬物」もしくは「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であり得、前記誘導体は活性薬物放出のために身体内での変換を必要とするが、その送達特性は親薬物分子よりも優れている。ｉｎｖｉｖｏでの変換は、例えばカルボン酸エステル、リン酸エステルまたは硫酸エステルの化学的または酵素性加水分解や、感受性官能基（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）の還元または酸化といった何らかの代謝過程の結果として生起し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物とその塩の溶媒和物、例えば水和物を包含する。本発明による化合物は少なくとも三つの不斉中心を有し、従ってエナンチオマーとしてもジアステレオ異性体としても存在し得る。このような異性体とその混合物はいずれも本発明の範囲内であると理解されるべきである。場合によっては存在する二重結合が存在しない、好ましい式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物は、実施例１２４の化合物が有する３位、５位及び６位の立体化学的配置（即ち３−（Ｓ）、５−（Ｒ）及び６−（Ｓ））を有する。一例を式（Ｉｂ）に示す。場合によっては存在する二重結合が存在しない式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物で特に好ましい一群の化合物は、式（Ｉｃ）に示した（例えば実施例２１４の化合物が有する）立体化学的配置３−（Ｒ）、５−（Ｒ）、６−（Ｓ）を有する。例えば、実施例２１４の３（Ｒ）化合物は、実施例１２４に示したその３（Ｓ）エピマーより有効である。本明細書中に列挙した様々な置換基の好ましい定義は単独でも所与の組み合わせでも採用可能であり、また本発明の化合物の一般形態（ｇｅｎｅｒｉｃｆｏｒｍｕｌａ）にも、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）によって表わされる好ましい化合物群にも適用可能であると理解される。本発明は、１種以上の式（Ｉ）の化合物を医薬に許容可能なキャリヤまたは賦形剤と共に含有する医薬組成物も提供する。好ましくは、本発明による組成物は経口、非経口もしくは直腸内投与用または吸入もしくは通気による投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液剤もしくは懸濁液剤、または坐剤といった単位投与形態とする。錠剤などの固体組成物の調製では、活性主成分を医薬用キャリヤ、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムといった通常の錠剤形成成分、及び他の医薬用稀釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはその医薬に許容可能な無毒塩の均質混合物から成る固体の製剤前（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）組成物を調製する。この製剤前組成物が均質であるというのは、該組成物を等しく有効な錠剤、丸剤及びカプセル剤などの単位投与形態へと容易に分割できるように活性成分を組成物全体に均一に分散させたという意味である。上記のように調製した固体製剤前組成物を、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する先に述べたような単位投与形態へと分割する。本発明の新規な組成物から成る錠剤または丸剤は、作用時間の延長という利点をもたらす投与形態を実現するべく被覆したり配合を変更したりすることが可能である。例えば、上記錠剤または丸剤は内側投与要素と、該要素を包囲する外皮の形態の外側投与要素とから成り得る。これら二つの要素は腸溶層によって分離し得、腸溶層は胃での崩壊を防止するべく機能して、内側要素が無事に十二指腸内へと進み、もしくは遅れて放出されることを可能にする。この腸溶層もしくはコーティングには、幾つかのポリマー酸、及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物を含めた様々な物質を用い得る。本発明の新規な組成物が取り得る、経口投与用または注射による投与用の液体形態には、水溶液剤、適当な香味を付与したシロップ剤、水性または油性懸濁液剤、及び綿実油、胡麻油、やし油または落花生油といった食用油を用い、かつ香味を付与した乳濁液剤、並びにエリキシル剤、及び類似の医薬用賦形剤を用いた液剤が含まれる。水性懸濁液剤に適した分散剤もしくは懸濁化剤には、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンといった合成及び天然ゴムが含まれる。注射による投与用の好ましい組成物には、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を表面活性物質（即ち湿潤剤または界面活性剤）と共に含有する組成物や、（油中水型または水中油型乳濁液状の）乳濁液剤形態の組成物が含まれる。適当な表面活性物質には特に、ポリオキシエチレンソルビタン（例えばＴｗｅｅｎ^TM ２０、４０、６０、８０または８５）及び他のソルビタン（例えばＳｐａｎ^TM ２０、４０、６０、８０または８５）などの非イオン性物質が含まれる。表面活性物質を含有する組成物の表面活性物質含量は０．０５〜５％、特に０．１〜２．５％であることが好ましい。必要であれば他の成分、例えばマンニトールや、医薬に許容可能な他の賦形剤を添加し得ることは理解されよう。適当な乳濁液剤は、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ^TM、Ｌｉｐｏｓｙｎ^TM、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ^TM、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ^TM 及びＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ^TMなどの市販の脂肪乳濁液（ｆａｔｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）を用いて製造し得る。予め調製した乳濁液組成物に活性成分を溶解させ得、あるいはまた活性成分を油（例えば大豆油、紅花油、綿実油、胡麻油、とうもろこし油またはアーモンド油）に溶解させ、これをリン脂質（例えば卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）及び水と混合して乳濁液剤を製造してもよい。他の成分、例えばグリセロールやグルコースを添加して乳濁液剤の張度を調節し得ることは理解されよう。適当な乳濁液剤は典型的には２０％以下、例えば５〜２０％の油を含有する。脂肪乳濁液は好ましくは、０．１〜１．０μｍ、特に０．１〜０．５μｍの脂肪液滴を含有し、５．５〜８．０のｐＨを有する。特に好ましい乳濁液剤組成物は、式（Ｉ）の化合物をＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ^TM またはその構成成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロール及び水）と混合して調製したものである。吸入または通気用組成物には、医薬に許容可能な水性もしくは油性溶媒またはその混合物を用いて製造した溶液剤及び懸濁液剤、並びに散剤が含まれる。液体または固体である本発明の吸入または通気用組成物には、医薬に許容可能な先に示した賦形剤の中から適当なものを含有させ得る。この組成物は好ましくは、局所または全身に作用させるべく口または鼻から呼吸器経由で投与する。好ましくは滅菌した、医薬に許容可能な溶媒を用いて製造した組成物は、不活性ガスの使用により噴霧可能である。噴霧溶液は噴霧装置から直接吸い込ませることができ、あるいはまた噴霧装置をフェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸機に取り付けてもよい。溶液剤、懸濁液剤または散剤組成物は、適当な方法で製剤を送達する装置から好ましくは経口でか、または鼻腔経由で投与し得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を調製する方法も提供し、この方法は式（Ｉ）の化合物を医薬に許容可能なキャリヤまたは賦形剤と組み合わせることを含む。式（Ｉ）の化合物は、過剰なタキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の存在を特徴とするきわめて様々な臨床状態の治療に有効である。即ち、タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の過剰は、例えば中枢神経系の様々な障害に関与する。前記障害には、気分障害、即ち鬱病、より特定的には抑鬱性障害、例えば単独挿間性もしくは再発性主抑鬱性障害（ｓｉｎｇｌｅｅｐｉｓｏｄｉｃｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｔｍａｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）及び気分変調性障害や双極性障害、例えば双極性Ｉ障害、双極性II障害及び循環気質性障害など；不安性障害、即ち広場恐怖症を伴うかまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の履歴を有しない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば特定動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス性障害及び急性ストレス性障害を含めたストレス性障害並びに全般（ｇｅｎｅｒａｌｉｓｅｄ）不安性障害など；精神分裂病及び他の精神病性障害、例えば分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共通型（ｓｈａｒｅｄ）精神病性障害、及び妄想または幻覚を伴う精神病性障害；譫妄、痴呆及び健忘性障害その他の認識障害または神経変性障害、即ちアルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、及び例えばＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルドーヤコブ病に起因し、または多くの病因に起因する他の痴呆など；パーキンソン病及び他の錐体外路運動障害、即ち投薬誘発性運動障害、例えば神経弛緩薬誘発性振戦麻痺、神経弛緩薬誘発性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性異所症、神経弛緩薬誘発性急性静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジア及び投薬誘発性体位性振戦など；アルコール、アンフェタミン（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤及びエアゾル噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静薬、催眠薬並びに不安寛解薬の使用から起こる、依存症及び乱用、中毒、禁断症状、中毒性譫妄、禁断性譫妄、持続性痴呆、精神病性障害、気分障害、不安性障害、性的機能不全並びに睡眠障害を含めた物質関連障害；癲癇；ダウン症候群；ＭＳ及びＡＬＳなどの脱髄疾患並びに他の神経病理学的障害、即ちニューロパシー、例えば糖尿病性及び化学療法誘発性神経障害、及び帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、脊髄節または肋間神経痛その他の神経痛など；及び脳梗塞、くも膜下出血または脳水腫といった、急性または慢性脳血管損傷に起因する脳血管障害が含まれる。タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性は侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）及び痛みにも関与する。従って、本発明の化合物は、急性外傷、変形性関節症、慢性関節リウマチ、特に外傷後の筋骨格痛、脊椎痛、筋筋膜痛症候群、頭痛、会陰切開痛及び熱傷などの軟組織及び末梢神経損傷；心臓痛、筋痛、眼痛、口腔顔面痛（ｏｒｏｆａｃｉａｌｐａｉｎ）、例えば歯痛、腹痛、女性生殖系痛（ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃａｌｐａｉｎ）、例えば月経困難症、及び陣痛などの深部痛及び内臓痛；末梢神経障害、例えば神経絞扼及び腕神経叢引き抜き、切断、ニューロパシー、三叉神経痛、非定型顔面痛、神経根損傷並びにくも膜炎に関連する痛みなどの、神経及び神経根損傷に関連する痛み；しばしば癌性疼痛と呼称される、癌に関連する痛み；脊髄または脳幹損傷に起因する痛みなどの中枢神経系痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風；及び瘢痕痛を含めた、強い痛みを伴う疾患及び状態の予防または治療に有用である。タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、呼吸疾患、特に慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸障害症候群及び気管支痙攣などの、過剰な粘液分泌に関連する呼吸疾患；炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、掻痒症（ｐｒｕｒｉｔｉｓ）及び日焼けなどの炎症性疾患；湿疹及び鼻炎などのアレルギー；毒づた過敏症などの過敏性障害；結膜炎、春季カタル等といつた眼病；増殖性硝子体網膜症などの細胞増殖関連眼状態；接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患の治療にも有用であり得る。タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、胸部腫瘍、神経節芽細胞腫、及び小細胞肺癌などの小細胞癌を含めた新生物の治療にも有用であり得る。タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、胃炎、胃十二指腸潰瘍、冑癌、胃リンパ腫、内臓のニューロン調節に関連する障害、潰瘍性大陽炎、クローン病、過敏腸症候群、並びに化学療法、放射線、毒、ウイルスまたは細菌感染、妊娠、前庭障害、例えば動揺病、眩暈（ｖｅｒｔｉｇｏ）、眩暈感（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓ）及びメニエル病、手術、片頭痛、頭蓋内圧の変動、胃食道逆流疾患、冑酸過多、暴飲暴食、酸性胃（ａｃｉｄｓｔｏｍａｃｈ）、吐き戻し（ｗａｔｅｒｂｒａｓｈ）または反芻、胸焼け、例えば挿間性胸焼け、夜間胸焼けまたは食事誘発性胸焼け、及び消化不良によって誘発される嘔吐などの急性、後発性または再発性嘔吐を含めた嘔吐などの炎症性冑腸（ＧＩ）管障害及び疾患を含めたＧＩ障害の治療にも有用であり得る。タキキニン拮抗物質、特にサブスタンスＰ拮抗物質は、ストレス関連体性障害；肩手症候群などの反射性交感神経性異栄養症；移植組織の拒絶などの不利な免疫反応、及び全身性エリテマトーデスなどの免疫促進または抑制関連障害；サイトカイン（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）化学療法に起因する血漿溢出、膀胱炎、排尿筋反射亢進及び失禁などの膀胱機能障害；強皮症及び好酸性肝蛭症などの線維化及びコラーゲン疾患；アンギナ、血管性頭痛、片頭痛及びレイノー病（Ｒｅｙｎａｕｄ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）などの血管拡張性及び血管痙攣性疾患に起因する血流障害；及び前記諸状態のいずれかに起因または関連する痛みまたは侵害受容、特に片頭痛における痛みの伝達を含めた他の様々な状態の治療にも有用であり得る。式（Ｉ）の化合物は、上記状態の組み合わせ、特に術後痛と術後悪心嘔吐との組み合わせの治療にも有効である。式（Ｉ）の化合物は、化学療法、放射線、毒、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛、及び頭蓋内圧の変動によって誘発される嘔吐などの急性、後発性または再発性嘔吐を含めた嘔吐の治療に特に有用である。式（Ｉ）の化合物は、癌化学療法で日常的に用いられるものを含めた抗新生物薬（細胞毒性物質）が誘発する嘔吐、及び他の薬理学的物質、例えばロリプラムが誘発する嘔吐の治療において最も有用である。上記のような化学療法薬の例には、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル、並びにニトロソウレア、シスプラチン及びダカルバジンなどの、アルキル化作用を有する他の化合物；代謝拮抗物質、例えば葉酸、プリンまたはピリミジン拮抗物質；有糸分裂抑制剤、例えばビンカアルカロイド、及びポドフィロトキシンの誘導体；及び細胞毒性抗生物質が含まれる。化学療法薬の特定例は、例えばＤ．Ｊ．ＳｔｅｗａｒｔがＪ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋ等編，“ＮａｕｓｅａａｎｄＶｏｍｉｔｔｉｎｇ：ＲｅｃｅｎｔＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＡｄｖａｎｃｅｓ，”ＣＲＣＰｒｅｓｓＩｎｃ．，ＢｏｃａＲａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ，１９９１の第１７７〜２０３ページ、特に第１８８ページに挙げている。通常用いられる化学療法薬には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロルエタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポサイド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシルが含まれる（Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａ等，ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｐｏｒｔｓ６８（１），ｐｐ．１６３−１７２，１９８４）。式（Ｉ）の化合物は、癌治療などでの放射線療法や放射線宿酔を含めた放射線によって誘発される嘔吐の治療、及び術後悪心嘔吐の治療にも有用である。式（Ｉ）の化合物を別の治療薬と共に、嘔吐の軽減に同時に、別個に、または逐次使用される複合製剤として提供することも可能である理解される。そのような複合製剤は、例えば二成分個別包装剤（ｔｗｉｎｐａｃｋ）の形態とし得る。本発明の更に別の一構成は、オンダンセトロン、グラニセトロンもしくはトロピセトロンといった５−ＨＴ₃拮抗物質または他の鎮吐薬、例えばメトクロプラミドまたはドンペリドンなどのドーパミン拮抗物質やバクロフェンなどのＧＡＢＡ_B受容体作動物質と組み合わせた式（Ｉ）の化合物を包含する。加えて、式（Ｉ）の化合物単独か、または１種以上の他の鎮吐治療薬と組み合わせた式（Ｉ）の化合物をデキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ブデソニドといった抗炎症性コルチコステロイド、または米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号及び同第３，７４９，７１２号に開示されているような他の抗炎症性コルチコステロイドと組み合わせて投与することも可能である。デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ^TM）が特に好ましい。更に、式（Ｉ）の化合物は先に述べたアルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂抑制剤または細胞毒性抗生物質といった化学療法薬と組み合わせて投与することもできる。そのような組み合わせに用いる公知の治療薬の投与形態としては通常、現在使用可能な形態が適当である。Ｆ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌ等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５０，Ｒ５−Ｒ６，１９９３に記載されたシスプラチン誘発性嘔吐のフェレットモデルにおいて試験したところ、本発明の化合物はシスプラチンが誘発するレッチング及び嘔吐を減衰させることが判明した。式（Ｉ）の化合物は、痛みもしくは侵害受容及び／または炎症並びにこれらを伴う障害、例えば糖尿病性及び化学療法誘発性ニューロパシーなどのニューロパシー、帯状疱疹後神経痛その他の神経痛、喘息、変形性関節症、慢性関節リウマチ、並びに片頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨痛及び上顎洞痛を含めた頭痛などの治療にも特に有用である。式（Ｉ）の化合物は、抑鬱性障害、例えば単独挿間性または再発性主抑鬱性障害、及び気分変調性障害、抑鬱性神経症、並びに神経症性鬱病；食欲不振症、体重減少、不眠症及び早朝覚醒、並びに精神運動遅滞を含めたメランコリー性鬱病（ｍｅｌａｎｃｈｏｌｉｃｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）；食欲亢進、睡眠過剰、精神運動激越または過敏、不安及び恐怖症を含めた非定型鬱病（もしくは反応性鬱病）；季節性情動障害；または双極性障害もしくは躁鬱病、例えば双極性Ｉ障害、双極性II障害及び循環気質性障害を含めた鬱病の治療にも特に有用である。本発明は治療用の式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明はその別の構成または変形例において、タキキニン過剰、特にサブスタンスＰ過剰に関連する生理障害を治療する医薬の製造に用いられる式（Ｉ）の化合物も提供する。本発明は、タキキニン過剰、特にサブスタンスＰ過剰に関連する生理障害を治療または予防する方法も提供し、この方法はそのような治療または予防を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含有する組成物をタキキニンを減少させる量で投与することを含む。本発明の更に別の構成によれば、先に挙げたいずれかの状態を本発明による化合物と、当該状態の治療に適する１種以上の他の薬理活性物質との組み合わせで治療することが望ましい場合が有る。式（Ｉ）の化合物と（１種以上の）他の薬理活性物質とは患者に対して同時に、逐次、または組み合わせて投与し得る。即ち、例えば喘息などの呼吸疾患を治療する場合は式（Ｉ）の化合物を、ＮＫ−２受容体に作用するβ₂−アドレナリン作動性受容体作動物質もしくはタキキニン拮抗物質などの気管支拡張薬と共に用い得る。式（Ｉ）の化合物と気管支拡張薬とは患者に対して同時に、逐次、または組み合わせて投与できる。同様に、本発明の化合物は、ヨーロッパ特許第０４８０７１７号及び同第０６０４１１４号並びに米国特許第４，８５９，６９２号及び同第５，２７０，３２４号に開示されたものの中から選択される化合物のようなロイコトリエンＤ₄拮抗物質などのロイコトリエン拮抗物質と共に用いることもできる。この組み合わせは、喘息、慢性気管支炎及び咳などの呼吸疾患の治療に特に有用である。従って本発明は、喘息などの呼吸疾患を治療する方法を提供し、この方法はそのような治療を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物及び有効量の気管支拡張薬を投与することを含む。本発明は、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張薬、及び医薬に許容可能なキャリヤを含有する組成物も提供する。片頭痛の治療または予防では、本発明の化合物をエルゴタミンや５−ＨＴ₁作動物質、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタンまたはリザトリプタンといった他の抗片頭痛薬と共に用い得ると理解される。同様に、行動性（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ）痛覚過敏の治療では本発明の化合物をジゾシルピンなどの、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）の拮抗物質と共に用い得る。下部尿路の炎症性状態、特に膀胱炎の治療または予防では、本発明の化合物をブラジキニン受容体拮抗物質などの抗炎症薬と共に用い得る。痛みまたは侵害受容の治療または予防では、本発明の化合物をアセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリン及び他のＮＳＡＩＤといった他の鎮痛薬、特にオピオイド鎮痛薬、なかでもモルヒネと共に用い得ると理解される。特定の抗炎症薬に、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダクが含まれる。本発明の化合物との併用に適したオピオイド鎮痛薬には、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェンタニール、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペンタゾシンまたはこれらの医薬に許容可能な塩が含まれる。上記オピオイド鎮痛薬の好ましい塩には、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、リン酸コデイン、硫酸コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、塩酸ジアセチルモルヒネ、重酒石酸ヒドロコドン、塩酸ヒドロモルホン、酒石酸レボルファノール、塩酸オキシモルホン、塩酸アルフェンタニール、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、クエン酸フェンタニル、塩酸メペリジン、塩酸メタドン、塩酸ナルブフィン、塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸プロポキシフェン（２−ナフタレンスルホン酸（１：１）一水和物）及び塩酸ペンタゾシンが含まれる。従って、本発明はその更に別の一構成において、本発明の化合物及び鎮痛薬を医薬に許容可能な少なくとも１種のキャリヤまたは賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。本発明はその更に別の一構成または変形例において、本発明の化合物及び鎮痛薬を、痛みまたは侵害受容の治療または予防に同時に、別個に、または逐次用いられる複合製剤として含む製品を提供する。鬱病または不安の治療では本発明の化合物を他の抗鬱薬や抗不安薬と共に用い得ると理解される。適当な抗鬱薬類には、ノルエピネフリン再吸収抑制薬、選択的セロトニン再吸収抑制薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再吸収抑制薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗物質、α−アドレノレセプター（ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ）拮抗物質及び非定型抗鬱薬が含まれる。適当なノルエピネフリン再吸収抑制薬には第三級アミン三環状化合物及び第二級アミン三環状化合物が含まれる。第三級アミン三環状化合物の適当な例に、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミンとその医薬に許容可能な塩が含まれる。第二級アミン三環状化合物の適当な例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリンとその医薬に許容可能な塩が含まれる。適当な選択的セロトニン再吸収抑制薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリンとその医薬に許容可能な塩が含まれる。適当なモノアミンオキシダーゼインヒビターには、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレジリンとその医薬に許容可能な塩が含まれる。適当なモノアミンオキシダーゼ可逆阻害剤にはモクロベミドとその医薬に許容可能な塩が含まれる。本発明に用いるのに適したセロトニン及びノルアドレナリン再吸収抑制薬に、ベンラファキシンとその医薬に許容可能な塩が含まれる。適当なＣＲＦ拮抗物質には、国際特許出願公開第９４／１３６４３号、同第９４／１３６４４号、同第９４／１３６６１号、同第９４／１３６７６号及び同第９４／１３６７７号に開示された化合物が含まれる。適当な非定型抗鬱薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジンとその医薬に許容可能な塩が含まれる。適当な抗不安薬類には、ベンゾジアゼピン及び５−ＨＴ_1A作動物質または拮抗物質、特に５−ＨＴ_1A部分作動物質、並びにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗物質が含まれる。適当なベンゾジアゼピンには、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパムとその医薬に許容可能な塩が含まれる。適当な５−ＨＴ_1A受容体作動物質または拮抗物質には、特に５−ＨＴ_1A受容体部分作動物質のブスピロン、フレシノキサン、ジェピロン及びイプサペロンとその医薬に許容可能な塩が含まれる。従って、本発明はその更に別の構成において、本発明の化合物及び抗鬱薬または抗不安薬を医薬に許容可能な少なくとも１種のキャリヤまたは賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。本発明はその更に別の構成または変形例において、本発明の化合物及び抗鬱薬または抗不安薬を、鬱病及び／または不安の治療または予防に同時に、別個に、または逐次用いられる複合製剤として含む製品を提供する。肥満症、神経性過食症及び強迫摂食障害を含めた摂食障害の治療または予防では、本発明の化合物を他の食欲減退薬と組み合わせて用い得ると理解される。従って本発明は、摂食障害を治療または予防する医薬の製造への式（Ｉ）の化合物及び食欲減退薬の使用を提供する。本発明は、摂食障害を治療または予防する方法も提供し、この方法はそのような治療を必要とする患者に所定量の式（Ｉ）の化合物及び所定量の食欲減退薬を、これらが協力して有効な状態軽減をもたらすようにして投与することを含む。本発明はその更に別の構成において、式（Ｉ）の化合物及び食欲減退薬を医薬に許容可能な少なくとも１種のキャリヤまたは賦形剤と共に含有する医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物及び食欲減退薬は、摂食障害の治療または予防に同時に、別個に、または逐次用いられる複合製剤として存在させ得ると理解される。そのような複合製剤は、例えば二成分個別包装剤の形態とし得る。従って本発明は、その更に別の構成または変形例において、式（Ｉ）の化合物及び食欲減退薬を、摂食障害の治療または予防に同時に、別個に、または逐次用いられる複合製剤として含む製品を提供する。本発明は更に、その一具体例において、肥満症を治療または予防する医薬の製造への式（Ｉ）の化合物及び食欲減退薬の使用を提供する。本発明は肥満症を治療または予防する方法も提供し、この方法はそのような治療を必要とする患者に所定量の式（Ｉ）の化合物及び所定量の食欲減退薬を、これらが協力して有効な状態軽減をもたらすようにして投与することを含む。本発明はその別の具体例において、神経性過食症を治療または予防する医薬の製造への式（Ｉ）の化合物及び食欲減退薬の使用を提供する。本発明は神経性過食症を治療または予防する方法も提供し、この方法はそのような治療を必要とする患者に所定量の式（Ｉ）の化合物及び所定量の食欲減退薬を、これらが協力して有効な状態軽減をもたらすようにして投与することを含む。本発明はその更に別の具体例において、強迫摂食障害を治療または予防する医薬の製造への式（Ｉ）の化合物及び食欲減退薬の使用を提供する。本発明は強迫摂食障害を治療または予防する方法も提供し、この方法はそのような治療を必要とする患者に所定量の式（Ｉ）の化合物及び所定量の食欲減退薬を、これらが協力して有効な状態軽減をもたらすようにして投与することを含む。本発明はその更に別の具体例において、肥満した哺乳動物、特にヒトの総体脂量（ｔｏｔａｌｂｏｄｙｆａｔｍａｓｓ）を減少させる医薬の製造への式（Ｉ）の化合物及び食欲減退薬の使用を提供する。本発明は肥満した哺乳動物、特にヒトの総体脂量を減少させる方法も提供し、この方法はそのような治療を必要とする患者に所定量の式（Ｉ）の化合物及び所定量の食欲減退薬を、これらが協力して有効な状態軽減をもたらすようにして投与することを含む。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した食欲減退薬には、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス及びシブトラミンとその医薬に許容可能な塩が非限定的に含まれる。特に好ましい食欲減退薬にはアンフェタミンとその誘導体、即ちアンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロルテルミン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンフルラミン、フェンプロポレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス及びシブトラミンとその医薬に許容可能な塩が含まれる。特に適当な食欲減退薬類は、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックス及びシブトラミンを含めたハロゲン化アンフェタミン誘導体とその医薬に許容可能な塩である。本発明の化合物と組み合わせて用いる上で特に好ましいハロゲン化アンフェタミン誘導体には、フェンフルラミン及びデキスフェンフルラミンとその医薬に許容可能な塩が含まれる。肥満症の治療または予防では、本発明の化合物を選択的セロトニン再吸収抑制薬（ＳＳＲＩ）と組み合わせて用いることも可能であると理解される。従って本発明は、肥満を治療または予防する医薬の製造への式（Ｉ）の化合物及びＳＳＲＩの使用を提供する。本発明は、肥満を治療または予防する方法であって、そのような治療を必要とする患者に所定量の式（Ｉ）の化合物及び所定量のＳＳＲＩを、これらが協力して有効な状態軽減をもたらすようにして投与することを含む方法も提供する。本発明はその更に別の構成において、式（Ｉ）の化合物及びＳＳＲＩを医薬に許容可能な少なくとも１種のキャリヤまたは賦形剤と共に含有する、肥満の治療または予防に用いられる医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物及びＳＳＲＩは、肥満症の治療または予防に同時に、別個に、または逐次用いられる複合製剤として存在させ得ると理解される。そのような複合製剤は、例えば二成分個別包装剤の形態とし得る。従って本発明は、その更に別の構成または変形例において、式（Ｉ）の化合物及びＳＳＲＩを、肥満症の治療または予防に同時に、別個に、または逐次用いられる複合製剤として含む製品を提供する。本発明はその一変形例において、肥満した哺乳動物、特にヒトの総体脂量を減少させる医薬の製造への式（Ｉ）の化合物及びＳＳＲＩの使用を提供する。本発明は肥満した哺乳動物、特にヒトの総体脂量を減少させる方法も提供し、この方法は前記哺乳動物に所定量の式（Ｉ）の化合物及び所定量のＳＳＲＩを、これらが協力して有効な状態軽減をもたらすようにして投与することを含む。本発明はその更に別の構成において、式（Ｉ）の化合物及びＳＳＲＩを医薬に許容可能な少なくとも１種のキャリヤまたは賦形剤と共に含有する、肥満した哺乳動物、特にヒトの総体脂量の減少に用いられる医薬組成物を提供する。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した選択的セロトニン再吸収抑制薬には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリンとその医薬に許容可能な塩が含まれる。本明細書中に用いた「肥満症」という語は哺乳動物の、体重を身長の二乗で除した値（ｋｇ／ｍ²）として計算される体量指数（ＢｏｄｙＭａｓｓＩｎｄｅｘ；ＢＭＩ）が２５．９以上となる状態を意味する。正常な体重を有するヒトのＢＭＩは通常１９．９以上２５．９未満である。上記のような肥満症は任意の遺伝的または環境的要因に起因し得る。肥満症を惹起し、もしくは肥満症の原因となる恐れの有る障害の例に、暴飲暴食及び過食症、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、プレーダー−ウィリィ症候群、フレーリッヒ症候群、II型糖尿病、ＧＨ欠乏性障害、正常変種としての短躯（ｎｏｒｍａｌｖａｒｉａｎｔｓｈｏｒｔｓｔａｔｕｒｅ）、ターナー症候群、並びに例えば急性リンパ性白血病の小児患者にみられるような、代謝活性の低下や、総無脂肪量（ｔｏｔａｌｆａｔ−ｆｒｅｅｍａｓｓ）の比率（％）として表わされる静止エネルギー消費の減少を示す他の病的状態が含まれる。肥満症の「治療」とは、哺乳動物のＢＭＩ値を約２５．９より小さくし、かつそのような値をもたらす体重を少なくとも６カ月間維持することである。この治療は、哺乳動物による食物もしくは熱量摂取を好ましく減少させる。肥満症の「予防」とは、肥満状態が始まる前に治療を施すことによって肥満症の発生を防止することである。そのうえ、既に肥満した被検者において前記のような治療を開始する場合は該治療によって肥満症の続発症、例えば動脈硬化症、 II型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、変形性関節症、皮膚障害、高血圧症、インシュリン抵抗性、コレステロール過剰血症、高トリグリセリド血症及び胆石症などの発生や進行を防止できると考えられる。このように、本発明はその一構成において、ヒト及び動物の肥満症の主要な特徴の一つである脂肪生成、即ち脂肪細胞中への脂質の過剰蓄積を肥満した哺乳動物において阻害し、及び／または完全に抑制すること、並びに総体重を減少させることに係わる。別の構成では本発明は、疾患がもたらす諸状態を改善すること、即ち多嚢胞性卵巣疾患を予防し、またはその進行を阻止することにより患者を不妊でなくすること、また糖尿病患者、例えば成人発現型糖尿病またはII型糖尿病の患者においてインシュリン感受性を高め、及び／またはインシュリン使用の必要性を低減もしくは排除することなどに係わる。本発明はその更に別の構成において、哺乳動物における時間生物学的作用（概日リズム相変移作用）の実現及び概日リズム障害の緩和に式（Ｉ）の化合物を用いることを包含する。本発明は、哺乳動物における光の相変移作用の遮断への式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。本発明は、哺乳動物において特に睡眠効率を高め、かつ睡眠の維持を促進することによって睡眠の質を向上させ、もしくは改善すること、並びに睡眠障害及び睡眠攪乱（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）を予防及び治療することへの式（Ｉ）の化合物の使用にも係わる。本発明はその好ましい一具体例において、被検者の概日リズムの相を進ませたり遅らせたりする方法を提供し、この方法は被検者に式（Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩を適量投与することを含む。被検者に適量の式（Ｉ）の化合物を投与することは、例えば次の諸状態：睡眠 −覚醒スケジュールの障害；時差ぼけ（ｊｅｔｌａｇ）；交替勤務に起因する状態；出退勤スケジュールへの不適応；研修医、看護婦、消防士、警察官、または夜間や深夜に就寝せずに警戒しなければならない職務に就いている者、またはその職掌柄もしくは責任上睡眠時間を様々な長さで奪われる者の状態；動物飼育者（ａｎｉｍａｌｗｏｒｋｅｒｓ）の状態；極度の警戒及び覚醒が必要な任務に就いている歩兵または他の軍隊構成員、並びに任務の遂行で寝不足となりかねない者の状態；潜水艦乗組員、または調査、探検もしくは工業生産の目的で海中に長期滞在する者の状態；鉱山労働者、洞窟探検家、地中に長期滞在する研究調査者などの状態；地球周回軌道上に在るか、地球の月や、惑星や、太陽系外へ向かう宇宙飛行ミッションに就いているか、または前記のようなミッションのための訓練を受けている宇宙飛行士の状態；失明者もしくは視覚障害者、または明暗の差を識別する能力が永久または一時的に損なわれかねない者の状態；精神科の患者の状態；不眠症患者の状態；昏睡状態に有る者、または医学的、精神医学的、もしくは他の理由から無感覚状態に維持されなければならない者の状態；北極・亜北極地方（ｆａｒＮｏｒｔｈ）もしくは南極大陸居住者、または明るい時間帯もしくは暗い時間帯が異常に長い１種以上の気候風土の下で生活している者の状態；季節性情動障害（ＳＡＤ）、冬季鬱病、または他の形態の鬱病に罹患している者の状態；高齢者の状態；アルツハイマー病患者、または他の形態の痴呆に罹患している者の状態；概日サイクル中の適当な時点での投薬が必要な患者の状態；後発睡眠相症候群、先発（ａｄｖａｎｃｅｄ）睡眠相症候群、または非２４時間型睡眠相症候群の患者の状態；及び一次もしくは二次不眠症または概日リズム関連不眠症の患者の状態を予防または治療して時間生物学的効果を達成し、及び／または概日リズム相攪乱を緩和するのに有用である。本発明は、例えば概日リズムに関連する状態、並びに複数の標準時帯（ｔｉｍｅｚｏｎｅ）に跨る旅行に関連し、また交替勤務のローテーションスケジュールに関連する精神的及び肉体的障害の予防または治療に有用である。本発明はその好ましい一具体例において、標準時帯移動（時差ぼけ）症候群、交替勤務睡眠障害、後発睡眠相症候群、先発睡眠相症候群及び非２４時間型睡眠 −覚醒障害を含めた哺乳動物の概日リズム障害を予防または治療する方法を提供し、この方法は哺乳動物に式（Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩を有効量で投与することを含む。本発明はその別の好ましい具体例において、睡眠−覚醒サイクルが変移してしまっている被検者の概日リズムの再同調時間を短縮する方法も提供し、この方法は前記被検者に式（Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩を適量投与することを含む。更に好ましい具体例では本発明は、特に哺乳動物である旅行者において時差ぼけの影響を軽減する方法を提供し、この方法は前記旅行者に式（Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩を覚醒促進量（ａｌｅｒｔｎｅｓｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇａｍｏｕｎｔ）で投与することを含む。この方法の目的は、幾つかの標準時帯に跨る移動の際の睡眠及び摂食パターンの変化に対して身体が生理的に順応するのを補助することに有る。本発明は別の更に好ましい具体例において、被検者、例えば日勤から夜勤に、またはその逆に替わる交替勤務者の体内概日時計をリセットする方法を提供し、この方法は被検者に式（Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩を適量投与することを含む。本発明は、哺乳動物の睡眠の質を向上させ、もしくは改善し、またその睡眠障害及び睡眠攪乱を予防及び治療することへの式（Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩の使用も提供する。本発明は特に、睡眠効率を高め、かつ睡眠の維持を促進することによって睡眠の質を向上させ、もしくは改善する方法を提供する。加えて本発明は、哺乳動物の睡眠障害及び睡眠攪乱を予防及び治療する方法も提供し、この方法は式（Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩を投与することを含む。本発明は睡眠開始及び維持障害（ＤｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆＩｎｉｔｉａｔｉｎｇａｎｄＭａｉｎｔａｉｎｉｎｇＳｌｅｅｐ；ＤＩＭＳ）（不眠症）を含めた睡眠障害の治療に有用であり、前記睡眠開始及び維持障害は、精神生理学的原因から起こり、（特に不安に関連する）精神障害の結果として起こり、薬物及びアルコールの使用及び乱用に起因して（特に禁断期に）起こり、小児発症型ＤＩＭＳとして起こり、また夜間ミオクローヌス及び下肢不穏状態、並びに加齢においてみられる非特異的ＲＥＭ攪乱に起因して起こる恐れが有る。本発明によって被検者にもたらされる次の諸結果：被検者が眠った時間を被検者が眠ろうと試みた時間で除して計算される値の増大；睡眠潜伏期（眠り込むまでの時間）の短縮；睡眠中に目覚める回数の減少；最初の睡眠開始後に目覚めて過ごす時間の短縮；総睡眠量の増加；ＲＥＭ睡眠の量及びパーセンテージの増大；ＲＥＭ睡眠の持続時間の延長及び生起回数の増加；ＲＥＭ睡眠分断の低減；低周波（即ち第３期または第４期）睡眠の量及びパーセンテージの増大；第２期睡眠の量及びパーセンテージの増大；特に早朝に目覚める回数の減少；日中覚醒度の上昇；及び睡眠維持の促進を、睡眠の質の向上と相関させることが可能である。本発明がもたらし得る二次的な結果に、認識機能及び記憶力の向上が含まれる。本発明は、睡眠に関する諸問題、即ち不眠症、睡眠過剰、睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、夜間ミオクローヌス、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、交替勤務者の睡眠攪乱、睡眠異常、夜驚症、鬱病または情動／気分障害に関連する不眠症、睡眠関連機能不全（睡眠様昏睡）並びに夢遊病及び夜尿症に関連して生起する諸問題、並びに加齢に伴う睡眠障害を含めた睡眠障害及び睡眠攪乱の予防及び治療にも有用である。睡眠障害及び睡眠攪乱は通常、睡眠の開始もしくは維持、または安穏もしくは十分な睡眠の達成が困難であることを特徴とする。加えて、或る種の薬物が副作用としてＲＥＭ睡眠の減少を惹起する場合も有り、本発明はそのような睡眠障害の是正にも使用可能である。本発明は、非回復促進性睡眠によって発症する線維筋痛などの症候群及び筋肉痛や、睡眠中の呼吸攪乱に関連する睡眠時無呼吸症の治療にも有益である。本発明が睡眠障害及び睡眠攪乱のみに限定されず、睡眠の質の低下に起因するきわめて様々な状態に適用され得ることは、当業者には明らかであろう。