KR20130062930A - β2 아드레날린 아고니스트 및 Ｍ3 무스카린 안타고니스트 활성을 갖는 새로운 시클로헥실아민 유도체 - Google Patents

β2 아드레날린 아고니스트 및 Ｍ3 무스카린 안타고니스트 활성을 갖는 새로운 시클로헥실아민 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 β2 아드레날린 아고니스트 및 M3 무스카린 안타고니스트 이중 활성을 갖는 신규한 화합물, 이를 함유하는 약학적 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 호흡기 치료에서의 용도에 관한 것이다.

Description

β2 아드레날린 아고니스트 및 Ｍ3 무스카린 안타고니스트 활성을 갖는 새로운 시클로헥실아민 유도체 {NEW CYCLOHEXYLAMINE DERIVATIVES HAVING β2 ADRENERGIC AGONIST AND M3 MUSCARINIC ANTAGONIST ACTIVITIES}
본 발명은 β2 아드레날린 아고니스트 (agonist) 및 M3 무스카린 안타고니스트 (antagonist) 이중 활성을 갖는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들을 함유하는 약학적 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 호흡 치료법에서의 용도에 관한 것이기도 하다.
기관지확장제 제제는 COPD 및 천식 등의 호흡기 장애 치료에서 뛰어난 역할을 한다. 베타-아드레날린 아고니스트 및 콜린 무스카린 안타고니스트가 광범위한 임상 용도로 사용되는 익히 성립된 기관지확장제 제제이다. 흡입 경로에 의해 현재 사용되는 베타-아드레날린 아고니스트로는, 단기-작용제, 예컨대 살부타몰 (salbutamol; qid) 또는 터부탈린 (terbutaline; tid) 및 장기-작용제, 예컨대 살메테롤 (salmeterol) 및 포르모테롤 (formoterol, bid) 이 있다. 이들 제제는 기도 민무늬 근육 상 아드레날린 수용체의 자극을 통해 아세틸콜린 등의 각종 매개자에 대한 기관지수축 반응을 복귀시켜 기관지를 확장시킨다. 현재 사용되는 흡입된 무스카린 안타고니스트에는 단기-작용 이프라트로피움 브로마이드 (ipratropium bromide) 또는 옥시트로피움 브로마이드 (oxitropium bromide; qid) 및 장기-작용 티오트로피움 (qd) 이 있다. 이들 제제는 기도 민무늬 근육의 미주신경 콜린 탄력을 감소시켜 기관지를 확장시킨다. 폐 기능 개선에 덧붙여, 이들 제제는 또한 삶의 질을 향상시키고 이의 악화를 감소시킨다. 베타-2 아고니스트와 M3 안타고니스트의 조합물 투여가 성분들을 단독으로 투여하는 것보다 COPD 의 치료에 있어서 더 효과가 있다는 점을 강력하게 증명하는 다수의 연구들이 임상 문헌에 존재한다 (예를 들어, van Noord, J.A., et al., Eur.Respir.J., 26, 214-222). 두 유형의 기관지확장제의 조합물을 함유하는 약학적 조성물은 또한 당업계에서 호흡기 치료에 사용되는 것으로 공지되어 있다. 예로서, WO2009013244 는 베타-아드레날린 아고니스트로서 살메테롤과 항무스카린제로서 티오트로피움을 함유하는 의학 조성물을 개시한다.
무스카린 M3 및 아드레날린 β2 수용체 (MABA) 에서 이중 활성을 갖는 단일의 분자가 COPD 치료의 효능 및 부작용 양쪽 측면에서 바람직할 것이다. 이는 또한 제형물 측면에서 2-성분 조합물과 비교할 때 유의한 이점을 보일 것이다. 또한 이는 흡입 항-염증물과 같은 기타 치료제와 공동-제형화되어 3중 치료 조합물을 제조하는 것을 더 용이하게 할 것이다. 즉, 베타2 수용체 아고니스트와 무스카린 수용체 안타고니스트 활성 모두를 갖고, 천식 및 COPD 와 같은 호흡기 질환 치료에 적합한 새로운 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 개요
본 발명은 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 무스카린 수용체 안타고니스트 활성 모두를 갖는 신규한 화합물을 제공한다. 따라서, 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-옥시드, 또는 용매화물 또는 중수소화 유도체가 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[식 중,
ㆍ X 와 Y 둘 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는
ㆍ X 는 Y 와 함께 기 -CH=CH-, -CH2-O- 또는 -S- 를 형성하고, 이때 -CH2-O- 의 경우, 메틸렌기는 X 를 갖는 아미도 치환기 내 탄소 원자와 결합하고 산소 원자는 Y 를 갖는 페닐 고리 내 탄소 원자와 결합함,
ㆍ R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타냄,
ㆍ R3 은 하기 화학식의 기를 나타냄:
Figure pct00002
[식 중,
o Ra 는 수소 원자, 히드록시기, 히드록시메틸기 또는 C1-4 알킬기를 나타냄,
o Rb 및 Rc 은 독립적으로 티에닐기, 페닐기, 벤질기 또는 C4-6 시클로알킬기를 나타냄,
o Z 는 직접 결합 또는 산소 원자를 나타냄, 및
o * 는 화학식 (I) 분자의 나머지와의 R3 의 부착점을 나타냄]
ㆍ A1 및 A2 는 독립적으로 하나 이상의 C1-4 알킬기로 임의 치환된 C1-6 알킬렌기를 나타냄,
ㆍ L 은 직접 결합, -O-, -NH(CO)-, -(CO)NH- 또는 -NH(CO)O- 기를 나타내고, 이때 -NH(CO)O- 의 경우, 질소 원자는 W 치환기에 결합하고 산소 원자는 A2 치환기에 결합됨; 및
ㆍ W 는 할로겐 원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기 및 시아노기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐렌기 또는 직접 결합을 나타냄].