式（Ｉ）の化合物は単独で用いても、また概日リズムの変更または睡眠効率の上昇に有効であることが知られている他の物質と組み合わせて用いてもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物はメラトニン作動性物質、ノルアドレナリン作動性及びセロトニン作動性再吸収遮断薬、α−１−ノルアドレナリン作動物質、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、β−アドレナリン作動性遮断薬、及びアテノロールなどのベンゾジアゼピンを含めた、メラトニン産生の抑制または刺激に有用であることが当業者に知られている他の化合物；または三環系抗鬱薬及びα−２−アドレナリン作動性拮抗物質を含めた、メラトニン産生の刺激に有用であることが当業者に知られている他の化合物；またはトリプトファン、５−ヒドロキシトリプトファン、セロトニン及びＮ−アセチルセロトニンなどのメラトニン前駆体；並びにメラトニン類似体、メラトニン作動物質及びメラトニン拮抗物質と共に投与し得る。加えて、式（Ｉ）の化合物は例えば鎮静薬、催眠薬、不安寛解薬、抗精神病薬、抗不安薬、弱トランキライザ、メラトニン作動物質及び拮抗物質、メラトニン、メラトニン作動性物質、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸系催眠薬（ｂａｒｂｉｔｕａｔｅｓ）、５ＨＴ−２拮抗物質等、即ちアジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、ベンタゼパム、ベンゾオクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カピュリド、カルボクロラール、ベタイン・クロラール、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロペリドン、クロラゼパート、クロレタート、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプレックス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、フォサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メフォバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パラオキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、カゼパム、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、トラカゾラート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロフォス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、バルプロアート、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾルピデム及びこれらの塩、並びにこれらの化合物の組み合わせなどを含めた、睡眠の質の向上並びに睡眠障害及び睡眠攪乱の予防及び治療に有用であることが当業者に知られている他の化合物と組み合わせて投与することも可能である。式（Ｉ）の化合物は、光線療法または電気刺激といった物理的方法の利用と結び付けて投与することが可能である。式（Ｉ）の化合物は特に、強い光の適用、通常強度の光への曝露、または弱い光もしくは暗闇への曝露（更には睡眠）のスケジュールと関連付けて投与し得る。本発明の一具体例では、式（Ｉ）の化合物を投与する際個体に暗色または赤色ゴーグルを着用させ、それによって治療効果に暗闇の効果が加わるようにする。本発明の別の具体例では、個体は式（Ｉ）の化合物の投与時以外で時折暗色ゴーグルを着用し、それによって式（Ｉ）の化合物がもたらす相変移に関して外的ツァイトゲーバーが発生するのを回避する。同様に、式（Ｉ）の化合物の投与に関連付けて強い光への曝露を用いることも可能である。従って、本発明はその範囲内に、哺乳動物における概日リズムの変更、または睡眠障害及び睡眠攪乱の予防もしくは治療に式（Ｉ）の化合物を単独で、または他の物質と組み合わせて用いることも包含する。本明細書中に用いた「哺乳動物」という語は、ウシ、ヒツジ及びブタ、特に食肉を産するこれらなどの経済的に重要な動物、並びに家畜、狩猟用動物、動物園の動物及びヒトを包含し、好ましくはヒトを意味する。本明細書中に述べたいずれかの組み合わせを用いる場合、式（Ｉ）の化合物及び（１種以上の）他の活性物質はいずれも適切な時間内に患者に投与されると理解される。前記化合物及び活性物質は医薬に許容可能な同一キャリヤ中に存在させ得、従って同時投与可能である。前記化合物及び活性物質を別個の医薬用キャリヤ中に存在させて通常の経口投与形態などとし、これらを同時に施用することも可能である。「組み合わせ」という語は、前記化合物及び活性物質を別個の投与形態とし、それらを逐次投与する場合も意味する。従って、例えば或る活性成分を錠剤として投与し、その後妥当な時間内に第二の活性成分を錠剤などの経口投与形態か、または急速溶解型経口投与形態として投与することが可能である。「急速溶解型経口製剤（もしくは投与形態）」という語は、患者の舌上で約１０秒以内に溶解する経口送達形態を意味する。「妥当な時間」という語は、約１時間を越えない時間を意味する。即ち、例えば第一の活性成分を錠剤として投与した場合その後１時間以内に、同種の投与形態かまたは医薬を有効に送達する別の投与形態とした第二の活性成分を投与するべきである。本発明の化合物は優れた薬理プロフィールを有するため、該化合物を僅かな投与量で治療に用い、それによって望ましくない副作用の危険性を最小限に留めることができる。タキキニン過剰に関連する状態の治療において、適当な投与レベルは１日当たり約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇで、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇなどである。例えば、痛覚の神経伝達を含む状態の治療では、適当な投与レベルは１日当たり約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇで、特に約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇである。化合物の投与は、１日に１〜４回、好ましくは１回または２回投与する投薬計画の下で行ない得る。注射用製剤を用いる嘔吐の治療では、適当な投与レベルは１日当たり約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇで、特に０．０１〜１ｍｇ／ｋｇである。化合物の投与は、１日に１〜４回、好ましくは１回または２回投与する投薬計画の下で行ない得る。いずれの治療に用いる場合も、式（Ｉ）の化合物の必要量は選択した特定の化合物または組成物次第で変わるのみでなく、投与経路、治療する状態の性質、並びに患者の年齢及び容体に応じても様々となり、その決定は最終的に主治医の判断に委ねられると理解される。一般的な方法（Ａ．１）によれば、破線によって表わされる二重結合が存在しない式（Ｉ）の化合物は、以後式（IIＡ）〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＸは式（Ｉ）に関して規定したとおりである〕の化合物と呼称する、前記二重結合が存在する対応する式（Ｉ）の化合物の還元によって製造し得る。適当な還元には、好ましくはメタノールまたはエタノールなどのアルコール、酢酸エチルなどのエステル、酢酸などの有機酸、またはこれらの混合物といった適当な溶媒中でパラジウムもしくは白金またはこれらの水酸化物もしくは酸化物などの金属触媒を用いて行なう接触水素化や、トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランを用いる還元が含まれる。同様に、一般的な方法（Ａ．２）によれば、破線によって表わされる二重結合が存在せず、かつＸが２個の水素原子である式（Ｉ）の化合物は、式（IIＢ）の化合物を上記方法（Ａ．１）に述べた還元条件を用いて還元することにより製造し得る。別の一般的な方法（Ｂ）によれば、破線によって表わされる二重結合が存在する式（Ｉ）の化合物（即ち上記式（IIＡ）の化合物）は、式（III）〔式中各Ｒ⁴⁵はＣ₁ _〜4アルキル基、好ましくはメチルまたはｎ−ブチル基である〕の化合物を式（IV）〔式中Ｒ⁵⁰はトリフレート（−ＯＳＯ₂ＣＦ₃）またはハロゲン原子、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素などの離脱基であり、特にトリフレート、臭素またはヨウ素である〕の化合物と反応させることによって製造し得る。上記反応は、塩化リチウム、及びトリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの遷移金属触媒の存在下に生起させると都合が好い。上記反応に適した溶媒にトルエンなどの芳香族炭化水素や、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒や、ジオキサンなどのエーテルが含まれ、反応は８０℃から用いる溶媒の還流温度までの温度で生起させる。別の一般的な方法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、以後式（Ｖ）の化合物と呼称する、Ｒ⁶がＨである対応する式（Ｉ）の化合物を式（VI）ＬＧ−Ｒ^6a （VI）〔式中Ｒ^6aは式（Ｉ）に関して規定したとおりの基Ｒ⁶（Ｈ以外）またはその前駆体であり、ＬＧはアルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基（例えばメシレートもしくはトシレート）またはハロゲン原子（例えば臭素、塩素もしくはヨウ素）などの離脱基である〕の化合物との反応により相互変換し、その際Ｒ^6aが前駆体基である場合はこれを基Ｒ⁶に変換するすることによって製造し得る（この方法では任意の反応性基を保護し、かつ所望であれば後に脱保護し得る）。上記反応は、例えば炭酸カリウムなどの酸受容体の存在下にジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で通常のように生起させ得る。基Ｒ⁶の導入に適する代替方法は、例えば国際特許出願公開第９５／１８１２４号に開示されている。別の一般的な方法（Ｄ）によれば、Ｒ¹がＣ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6 アルコキシ、Ｃ₂ _〜6アルケノキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルコキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルコキシ、またはベンジルオキシである式（Ｉ）の化合物は、以後式（VII）の化合物と呼称する、Ｒ¹がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を塩基存在下での適当なアルキル、フルオロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルのハロゲン化物、特にヨウ化物との反応により相互変換することによって製造し得る。ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中に用いる適当な塩基に、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物が含まれる。上記反応はほぼ室温で生起させると都合が好い。別の一般的な方法（Ｅ）によれば、式（Ｉ）の化合物は式（VIII）の化合物を適当な脱水試薬、例えばピリジンまたはトリエチルアミン中のメタンスルホニルクロリドまたはベンゼンスルホニルクロリドを用いて環化することにより製造し得る。この反応は、必要であればジクロロメタンなどの適当な有機溶媒を用いて０〜１００℃、好ましくは室温から８０℃までの温度で生起させると都合が好い。式（VIII）の中間体は、式（Ｉ）の化合物の３位の立体化学的配置を制御する上で特に好ましい。更に別の一般的な方法（Ｆ）によれば、破線によって表わされる二重結合が存在する式（Ｉ）の化合物（即ち先に示した式（IIＡ）の化合物）は、式（IX）の化合物をトリフルオロ酢酸などの酸を用いて脱水することにより製造し得る。この反応は、ジクロロメタンなどの適当な有機溶媒を用いて０℃から室温までの温度で生起させると都合が好い。別の一般的な方法（Ｇ）によれば、破線によって表わされる二重結合が存在しない式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ）の化合物及び式（IV）〔式中Ｈａｌは塩素、臭素、または好ましくはヨウ素である〕の化合物から、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒を例えばトリ−ｏ−トリルホスフィン、ジメチルホルムアミド及びトリブチルアミン、またはテトラブチルアンモニウムクロリド及びジメチルホルムアミド、並びに還元剤、好ましくは蟻酸またはその塩即ち蟻酸カリウムなどと共に用いる還元的Ｈｅｃｋ反応によって製造し得る。別の一般的な方法（Ｈ）によれば、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＸ）の化合物から、該化合物をテトラヒドロフラン中でリチウムナフタレニドと反応させることによって製造し得る。この反応は好ましくは低温、例えば約−７８℃ で生起させる。式（Ｉ）の化合物の製造に適した操作については、後出の実施例において更に詳述する。式（IIＢ）の化合物は先に述べた一般的な方法（Ｆ）を用いて製造し得、ただしその際式（IX）の化合物はＸが２個の水素原子であるものとする。式（Ｖ）の中間体は一般的な方法（Ｂ）に述べたのと同様にして製造し得、その際好ましくは式（III）の化合物のピペリジン窒素上にアミノ保護基を配置する。適当なアミノ保護基には、ｔ−ブトキシカルボニル及びトリクロロエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基や、ベンジルオキシカルボニルなどのアラルキルオキシカルボニル基や、ベンジルなどのアラルキル基が含まれる。保護基の除去は通常の操作で行ない、即ち例えばｔ−ブトキシカルボニル基であれば、例えばトリフルオロ酢酸を用いて酸性条件下に除去し得、ｔ−ブトキシカルボニル基はまたベンジルオキシカルボニル及びベンジル基共々、触媒、例えばパラジウムの存在下での水素化分解によっても除去し得、トリクロロエトキシカルボニル基は亜鉛末で除去し得る。式（III）の化合物は式（ＸII）〔式中Ｒ⁵⁰は先に規定したとおり（好ましくはトリフレート基または臭素もしくはヨウ素原子）である〕の化合物から、該化合物を式（Ｒ⁴⁵）₃Ｓｎ−Ｓｎ（Ｒ⁴ ⁵ ）₃の化合物、例えばヘキサメチルジスタンナンと反応させることによって製造し得る。この反応は、塩基、例えば炭酸リチウム、及びトリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの触媒の存在下に生起させると都合が好い。この反応に適した溶媒にテトラヒドロフランなどのエーテルが含まれ、反応は室温から１００ ℃までの温度、例えば約６０℃で生起させる。Ｘが２個の水素原子である式（ＸII）の化合物は式（ＸIII）の化合物から、塩基、例えばナトリウムヘキサメチルジシラジドの存在下にケトンをエノール化した該化合物を、例えばＲ⁵⁰が−ＯＳＯ₂ＣＦ₃である場合は２− ［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジンまたはトリフル酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃａｎｈｙｄｒｉｄｅ）を用いて適当な離脱基の導入を可能にする試薬と反応させることによって製造し得る。この反応は低温、例えば−８０℃でエーテル、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で生起させると都合が好い。式（ＸIII）の化合物は式（ＸIV）の化合物から、次の反応手順（図式Ａまたは図式Ｂ）かまたは該手順に類似の方法（ただしＲ⁹及びＲ¹⁰はオキソでない）によって製造し得る。図式Ａ図式Ｂ先に述べた諸方法の好ましい一具体例では、Ｒ⁶はベンジル基である。式（Ｉ）の化合物を製造するための方法（Ａ）として先に述べた還元反応を生起させると、上記ベンジル基は水素原子で都合好く置換され得る。ここまでの検討から、Ｒ⁶が水素原子である式（Ｉ）の化合物は他の式（Ｉ）の化合物の特に好ましい前駆体であると理解される。別の一方法では、Ｘが２個の水素原子である式（III）の化合物は次の反応手順（図式Ｃ）かまたは該手順に類似の方法（ただしＲ⁹及びＲ¹⁰はオキソでない）によって製造し得る。図式Ｃ先に述べた諸方法の別の好ましい具体例では、Ｒ⁶はアミノ保護基、特にｔ− ブトキシカルボニルで置換され、この保護基は７−アザ−スピロ［４．５］デカ −３−エン構造の還元（一般的な方法（Ａ））の前に除去すると都合が好い。式（VII）の化合物は適当なフェノール性前駆体（またはその保護された（例えばベンジルオキシ）誘導体）から、方法（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）の操作を用いて製造し得る。Ｘが２個の水素原子である式（VIII）の化合物は、Ｘが酸素原子である式（Ｉ）の化合物を、例えばホウ水素化リチウムやテトラヒドロフラン中のトリエチルホウ水素化リチウムといったホウ水素化物、または水素化アルミニウムリチウムや水素化ジイソブチルアルミニウムといった水素化物を用いて還元することにより製造し得る。Ｘが酸素原子である式（Ｉ）の化合物は、Ｘが酸素原子である式（IIＡ）の化合物を高温、例えば約８０℃でジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中で、例えば酢酸パラジウム及び蟻酸カリウムを用いて還元するか、または好ましくはメタノールなどのアルコール、酢酸エチルなどのエステル、酢酸などの有機酸、もしくはこれらの混合物などの適当な溶媒中でパラジウム−炭または水酸化白金− 炭を用いて行なう接触水素化により還元するか、またはホウ水素化ナトリウム及び塩化ニッケルを用いて還元することにより製造し得る。別の方法では、式（VIII）の化合物は式（ＸIV）の化合物を式（ＸＶ）〔式中Ｒ⁶⁰は適当なヒドロキシ保護基、好ましくはベンジルであり、Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは塩素である〕のグリニャール試薬と反応させ、その後保護基Ｒ⁶⁰を除去することによって製造し得る。式（ＸＶ）のキラル中間体を用いることは、式（Ｉ）の化合物の３位の立体化学的配置を制御する上で特に適当である。式（ＸＶ）の化合物は当業者に良く知られた通常の方法によってか、または本明細書の実施例に述べた方法に基づき製造し得る。更に別の方法では、式（VIII）の化合物は式（ＸVI）の化合物を、例えば好ましくはメタノールなどのアルコール、酢酸エチルなどのエステル、酢酸などの有機酸、またはこれらの混合物などの適当な溶媒中でパラジウムもしくは白金またはこれらの水酸化物もしくは水素化物などの金属触媒の存在下に行なう接触水素化を用いて還元することにより製造し得る。式（ＸVI）の化合物は式（ＸVII）の化合物から、該化合物を式（IV）の化合物と、先の一般的な方法（Ｇ）に述べた還元的Ｈｅｃｋ条件を用いて反応させることにより製造し得る。式（ＸVII）の化合物は式（ＸIV）の化合物と、例えばＯ−トリメチルシリルプロパルギルアルコールから製造したグリニャール試薬とから通常の方法を用いて製造し得、その際ヒドロキシ保護基は後に除去する。別の方法によれば、式（VIII）の化合物は式（ＸVIII）の化合物から、該化合物をテトラヒドロフラン中でボランと反応させ、その後例えば過酸化水素及び水酸化ナトリウムを用いて酸化的後処理を行なうことによって製造し得る。式（ＸVIII）の化合物は式（ＸIV）の化合物と、例えば２−アリール−３−ブロモ−１−ブロペンから製造したグリニャール試薬とから通常の方法を用いて製造し得る。式（IX）の化合物は、式（ＸIII）の化合物を式（IV）の化合物から製造したグリニャール試薬と、好ましくはマグネシウム、及び式（IV）の臭化物を用いて反応させることにより製造し得る。このカップリング反応は、エーテル、例えばジエチルエーテルなどの適当な溶媒を用いて低温、例えば約０℃で生起させると都合が好い。式（Ｘ）の化合物は、例えば式（III）のスタンナンをジクロロメタンなどの適当な溶媒中で低温、例えば−７８℃においてヨウ素で処理することにより対応するヨウ化物に変換することによって製造し得る。得られたヨウ化物を高温、例えば約１００℃でトルエンなどの適当な溶媒中で例えばα，α’−アゾ−イソブチロニトリル及び水素化トリブチルスズで処理することによってヨウ素を除去し、それによって式（Ｘ）の化合物を得る。あるいは他の場合には、式（Ｘ）の化合物は式（ＸIX）の化合物を、先に一般的な方法（Ｅ）に関して述べた脱水条件を用いてか、またはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中でトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートを用いて環化することにより製造し得る。式（ＸIX）の化合物は、式（ＸVII）のアセチレン化合物の部分還元によって製造し得る。この反応は、鉛毒の存在下に炭酸カルシウム上に配置されたパラジウム（例えばリンドラー触媒）などの金属触媒を用いる接触水素化によって生起させると都合が好い。他の適当な方法は、当業者には容易に明らかであろう。式（ＸＸ）の化合物は式（VII）の化合物から、該化合物を（１−ヨード−シクロプロプ−１−イル）フェニルスルフィドと反応させることによって製造し得る。Ｒ⁶が＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有する式（Ｉ）の化合物は互変異性体形態で存在し得ると理解される。それらの互変異性体形態とその混合物はいずれも本発明に含まれる。Ｒ⁶の＝Ｏまたは＝Ｓ置換基は、＝Ｏ置換基であることが最も適当である。先に述べた式（VI）の中間体は、市販されていない場合は例えば対応するフェノール誘導体から、例えば後出の実施例に述べた操作を用いて、または当業者には容易に明らかとなる代替操作によって製造することができる。上述の合成手順のいずれにおいても、関係する任意分子上の感受性もしくは反応性基を保護することが必要となり、及び／または望ましくなる場合が有る。そのような保護は、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，”ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，１９７３並びにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．ｗｕｔｓ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，”ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような通常の保護基によって実現可能である。保護基は、従来技術から知られている方法を用いて適当な後続段階に除去し得る。本発明の例示化合物を、国際特許出願公開第９３／０１１６５号の第３６〜３９ページに記載された方法によって試験した。本発明の化合物は上記試験方法において活性で、そのＮＫ₁受容体におけるＩＣ₅₀は１μＭ未満であることが判明した。本発明の化合物の特に好ましいサブクラスを構成する３（Ｒ）エピマーは通常ヒトＮＫ₁受容体に対して、対応する３（Ｓ）エピマーより２〜５倍優れた親和性を示した。混乱を避けるべく、本明細書の全体を貫く命名法は次の構造に基づいている。以下の非限定的な実施例によって、本発明の化合物の製造を詳述する。記述１（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−オン塩化オキサリル（１３．９５ｍｌ；２０．３０ｇ；１６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍｌ）に加えた溶液を冷却し（−７０℃）、これにジクロロメタン（７５ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（２０．８０ｍｌ；２２．９０ｇ；２９．３ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。得られた混合物を−７０℃で１５分間攪拌し、その後ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（ヨーロッパ特許出願公開第０５２８４９５号に開示された方法で製造；３６．９１ｇ；１３３ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。混合物を−７０℃で２０分間攪拌し、その後−３０℃に加温した。混合物を−５０℃に冷却し、トリエチルアミン（５５．９５ｍｌ；４０．４５ｇ；４００ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃に加温し、氷冷ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で稀釈した。混合物をクエン酸の氷冷水溶液（５％；２×３００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて標記化合物を黄色の油状物質（４２．３ｇ）として得、これを更に精製することなく直接用いた。記述２（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−３−（２−メチレン−３−フェノキシプロピル）−２−フェニルピペリジン（２ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−オン（記述１）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させた溶液に３−（クロロマグネシオ）− ２−（フェノキシメチル）−１−プロペンのＴＨＦ溶液（０．９１Ｍ；３ｍｌ）（Ｌｏｕｗ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ４８，ｐｐ．６０８７−６１０４，１９９２；２．７４ｍｍｏｌの３−クロロ−２−（フェノキシメチル）−１−プロペンから製造）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ量が０から８０：２０まで増加）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。記述３（５Ｒ，６Ｓ）−３−メチレン−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アザースピロ［４．５］デカン（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−３−（２− メチレン−３−フェノキシプロピル）−２−フェニルピペリジン（記述２；１．５３ｇ；３．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させた溶液を冷却し（ −８０℃）、これにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液；１．４５ｍｌ；３．６２ｍｍｏｌ）、次いで塩化亜鉛の溶液（０．５ＭＴＨＦ溶液；７．２４ｍｌ；３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温に加温し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ；０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素の通気によって脱気し、１６時間加熱還流させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチルと２ＭＮａＯＨとに分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、シリカゲルを収容したカラムにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチルを０％から５％まで上昇する比率で含有するヘキサンで溶離）によって精製した。画分を蒸発させて、（６Ｓ，５Ｒ）−３−メチレン−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ −ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンを得た。記述４（５Ｒ，６Ｓ）−３−ケト−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（５Ｒ，６Ｓ）−３−メチレン−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スビロ［４．５］デカン（記述３；０．６６５ｇ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）に溶解させた溶液を冷却し（−８０℃）、これにオゾンと酸素との混合物を４５分間通気した。溶液を窒素でパージ後、硫化ジメチル（０．５ｍｌ）を添加し、これを窒素下に室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、蒸発させ、残留物を、シリカゲルを収容したカラムにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチルを０％から１０％まで上昇する比率で含有するヘキサンで溶離）によって精製した。画分を蒸発させて標記化合物を得た。記述５（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−６−フェニル−１ −オキサ−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアザ−スビロ［４．５］デカ−３−エンナトリウムヘキサメチルジシラジドの１ＭＴＨＦ溶液（０．３８ｍｌ；０．３８ｍｍｏｌ）を冷却し（−８０℃）、これに、（５Ｒ，６Ｓ）−３−ケト−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（記述４；０．１０５ｍｇ；０．３１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させた溶液を添加した。溶液を−８０℃で１時間攪拌し、その後２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（０．１６３ｇ；０．４１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解させた溶液を添加した。溶液を−８０℃で３０分間、次いで室温で３０分間攪拌してから、塩化アンモニウムの飽和溶液及び酢酸エチルの添加によって反応停止させた。脱水（ＭｇＳＯ₄）した有機相を、シリカゲルを収容したカラムにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチルを０％から５％まで上昇する比率で含有するヘキサンで溶離）によって精製した。画分を蒸発させて標記化合物を得た。記述６（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７− （ｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−６−フェニル− １−オキサ−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３ −エン（記述５；０．４８２ｇ；１．０４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．２６４ｇ；６．２５ｍｍｏｌ）、炭酸リチウム（０．０７６ｇ）及びヘキサメチルジスタンナン（０．９６ｇ；２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させた溶液を脱気し、これにトリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０６ｇ）を添加した。溶液を脱気し、その後窒素下に６０℃で５時間加熱した。水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を添加し、脱水した有機相を、シリカゲルを収容したカラムにおけるクロマトグラフィー（酢酸エチルを０％から５％まで上昇する比率で含有するヘキサンで溶離）によって精製した。画分を蒸発させて、標記化合物を結晶質個体として得た。記述７（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプロピン −１−イル）−２−フェニルピペリジン−３ーオール臭化エチルマグネシウムの溶液（１Ｍテトラヒドロフラン溶液；１６０ｍｌ；１６０ｍｍｏｌ）を冷却し（−１０℃）、これにＯ−トリメチルシリルプロパルギルアルコール（２４．５１ｍｌ；２０．４７ｇ；１６０ｍｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を０℃で２０分間、次いで室温で２時間攪拌した。混合物を−１０℃に冷却し、（２ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−オン（記述１；４２．３ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解させた溶液を３０分掛けて滴下し加えた（内部温度−５℃未満）。混合物を室温で１４時間攪拌し、水（３００ｍｌ）及び塩化アンモニウムの飽和水溶液（３００ｍｌ）中へ注ぎ、酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（１Ｍテトラヒドロフラン溶液；１６０ｍｌ；１６０ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、水（３００ｍｌ）を添加し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×３００ｍｌ）で抽出し、一つに合わせた有機画分を水（３００ｍｌ）及びブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて、粗な標記化合物を橙色の油状物質（４５ｇ）として得た。この粗物質をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ量が９０：１０から２５：７５まで増加）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を琥珀色の油状物質として得た（３２．２ｇ）。記述８（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニルー１−オキサ−７− （ｔ−ブトキシカルボニル）アザースピロ［４．５］デカ−３−エン粗な（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オール（記述７；４５ｇ）をトルエン（７５０ｍｌ）に溶解させ、これを窒素で脱気した。トルエン（６００ｍｌ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３０ｇ；２．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を脱気した。攪拌及び冷却下に水素化トリブチルスズ（３５．７８ｍｌ；３８．７１ｇ；１３３ｍｍｏｌ）を１５分掛けて滴下し加えた（内部温度２５℃未満）。混合物を室温で１時間攪拌し、その後溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をテトラヒドロフラン（６００ｍｌ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（３４．８８ｇ；１３３ｍｍｏｌ）を添加した。アゾジカルボン酸ジエチル（２０．９４ｍｌ；２３．１６ｇ；１３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌及び冷却下に滴下し加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、アセトニトリル（６００ｍｌ）を添加し、混合物をヘキサン（８×１５０ｍｌ）で抽出した。ヘキサン画分を一つに合わせ、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン／酢酸エチル（酢酸エチル量が０から９９：１まで増加）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物質として得た（５３．６４ｇ；（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジンから６７％）。記述９（２Ｓ，３Ｒ）−エチル３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ− ２−フェニルピペリジン−３−イル）プロピノエートプロピオル酸エチル（０．３７０ｍｌ；３．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させた溶液を冷却し（−７８℃）、これにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液；２．２８ｍｌ；３．６４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加が完了してから溶液を−７８℃で１０分間攪拌し、次にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の（２ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−オン（記述１；１．０ｇ；３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、その際温度を−７５℃より低く維持した。得られた混合物を更に１０分間攪拌し、その後−６０℃に加温して氷酢酸（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍｌ）中へ注いだ。有機相を分離し、水性層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をゴム状物質として得た（８０１ｍｇ；５９％）。記述１０（５Ｒ，６Ｓ）−７−ｔ−ブトキシカルボニル−６−フェニル−３−トリブチルスタンニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オントルエン（１０ｍｌ）に（２Ｓ，３Ｒ）−エチル３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−３−イル）プロピノエート（記述９；５２４ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）を加えた混合物を窒素で３０分間脱気した。水素化トリブチルスズ（０．４０５ｍＭ；１．５ｍｍｏｌ）を滴下し加え、得られた混合物を２３℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）中に取得した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をゴム状物質として得た（５３８ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ；６２％）。記述１１２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール４−トリフルオロメトキシフェノール（３５．６ｇ；０．２ｍｏｌ）をクロロホルム（２８０ｍｌ）に溶解させた溶液を冷却し（０℃）、これに、臭素（３２ｇ；０．２ｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解させた溶液を滴下し加えた。溶液を０℃で１時間、及び室温で２時間攪拌した。ジクロロメタン（２００ｍｌ）及び水（４００ｍｌ）を添加し、更に有機相を水（４００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を除去し、残留物を減圧蒸留により精製して標記化合物を得た。記述１２２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニソール２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（記述１１；７．２ｇ）及び炭酸カリウム（１１．６ｇ；０．０８４ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解させた溶液にヨウ化メチル（１４．９４ｍｌ；０．２４ｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素下に室温で１５時間攪拌し、その後水（４００ｍｌ）及びジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、有機相を水（４×２００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液（２×２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下に除去した。残留物をヘキサン中の酢酸エチル（０→２％）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。記述１３２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−イソプロポキシベンゼン２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（記述１１；１ｇ；３．９ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（１．１ｇ；７．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解させた溶液に２−ブロモプロパン（０．５５ｍｌ；５．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素雰囲気下に室温で１４時間攪拌した。溶液に水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（３×７０ｍｌ）を添加し、有機相を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶離）により精製して標記化合物を得た。記述１４２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−アリルオキシベンゼン２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（記述１１；８ｇ；０．０３ｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（８．６ｇ；０．０６ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解させた溶液に臭化アリル（４ｍｌ；０．０４５ｍｏｌ）を添加した。溶液を窒素下に室温で４時間攪拌し、その後水（４００ｍｌ）及び酢酸エチル（３× １００ｍｌ）を添加し、一つに合わせた有機相を水（２００ｍｌ）、飽和ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下に除去した。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物を黄色の油状物質として得た。記述１５２−ブロモ−６−（プロプ−２−エニル）−４−トリフルオロメトキシフェノール２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−アリルオキシベンゼン（記述１４；８．６ｇ）を２００℃で７時間加熱し、残留物を冷却し、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中の１％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記２−ブロモ−６−（プロプ−２−エニル）−４−トリフルオロメトキシフェノールを黄色の油状物質として得た。記述１６２−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエチル）−４−トリフルオロメトキシフェノール２−ブロモ−６−（プロプ−２−エニル）−４−トリフルオロメトキシフェノール（記述１５；５．９ｇ；０．０２ｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）及びメタノール（３０ｍｌ）に溶解させた溶液を冷却し（−７８℃）、これに、酸素にオゾンを加えた混合物を４時間通気した。溶液を窒素で１時間パージした後、ホウ水素化ナトリウム（０．７５５ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を酢酸エチルと、２ＭＨＣｌを含有する水（２０ｍｌ）とに分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離）に掛けて標記化合物を得た。記述１７７−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラントリフェニルホスフィン（６．１１ｇ；０．０２３４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解させた溶液を冷却し（０℃）、これにアゾジカルボン酸ジエチル（３．７ｍｌ；０．０２３４ｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間攪拌してから２−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエチル）−４−トリフルオロメトキシフェノール（記述１６；５．４ｇ；０．０１８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を添加した。溶液を室温で１５時間攪拌し、その後溶媒を真空下に除去した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、得られた溶液を水、飽和ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去した後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物を桃色の油状物質として得た。記述１８１−ベンジルオキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン４−ベンジルオキシフェノール（５ｇ）及び２，２，２−トリフルオロエチル −ｐ−トルエンスルホネート（５ｇ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させた溶液に水素化ナトリウム（油中に６０％分散；２．３ｇ）を添加し、この溶液を１６時間１１０℃に加熱した。混合物を冷却し、水で稀釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄ ）。溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１０％ジエチルエーテル／ヘキサンで溶離）に掛けて、標記化合物をｍ．ｐ．７２〜７４℃の固体として得た。記述１９４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノールメタノール（５０ｍｌ）に１−ベンジルオキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（記述１８；５ｇ）及びパラジウム（炭素上に１０％；０．１ｇ）を加えた溶液を５０ｐｓｉで１２時間水素化した。溶液を濾過し、かつ溶媒を真空下に除去して、標記化合物をｍ．ｐ．６０〜６４ ℃の無色の固体として得た。記述２０２−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（記述１９）を酢酸とクロロホルムとの混合物（１：１；２０ｍｌ）に溶解させた溶液を冷却し（０℃ ）、これに、臭素（０．８３ｇ）をクロロホルム（５ｍｌ）に溶解させた溶液を添加した。得られた混合物を１０分間攪拌し、クロロホルムで稀釈し、その後水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ蒸発させて、標記化合物を油状物質として得た。記述２１２−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アニソール２−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（記述２０；０．６ｇ）のアセトン溶液にＫ₂ＣＯ₃（１ｇ）及びヨウ化メチル（１ｍｌ）を添加した。溶液を１時間加熱還流させ、その後真空下に蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水とに分配し、更に有機相を水及び飽和ブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を真空下に除去して、標記化合物を黄色の油状物質として得た。記述２２２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ブロモベンゼン２−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール（記述２０；０．８３ｇ；３．０６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（油中６０％；０．３６７ｇ；９．１８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に２，２，２−トリフルオロエチル−ｐ−トルエンスルホネート（１．１７ｇ；４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１０時間加熱し、冷却し、酢酸エチル及び水で稀釈した。有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン中の２％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物を油状物質として得た。記述２３２−ブロモ−１−（ジフルオロメトキシ）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（記述１１；５．１４ｇ）のジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム（０．９６ｇ；油中に６０％）をゆっくり添加した。２０分間攪拌後、溶液にクロロジフルオロメタンの低速流を１０分間通気した。混合物を６０℃で２時間加熱し、冷却し、水で稀釈し、この溶液をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を一つに合わせ、水、飽和ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサンで溶離）に掛けて、標記化合物を固体として得た。記述２４２−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（記述１１；２ｇ）及び２，２，２−トリフルオロエチル−ｐ−トルエンスルホネートをジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解させた溶液に水素化ナトリウム（２ｇ；油中に６０％）をゆっくり添加し、得られた混合物を１２時間１１０℃に加熱した。混合物を冷却し、水（３００ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水、飽和ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１０）で溶離）に掛けて、標記化合物を無色の油状物質として得た。記述２５２−ブロモ−４−フルオロ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン２−ブロモ−４−フルオロフェノール（４ｇ）及び２，２，２−トリフルオロエトキシ−ｐ−トルエンスルホネート（５ｇ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解させた溶液に水素化ナトリウム（１ｇ；油中に６０％）をゆっくり添加し、得られた混合物を１１０℃で１２時間加熱した。溶液を冷却し、水（５００ｍｌ）で稀釈し、生成物を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）中に抽出した。有機相をＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、水、飽和ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄ ）。溶媒を真空下に除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン（１：５）で溶離）に掛けて、標記化合物を無色の油状物質として得た。記述２６４−（メタンスルホニル）フェノール４−（メチルメルカプト）フェノール（５ｇ；３６ｍｍｏｌ）をメタノール（２９０ｍｌ）に溶解させた溶液を冷却し（氷浴）、これに水（２９０ｍｌ）中のＯｘｏｎｅ（６５．８ｇ；０．１０８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で４８時間攪拌し、その後真空下に濃縮した。残留物を水（１００ｍｌ）で稀釈し、ジクロロメタン（１０×１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、かつ溶媒を真空下に除去して、標記化合物を透明な油状物質として得た（５．６６ｇ；９２％）。記述２７２−ブロモ−４−（メタンスルホニル）フェノール氷酢酸（１０ｍｌ）に臭素（０．９ｍｌ；１７．４５ｍｍｏｌ）を加えた溶液を４−（メタンスルホニル）フェノール（記述２６；３ｇ；１７．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下し加えた。得られた溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。氷酢酸（５ｍｌ）中の臭素（０．４５ｍｌ）を滴下し加え、溶液を２時間攪拌した。余分の酢酸及び臭素を真空下に除去し、残留物をトルエンと共沸して、所望の化合物をオフホワイトの固体として得た（３．５４ｇ；８１％）。記述２８２−ブロモ−４−（メタンスルホニル）アニソール２−ブロモ−４−（メタンスルホニル）フェノール（記述２７；３．５ｇ；１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させた溶液に炭酸カリウム（２．３１ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間攪拌し、ヨウ化メチル（１．０４ｍｌ；１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌後、溶液を水（２００ｍｌ）中へ注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下に除去して白色の固体を得、これをジエチルエーテルから結晶化して標記化合物を得た（２．０２ｇ）。記述２９３−ブロモ−４−（シクロブチルオキシ）トリフルオロアニソール２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（記述１１；１．５ｇ；５．８３ｍｍｏｌ）及びシクロブチルブロミド（３．０ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液に炭酸カリウム（４．８５ｇ；３５ｍｍｏｌ）を添加し、これを５０℃で１６時間攪拌した。溶液を周囲温度に冷却し、クエン酸の１０％溶液（５０ｍｌ）中へ注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下に除去して油状物質を得、これを１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けて、標記化合物を油状物質として得た（１．６５ｇ；９１％）。記述３０２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン記述１６の方法に従い、記述１４の化合物から標記化合物を製造した。記述３１２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン（記述３０；８．９ｇ；３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を冷却し（−７８℃）、これにジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．８８ｍｌ；３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で２時間攪拌し、その後水（１００ｍｌ）を滴下し加えることによって反応停止させた。有機層を分離し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に蒸発させた。ヘキサン中の１５→ ２０％酢酸エチルで溶離するシリカ上での精製により、標記化合物を透明な油状物質として得た（１．９ｇ；１５％）。記述３２２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（記述１１；１０ｇ；４０ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶解させた溶液を冷却し（０℃）、これにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．２ｍｌ；４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を硫酸銅（II）の飽和溶液（８０ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）中に抽出した。一つに合わせた有機画分を水（８０ｍｌ）、ブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に蒸発させた。ヘキサンで溶離するシリカ上での精製により、標記化合物を透明な油状物質として得た（１３．１ｇ；８５％）。記述３３２−（エテン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（記述３２；１．８ｇ；４．６ｍｍｏｌ）、ビニルトリブチルスズ（１．６１ｇ；５．１ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１．１８ｇ；２７．６ｍｍｏｌ）を加えた混合物を脱気し、これにジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）を添加した。再度脱気後、反応混合物を１１０℃で１４時間加熱した。溶液を水（７０ｍｌ）と酢酸エチル（３×５０ｍｌ）とに分配した。一つに合わせた有機画分をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に蒸発させた。ヘキサンで溶離するシリカ上での精製により、標記化合物を透明な油状物質として得た（７８０ｍｇ；６４％）。記述３４２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（記述１１；５ｇ；２０ｍｍｏｌ）をＮ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解させ、これに炭酸カリウム（５．４ｇ；４０ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（３．５ｍｌ；３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を周囲温度で１５時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）中に抽出した。一つに合わせた有機画分を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に蒸発させた。ヘキサン中の２％及び５％酢酸で溶離するシリカ上での精製により、標記化合物を透明な油状物質として得た（６．７ｇ；９６％）。記述３５２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノール記述１１の方法に従い、４−（トリフルオロメチル）フェノールから標記化合物を製造した。記述３６１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノール（記述３５；３．８５ｇ）及び臭化ベンジル（２．３６ｍｌ）をジメチルホルムアミドに溶解させ、これに炭酸カリウム（６．８ｇ）を添加した。得られた混合物を６０℃で３時間攪拌した。混合物を水（２００ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／酢酸エチル（酢酸エチル量が９９：１から９５：５まで増加）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。記述３７（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−３−オール窒素雰囲気下に２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシアニソール（記述１２；４１７ｍｇ；１．５４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１ｍｌ）中のマグネシウム（４１ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）に少量ずつ添加し、その際各添加後に短時間、混合物を還流温度で加熱した。添加が完了したところで混合物を還流温度で３０分間加熱したが、この間にマグネシウムの大部分が溶解した。溶液を室温に冷却し、これを、（５Ｒ，６Ｓ）−３−ケト−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（記述４；２１２ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解させて冷却した溶液（０℃）に滴下し加えた。得られた混合物を０℃で１０分間、及び室温で一晩攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（４０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡色の泡として得た（２４０ｍｇ；７２％）。記述３８Ｚ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２ −フェニルピペリジン−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）プロプ−２ −エン−１−オール室温において（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オール（記述７；４７３ｍｇ；１．４３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（３３ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（８５ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（１．１２ｍｌ；４．８７ｍｍｏｌ）及び２−ヨードアニソール（４４６ｍｌ；３．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させて脱気した溶液に攪拌下に蟻酸（１３８ｍｌ；３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で稀釈し、水（１００ｍｌ）、塩酸（２Ｍ；５０ｍｌ）、及び塩化ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／酢酸エチル（６０：４０）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに掛けて、標記化合物を黄色のガラス状物質として得た（２２０ｍｇ；３５％）。記述３９（２Ｓ，３Ｒ，２’Ｒ）−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ −２−フェニルピペリジン−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オール及び（２Ｓ，３Ｒ，２’Ｓ）−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルビペリジン−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オールＺ−（２Ｓ，３Ｒ）−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ− ２−フェニルピペリジン−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）プロプ− ２−エン−１−オール（記述３８；７８ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）及び酢酸（２ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させた溶液に炭素上の水酸化パラジウム（II）（２０％；７８ｍｇ）を添加し、得られた混合物を攪拌下に５０ｐｓｉで５時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で稀釈し、炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶離するシリカ上での分取層クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を２’Ｒエピマーと２’Ｓエピマーとの１：３混合物として得た（２２ｍｇ；２８％）。記述４０２−ブロモ−４−ニトロフェノール４−ニトロフェノール（５０ｇ）を氷酢酸（４００ｍｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これに臭素（２７ｍｌ）を滴下し加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をジクロロメタン：ヘキサンから結晶化して、標記化合物を無色の固体として得た（６７ｇ）。記述４１２−イソプロポキシ−５−ニトロブロモベンゼンアセトン（３０ｍｌ）に２−ブロモ−４−ニトロフェノール（記述４０；２．５ｇ）、２−ヨードプロパン（２．２ｇ）及び炭酸カリウム（５ｇ）を加えた混合物を１８時間加熱還流させた。溶媒を減圧下に蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄ ）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た（２．８ｇ；９４％）。記述４２２−（ジフルオロメトキシ）−５−ニトロブロモベンゼン述２３の方法に従い、記述４０の化合物から標記化合物を製造した。記述４３３−ブロモ−４−メトキシアニリン（１００ｍｌ）及び氷酢酸（２５ｍｌ）に３−ブロモ−４−メトキシニトロベンゼン（１５ｇ；６４．６ｍｍｏｌ）及び鉄粉（２７．３ｇ；０．４９ｍｏｌ）を加えた混合物を２時間加熱還流させた。混合物を冷却し、Ｈｙｆｌｏ^TMパッドで濾過し、２５％酢酸／水での洗浄を行なった。濾液を酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、一つに合わせた有機画分を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０：４０）で溶離するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を褐色の固体として得た（１０．３２ｇ；７９％）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）２０２（Ｍ＋１）。記述４４３−ブロモ−４−イソプロポキシアニリン記述４３の方法に従い、記述４１の化合物から標記化合物を製造した。記述４５３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）アニリン記述４３の方法に従い、記述４２の化合物から標記化合物を製造した。記述４６３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン４−トリフルオロメトキシニトロベンゼン（４．１ｇ）を水（１６ｍｌ）及び濃硫酸（１６ｍｌ）中に懸濁させ、これを攪拌下に８０℃に加温した。臭素酸カリウム（３．７ｇ）を３時間掛けて少量ずつ添加し、得られた混合物を８０℃で更に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷（１００ｇ）上へ注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、一つに合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸（２．５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）に溶解させ、鉄粉（２．０ｇ）を添加した。混合物を２時間加熱還流させ、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ^TMで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、一つに合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物質として得た。記述４７Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）トリフルオロアセトアミド３−ブロモ−４−メトキシアニリン（記述４３；５ｇ；２４．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．４４ｍｌ；２４．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させて冷却した溶液（０℃）を攪拌し、これにトリフルオロ酢酸無水物（３．５ｍｌ；２４．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）で稀釈し、水（２×２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ量が８５：１５から７５：２５まで増加）で溶離するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として得た（４．４ｇ；６０％）。記述４８Ｎ−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）トリフルオロアセトアミド記述４３の方法に従い、記述４４の化合物から標記化合物を製造した。記述４９Ｎ−［３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］トリフルオロアセトアミド記述４３の方法に従い、記述４５の化合物から標記化合物を製造した。記述５０Ｎ−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］トリフルオロアセトアミド記述４７の方法に従い、記述４６の化合物から標記化合物を製造した。記述５１Ｎ−メチル−３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンＮ−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］トリフルオロアセトアミド（記述５０；６．３ｇ；１８．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解させて冷却した溶液（０℃）を攪拌し、これに水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散；８７０ｍｇ；２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２０分間攪拌し、ヨウ化メチル（１．３５ｍｌ；２１．７ｍｍｏｌ）を５分掛けて添加した。混合物を０℃で４５分間、及び室温で４時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分を水（３×１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂量が３：１から１：１まで増加）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄褐色の油状物質として得た（１．２０ｇ；２５％）。記述５２Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（メチルトリフルオロアセトアミドＮ−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）トリフルオロアセトアミド（記述４７；２．９８ｇ；１０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解させて冷却した溶液（０℃）を攪拌し、これに水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散；０．４８ｇ；１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し、その後ヨウ化メチル（０．７５ｍｌ；１．７０ｇ；１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で３時間攪拌した。水（５０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分を水（４×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂（ＣＨ₂Ｃｌ₂量が５０：５０から３０：７０まで増加）で溶離するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として得た（２．７２ｇ；８７％）。記述５３Ｎ−（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド記述５２の方法に従い、記述４８の化合物から標記化合物を製造した。記述５４Ｎ−［３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド記述５２の方法に従い、記述４９の化合物から標記化合物を製造した。記述５５Ｎ−［３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド記述４７の方法に従い、記述５１の化合物から標記化合物を製造した。記述５６２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブロモベンゼンＮ−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）トリフルオロアセトアミド（記述４７；２．０ｇ；６．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させた溶液にボラン−ジメチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中に２Ｍ；６．７ｍｌ；１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間加熱還流させた。混合物を冷却し、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて、標記化合物を黄色の油状物質として得た（２．１ｇ）。記述５７Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミドジクロロメタンに２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブロモベンゼン（記述５６；２．１ｇ）及びトリエチルアミン（１．９ｍｌ；１．３７ｇ；１３．４ｍｍｏｌ）を加えた溶液を冷却し（０℃）、これに酢酸無水物（１．２６ｍｌ；１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１８時間加熱還流させた。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させた。１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）を添加し、混合物を２４時間加熱還流させた。追加の酢酸無水物（０．６ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．９５ｍｌ）を添加し、混合物を２４時間加熱還流させ、冷却し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で稀釈した。混合物を水（３×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で稀釈し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチルで粉砕し、固体を回収し、かつ真空乾燥して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（１．２８ｇ；５９％）。記述５８２−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼン２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（記述１１；１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）に溶解させ、これに炭酸カリウム（１．０７ｇ）を添加した。ヨードエタン（０．７８ｍｌ）を添加し、混合物を室温で攪拌した。水（１５０ｍｌ）及び酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ量が０から９５：５まで増加）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物質として得た（１．０２ｇ）。記述５９２−（トリフルオロメチルチオ）ブロモベンゼンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに２−ブロモチオフェノール（２ｇ）及びトリエチルアミン（２．２ｍｌ）を加えた溶液を窒素で５分間パージし、これに二塩化メチルビオローゲンを添加し、得られた混合物にヨウ化トリフルオロメチルガスを飽和させた。４０分後、混合物を氷上へ注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサンで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物質として得た（０．８ｇ）。記述６０２−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン記述２２の方法に従い、記述３５の化合物から標記化合物を製造した。記述６１１−イソプロポキシ−２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン記述４１の方法に従い、記述３５の化合物から標記化合物を製造した。記述６２２−ベンジルオキシブロモベンゼンＤＭＦ（７０ｍｌ）に２−ブロモフェノール（１０ｇ；５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（６４ｇ）を加えた混合物に臭化ベンジル（２７．５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を水中へ注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。一つに合わせた有機画分を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９８：２）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た（２．９ｇ）。記述６３３−ブロモ−４−メトキシベンゼンカルボキサミドジクロロメタン（５０ｍｌ）に３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（３ｇ；１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加えて冷却した溶液（０℃）を攪拌し、これに塩化オキサリル（１．１３ｍｌ；１．６５ｇ；１３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間攪拌した。混合物にアンモニアを１０分間通気し、かつジクロロメタンを添加し、これを水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて、標記化合物を無色の固体として得た（２．８０ｇ；８６％）。記述６４メチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート３−ブロモ−４−ヒドロキシ安息香酸（１０．０ｇ；４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解させた溶液に硫酸（濃厚；１０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）に溶解させた。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて、標記化合物を無色の固体として得た（８．８３ｇ；８３％）。記述６５メチル３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゾエートＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）にメチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート（記述６４；２．０ｇ；８．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．２ｇ；８．７ｍｍｏｌ）を加えた混合物にクロロジフルオロ酢酸エチル（１．１２ｍｌ；８．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６５℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）を添加し、この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として得た（１．２０ｇ；４９％）。記述６６メチル３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾエートメチル３ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート（記述６４；３．０ｇ；１３．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解させて冷却した溶液（０℃）を攪拌し、これに水素化ナトリウム（鉱油中に６０％分散；５２０ｍｇ；１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の２，２，２−トリフルオロエチルトシレート（６．６１ｇ；２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮してその体積を半減させ、水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ；３００ｍｌ）中へ注いだ。混合物を酢酸エチル（２×３５０ｍｌ）で抽出し、一つに合わせた有機画分を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物質として得た（１．３７ｇ；３４％）。記述６７メチル３−ブロモ−４−（シクロブチルオキシ）ベンゾエートＤＭＦ（２５ｍｌ）にメチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート（記述６４；２．３ｇ；１０ｍｍｏｌ）、ブロモシクロブタン（２．０ｇ；１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．４２ｇ；１７．５ｍｍｏｌ）を加えた混合物を室温で３日間、次いで７０℃で６時間攪拌した。混合物を冷却し、水（１５０ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（４×２５ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分を水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ；２５ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて、標記化合物をゴム状物質として得た（１．１５ｇ）。記述６８３−ブロモ−４−（シクロブチルオキシ）ベンゼンカルボキサミドメチル３−ブロモ−４−（シクロブチルオキシ）ベンゾエート（記述６７；１．１５ｇ；４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させた溶液に水酸化ナトリウムの水溶液（４Ｍ；４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（２５ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗浄した。水性層を塩酸（５Ｍ）で酸性化し、得られた懸濁液をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を、ＤＭＦ（３滴）を含有するジクロロメタン（１５ｍｌ）中に懸濁させ、塩化オキサリル（０．４４ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、これを攪拌下に濃アンモニア水（５０ｍｌ）に添加した。沈澱物を回収し、水で洗浄し、かつ乾燥して標記化合物を得た（０．９１ｇ）。記述６９２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル０℃において２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１０．２ｇ；４０ｍｍｏｌ）を濃塩酸（２０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との混合物中に懸濁させた懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（２．７６ｇ；４０ｍｍｏｌ）を水（１５ｍｌ）に溶解させた溶液を滴下し加えた。得られた混合物を０℃ で４５分間攪拌し、これを、６５℃において水（８０ｍｌ）にシアン化カリウム（１１．４ｇ；１７６ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（II）（６．４ｇ；４０ｍｍｏｌ）を加えた混合物に滴下し加えた。混合物を６５℃で３０分間攪拌し、室温に冷却し、Ｈｙｆｌｏ^TMパッドで濾過し、ジクロロメタン（２×２００ｍｌ）での洗浄を行なった。相を分離し、水性相をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分を脱水し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５）で溶離するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物質として得た。記述７０（２−ブロモフェニル）メチルスルホキシド２−ブロモチオアニソール（５ｇ；２４．６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１６ｇ）をアセトン（２０ｍｌ）に溶解させて冷却した溶液（０℃）を攪拌し、これに水（４０ｍｌ）中のＯｘｏｎｅ（９．７ｇ）をゆっくり添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌し、これに水及びジクロロメタンを添加した。層を分離し、有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ量が８０：２０から４０：６０まで増加）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た（６．１ｇ）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）２１９（Ｍ＋１）。記述７１（２−ブロモフェニル）メチルスルホン（２−ブロモフェニル）メチルスルホキシド（記述７０；２４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１６ｇ）をアセトン（２０ｍｌ）に溶解させて冷却した溶液（０℃）を攪拌し、これに水（４０ｍｌ）中のＯｘｏｎｅ^TM（９．７ｇ）をゆっくり添加した。得られた混合物を６０℃で２時間加熱し、これに水及びジクロロメタンを添加した。層を分離し、有機相を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ量が０から７０：３０まで増加）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た（４．１ｇ）。ｍ．ｐ．１０６〜１０７℃。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）２３５，２３７（Ｍ＋１）。記述７２（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（トリフルオロアセチル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１１１の方法に従い、実施例１３９の化合物から標記化合物を製造した。記述７３メチル３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニルエタノエートクロロホルム（１４０ｍｌ）にメチル４−ヒドロキシフェニルエタノエート（１７．２５ｇ；１０４ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０ｍｌ）を加えて冷却した混合物（０℃）を攪拌し、これにクロロホルム（２５ｍｌ）中の臭素（１６．５９ｇ；１０４ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で稀釈し、水（２×２００ｍｌ）及びブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて、標記化合物を無色の固体として得た（２５．４３ｇ；１００％）。記述７４メチル３−ブロモ−４−メトキシフェニルエタノエートジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）にメチル３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニルエタノエート（記述７３；７．３５ｇ；３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．２９ｇ；６０ｍｍｏｌ）を加えた混合物にヨウ化メチル（２．０５ｍｌ；４．６８ｇ；３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分を水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ；２×１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて、標記化合物を無色の固体として得た（７．６５ｇ；１００％）。記述７５（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−７−（４−クロロブト−２−イン−１−イル）−３−［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル− １−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカンジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−フルオロフェニル）−６−フェニル−１ −オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１９；１００ｍｇ）及び炭酸カリウム（１４０ｍｇ）を加えた混合物に１，４−ジクロロブチン（０．