본 발명은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 나아가 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 기타 치료제를 함유하는 조합물 및 이 조합물을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 이중 β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 수용체 활성과 관련된 질환 또는 상태 (예, 천식 또는 만성 폐쇄 폐병과 같은 폐병, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 질환, 염증, 비뇨기과 장애, 예컨대 요실금 및 위장관 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 또는 연축성 결장염) 의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과 하나 이상의 기타 치료제의, 치료적 유효량의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
개별적이고 상이한 양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한, 본원에 기재되어 있는 중간체 및 합성 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 의학적 치료법에 사용하기 위한 본원에 기재되는 본 발명의 화합물, 및 포유동물의 이중 β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 수용체 활성과 관련된 질환 또는 상태 (예, 천식 또는 만성 폐쇄 폐병과 같은 폐병, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 장애, 염증, 비뇨기과 장애, 예컨대 요실금 및 위장관 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 또는 연축성 결장염) 를 치료하기 위한 제형 또는 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 설명할 때, 하기 용어는 달리 지시되지 않는 한 다음과 같은 의미를 가진다.
본원에서 사용되는 용어 C1-4 알킬은 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, 또는 t-부틸이 포함된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 C1-6 알킬렌은 전형적으로 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 의 2가 알킬 부분을 포함한다. C1-6 알킬렌 라디칼의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌 라디칼이 포함된다. 상기 임의 치환된 알킬렌기는 전형적으로 비치환되거나, 또는 상동 또는 상이한 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 C1-4 알콕시 (또는 알킬옥시) 는 각각 탄소수 1 내지 4 의 알킬 부분을 갖는 임의 치환된, 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함한다. C1-4 알콕시 라디칼의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시가 있다. 알콕시기는 전형적으로 비치환되거나 또는 상동 또는 상이한 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 C4-6 시클로알킬기는 탄소수 4 내지 6, 바람직하게는 탄소수 4 내지 5 의 포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 그 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자, 통상적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자를 포함한다. 용어 할로는 접두사로 사용되는 경우 동일한 의미를 가진다.
용어 "치료적 유효량" 은, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시 치료를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "치료" 는 하기를 포함하는, 인간 환자에서의 질환 또는 의학적 병태의 치료를 지칭한다:
(a) 질환 또는 의학적 병태가 발생하는 것을 방지하는 것, 즉 환자의 예방적 치료;
(b) 질환 또는 의학적 병태를 개선시키는 것, 즉 환자에서의 질환 또는 의학적 병태의 퇴행을 일으키는 것;
(c) 질환 또는 의학적 병태를 억제하는 것, 즉 환자에서의 질환 또는 의학적 병태의 발달을 지체시키는 것; 또는
(d) 환자에서의 질환 또는 의학적 병태의 증상을 경감시키는 것.
어구 "β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 활성과 관련된 질환 또는 병태" 에는 β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 수용체 활성과 관련되어 있다고 현재 인지되어 있거나 미래에 발견되는 질환 용태 및/또는 병태가 모두 포함된다. 상기 질환 용태에는 폐병, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄 폐병 (만성 기관지염 및 폐기종 포함) 및 신경계 장애 및 심장 질환이 포함되나 이에 제한되지 않는다. β2 아드레날린 수용체 활성은 또한 조기 진통 (국제 특허 출원 공개공보 제 WO 98/09632 호 참조), 녹내장 및 일부 유형의 염증 (국제 특허 출원 공개공보 제 WO 99/30703 호 및 특허 출원 공개공보 제 EP 1 078 629 호 참조) 과 관련되어 있다고 공지되어 있다.