２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（２０ｍｌ）で稀釈し、エーテル（３×５ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分をブラインで洗浄し、脱水し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ量が９５：５から８０：２０まで増加）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物質として得た（１００ｍｇ）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）５０６（Ｍ＋１）。記述７６（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−７−（４−アジドブト−２−イン−１−イル）−３−［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル− １−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−７−（４−クロロブト−２−イン−１−イル）−３− ［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル −１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン（記述７５；１００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解させた溶液にアジ化ナトリウム（１５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、水（２０ｍｌ）で稀釈し、エーテル（３×５ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて、標記化合物を無色の油状物質として得た（９８ｍｇ）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）５１３（Ｍ＋１）。記述７７１−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼントルエン（３０ｍｌ）に１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．４１ｇ）、トリス（ジメチルアミノ）ボラン（１．４３ｇ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１．３４ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ）及びｏ−トリルホスフィン（１２ｍｇ）を加えた混合物を４時間加熱還流させた。混合物を冷却し、水（３０ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（３× １０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ量が９９：１から９５：５まで増加）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物質として得た（６００ｍｇ）。記述７８２−ジメチルアミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ブロモベンゼンクロロホルム（１５ｍｌ）に１−ジメチルアミノ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（記述７７；６００ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（６２０ｍｇ）を加えて冷却した混合物（０ど）を攪拌し、これに臭素（０．１５ｍｌ）を滴下し加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、水で稀釈した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔｏＡｃ量が９９：１から９５：５まで増加）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物質として得た（３００ｍｇ）。記述７９（２Ｒ，３Ｒ）−１−（フェニルメトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−３−オールクロロ蟻酸ベンジル（２１．４ｍｌ；２５．６ｇ；０．１５ｍｏｌ）と、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と、水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ；５００ｍｌ）との混合物に（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジンジベンゾイルタルトレート（ヨーロッパ特許出願公開第０５２８４９５号の方法で製造；３５．６ｇ；０．１ｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を１時間激しく攪拌し、その後追加でジクロロメタン（５０ｍｌ）中のクロロ蟻酸ベンジル（８．０ｍｌ；９．５６ｇ；５６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を一晩激しく攪拌し、層を分離し、水性層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分を脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサンで粉砕し、固体を回収し、かつ真空乾燥して、標記化合物を無色の固体として得た（２９．５３ｇ；９５％）。記述８０（±）−１−（フェニルメトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−３− オン塩化オキサリル（６．９ｍｌ；１０．２ｇ；８０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解させた溶液を冷却し（−７５℃）、これにジクロロメタン（５０ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（９．１ｍｌ；１０．０ｇ；１２８．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を−７５℃で１５分間攪拌し、その後（２Ｒ，３Ｒ）−１−（フェニルメトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−３−オール（記述７９；２０．０ｇ；６４．３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を−７５℃で１時間攪拌し、その後トリエチルアミン（２７ｍｌ；１９．５ｇ；１９２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７５℃で１時間、次いで室温で一晩攪拌した。混合物をクエン酸の水溶液（１Ｍ）、炭酸水素ナトリウムの水溶液、水及びブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて、標記化合物を黄色の油状物質として得た（１９．５６ｇ；９８％）。記述８１（±）−（２Ｓ^*，３Ｒ^*）−３−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−１− （フェニルメトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−３−オール記述７の方法に従い、記述８０の化合物から標記化合物を製造した。記述８２（±）−（５Ｒ^*，６Ｓ^*）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（フェニルメトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３− エン記述８の方法に従い、記述８１の化合物から標記化合物を製造した。記述８３（±）−（５Ｒ^*，６Ｓ^*）−３−ヨード−６−フェニル−１−オキサ−７−（フェニルメトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン −７８℃において（±）−（５Ｒ^*，６Ｓ^*）−３−トリブチルスタンニル−６ −フェニル−１−オキサ−７−（フェニルメトキシカルホニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（記述８２；５．０ｇ；７．８ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し、これに、ヨウ素（２．０８ｇ；８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させた溶液を添加した。得られた混合物を１時間攪拌し、亜硫酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）で反応停止させた。室温に加温後、混合物を塩化ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をアセトニトリル（１００ｍ１）中に取り、ヘキサン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。ヘキサン洗液をアセトニトリル（３×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせたアセトニトリル画分を減圧下に蒸発させて黄色の油状物質を得、これをヘキサンで粉砕して、標記化合物を白色の固体として得た（２．２７ｇ；６１％）。記述８４（±）−（５Ｒ^*，６Ｓ^*）−６−フェニル−１−オキサ−７−（フェニルメトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エントルエン（１０ｍｌ）に（±）−（５Ｒ^*，６Ｓ^*）−３−ヨード−６−フェニル−１−オキサ−７−（フェニルメトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（記述８３；１．１１ｇ；２．３４ｍｍｏｌ）、α，α’−アゾ −イソブチロニトリル（３８ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）及び水素化トリブチルスズ（０．７５ｍｌ；２．８０ｍｍｏｌ）を加えた溶液を１００℃で５時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をアセトニトリル（５０ｍｌ）中に取り、ヘキサン（３×５０ｍｌ）で洗浄した。ヘキサン洗液をアセトニトリル（５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせたアセトニトリル画分から溶媒を減圧下に蒸発させて油状物質を得、これをヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに掛けて、標記化合物を無色の油状物質として得た（６６５ｍｇ；８１％）。記述８５Ｚ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オール（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプロピン−１−イル）−２−フェニルビペリジン−３−オール（記述７；３２ｇ；９６．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解させた溶液に、鉛で被毒させたパラジウム−炭酸カルシウム（リンドラー触媒；２ｇ）を添加し、得られた混合物を水素（１ａｔｍ）下に４時間攪拌した。混合物を濾過し、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて、標記化合物を油状物質として得た（３２ｇ；１００％）。記述８６（５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンｚ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）−２−フェニルピペリジン−３−オール（記述８５；３２ｇ；９６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３０．２ｇ；１１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７００ｍｌ）に溶解させた溶液にＴＨＦ（１００ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（１８．２ｍｌ；１１５ｍｍｏｌ）を滴下し加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ量が９５：５から８０：２０まで増加）で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として得た（２３．４ｇ；７７％）。記述８７（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−オン記述１の方法に従い、（２Ｓ，３Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン（国際特許出願公開第９４／１９３２３号に開示された方法で製造）から標記化合物を製造した。記述８８（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプロピン −１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−オール記述７の方法に従い、記述８７の化合物から標記化合物を製造した。記述８９Ｚ−（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−（３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−オール記述８５の方法に従い、記述８８の化合物から標記化合物を製造した。記述９０（５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン記述８６の方法に従い、記述８９の化合物から標記化合物を製造した。記述９１（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アザ− スピロ［４．５］デカン−３−オール窒素雰囲気下に２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニソール（記述１２；４１７ｍｇ；１．５４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１ｍｌ）中のマグネシウム（４１ｍｇ；１．７ｍｍｏｌ）に少量ずつ添加し、その際各添加後に短時間、混合物を還流温度で加熱した。添加が完了したところで混合物を還流温度で３０分間加熱したが、この間にマグネシウムの大部分が溶解した。溶液を室温に冷却し、これを、（５Ｒ，６Ｓ）−３−ケト−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ− ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（記述４；２１２ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解させて冷却した溶液（０℃）に滴下し加えた。得られた混合物を０℃で１０分間、及び室温で一晩攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（４０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：５）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡色の泡として得た（２４０ｍｇ；７２％）。記述９２（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン及び（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ｔ−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デカン−３−オール（記述９１；２４０ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させた溶液を冷却し（０℃）、これにトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。溶液を０℃で１０分間、及び室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、炭酸カリウムの飽和水溶液を添加した。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出し、一つに合わせた有機画分をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１６０：８：１）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン（２９ｍｇ；１６％）：（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（６９ｍｇ；３７％）記述９３３−ブロモ−２−フェニルプロプ−１−エン四塩化炭素（７．５ｍｌ）に２−フェニルプロプ−１−エン（１４．１６ｇ；０．１２ｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３．５ｇ；７２ｍｍｏｌ）及びα，α’−アゾイソブチロニトリル（１．５ｍｇ）を加えた混合物を、１７０ ℃に予熱した油浴（内部温度は１１０℃に上昇）に入れた。スラリーを前記温度で２時間激しく攪拌し、その後周囲温度に冷却した。混合物を濾過し、四塩化炭素での洗浄を行ない、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサンで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物質として得た（３２０ｍｇ）。記述９４（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−（２−フェニルプロプ−１−エン−３−イル）ピペリジン−３−オールＴＨＦ（４ｍｌ）中の３−ブロモ−２−フェニルプロプ−１−エン（記述９３；１５０ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）及びマグネシウム金属（２４ｍｇ；１ｍｍｏｌ）からグリニャール試薬を製造した。溶液を−３０℃に冷却し、これに、（２Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２ −フェニルピペリジン−３−オン（記述１；１６１ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させた溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌し、その後塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、一つに合わせた有機画分を脱水した（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をヘキサン／酢酸エチル（８５：１５）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物質として得た（５２ｍｇ）。記述９５（２Ｓ，３Ｒ，２’Ｒ）−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ −２−フェニルピペリジン−３−イル）−２ −フェニルプロパン−１−オール（２Ｓ，３Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニル−３−（２−フェニルプロプ−１−エン−３−イル）ピペリジン−３−オール（記述９４；４６ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン複合体（１．０ＭＴＨＦ溶液；０．３６ｍｌ；０．３６ｍｍｏｌ）を５分掛けて添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。水酸化ナトリウムの水溶液（４Ｍ；０．５ｍｌ）及び過酸化水素の水溶液（３０％；０．５ｍｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／酢酸エチル（７５：２５）で溶離するシリカ上での分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物質として得た（１３ｍｇ）。記述９６（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−メトキシフェニル）アセチル−１，３−オキサゾリジン−２−オントルエン（５０ｍｌ）に２−メトキシフェニル酢酸（１３．７７ｇ；０．０８３ｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）を加えた溶液を加温し（５０℃）、これに塩化チオニル（６．９１ｍｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物を５０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させた。（４Ｓ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２ −オン（１４．７ｇ；８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解させた溶液を冷却し（−２０℃）、これにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ；５２ｍｌ；８３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、得られた混合物を０℃に加温した。この溶液に、酸塩化物のテトラヒドロフラン溶液（上記）を２０分掛けてゆっくり添加した。混合物を室温に加温し、７２時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機画分を水及びブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ量が９０：１０から５０：５０まで増加）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た（１２．８ｇ）。記述９７（２’Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジル−３−［３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）］プロピオニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４Ｓ）−４−ベンジル−３−（２−メトキシフェニル）アセチル−１，３− オキサゾリジン−２−オン（記述９６；１２．１ｇ；３７．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解させた溶液を冷却し（−８０℃）、これにジクロロメタン中の四塩化チタン（１Ｍ；３７．２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温に加温した。混合物を−８０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍｌ；３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間０℃に加温し、ベンジルオキシメチルクロリド（１０．３ｍｌ；７４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液及び酢酸エチル中へ注ぎ、有機相を水及びブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して標記化合物を得た（９．１４ｇ）。記述９８（２Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）プロパン−１− オール（２’Ｒ，４Ｓ）−４−ベンジル−３−［３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）］プロピオニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（記述９７；６．８ｇ；１５．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）及び水（０．３ｍｌ）に溶解させた溶液にホウ水素化リチウム（０．３６６ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ；１００ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加し、層を分離した。有機相を水及びブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ量が９０：１０から８０：２０まで増加）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を油状物質として得た（３．４ｇ）。記述９９（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）プロパン（２Ｓ）−３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）プロパン−１ −オール（記述９８；２ｇ；７．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．１２ｇ；８．１ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１０ｍｌ）に溶解させた溶液を油浴中で、１００℃で５時間加熱した。メタノール（１ｍｌ）を慎重に添加し、混合物を室温に冷却し、１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ量が０から９５：５まで増加）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た（１．５ｇ）。記述１００（２Ｓ，３Ｒ，２’Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−３− ［３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）プロピル］−２−フェニルピペリジンマグネシウム（０．１ｇ；４．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に懸濁させた懸濁液を６０℃で３時間、（２Ｒ）−３−ベンジルオキシ−１− クロロ−２−（２−メトキシフェニル）プロパン（記述９９；０．４５ｇ；１．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた溶液で処理した。得られた混合物を冷却し、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の（２Ｓ）−１−ｔ −ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−オン（記述１）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、酢酸エチルと塩化アンモニウムの飽和溶液とに分配し、有機相を水及び飽和ブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た（０．１１５ｇ）。記述１０１（２Ｓ，３Ｒ，２’Ｒ）−３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ −２−フェニルピペリジン−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オール（２Ｓ，３Ｒ，２’Ｒ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−３ −［３−ベンジルオキシ−２−（２−メトキシフェニル）プロピル］−２−フェニルピペリジン（記述１００；０．１１５ｇ）の溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）中の１０％水酸化パラジウム−炭（５０ｍｇ）の存在下に５０ｐｓｉで１時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＡｃ量が９５：５から７５：２５まで増加）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た（０．０７３ｇ）。記述１０２２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）に４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（９０．２６ｇ；０．５１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４０．９７ｇ；１．２ｍｏｌ）を加えた混合物に臭化ベンジル（６６．１７ｍｌ；９５．３５ｇ；０．５６ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で７２時間拡販した。混合物を水（１．５Ｌ）中へ注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分を炭酸ナトリウムの水溶液（飽和；５００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて、標記化合物を無色の固体として得た（１３３．５ｇ；９９％）。記述１０３２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードべンゼンジクロロメタンに２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１０２；７３．０６ｇ；０．２７ｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸銀（７１．５７ｇ；０．３２ｍｏｌ）を加えた混合物にクロロホルム中のヨウ素（７１．９６ｇ；０．２８ｍｏｌ）を滴下し加え、得られた混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、チオ硫酸ナトリウムの水溶液（５％；２×２Ｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物質として得（１０８．０３ｇ）、この物質は未反応の２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを１１％含有した。記述１０４１−ベンジルオキシ−４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の４−（ベンジルオキシ）フェノール（２０．１０ｇ；０．１０ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１．９０ｇ；０．３０ｍｏｌ）にクロロジフルオロ酢酸エチル（２５ｍｌ；０．２０ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１８時間攪拌した。追加のクロロジフルオロ酢酸エチル（１２．７ｍｌ；０．１０ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７．７４ｇ；０．２０ｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で６時間攪拌した。更に追加のクロロジフルオロ酢酸エチル（１２．７ｍｌ；０．１０ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７．７４ｇ；０．２０ｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１５時間攪拌した。混合物を冷却し、水（１０００ｍｌ）中へ注ぎ、酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機画分を水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ；５００ｍｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂（９０：１０）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の固体として得た（６．６７ｇ；２７％）。記述１０５２−ベンジルオキシ−５−（ジフルオロメトキシ）ヨードベンゼン記述１０３の方法に従い、記述１０４の化合物から標記化合物を製造した。記述１０６５−フルオロ−２−ヒドロキシヨードベンゼン４−フルオロフェノール（２０ｇ；１７８ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２６．７ｇ；１７８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に溶解させて冷却した溶液（０℃）を攪拌し、これにクロラミンＴ三水和物（５０ｇ；１７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、水（１０００ｍｌ）中へ注いだ。混合物を塩酸（１Ｍ）で酸性化し、エーテル（４×２００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分をチオ硫酸ナトリウムの水溶液（５％；３×１００ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（７．８ｇ；１８％）。記述１０７２−ベンジルオキシ−５−フルオロヨードベンゼン記述３６の方法により記述１０６の化合物から製造した。記述１０８５−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシニトロベンゼン２−ブロモプロパン（４．５１ｍＬ，５．９０ｇ，４８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェノール（ J.Biol.Chem.，1985,260,3440，２．９４ｇ，１２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９．９５ｇ，７２ｍｍｏｌ）の混合液に加え、混合液を５０℃で２２時間攪拌した。混合液を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，４×１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物をオレンジ色の油状物として得た（３．４０ｇ，９９％）。記述１０９５−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシベンゼンアミン三塩化チタン（２０−３０％塩酸５０ｍＬ中の１０％溶液）を、酢酸（５０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシニトロベンゼン（記述１０８，２．７８ｇ，９．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を室温で１８時間攪拌した。混合液を氷冷水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ，４００ｍＬ）に注ぎ、混合液をジクロロメタン（８×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を黒ずんだ油状物として得た（１．７４ｇ，７１％）。記述１１０５−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシヨードベンゼン水（２．５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（５８９ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ）を、硫酸水溶液（２Ｍ，１４ｍＬ）中の５−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシベンゼンアミン（記述１０９，２．０５ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（０℃）懸濁液に滴下添加した。混合液を０℃で３０分間攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（２．５０ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（０℃）溶液に滴下添加した。混合液を室温で９０分間攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）を加えた。混合液を酢酸エチル（３ ×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％，２×５０ｍＬ）、塩酸（２Ｍ，２×５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂（８０：２０）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物をクリーム状固体として得た（１．４９ｇ，４８％）。記述１１１（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例２１２）（２９０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、炭酸銀（１７９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を一度で加えた。次いで（１−ヨードシクロプロプ−１−イル）フェニルスルフィド（Cohen T．and Matz J.R.，J.Am.Chem.Soc．1980,102,6902）（１８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を室温で１分間で加えた。混合液を５５℃で４時間攪拌し、次いで更に炭酸銀（１７９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）と（１−ヨードシクロプロプ−１−イル）フェニルスルフィド（１８０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を５５℃で更に３時間攪拌し、冷却し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（９０：１０から８０：２０に増加）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色油状物として得た（１２０ｍｇ，３２％）。記述１１２（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン記述１１１の方法により（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５− （トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert −ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例２１２）から製造した。記述１１３（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ −７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン記述１１１の方法により（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２− ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例２１６）から製造した。記述１１４（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ −７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン記述１１１の方法により実施例２２５の化合物から製造した。記述１１５（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン記述１１１の方法により実施例２２３の化合物から製造した。記述１１６テトラシクロプロピルスズテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中のシクロプロピルブロミド（３．３ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のマグネシウム（１．１ｇ）に滴下添加し、自己自然還流が始まるまで混合液を加熱した。混合液を６５℃で１時間攪拌し、室温に冷却し、塩化スズ（IV）（２．４ｍＬ）を滴下添加した。混合液を６５ ℃で１６時間攪拌し、冷却し、塩化アンモニウム水溶液（飽和，３０ｍＬ）で希釈した。混合液をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機分画をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色油状物として得た。記述１１７３−ヨード−４−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾニトリルヨウ素（２１ｇ，８４ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍＬ）中の４−シアノフェノール（１０．０ｇ，８４ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（７．０６ｇ，８４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を室温で２４時間攪拌した。固体を集め、水で洗浄し、真空乾燥した。固体をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解し、トリフェニルホスフィン（１４．４ｇ，５５ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルアルコール（８．３ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加えた。ジエチルアゾジカルボキシレート（８．５ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合液を室温で１６時間攪拌した。混合液を炭酸水素ナトリウム溶液（飽和，２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た（３．３８ｇ）。記述１１８（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２１９の方法により、記述１１７の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（記述８６）から製造した。記述１１９（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−（tert−ブトキシカルボニル）オキシフェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンジ（tert−ブチル）ジカーボネート（６９８ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例２７４，５３３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５５６ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を室温で１６時間攪拌した。混合液を炭酸水素ナトリウム溶液（飽和，５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色固体として得た（４６５ｍｇ）。記述１２０（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフェニルメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ −７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン記述１１１の方法により（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２− ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例２１６）から製造した。記述１２１６−フルオロ−２−メトキシヨードベンゼンｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，２６ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−フルオロアニソール（５．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（−７８℃）溶液に滴下添加し、混合液を−７８℃で２．５時間攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のヨウ素（１１．１ｇ，４３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合液を室温に温めた。水（２００ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及びエーテル（３００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９９：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を淡黄色油状物として得た（７．６５ｇ，７７％）。実施例１（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）− ６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エントルエン（２５ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６− フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（記述６；３．０７ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１６３ｇ）、２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシアニソール（記述１２；２．０７ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を脱気し、トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．３７ｇ）を加えた。溶液を徹底的に脱気し、次いで１１０℃に１４時間加熱した。溶液を水と酢酸エチルの間で分配し、乾燥有機相をシリカゲルを含有するカラムでのクロマトグラフィー（０％〜４％の増加していく割合の酢酸エチルを含有するヘキサンで溶出）で精製し、標記化合物を得た。実施例２（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）− ６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル） −６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（実施例１；２．７ｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、無水のトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を１０分間加え、次いで蒸発乾固させ、シリカゲル含有カラムでのクロマトグラフィー（０％〜５％の増加していく割合のメタノール／アンモニア水溶液（２５：１）を含むジクロロメタンで溶出）で精製し、標記化合物を得た。この物質のサンプルはジエチルエーテルから塩酸塩として結晶化した（ｍ．ｐ．２７８−２８６℃）。実施例３（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン酢酸（９ｍＬ）を含有するメタノール（９０ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−３− （２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（実施例２；１．４ｇ）、１０％水酸化パラジウム／炭素（０．２５ｇ）の混合液を５０ｐｓｉで１６時間水素化した。溶液を濾過し、蒸発させ、残渣をヘキサンから二度結晶化し、標記化合物を得た。実施例４（±）−（３^★Ｓ，５Ｒ^★，６Ｓ^★）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン出発物質としてラセミ（５Ｒ^★，６Ｓ^★）−３−トリメチルスタンニル−６− フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（３．０７ｇ，０．４１９ｇ）（この化合物は、出発物質として（±）−１−tert−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−オン（記述１）を用い、記述２〜６と類似の方法で製造した）を用い、実施例１、２及び３と類似の方法で標記化合物を製造した。実施例５（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−７−（１，２，４−トリアゾリル−３−メチレン）−１− オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカンジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７− アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例３，０．１５ｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（０．２５４ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ −ホルミル−２−クロロ−アミドラゾン（０．０５５ｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、次いで油浴中１４０℃で２時間加熱した。冷却溶液を酢酸エチルと水の混合液に注ぎ、有機相を飽和ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲル含有カラムで精製し（メタノール：アンモニア（ＳＧ０．８８）（９６：４）の混合液を１〜５％含むジクロロメタンで溶出）、標記化合物を得た。実施例６（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１及び２の方法により、記述１３の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert− ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例７（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン塩酸塩実施例１及び２の方法により、記述１４の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例８（５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１及び２の方法により、記述１７の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例９（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ −３−エン実施例１及び２の方法により、記述２１の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例１０（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３− エン実施例１及び２の方法により、記述２２の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例１１（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３− エン実施例１及び２の方法により、記述２３の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例１２（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン塩酸塩実施例１及び２の方法により、記述２４の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４７４（Ｍ＋１）。実施例１３（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例３の方法により、実施例６の化合物から製造した。実施例１４（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例３の方法により、実施例８の化合物から製造した。実施例１５（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例３の方法により、実施例９の化合物から製造した。実施例１６（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例３の方法により、実施例１０の化合物から製造した。実施例１７（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例３の方法により、実施例１１の化合物から製造した。実施例１８（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５ −トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例３の方法により、実施例１２の化合物から製造した。実施例１９（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５ −フルオロフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１、２及び３の方法により、記述２５の化合物から製造した。実施例２０（５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−メタンスルホニル−２−メトキシフェニル）−６− フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１の方法により、記述２８の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例２１（５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−メタンスルホニル−２−メトキシフェニル）−６− フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例２の方法により、実施例２０の化合物から製造した。実施例２２（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−メタンスルホニル−２−メトキシフェニル） −６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例３の方法により、実施例２１の化合物から製造した。実施例２３（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１の方法により、２−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼンと（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（te rt−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例２４（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例２の方法により、実施例２３の化合物から製造した。実施例２５（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６− フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例３の方法により、実施例２４の化合物から製造した。実施例２６（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロブトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１の方法により、記述２９の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例２７（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロブトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３− エン実施例２の方法により、実施例２６の化合物から製造した。実施例２８（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロブトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例３の方法により、実施例２７の化合物から製造した。実施例２９（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１の方法により、記述３１の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例３０（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン塩酸塩実施例２９の化合物を、１ＮＨＣｌメタノール溶液中、外界温度で１５時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（３×５０ｍＬ）の間で分配した。一緒にした有機分画をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させた。ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出するシリカでの精製により、標記化合物を白色固体として得た（１８０ｍｇ，６８％）。実施例３１（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例３の方法により、実施例３０の化合物から製造した。実施例３２（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（エテン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１の方法により、記述３３の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例３３（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（エテン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ −３−エン実施例３０の方法により、実施例３２の化合物から製造した。実施例３４（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例３の方法により、実施例３３の化合物から製造した。実施例３５（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１の方法により、記述３４の化合物と（５Ｒ，６Ｓ） −３−トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例３６（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３− エン実施例３０の方法により、実施例３５の化合物から製造した。実施例３７（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例３の方法により、実施例３６の化合物から製造した。実施例３８（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン水（３ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩（実施例３７，２９０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＨ１０まで固体の炭酸ナトリウムを加えた。これにジクロロメタン（２ｍＬ）、次いでジ−tert−ブチルジカーボネート（１７０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を外界温度で１６時間攪拌した。反応液を水（４０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た（３２０ｍｇ，９６％）。実施例３９（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（エテン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン記述３３の方法により、実施例１４４の化合物とビニルトリブチルスズから製造した。実施例４０（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（エテン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２の方法により、実施例３９の化合物から製造した。実施例４１（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ− ７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１の方法により、２−メトキシクロロベンゼンと（５Ｒ，６Ｓ）−３− トリメチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例４２（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ− ７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例２の方法により、実施例４１の化合物から製造した。実施例４３（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例３の方法により、実施例４２の化合物から製造した。実施例４４（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ −３−エン（実施例３５）（３．８８ｇ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。炭素上水酸化パラジウム（１．００ｇ）を加え、懸濁液を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）７２時間振蕩した。混合液を濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（７５：２５）で溶出するシリカゲル中圧クロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ −７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（１９１ｍｇ）及び（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（２．３ｇ）を得た。実施例４５（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（tert−ブトキシカルボニル）−６−フェニル−１−オキサ−７− アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１の方法により、記述３６と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例４６（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デカン実施例４４の方法により実施例４５の化合物から製造した。（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デカン実施例４７（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）− ６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エントリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６− フェニル−１−オキサ−７− （tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン３−オール（記述３７，２４０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に加えた。溶液を０ ℃で１０分間、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、飽和炭酸カリウム水溶液を加えた。混合液を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機分画をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１６０：８：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（５Ｒ，６Ｓ）−３ −（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１− オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（２９ｍｇ，１６％）及び（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（６９ｍｇ，３７％）を得た。実施例４８（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）− ６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン及び（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカントリエチルシラン（１００（１，０．６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−２− エン（実施例４７，１４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を室温で２時間攪拌した。更にトリエチルシラン（１００（１，０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）と共沸させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１２０：８：１）で溶出するシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、ゴム状物（６ｍｇ）を得た。ゴム状物のＨＰＬＣ分析［ＨＩＰＲＢカラム（２５０×４．６ｍｍ）；２５ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄中４０％ＭｅＣＮ，０．２％トリエチルアミン，ｐＨ３．１，２１０ｎｍ］によると、それは、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３ −エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン及び（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカンの混合物（比；１．５：２．５：１）からなっていた。実施例４９（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカントリエチルシラン（２５２（１，１．６ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３− エン（実施例４７，３２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を５０℃ で１６時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）と共沸させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合液をジクロロメタン（４× ２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１２０：８：１）で溶出するシリカゲル分取薄層クロマトグラフィーで精製し、ゴム状物（６ｍｇ）を得た。ゴム状物のＨＰＬＣ分析［ＨＩＰＲＢカラム（２５０×４．６ｍｍ）；２５ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄中４０％ＭｅＣＮ，０．２％トリエチルアミン，ｐＨ３．１，２１０ｎｍ］によると、それは、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン及び（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカンの混合物（比；２：１）からなっていた。実施例５０（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンメタンスルホニルクロリド（１０ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を、０℃のジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（４２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）と記述２９の生成物（１９ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。混合液を室温に温め、１８時間攪拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（２Ｍ，１０ｍＬ）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中にとり、水素化ナトリウム（油中６０％分散，１００ｍｇ）と共に１８時間加熱還流し、塩酸溶液（２Ｍ，２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、標記化合物を３Ｒ及び３Ｓエピマー（８ｍｇ，４４％）の１：３混合物として得た。実施例５１（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２の方法により、実施例５０の化合物を（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１− オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカンと（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２ −メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカンの混合物として製造した。実施例５２（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）− ６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オントルエン（１０ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−７−tert−ブトキシカルボニル− ６−フェニル−３−トリブチルスタンニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（記述１０，５３８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシアニソール（記述１２，２４４ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（２３０ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を６０℃、３０分間窒素で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ）を加え、混合液を窒素下、１６時間加熱還流した。混合液を冷却し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（４×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで１０％フッ化カリウムのメタノール溶液で処理した。混合液を３０分間攪拌し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。次いで残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物をゴム状物（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，４４％）として得た。実施例５３（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２− メトキシフェニル−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１− オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３− エン−２−オン（実施例５２，１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（１０ｍｇ）を窒素で３０分間脱気した。ギ酸カリウム（４２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を８０℃で１６時間加熱した。混合液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色固体として得た（４４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，４４％）。１ＨＮＭＲによると、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）と（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）のジアステレオ異性体の１：１混合物であり、それらは、０．１％ＤＥＡ含有５％エタノール／ヘキサンで溶出するＫＲ６０カラムを用いた分取液体クロマトグラフィーで分離され、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン及び標記化合物（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンが得られた。実施例５４（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン２− オン塩酸塩実施例２の方法により、実施例５３の化合物から製造した。実測値：Ｃ，５５．９４；Ｈ，５．０６；Ｎ，３．０６。Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₃ＮＯ₄．ＨＣｌ．Ｈ₂ＯからＣ，５５．５３；Ｈ，５．３０；Ｎ，２．９４％が要求される。実施例５５（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［６−フェニル−１−オキサ−７− （tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル］フェニル｝トリフルオロアセトアミド実施例１の方法により、記述４７の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例５６（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７− アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）フェニル］トリフルオロアセトアミド実施例２の方法により、実施例５５の化合物から製造した。実施例５７（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ −７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］トリフルオロアセトアミド実施例３の方法により、実施例５６の化合物から製造した。実施例５８（５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル−６−フェニル−１ −オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３ −オン実施例１の方法により、記述４３の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ −３−エンから製造した。実施例５９（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例３の方法により実施例５８の化合物から製造した。実施例６０（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチルＮ−｛４−メトキシ−３−［６−フェニル−１ −オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン− ３−イル］フェニル｝カルバメート炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）とメチルクロロホルメート（７０μＬ，８６ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を、アセトン（４ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例５９，１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、水（５０ｍＬ）を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を固体として得た（８０ｍｇ，７０％）。実施例６１（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチルＮ−｛４−メトキシ−３−［６−フェニル−１ −オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン− ３−イル］フェニル｝−Ｎ−（メチル）カルバメート水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散，１６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチルＮ−｛Ｎ− （４−メトキシ−３−［６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル］フェニル｝カルバメート（実施例６０，８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を室温で３０分間攪拌した。ヨードメタン（５０μＬ，１１４ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を３時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機分画を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色泡状物として得た（６７ｍｇ，８３％）。実施例６２（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチルＮ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１ −オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチル）カルバメート実施例２の方法により、実施例６１の化合物から製造した。実施例６３（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［６−フェニル−１−オキサ−７− （tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ[４．５]デカ−３−エン−３−イル］フェニル｝−Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド実施例１の方法により、記述５２の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例６４（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７− アザ−スピロ[４．５]デカ−３−エン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド塩酸塩実施例２の方法により、実施例６３の化合物から製造した。実測値：Ｃ，５９．４７；Ｈ，５．４３；Ｎ，５．８０。Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃．ＨＣｌからはＣ，５９．６９；Ｈ，５．４３；Ｎ，５．８０％が要求される。実施例６５（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ −７−アザ−スピロ[４．５]デカン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド塩酸塩実施例３の方法により、実施例６４の化合物から製造した。実施例６６（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−｛４−イソプロポキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ −７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ[４．５]デカ−３−エン−３ −イル）フェニル｝−Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド実施例１の方法より、記述５３の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例６７（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−イソプロポキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ −７−アザ−スピロ[４．５]デカ−３−エン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド実施例２の方法により、実施例６６の化合物から製造した。実施例６８（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−イソプロポキシ−３−（６−フェニル−１− オキサ−７−アザ−スピロ[４．５]デカン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド塩酸塩実施例３の方法により、実施例６７の化合物から製造した。実測値：Ｃ，６０．６１；Ｈ，６．１４；Ｎ，５．４６。Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃．ＨＣｌからはＣ，６０．８７；Ｈ，６．２９；Ｎ，５．４６％が要求される。実施例６９（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［６−フェニル−１ −オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３ −エン−３−イル］フェニル｝−Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド実施例１の方法により、記述５４の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例７０（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［６−フェニル−１ −オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル］フェニル｝ −Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド実施例２の方法より、実施例６９の化合物から製造した。実施例７１（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］− Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド塩酸塩実施例３の方法より、実施例７０の化合物から製造した。実施例７２（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７− （tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（２２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド実施例１の方法により、記述５７の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７ −（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例７３（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７− アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド実施例２の方法により、実施例７２の化合物から製造した。実施例７４（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ −７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド実施例３の方法により、実施例７３の化合物から製造した。実測値：Ｃ，６０．３９；Ｈ，５．９９；Ｎ，５．６３。Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃．ＨＣｌからＣ，６０．１８；Ｈ，６．０６；Ｎ，５．６１％が要求される。実施例７５（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ −７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル｝ベンズアミドベンゾイルクロリド（４０μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−アミノ−２−メトキシフェニル） −６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例５９，９８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）とピリジン（２００μＬ，２．４７ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（０℃）溶液に加えた。混合液を１５分間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）とエーテル（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を硫酸銅（II）水溶液（０．５Ｍ，２×２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色ガラス状物として得た（１０２ｍｇ，８４％）。実施例７６（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ −７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチル）ベンズアミド（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン３−イル）フェニル｝ベンズアミド（実施例７５，１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散，２２ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に加えた。次いでヨウ化メチル（７９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を水（３×１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色ガラス状物として得た（９５ｍｇ，９３％）。実施例７７（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ −７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチル）ベンズアミド塩酸塩実施例２の方法により、実施例７６の化合物から製造した。実測値：Ｃ，６９．８０；Ｈ，６．７５；Ｎ，５．４５。Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃．ＨＣｌからはＣ，７０．６０；Ｈ，６．７５；Ｎ，５．６８％が要求される。実施例７８（５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−メチルアミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ− スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１の方法により、記述５１の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例７９（５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−メチルアミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例２の方法により、実施例７８の化合物から製造した。実施例８０（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−メチルアミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例３の方法により、実施例７９の化合物から製造した。実施例８１（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［６−フェニル−１−オキサ−７−（ tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝トリフルオロアセトアミド実施例１の方法により、記述５５の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７ −（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例８２（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝トリフルオロアセトアミド実施例２の方法により、実施例８１の化合物から製造した。