한편, M3 수용체 활성은 위장관 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 (IBS) (예, US5397800 참조), GI 궤양, 연축성 결장염 (예, US 4556653 참조); 비뇨관 장애, 예컨대 요실금 (예, J.Med.Chem., 2005, 48, 6597-6606 참조), 빈뇨; 멀미 및 미주신경 유도 굴느린맥과 관련되어 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 포유동물과 같은 환자에 투여하는데 허용가능한 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. 이러한 염은 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유래될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 산 유래의 염에는 아세트산염, 벤젠술폰산염, 벤조산염, 캄포술폰산염, 시트르산염, 에탄술폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 브롬화수소산염, 염산염, 플루오린화수소산염, 락트산염, 말레산염, 말산염, 만델산염, 메탄술폰산염, 점액산염, 질산염, 판토텐산염, 인산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, p-톨루엔술폰산염, 진나포산 (1-히드록시-2-나프토산) 염, 나파디실산 (1,5-나프탈렌디술폰산) 염, 트리페닐 아세트산염 등이 포함된다. 포름산, 푸마르산, 브롬화수소산, 염산, 플루오린화수소산, 아세트산, 황산, 메탄술폰산, 진나포산, 타르타르산, 말레산, 숙신산 나파디실산 유래의 염이 특히 바람직하다.
약학적으로 허용가능한 무기 염기 유래의 염에는 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 철 (Fe3+) 염, 철 (Fe2+) 염, 리튬염, 마그네슘염, 망간 (Mn3+) 염, 망간 (Mn2+) 염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등이 포함된다. 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 칼륨염 및 나트륨염이 특히 바람직하다.
약학적으로 허용가능한 유기염기로부터 유도된 염에는, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 치환된 아민, 시클릭 아민, 천연-발생 아민 등의 염, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 레진, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 포함된다.
용어 "용매화물"은 하나 이상의 용질 분자, 즉 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성된 복합체 또는 집합체를 지칭한다. 이러한 용매화물은 통상적으로는 용질 및 용매의 몰비가 실질적으로 고정된 결정질 고체이다. 대표적인 용매에는 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등이 포함된다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이다.
본원에서 사용되는 바, 용어 용매화물은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된, 물, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 2-프로판올 등과 같은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매화물을 추가로 포함하는 화합물을 의미한다. 용매화물이 물인 경우, 용어 수화물이 용매화물 대신에 사용된다.
본원에서 사용되는 바, 용어 중수소화 유도체는 특정 위치에서 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다. 중수소 (D 또는 2H) 는 0.015 molar % 의 자연 존재풍부로 존재하는 수소의 안정한 동위원소이다.
수소 중수소 교환 (중수소 혼입) 은 공유 결합된 수소 원자가 중수소 원자로 대체되는 화학 반응이다. 상기 교환 (혼입) 반응은 전체 또는 부분적일 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물의 중수소화 유도체는, 화합물 상 중수소화의 잠재적 부위로서 임명된 부위에 존재하는 각 중위원소에 대한 동위원소 농축 인자 (동위원소의 동위원소적 풍부 및 자연 존재 풍부 사이의 비, 즉 수소 대신에 분자 내 주어진 위치에서 중수소의 혼입 백분율) 가 3500 이상이다 (52.5% 중소수 혼입).
바람직한 구현예에서, 동위원소 농축 인자는 5000 이상이다 (75% 중수소). 더욱 바람직한 구현예에서, 동위원소 농축 인자는 6333.3 이상이다 (95% 중수소 혼입). 가장 바람직한 구현예에서, 동위원소 농축 인자는 6633.3 이상이다 (99.5% 중수소 혼입). 중수소 부위로 임명된 부위에 존재하는 각 중수소의 동위원소 농축 인자는 다른 중수소 부위와는 무관한 것은 자명하다
동위원소 농축 인자는 질량 분석 (MS) 및 핵자기공명 (NMR) 을 비롯한 당업자에게 익히 공지되어 있는 통상의 분석 방법을 이용해 측정될 수 있다.
용어 "아미노 보호기" 는 아미노 질소에서 원하지 않는 반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노 보호기에는 포르밀; 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기; tert-부톡시카르보닐 (Boc) 과 같은 알콕시카르보닐기; 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 과 같은 아릴메톡시카르보닐기; 벤질 (Bn), 트리틸 (Tr) 및 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸과 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBS) 과 같은 실릴기 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "히드록시 보호기" 는 히드록시기에서 원하지 않는 반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록시 보호기에는 메틸, 에틸 및 tert-부틸과 같은 알킬기; 아실기, 예를 들어 아세틸과 같은 알카노일기; 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 9-플루오레닐메틸 (Fm) 및 디페닐메틸 (벤즈히드릴, DPM) 과 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴 (TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴 (TBS) 과 같은 실릴기 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함한다. 하나 초과의 키랄 중심이 존재하는 경우, 본 발명에는 각각의 부분입체 이성질체와, 각 부분입체 이성질체가 동일 양으로 존재하거나 또는 하나 이상의 부분입체 이성질체로 풍부할 수 있는 부분입체 이성질체들의 혼합물을 포함한다.