実施例８３（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（６−フェニル−１−オキサ− ７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］トリフルオロアセトアミド塩酸塩実施例３の方法により、実施例８２の化合物から製造した。実測値：Ｃ，５３．１０；Ｈ，４．６９；Ｎ，５．０６。Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｆ₆Ｎ₂Ｏ₃．ＨＣｌからＣ，５３．５０；Ｈ，４．６８；Ｎ，５．２０％が要求される。実施例８４（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１の方法により、記述５８の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例８５（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例２の方法により、実施例８４の化合物から製造した。実施例８６（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例３の方法により、実施例８５の化合物から製造した。実施例８７（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１の方法により、記述５９の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４９２（Ｍ＋１）。実施例８８（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例２の方法により、実施例８７の化合物から製造した。実施例８９（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−６ −フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ[４．５]デカン実施例３の方法により、実施例８８の化合物から製造した。実施例９０（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１の方法により、記述６０の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例９１（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例２の方法により、実施例９０の化合物から製造した。実施例９２（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５ −（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ− スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例３の方法により、実施例９１の化合物から製造した。実施例９３（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ− スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１の方法により、記述６１の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例９４（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン塩酸塩実施例２の方法より、実施例９３の化合物から製造した。実施例９５（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例３の方法により、実施例９４の化合物から製造した。実施例９６（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンマグネシウム片（１２８ｍｇ）を乾燥フラスコに入れ、最少のテトラヒドロフランで覆った。ジブロモエタン（０．１ｍＬ）を加え、反応液を加熱した。泡立ちが観察されたときに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のシクロプロピルブロミド（０．４ｍＬ）の溶液を滴下添加し、一定の還流を維持した。次いで反応液を６５℃で１時間加熱した。混合液を室温に冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の臭化亜鉛（１．６ｇ）の溶液を加え、白色沈殿を生じさせた。反応液を室温で２時間攪拌した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（５０ｍｇ）を加え、反応液を５分間攪拌した。（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−（トリフルオロメトキシ） −２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−６−フェニル−１ −オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１４４，３００ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間、次いで６５℃で１時間攪拌した。混合液を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出するシリカゲル中圧液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物を油状物として得た（１２１ｍｇ）。実施例９７（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例２の方法により、実施例９６の化合物から製造した。実施例９８（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１の方法により、記述６２の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例９９（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−フェニル−１− オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例３の方法により、実施例９８の化合物から製造した。実施例１００（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンテトラブチルアンモニウムペルブロミド（１１８ｍｇ）を１０分間で、ジクロロメタン（３ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例９９，１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を室温で１０分間攪拌した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機分画を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を泡状物として得た（７６ｍｇ，６４％）。実施例１０１（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−イソプロポキシフェニル）−６ −フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン２−ブロモプロパン（０．０５３ｍＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フェニル−１ −オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１００，６９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５７ｍｇ）の混合液に加え、混合液を５０℃で３日間攪拌した。混合液を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２回）。一緒にした有機分画を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を油状物として得た（６８ｍｇ，９１％）。実施例１０２（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−イソプロポキシフェニル）−６ −フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２の方法により、実施例１０１の化合物から製造した。実施例１０３（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−シアノ−２−イソプロポキシフェニル）−６ −フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンＤＭＦ（４ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−イソプロポキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１０１；２２６ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（２２７ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、１７時間加熱還流した。混合液を冷却し、エチレンジアミン水溶液（１０％，５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機分画をエチレンジアミン水溶液（１０％，５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（１１０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）で処理し、混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０から７０：３０に増加）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た（９２ｍｇ，４５％）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４７７（Ｍ＋１）。実施例１０４（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−シアノ−２−イソプロポキシフェニル）−６ −フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例３の方法により、実施例１０３の化合物から製造した。実測値：Ｃ，６６．５９；Ｈ，６．８０；Ｎ，６．５１。Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₂．ＨＣｌ．Ｈ₂ＯからＣ，６６．８９；Ｈ，７．２５；Ｎ，６．５０％が要求される。実施例１０５（５Ｒ，６Ｓ）−メチル４−（ジフルオロメトキシ）−３−［６−フェニル− １−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ− ３−エン−３−イル］べンゾエート実施例１の方法により、記述６５の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７ −（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例１０６（５Ｒ，６Ｓ）−メチル３−［６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾエート実施例１の方法により、記述６６の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例１０７（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル４−（ジフルオロメトキシ）−３−［６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン３−イル］ベンゾエート実施例３の方法により、実施例１０５の化合物から製造した。実施例１０８（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル３−［６−フェニル−１−オキサ−７−（tert −ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾエート実施例３の方法により、実施例１０６の化合物から製造した。実施例１０９（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［６−フェニル− １−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン −３−イル］フェニル｝カルボキサミドメタノール（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル４−（ジフルオロメトキシ）−３−［６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル］ベンゾエート（実施例１０７，７３０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液をアンモニアガスで飽和し、次いで密封チューブ中で８０℃で１６時間加熱した。混合液を冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色固体として得た（４１０ｍｇ，５８％）。実施例１１０（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−｛３−［６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル｝カルボキサミド実施例１０９の方法により、実施例１０８の化合物から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）５３５（Ｍ＋１）。実施例１１１（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−｛４−（ジフルオロメトキシ）−３−［６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル］フェニル｝カルボキサミド（実施例１０９，４１０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）とピリジン（３３２μＬ，４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２５２μＬ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合液を室温で１時間攪拌した。混合液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物をゴム状物として得た（３４７ｍｇ，８７％）。実施例１１２（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１１１の方法により、実施例１１０の化合物を製造した。実施例１１３（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例２の方法により、実施例１１１の化合物を製造した。実施例１１４（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２の方法により、実施例１１２の化合物から製造した。実施例１１５（５Ｒ，６Ｓ）−｛４−（シクロブチルオキシ）−３−［６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル］フェニル｝カルボキサミド実施例１の方法により、記述６８の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例１１６（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）-｛４−（シクロブチルオキシ）−３−［６−フェニル− １−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン −３−イル］フェニル｝カルボキサミドジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−｛４−（シクロブチルオキシ）−３−［６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル］フェニル｝カルボキサミド（実施例１１５，０．５ｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９０：１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣をメタノール（２５ｍＬ）と酢酸（０．５ｍＬ）の混合液に溶解し、炭素上水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を加え、混合液を５０ｐｓｉの水素雰囲気下２日間振蕩した。混合液を濾過し、炭素上水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を更に加え、混合液を５０ｐｓｉの水素雰囲気下２４時間振蕩した。混合液を濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート（１３０ｍｇ）を加え、混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物をゴム状物として得た（２１０ｍｇ）。実施例１１７（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−（シクロブチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１１１の方法により、実施例１１６の化合物から製造した。実施例１１８（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−（シクロブチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例２の方法により、実施例１１７の化合物から製造した。実測値：Ｃ，６６．８２；Ｈ，７．０１；Ｎ，６．３８。Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₂．ＨＣｌ．１．２５Ｈ₂ＯからＣ，６７．１０；Ｈ，７．１０；Ｎ，６．２６％が要求される。実施例１１９（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ −６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例２の方法から、記述６９の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例１２０（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ −６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン塩酸塩実施例２の方法により、実施例１１９の化合物から製造した。実施例１２１（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert− ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例４４，３３０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合液に、シクロプロピルメチルブロミド（０．０７８ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で４８時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。一緒にした有機分画を乾燥し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た（１５０ｍｇ）。実施例１２２（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（シクロプロピルメチルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例２の方法により、実施例１２１の化合物から製造した。実施例１２３（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ− スピロ［４．５］デカン水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散，１０ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例４６，１００ｍｇ）の溶液に加えた。発泡がおさまるまで、混合液を室温で攪拌し、ヨウ化メチル（０．４ｍＬ）を加え、混合液を室温で１時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。一緒にした有機分画をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を黄色油状物として得た（１０２ｍｇ）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４９２（Ｍ＋１）。実施例１２４（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２の方法により、実施例１２３の化合物から製造した。実施例１２５（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（１，２，４−トリアゾリル−３−メチル）−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例５の方法により、実施例１２４の化合物から製造した。実施例１２６（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メタンスルホニルフェニル）−６−フェニル−１− オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３− エン実施例１の方法により、記述７１の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例１２７（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メタンスルホニルフェニル）−６−フェニル−１− オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例２の方法により、実施例１２６の化合物から製造した。実施例１２８（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メタンスルホニルフェニル）−６−フェニル −１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例３の方法により、実施例１２７の化合物から製造した。実施例１２９（５Ｒ，６Ｓ）−メチル｛４−ヒドロキシ−３−［６−フェニル−１−オキサ− ７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３ −イル］フェニル｝エタノエート実施例１の方法により、記述７３の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例１３０（５Ｒ，６Ｓ）−メチル［４−ヒドロキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ− ７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）フェニル］エタノエート実施例２の方法により、実施例１２９の化合物から製造した。実施例１３１（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル［４−ヒドロキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ４．５］デカン−３−イル）フェニル］エタノエート実施例３の方法により、実施例１３０の化合物から製造した。実施例１３２（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル｛４−ヒドロキシ−３−［６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−３− イル）フェニル｝エタノエートＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３２４ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル｛４−ヒドロキシ−３−（６−フェニル −１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］エタノエート（実施例１３１，３０９ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）とジ−tert−ブチルジカーボネート（４００ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の混合液に加え、混合液を室温で４時間攪拌した。更にＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３２４ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１６時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色固体として得た（２５９ｍｇ，６６％）。実施例１３３（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル｛４−メトキシ−３−［６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル］フェニル｝エタノエートヨードメタン（０．０５１ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル｛４−ヒドロキシ−３− ［６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル］フェニル｝エタノエート（実施例１３２，２５９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１４９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の混合液に加え、混合液を１６時間加熱還流した。混合液を冷却し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物をゴム状物（１７９ｍｇ，６７％）として得た。実施例１３４（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−｛４−メトキシ−３−［６−フェニル−１−オキサ−７ −（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル］フェニル｝エタンアミド実施例１０９の方法により、実施例１３３の化合物から製造した。実施例１３５（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（シアノメチル）−２−メトキシフェニル］ −６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１１１の方法により、実施例１３４の化合物から製造した。実施例１３６（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（シアノメチル）−２−メトキシフェニル］ −６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１１１の方法により、実施例１３５の化合物から製造した。実施例１３７（５Ｒ，６Ｓ）−（４−メトキシ−３−［６−フェニル−１−オキサ−７−（te rt−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル］フェニル）カルボキサミド実施例１の方法により、記述６３の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例１３８（５Ｒ，６Ｓ）−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７−アザ −スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］カルボキサミド実施例２の方法により、実施例１３７の化合物から製造した。実施例１３９（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７ −アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］カルボキサミド実施例３の方法により、実施例１３８の化合物から製造した。実施例１４０（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン炭酸カリウム（２５０ｍｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７− （トリフルオロアセチル）アザ−スピロ［４．５］デカン（記述７２，１６０ｍｇ）の溶液に加え、混合液を２時間加熱還流した。混合液を冷却し、水で希釈した。混合液を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９７．５：２．５から９２．５：７．５に増加）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。実施例１４１（５Ｒ，６Ｓ）−メチル｛４−メトキシ−３−［６−フェニル−１−オキサ−７ −（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３− イル］フェニル｝エタノエート実施例１の方法により、記述７４の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例１４２（５Ｒ，６Ｓ）−メチル［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７ −アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）フェニル］エタノエート実施例２の方法により、実施例１４１の化合物から製造した。実施例１４３（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］エタノエート実施例３の方法により、実施例１４２の化合物から製造した。実施例１４４（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（ tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンピリジン（２ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５− トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert− ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例３８，３２０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１２ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を外界温度で２時間攪拌した。反応液を飽和硫酸銅（II）（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を水（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させた。ヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出するシリカでの精製により、標記化合物を黄色油状物として得た（１６０ｍｇ）。実施例１４５（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例２の方法により、実施例１４４の化合物から製造した。実施例１４６（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−７−｛[５（ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−［１．２．３トリアゾル−４−イル］メチル｝−３−［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン二塩酸塩ジオキサン（３ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−７−（４−アジドブト−２ −イン−１−イル）−３−［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン（記述７６，９８ｍｇ）の溶液に、ジメチルアミンを１０分間泡立て通気した。混合液を密封チューブ中８０℃で一晩加熱した。混合液を冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（水溶液）（９８：２：０から９０：１０：１に増加）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。残渣をエーテルに溶解し、過剰の塩化水素エーテル溶液で処理した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をエタノール／酢酸エチルから再結晶化した。固体を集め、真空乾燥し、標記化合物を無色固体として得た。実施例１４７（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（１，２，４−トリアゾリル−３−メチル）−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例５の方法により、実施例１９の化合物から製造した。実測値：Ｃ，６０．７６；Ｈ，５．２８；Ｎ，１１．１５。Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｆ₄Ｎ₄Ｏ₂ からＣ，６１．２２；Ｈ，５．３４；Ｎ，１１．４２％が要求される。実施例１４８（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ジメチルアミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デカ−３−エン実施例１の方法により、記述７８の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−３−トリブチルスタンニル−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エンから製造した。実施例１４９（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ジメチルアミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３− エン実施例２の方法により、実施例１４８の化合物から製造した。実施例１５０（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ジメチルアミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例３の方法により、実施例１４９の化合物から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺ ）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋１）。実施例１５１（±）−（３Ｒ^★，５Ｒ^★，６Ｓ^★）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（フェニルメトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（±）−（５Ｒ^★，６Ｓ^★ ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（フェニルメトキシカルボニル）アザ− スピロ［４．５］デカ−３−エン（記述８４，１２５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（８．３ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）。トリ−ｏ−トリルホスフィン（２１ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）、トリブチルアミン（２８２ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）及び２−ヨードアニソール（１１２ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）の攪拌脱気溶液に、ギ酸（３５ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を１００℃で２時間攪拌した。２回目として、等量の、酢酸パラジウム（II）、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリブチルアミン及び２−ヨードアニソールを加え、混合液を９０℃で１８時間攪拌した。混合液を冷却し、濾過し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、塩酸（２Ｍ，１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、標記化合物を黄色油状物として得た（２８ｍｇ，１７％）。実施例１５２（±）−（３Ｒ^★，５Ｒ^★，６Ｓ^★）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカンエタノール（１０ｍＬ）中の（±）−（３Ｒ^★，５Ｒ^★，６Ｓ^★）−３−（２ −メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（フェニルメトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１５１，１７ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）とシクロヘキサン（２ｍＬ）の攪拌溶液に、炭素上パラジウム（１０％，１０ｍｇ）を加え、得られた混合液を５時間加熱還流した。混合液を冷却し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９５：５：１）で溶出する分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物をオレンジ色油状物として得た（４ｍｇ，３３％）。実施例１５３（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５− （トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ− スピロ［４．５］デカ−３−エン（記述９２，１４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で２時間攪拌した。更にトリエチルシラン（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ。残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）と共沸させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１２０：８：１）で溶出する分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、ゴム状物（６ｍｇ）を得た。ゴム状物のＨＰＬＣ分析［ＨＩＰＲＢカラム（２５０×４．６ｍｍ）；２５ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄中４０％ＭｅＣＮ，０．２％トリエチルアミン，ｐＨ３．１，２１０ｎｍ］によると、それは、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７ −アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２− メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン及び（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２− メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカンの混合物からなっていた（比；１．５：２．５：１）。実施例１５４（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカントリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５− （トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ− スピロ［４．５］デカ−３−エン（記述９２，３２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（０．２５ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）と共沸させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合液をジクロロメタン（４×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／アンモニア（１２０：８：１）で溶出する分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、ゴム状物を得た（６ｍｇ）。ゴム状物のＨＰＬＣ分析［ＨＩＰＲＢカラム（２５０×４．６ｍｍ）；２５ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄中４０％ＭｅＣＮ，０．２％トリエチルアミン，ｐＨ３．１，２１０ｎｍ］によると、それは、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン及び（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカンの混合物からなっていた（比；２：１）。実施例１５５（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，６−ビス（フェニル）−１−オキサ−７−（tert− ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（２Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）−３−（１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−３−イル）−２−フェニルプロパン−１−オール（記述９５，１３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０．０３８ｍＬ，０．０４５ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（３．２ｍＬ，０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を外界温度で７２時間攪拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、混合液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（２５：７５）で溶出する分取シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物を油状物として得た（６．４ｍｇ）。実施例１５６（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，６−ビス（フェニル）−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１８１の方法により、実施例１５５の化合物から製造した。実施例１５７（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンメタンスルホニルクロリド（１０ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を、０℃のジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（４２ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）と記述３９の生成物（１９ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。混合液を室温に温め、１８時間攪拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（２Ｍ，１０ｍＬ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中にとり、水素化ナトリウム（油中６０％分散，１００ｍｇ）と共に１８時間加熱還流し、冷却し、塩酸溶液（２Ｍ，２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣にヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン及び（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンを１：３混合物として得た（８ｍｇ，４４％）。実施例１５８（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１８１の方法により、実施例１５７の化合物から（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ） −３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン及び（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル） −６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカンの混合物として製造した。実施例１５９（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）−アザ−スピロ［４．５］デカンジクロロメタン（１ｍＬ）と無水ピリジン（０．０６７ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，２’Ｒ）−３−（１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン−３−イル）−２−（２−メトキシフェニル）プロパン−１−オール（記述１０１，０．０７３ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１５ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１６時間攪拌し、次いでピリジン（１ｍＬ）を加え、溶液を更に２時間油浴中８０℃で加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を希硫酸銅水溶液及び酢酸エチルに溶解した。有機相を水と飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．５５ｍｇ）を得た。実施例１６０（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８８の方法により、実施例１５９の化合物から製造した。実施例１６１（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デカン−２−オンＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２− メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン −２−オン（実施例５２，１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（１０ｍｇ）を窒素で３０分間脱気した。ギ酸カリウム（４２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を８０℃で１６時間加熱した。混合液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色固体として得た（４４ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，４４％）。¹ＨＮＭＲによると、これは（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−と（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−ジアステレオ異性体の１：１混合物であり、０．１％ＤＥＡを含む５％エタノール／ヘキサンで溶出するＫＲ６０カラムを用いる分取液体クロマトグラフィーで分離され、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ −７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、及び（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、を得た。実施例１６２（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−２ −オン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例１６１の化合物から製造した。実施例１６３（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−及び（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５ −（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（te rt−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（実施例３５，３．８８ｇ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）とメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。炭素上水酸化パラジウム（１．００ｇ）を加え、懸濁液を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下、７２時間振蕩した。混合液を濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（７５：２５）で溶出するシリカゲル中圧クロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ） −３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（１９１ｍｇ）、及び（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（２．３ｇ）、を得た。実施例１６４（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デカン（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１６３，１８０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散，２３ｍｇ）を加えた。発泡が止んだ後、ヨウ化メチル（０．１ｍＬ）を加え、混合液を室温で３時間攪拌した。水（５ｍＬ）を反応液に滴下添加した。混合液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を油状物として得た（２３５ｍｇ）。実施例１６５（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例１６４の化合物から製造した。実施例１６６（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−７−ベンジル−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩（実施例１６５，１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３８ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した。臭化ベンジル（０．３ｍＬ）を加え、混合液を室温で一晩、次いで６０℃で３時間攪拌した。混合液を冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素エーテル溶液（１Ｍ，１ｍＬ）を加えた。固体を集め、真空乾燥し、標記化合物を結晶性固体として得た（１９ｍｇ）。実施例１６７（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−及び（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５ −（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert −ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１６３の方法により、実施例４５の化合物から製造した。（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６ −フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デカン、実施例１６８（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ− スピロ［４．５］デカン実施例１６４の方法により、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ− ５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（te rt−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１６７）から製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４９２（Ｍ＋１）。実施例１６９（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例１６８の化合物から製造した。実施例１７０（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン（記述１０３，２１．８ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）、（５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（記述８６，７．０ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（６．１８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（９．３５ｇ，０．２２ｍｏｌ）及びキ酸カリウム（５．６４ｇ，６７．０ｍｍｏｌ）の混合液を珪質岩の弁で脱気した（５回）。酢酸パラジウム（４９１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を珪質岩の弁で脱気した（５回）。混合液を６０℃で１５時間攪拌し、次いで更に２−ベンジルオキシ −５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン（記述１０３，４．３２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）、ギ酸カリウム（２．７８ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（２６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を６０℃で２２時間攪拌し、冷却し、濾過した。溶媒を減圧蒸発させ、水（６００ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂（７５：２から０：１００に増加）、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た（９．４２ｇ，７３％）。実施例１７１（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン炭素上パラジウム（１０％，０．５９ｇ）を、メタノール−水（９９：１，２００ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１７０，６．１０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合液を水素下（５０ｐｓｉ）７２時間攪拌した。混合液を濾過し、エタノールで洗浄し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（９９：１から９０：１０に増加）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た。実施例１７２（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例１７１の化合物から製造した。実施例１７３（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１７０の方法により、記述１０３の化合物と(５Ｒ，６Ｓ)−６−(４− フルオロフェニル)−１−オキサ−７−(tert−ブトキシカルボニル)アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（記述９０）から製造した。実施例１７４（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１７１の方法により、実施例１７３の化合物から製造した。実施例１７５（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ベンジルオキシ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１７０の方法により、記述１０５の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（記述８６）から製造した。実施例１７６（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−ヒドロキシフェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１７１の方法により、実施例１７５の化合物から製造した。実施例１７７（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−５−フルオロフェニル）− ６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１７０の方法により、記述１０７の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（記述８６）から製造した。実施例１７８（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６− フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１７１の方法により、実施例１７７の化合物から製造した。実施例１７９（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−ベンジルオキシ−２−イソプロポキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１７０の方法により、記述１１０の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（記述８６）から製造した。実施例１８０（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシフェニル） −６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１７１の方法により、実施例１７９の化合物から製造した。実施例１８１（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシフェニル） −６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩塩化水素エタノール溶液（５Ｍ，４ｍＬ）を、エタノール（２ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシフェニル）−６ −フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１８０，４３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（０℃ ）溶液に加え、混合液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をエーテル−エタノールから結晶化させた。固体を集め、真空乾燥し、標記化合物を無色固体として得た（３４ｍｇ，９２％）。実施例１８２（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２，４−ビス（メトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１７０の方法により、２，４−（ジメトキシ）ヨードベンゼンと（５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デカ−３−エン（記述８６）から製造した。実施例１８３（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２，４−ビス（メトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例１８２の化合物から製造した。実施例１８４（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ジフルオロメトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンエチルクロロジフルオロアセテート（０．８６ｍＬ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１７１，１．５ｇ）と炭酸カリウム（１．４ｇ）の攪拌加熱（１１０℃）混合液に滴下添加した。ゆっくりとしたガス発生が観察されたが、全てのガス発生が止むまで混合液を１１０℃に２時間加熱した。混合液を冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。混合液をエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機分画をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶出するシリカゲルＭＰＬＣで精製し、標記化合物を無色油状物として得た（８００ｍｇ）。実施例１８５（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ジフルオロメトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１８１の方法により、実施例１８４の化合物から製造した。実施例１８６（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン記述１０８の方法により、実施例１７１の化合物から製造した。実施例１８７（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例１８６の化合物から製造した。実施例１８８（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（ tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカントリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６８ｍＬ）を、ピリジン（４ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１７１，１ｇ）の攪拌冷却（０℃）溶液に滴下添加した。混合液を室温に温め、１６時間攪拌した。更にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３４ｍＬ）を加え、混合液を室温で２０時間攪拌した。硫酸銅（II）水溶液を加え、混合液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出するシリカゲルＭＰＬＣで精製し、標記化合物を無色油状物として得た。実施例１８９（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（エテン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンジオキサン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１８８，２００ｍｇ）、ビニルトリブチルスズ（０．１１ｍＬ）、塩化リチウム（８０ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）の混合液を、珪質岩の弁を用いて脱気した（５回）。混合液を１１０℃で２時間加熱し、冷却し、濾過した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をアセトニトリルに溶解した。混合液をヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄した。混合液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機分画をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶出するシリカゲルＭＰＬＣで精製し、標記化合物を油状物として得た。実施例１９０（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（エテン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例１８９の化合物から製造した。実施例１９１（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２，２−トリフルオロメトキシ）−５ −（トリフルオロメチル）フェニル］−６− フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２０１の方法により、実施例１６７の化合物から製造した。実施例１９２（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５ −（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ− スピロ［４．５］デカン実施例１８１の方法により、実施例１９１の化合物から製造した。実施例１９３（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２，５−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］ −６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１８４の方法により、実施例１７６の化合物から製造した。実施例１９４（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２，５−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］ −６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例１９３の化合物から製造した。実測値：Ｃ，５６．８；Ｈ，５．０；Ｎ，３．３。Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｆ₄ＮＯ₃．ＨＣｌからＣ，５７．２；Ｈ，５．２；Ｎ，３．０％が要求される。実施例１９５（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ− スピロ［４．５］デカン実施例１８４の方法により、実施例１７８の化合物から製造した。実施例１９６（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例１９５の化合物から製造した。実施例１９７（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２０１の方法により、実施例１７８の化合物から製造した。実施例１９８（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例１９７の化合物から製造した。実施例１９９（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル］− ６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン記述１０８の方法により、実施例１７８の化合物から製造した。実施例２００（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル］− ６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例１９９の化合物から製造した。実施例２０１（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−イソプロポキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート（１２７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３− (５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシフェニル)−６−フェニル−１−オキサ− ７−(tert−ブトキシカルボニル)アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１８０，１４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合液に加え、混合液を６０℃で加熱し、４時間後と２２時間後に更なる２，２，２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート（３３８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。４６時間後、混合液を冷却し、クエン酸水溶液（１０％，２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画をクエン酸水溶液（１０％，２×２０ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯＡｃ（８５：１５から８０：２０に増加）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た（１３８ｍｇ，８４％）。実施例２０２（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−イソプロポキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例２０１の化合物から製造した。実施例２０３（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２，５−ビス（イソプロポキシ）フェニル］−６ −フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン記述１０８の方法により、実施例１８０の化合物から製造した。実施例２０４（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２，５−ビス（イソプロポキシ）フェニル］−６ −フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例２０３の化合物から製造した。実施例２０５（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１７０の方法により、５−クロロ−２−メトキシヨードベンゼンと（５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（記述８６）から製造した。実施例２０６（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例２０５の化合物から製造した。実施例２０７（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５ −（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（te rt−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２０１の方法により、実施例１７１の化合物から製造した。実施例２０８（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５ −（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ −スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例２０７の化合物から製造した。実施例２０９（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンシクロプロピルメチルブロミド（１１２ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１７１，２７４ｍｇ）と炭酸カリウム（１９２ｍｇ）の混合液に加えた。混合液を６０℃で１８時間攪拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画をブライン（２回）と水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５から９０：１０に増加）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を油状物として得た（１７８ｍｇ）。実施例２１０（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例２０９の化合物から製造した。実施例２１１（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例１７０の化合物から製造した。実施例２１２（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２，２ −トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert −ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２０１の方法により、実施例１７６の化合物から製造した。実施例２１３（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２，２ −トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ− スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例２１２の化合物から製造した。実施例２１４（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン２，２−ジフルオロエチルブロミド（１２０ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２ −ヒドロキシフェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１７６，２００ｍｇ）と炭酸カリウム（１４５ｍｇ）の混合液に加えた。混合液を５０℃で２時間攪拌し、ブライン中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機分画を水（３回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０から８０：２０に増加）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を油状物として得た（１７８ｍｇ）。実施例２１５（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例２１４の化合物から製造した。実施例２１６（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（シクロブトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンシクロブチルブロミド（１４３ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１７１，１８１ｍｇ）と炭酸カリウム（１２６ｍｇ）の混合液に加えた。混合液を６０℃で１８時間攪拌し、ブライン中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２回）。一緒にした有機分画を水で洗浄し（３回）、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た（９６ｍｇ）。実施例２１７（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（シクロブトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１８１の方法により、実施例２１６の化合物から製造した。実施例２１８（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン２−ブロモエチルメチルエーテル（５２ｍｇ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１７１，１５０ｍｇ）と炭酸カリウム（９２ｍｇ）の混合液に加えた。混合液を６０℃で２０時間攪拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機分画をブラインと水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た（１０５ｍｇ）。実施例２１９（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例２１８の化合物から製造した。実施例２２０（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例１８８の化合物から製造した。実測値：Ｃ，４７．１９；Ｈ，３．５８；Ｎ，２．６９。Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₆ＮＯ₅Ｓ．ＨＣｌからＣ，４７．０２；Ｈ，３．９５；Ｎ，２．４９％が要求される。実施例２２１（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（１００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert− ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１７１，１５９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の混合液に加え、混合液を４０℃で７２時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７５：２５）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を得た（１４８ｍｇ，８２％）。実施例２２２（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例２２１の化合物から製造した。実施例２２３（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンジオキサン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５ −（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デカン（実施例１８８，２００ｍｇ）、テトラシクロプロピルスズ（記述１１６，１０８ｍｇ）、塩化リチウム（８０ｍｇ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）の混合液を珪質岩の弁を用いて脱気し（３回）、１１０℃で１６時間攪拌した。混合液を冷却し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。ヘキサン分画をアセトニトリル（２×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にしたアセトニトリル分画をフッ化カリウムメタノール溶液（５％，５ｍＬ）で処理した。混合液を濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を黄色油状物として得た。実施例２２４（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例２２３の化合物から製造した。実施例２２５（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１８１の方法により、記述１１８の化合物から製造した。実施例２２６（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン水（５０ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−（tert−ブトキシカルボニル）オキシフェニル］− ６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（記述１１９，４２７ｍｇ）の溶液に加え、混合液を１６時間加熱還流した。混合液を冷却し、塩化アンモニウム溶液（飽和，５０ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物をゴム状物として得た（３３７ｍｇ）。実施例２２７（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２０１の方法により、実施例２２６の化合物から製造した。実施例２２８（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１８１の方法により、実施例２２７の化合物から製造した。実施例２２９（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−シアノ−２−イソプロポキシフェニル）−６ −フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン記述１０８の方法により、実施例２２６の化合物から製造した。実施例２３０（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−シアノ−２−イソプロポキシフェニル）−６ −フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例２２９の化合物から製造した。実施例２３１（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（エテン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンジオキサン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］−６− フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１８８，７００ｍｇ）、ビニルトリブチルスズ（０．４ｍＬ）、塩化リチウム（２９０ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）の混合液を珪質岩の弁を用いて脱気し（３回）、１１０℃で１６時間攪拌した。混合液を冷却し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄した。ヘキサン分画をアセトニトリル（３×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にしたアセトニトリル分画をフッ化カリウムメタノール溶液（５％，２ｍＬ）で処理した。混合液を濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を油状物として得た。実施例２３２（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（エテン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例２３１の化合物から製造した。実施例２３３（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−アセチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デカンジオキサン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］−６− フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１８８，２７０ｍｇ）、（１−エトキシビニル）トリブチルスズ（０．１５ｍＬ）、塩化リチウム（１０８ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ）の混合液を珪質岩の弁を用いて脱気し（３回）、１１０℃で１６時間攪拌した。混合液を冷却し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄した。ヘキサン分画をアセトニトリル（３×１０ｍＬ）で抽出し、一緒にしたアセトニトリル分画をフッ化カリウムメタノール溶液（５％，２ｍＬ）で処理した。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に溶解し、塩酸水溶液（６Ｍ，２ｍＬ）を加えた。混合液を室温で４時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）で塩基性化し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶出するシリカゲル中圧液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物を油状物として得た。実施例２３４（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−アセチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例１８１の方法により、実施例２３３の化合物から製造した。実施例２３５（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ホルミル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ −スピロ［４．５］デカンジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３ −［２−（エテン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６ −フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例２３１，４２０ｍｇ）とメタノール（４ｍＬ）の攪拌冷却（−７８℃）混合液を窒素でパージし、次いで定常流のオゾンを混合液に１時間泡立て通気した。混合液を酸素で１５分間、次いで窒素で１５分間パージした。ジメチルスルフィド（０．３ｍＬ）を加え、混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をヘキサン／ＥｔｏＡｃ（８５：１５）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を油状物として得た。実施例２３６（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ホルミル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１８１の方法により、実施例２３５の化合物から製造した。実施例２３７（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−フルオロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン Selectfluor^TM（６３０ｍｇ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル） −６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１６４，２０８ｍｇ）の溶液に加え、混合液を３６時間加熱還流した。混合液を冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９２：８）で溶出するシリカゲル中圧液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物を淡褐色油状物として得た（１５ｍｇ）。実施例２３８（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ− スピロ［４．５］デカンＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例１８８，２３０ｍｇ）、シアン化亜鉛（２６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１６ｍｇ）の混合液を珪質岩の弁を用いて脱気し（５回）、１１０℃で４時間攪拌した。混合液を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶出するシリカゲル中圧液体クロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色油状物として得た（６０ｍｇ）。実施例２３９（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１８１の方法により、実施例２３８の化合物から製造した。実施例２４０（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ− スピロ［４．５］デカンメタノール（２ｍＬ）中の炭素上水酸化パラジウム（１００ｍｇ）のスラリーを、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３− ［２−（エテン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６− フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例２３１，２００ｍｇ）の溶液に加え、混合液を水素下（５０ｐｓｉ）一晩振蕩した。混合液を濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を油状物として得た。実施例２４１（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１８１の方法により、実施例２４０の化合物から製造した。実施例２４２（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１７０の方法により、記述１２１の化合物と（５Ｒ，６Ｓ）−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン（記述８６）から製造した。実施例２４３（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例１８１の方法により、実施例２４２の化合物から製造した。実施例２４４（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンナフタレン（１２０ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に窒素下溶解し、新たに切断したリチウム金属（７．０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合液を室温で２０分間音波処理すると、リチウムナフタレニドの暗緑色溶液となった。溶液を−７８℃に冷却し、次いでＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１− イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１− オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（記述１１１）（１２０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を１分間で加えた。反応混合液を３０分間攪拌し、次いで水（５ｍＬ）とエーテル（１０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（９０：１０から８０：２０に増加）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色油状物として得た（５８．６ｍｇ，５９％）。実施例２４５（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（実施例２４４；４９２ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の攪拌冷却（０℃）溶液に加え、混合液を室温で３時間攪拌した。混合液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ）で１０．０に調整し、混合液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機分画を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（水溶液）（９６：４：０．４から９４：６：０．６に増加）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、氷中で冷却し、塩化水素エーテル溶液（１Ｍ，１．８ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合液を０℃で５分間攪拌し、次いで溶媒を減圧蒸発させた。残渣をエーテル（２０ｍＬ）／エタノール（０．５ｍＬ）から結晶化させ、固体を集め真空乾燥し、標記化合物を無色固体として得た（３５４ｍｇ，８９％）。実測値：Ｃ，６１．４１；Ｈ，５．５１；Ｎ，３．０８。Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｆ₃ＮＯ₃．ＨＣｌからＣ，６１．３４；Ｈ，５．７９；Ｎ，２．９８％が要求される。実施例２４６（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカンナフタレン（１２０ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に窒素下溶解し、新たに切断したリチウム金属（７．０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合液を室温で２０分間音波処理すると、リチウムナフタレニドの暗緑色溶液となった。窒素下のＴＨＦ（２ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）− ３−［２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン（記述１１２，１３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、濃緑色が持続するまでＴＨＦ中のリチウムナフタレニドの溶液を滴下添加した。次いで反応液を１分間攪拌し、水（５ｍＬ）を加え、混合液を室温に温めた。エーテル（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相を更なるエーテル（１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を無色油状物として得た（８７ｍｇ，７８％）。実施例２４７（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２４５の方法により、実施例２４６の化合物から製造した。実施例２４８（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２４６の方法により、記述１１３の化合物から製造した。実施例２４９（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２４５の方法により、実施例２４８の化合物から製造した。実施例２５０（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（ジトリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２４６の方法により、記述１１４の化合物から製造した。実施例２５１（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（ジトリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例２４５の方法により、実施例２５０の化合物から製造した。実測値：Ｃ，６２．２；Ｈ，６．２；Ｎ，３．１。Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｆ₂ＮＯ₃．ＨＣｌ．０．５Ｈ₂ＯからＣ，６２．５；Ｈ，６．３；Ｎ，３．０％が要求される。実施例２５２（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリトリフルオロメトキシ）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−７−（te rt−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２４６の方法により、記述１１５の化合物から製造した。実施例２５３（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリトリフルオロメトキシ）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−７−アザ −スピロ［４．５］デカン塩酸塩実施例２４５の方法により、実施例２５２の化合物から製造した。実施例２５４（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリトリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（tert−ブトキシカルボニル）アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２４６の方法により、記述１２０の化合物から製造した。実施例２５５（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリトリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン実施例２４５の方法により、実施例２５４の化合物から製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/438 31/435 ６０７ (31)優先権主張番号９６２６５９３．９ (32)優先日平成８年12月20日(1996．12．20) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９７０１４５９．１ (32)優先日平成９年１月24日(1997．1．24) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９７１０７４３．７ (32)優先日平成９年５月23日(1997．5．23) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９７１０７４７．８ (32)優先日平成９年５月23日(1997．5．23) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９７１０７４８．６ (32)優先日平成９年５月23日(1997．5．23) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者カーテイス，ネイル・ロイイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者エリオツト，ジエイソン・マシユーイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ハリソン，テイモシーイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ホリングワース，グレゴリー・ジヨンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ジヤクソン，フイリツプ・ステフアンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者クラゴウスキー，ヤヌス・ジヨジフイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者セワード，アイリーン・マリーイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者スウエイン，クリストフアー・ジヨンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし) (72)発明者ウイリアムス，ブライアン・ジヨンイギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イーストウイツク・ロード、ターリングス・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）〔式中Ｒ¹は水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6 アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシＣ₁ _〜4アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニルオキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルコキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ハロゲン、ＮＲ^aＲ^b、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a 、ＯＳＯ₂Ｒ^a、ＮＲ^aＣＯＲ¹⁴、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^a Ｒ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素、Ｃ₁ _〜4アルキルまたはフルオロＣ₁ _〜4アルキルであり、Ｒ²は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキルまたはＣ₁ _〜6アルコキシであり、またはＲ²がＲ¹に隣接する場合これらの基は一緒になって、窒素、酸素及び硫黄の中から選択された１個または２個の原子を有する５員または６員飽和もしくは不飽和環を構成し得、この環はＣ₁ _〜4アルキル、ＣＦ₃、＝Ｏ及び＝Ｓの中から選択された基によって任意に置換され、Ｒ³は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、フルオロＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルキル、シアノ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣＯＲ¹⁴、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^bであるか、またはシアノ、ＣＯ₂Ｒ^a もしくはＣＯＮＲ^aＲ^bによって置換されたＣ₁ _〜4アルキルであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは先に規定したとおりであり、Ｒ⁴は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₂ _〜6アルキニルであるか、またはＣ₁ _〜4アルコキシによって置換されたＣ₁ _〜4アルキルであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは先に規定したとおりであり、Ｒ⁵は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、ＣＦ₃であるか、またはＣ₁ _〜4アルコキシによって置換されたＣ₁ _〜6アルコキシであり、Ｒ⁶は水素、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＣＯ₂Ｒ^aであるか、またはＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、ヒドロキシ、ＣＮ、ＣＯＲ^a、ＮＲ^aＲ^b、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ₁ _〜4アルキル）、ＣＯＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＨＮＲ^aＲ^b、Ｃ（Ｓ）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ₁ _〜6アルキルＲ¹²、ＣＯＮＲ¹³Ｃ₂ _〜6 アルケニル、ＣＯＮＲ¹³Ｃ₂ _〜6アルキニル、ＣＯＣＯＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aＣ（ＮＲ^b）ＮＲ^aＲ^b、ＣＯＮＲ^aヘテロアリール、及びフェニル（このフェニルはＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルの中から選択された１個、２個または３個の置換基によって任意に置換される）の中から選択された基によって任意に置換されたＣ₁ _〜6アルキルであり、またはＲ⁶は式−ＣＨ₂Ｃ≡ＣＣＨ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸（式中Ｒ⁷及びＲ⁸は後に規定するとおりである）の基であり、またはＲ⁶はオキソによって任意に置換されたＣ₁ _〜6アルキルであり、このアルキルは、＝Ｏまたは＝Ｓによって任意に置換され、かつ式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基によって任意に置換された１個、２個または３個の窒素原子を有する５員または６員複素環によって置換されており、その際ＺはＣ₁ _〜6アルキレンまたはＣ₃ _〜6シクロアルキルであり、Ｒ⁷は水素、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4 アルキルであるか、またはＣ₁ _〜4アルコキシもしくはヒドロキシルによって置換されたＣ₂ _〜4アルキルであり、Ｒ⁸は水素、Ｃ₁ _〜4アルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4 アルキルであるか、またはＣ₁ _〜4アルコキシ、ヒドロキシル、もしくはＮ、Ｏ及びＳの中から選択された１個もしくは２個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員脂肪族複素環によって置換されたＣ₂ _〜4アルキルであり、またはＲ⁷ 、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は、ヒドロキシ及びＣ₁ _〜4アルコキシ（このＣ₁ _〜4アルコキシはＣ₁ _〜4アルコキシまたはヒドロキシル基によって任意に置換される）の中から選択された１個または２個の基によって任意に置換され、かつ場合によっては二重結合を有する環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、この環は場合によっては、酸素もしくは硫黄環原子、基Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）₂、またはＮＨもしくはＮＲ^c部分の一部である第二の窒素原子を有し得、その際Ｒ^cはヒドロキシまたはＣ₁ _〜4アルコキシによって任意に置換されたＣ₁ _〜4アルキルであり、またはＲ⁷、Ｒ⁸、及びこれらが結合する窒素原子は環原子６〜１２個の非芳香族アザ二環式環系を構成し、またはＺ、Ｒ⁷ 、及びこれらが結合する窒素原子は環原子４〜７個の脂肪族複素環を構成し、この環は場合によっては酸素環原子を有し得、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、ＣＨ₂ＯＲ^e、オキソ、ＣＯ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは先に規定したとおりであり、またＲ^eは水素、Ｃ₁ _〜6アルキルまたはフェニルであり、Ｒ¹²はＯＲ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^bまたはヘテロアリールであり、Ｒ¹³は水素またはＣ₁ _〜6アルキルであり、Ｒ¹⁴はＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルキルまたはフェニルであり、Ｘは酸素原子であるか、または２個の水素原子であり、破線は、場合によっては存在する二重結合を表わす〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩。２．Ｒ¹がヒドロキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₂ _〜6アルケニルオキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルコキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルコキシ、シアノ、ＮＲ^aＲ^b、ＳＲ^a、ＯＳＯ₂Ｒ^aであり、またはＲ¹は基Ｒ²と一緒になって、１個の酸素原子を有する５員飽和環を構成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．Ｒ²が水素、フッ素または塩素原子であることを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒ³が水素、ハロゲン、フルオロＣ₁ _〜6アルキル、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシ、シアノ、ＮＲ^aＲ^bまたはＮＲ^aＣＯＲ¹⁴であることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。５．Ｒ⁴が水素原子またはフッ素原子であることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。６．Ｒ⁵が水素原子であることを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。７．Ｒ⁶が水素原子であるか、または請求項１において規定した２個または３個の窒素原子を有する５員複素環によって置換されたＣ₁ _〜6アルキル基であることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。８．Ｒ⁹及びＲ¹⁰の一方が水素であることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。９．Ｘが２個の水素原子であることを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。１０．破線によって表わされる二重結合が存在しないことを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。１１．式（Ｉａ）〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及び破線は請求項１に規定したとおりである〕の化合物またはその医薬に許容可能な塩。１２．Ｒ¹が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁ _〜6アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニル、Ｃ₃ _〜7 シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₁ _〜6アルコキシＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシＣ₁ _〜4アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシＣ₁ _〜4アルキル、Ｃ₂ _〜6アルケニルオキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルコキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シアノ、ハロゲン、ＮＲ^aＲ^b、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＯＳＯ₂Ｒ^a、ＮＲ^aＣＯＲ¹⁴、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^aまたはＣＯＮＲ^aＲ^b であり、その際Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素、Ｃ₁ _〜4アルキルまたはフルオロＣ₁ _〜4アルキルであり、Ｒ²は水素またはハロゲンであり、またはＲ²がＲ¹に隣接する場合これらの基は一緒になって、１個の酸素原子を有する５員不飽和環を構成し得、Ｒ³は水素、ハロゲン、Ｃ₁ _〜6アルキル、フルオロＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルキル、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルキル、シアノ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣＯＲ¹⁴、ＣＯＲ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^bであるか、またはシアノ、ＣＯ₂Ｒ^a もしくはＣＯＮＲ^aＲ^bによって置換されたＣ₁ _〜4アルキルであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは先に規定したとおりであり、Ｒ⁴は水素またはハロゲンであり、Ｒ⁵は水素であり、Ｒ⁶は水素であるか、または式ＺＮＲ⁷Ｒ⁸の基によって任意に置換された１個、２個または３個の窒素原子を有する５員複素環によって置換されたＣ₁ _〜6アルキルであり、Ｒ⁷は水素またはＣ₁ _〜4アルキルであり、Ｒ⁸は水素またはＣ₁ _〜4アルキルであり、Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ独立に水素であり、Ｒ¹⁴はＣ₁ _〜6アルキル、Ｃ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルキルまたはフェニルであり、Ｘは酸素原子であるか、または２個の水素原子であり、ＺはＣ₁ _〜6アルキレンであり、かつ破線は、場合によっては存在する二重結合を表わすことを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその医薬に許容可能な塩。１３．（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−７−（１，２，４−トリアゾリル−３−メチレン）−１− オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ −スピロ［４．５］デカ−３−エン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−アリルオキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ −３−エン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３− エン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３− エン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−イソプロポキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−トリフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２，５−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ジフルオロメトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５ −トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−フルオロフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ −スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−メタンスルホニル−２−メトキシフェニル）−６− フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−メタンスルホニル−２−メトキシフェニル） −６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６− フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロブトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３− エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロブトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ −７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（２−フルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（エテン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ −３−エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３− エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−（エテン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ− ７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−２ −オン、（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７− アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）フェニル］トリフルオロアセトアミド、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ −７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］トリフルオロアセトアミド、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチルＮ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１− オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチル）カルバメート、（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７− アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ −７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド、（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−イソプロポキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ −７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−イソプロポキシ−３−（６−フェニル−１− オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド、（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（６−フェニル−１ −オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）フェニル］ −Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−（６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］− Ｎ−（メチル）トリフルオロアセトアミド、（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７− アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ −７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ −７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］−Ｎ−（メチル）ベンズアミド、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−メチルアミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−メチルアミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］トリフルオロアセトアミド、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（６−フェニル−１−オキサ− ７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］トリフルオロアセトアミド、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−エトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチルチオ）フェニル］−６ −フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５ −（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ− スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−イソプロポキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−シアノ−２−イソプロポキシフェニル）−６ −フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−（シクロブチルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ −６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（シクロプロピルメチルオキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（１，２，４−トリアゾリル−３−メチル）−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メタンスルホニルフェニル）−６−フェニル−１− オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メタンスルホニルフェニル）−６−フェニル −１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−メチル［４−ヒドロキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ− ７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）フェニル］エタノエート、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル［４−ヒドロキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン− ３−イル）フェニル］エタノエート、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（シアノメチル）−２−メトキシフェニル］ −６−フェニル−１−オキサ−７−アザースピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７−アザ −スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）フェニル］カルボキサミド、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７ −アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］カルボキサミド、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−メチル［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７ −アザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）フェニル］エタノエート、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル［４−メトキシ−３−（６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン−３−イル）フェニル］エタノエート、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−７−｛［５−（ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イル］メチル｝−３−［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−（１，２，４−トリアゾリル−３−メチル）−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ジメチルアミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカ−３− エン、及び（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ジメチルアミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカンの中から選択された化合物またはその医薬に許容可能な塩。１４．（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，６−ビス（フェニル）−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−７−ベンジル−３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−ヒドロキシ−２−イソプロポキシフェニル） −６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２，４−ビス（メトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ジフルオロメトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（エテン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５ −（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ− スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２，５−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］ −６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）− ６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−イソプロポキシ−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２，５−ビス（イソプロポキシ）フェニル］−６ −フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スビロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１− オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ベンジルオキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−（２，２，２ −トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ− スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（シクロブトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル− １−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−（トリフルオロメトキシ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（５−シアノ−２−イソプロポキシフェニル）−６ −フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−（エテン−１−イル）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−アセチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−ホルミル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（３−フルオロ−２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シアノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、及び（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（６−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカンの中から選択された化合物またはその医薬に許容可能な塩。１５．（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカン、及び（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−フェニル−１−オキサ−７−アザ−スピロ［４．５］デカンの中から選択された化合物またはその医薬に許容可能な塩。１６．治療用であることを特徴とする請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。１７．請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物を医薬に許容可能なキャリヤまたは賦形剤と共に含有する医薬組成物。１８．タキキニン過剰に関連する生理障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に請求項１に記載の化合物をタキキニンを減少させる量で投与することを含む方法。１９．痛みまたは炎症を治療または予防することを特徴とする請求項１８に記載の方法。２０．片頭痛を治療または予防することを特徴とする請求項１８に記載の方法。２１．嘔吐を治療または予防することを特徴とする請求項１８に記載の方法。２２．帯状疱疹後神経痛を治療または予防することを特徴とする請求項１８に記載の方法。２３．タキキニン過剰に関連する生理障害の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。２４．痛みまたは炎症の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。２５．片頭痛の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。２６．嘔吐の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。２７．帯状疱疹後神経痛の治療または予防に用いられる医薬の製造への、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。２８．請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、（A.1）破線によって表わされる二重結合が存在しない場合、式（IIＡ）〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＸは請求項１に規定したとおりである〕の化合物を還元すること、または（A.2）破線によって表わされる二重結合が存在せず、かつＸが２個の水素原子である場合、式（IIＢ）の化合物を還元すること、または（B）破線によって表わされる二重結合が存在する場合、式（III）〔式中各Ｒ⁴⁵はＣ₁ _〜4アルキル基である〕の化合物を式（IV）〔式中Ｒ⁵⁰は離脱基である〕の化合物と反応させること、または（C）式（V）の化合物を式（VI）ＬＧ−Ｒ^6a （VI）〔式中Ｒ^6aは請求項１に規定したとおりの基Ｒ⁶（Ｈ以外）またはその前駆体であり、ＬＧは離脱基である〕の化合物と反応させ、Ｒ^6aが前駆体基である場合はこれを基Ｒ⁶に変換すること、または（D）Ｒ¹がＣ₁ _〜6アルコキシ、フルオロＣ₁ _〜6アルコキシ、Ｃ₂ _〜6アルケノキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルコキシ、Ｃ₃ _〜7シクロアルキルＣ₁ _〜4アルコキシ、またはベンジルオキシである場合、式（VII）の化合物を塩基の存在下に適当なアルキル、フルオロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキルのハロゲン化物と反応させること、または（E）式（VIII）の化合物を脱水試薬を用いて環化すること、または（F）破線によって表わされる二重結合が存在する場合、式（IX）の化合物をトリフルオロ酢酸などの酸を用いて脱水すること、または（G）破線によって表わされる二重結合が存在しない場合、式（Ｘ）の化合物を還元的Ｈｅｃｋ反応条件下に式（IV）の化合物と反応させること、または（H）式（ＸＸ）の化合物をリチウムナフタレニドと反応させることを含み、前記各操作後、何らかの保護基が存在する場合に必要であれば当該保護基を除去し、式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体の混合物として得られる場合は前記混合物を任意に分割して所望のエナンチオマーを得、及び／または所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物またはその塩をその医薬に許容可能な塩に変換する方法。