전형적으로, X 는 Y 와 함께 기 -CH=CH- 또는 -CH2-O- 를 형성한다. 바람직하게, X 는 Y 와 함께 기 -CH=CH- 를 형성한다.
전형적으로, R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고; 바람직하게 R1 은 수소를 나타내고, R2 는 메틸기를 나타내고, R1 및 R2 은 둘 다 메틸기, 또는 R1 및 R2 모두 수소 원자이다.
특히 바람직한 구현예에서, R1 은 수소 원자를 나타내고, R2 은 메틸기를 나타낸다.
전형적으로, R3 은 화학식 ii) 의 기 (식 중, Z 는 산소 원자이고, Ra 는 수소 원자, 히드록시기 및 메틸기로부터 선택됨) 를 나타낸다.
전형적으로, R3 은 하기인 화학식 i) 의 기를 나타낸다:
ㆍRa 는 수소 원자, 히드록시기 또는 메틸기를 나타내고, 바람직하게 Ra 은 히드록시기를 나타냄,
ㆍRb 및 Rc 는 독립적으로 티에닐기, 시클로펜틸기 또는 페닐기를 나타냄; 바람직하게 티에닐기 또는 페닐기를 나타냄; 및 더욱 바람직하게 Rb 및 Rc 둘 모두는 티에닐기임.
전형적으로, A1 및 A2 는 독립적으로 1 또는 2 개의 메틸기로 임의 치환된 C1-6 알킬렌기를 나타낸다.
전형적으로, L 은 -O-, -NH(CO)- 및 -NH(CO)O- 기로부터 선택되고, 이때 -NH(CO)O- 의 경우, 질소 원자는 W 치환기에 결합되고 산소 원자는 A2 치환기에 결합된다. 바람직하게 L 은 -O- 및 -NH(CO)- 기로부터 선택된다.
의심할 여지를 없애기 위해, 가능한 L 기로서 묘사된 부분들의 우측은 A2 에 부착되고, 묘사된 부분의 좌측은 W 에 부착된다.
전형적으로 W 는 염소 원자, 메틸기, 메톡시기 및 시아노기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 페닐렌기, 바람직하게는 염소 원자, 메틸기, 메톡시기 및 시아노기로부터 선택된 2 개의 치환기로 치환된 페닐렌기를 나타낸다.
본 발명의 한 구현예에서, X 는 Y 와 함께 -CH=CH- 또는 -CH2-O- 기를 형성하고, R1 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R2 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R3 은 화학식 (i) 의 기 (이때 Ra 는 히드록시기를 나타내고, 및 Rb 및 Rc 는 독립적으로 페닐기, 시클로펜틸기 및 티에닐기로부터 선택됨) 를 나타내거나, 또는 R3 은 화학식 (ii) 의 기 (이때, Ra 은 메틸기를 나타내고, Z 는 산소를 나타냄) 를 나타내고, A1 및 A2 는 독립적으로 1 또는 2 개의 메틸기로 임의 치환된 C1-6 알킬렌기를 나타내고, L 은 직접 결합, -O- , -NH(CO)- 및 -NH(CO)O- 기로부터 선택되고, W 는 염소 원자, 불소 원자, 메톡시기 및 시아노기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 페닐렌기 또는 직접 결합을 나타낸다. 바람직하게, X 는 Y 와 함께 -CH=CH- 기를 형성하고, R1 는 수소 원자를 나타내고, R2 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R3 은 화학식 (i) 의 기 (식 중, Ra 는 히드록시기를 나타내고, Rb 및 Rc 는 모두 티에닐기임) 를 나타내고, A1 및 A2 는 독립적으로 1 또는 2 개의 메틸기로 임의 치환된 C1-6 알킬렌기를 나타내고, L 은 직접 결합, -O- , -NH(CO)- 및 -NH(CO)O- 기로부터 선택되고, W 는 염소 원자, 메톡시 및 시아노기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 페닐렌기 또는 직접 결합을 나타낸다. 더욱 바람직하게, R2 는 수소 원자를 나타내고, L 은 -O-, -NH(CO)- 및 -NH(CO)O- 기로부터 선택되고, W 는 염소 원자, 메틸, 메톡시 또는 시아노기로부터 선택된 2 개의 치환기로 치환된 페닐렌기를 나타낸다.
바람직한 구현예에서, X 는 Y 와 함께 -CH=CH- 기를 형성하고, R1 은 수소 원자를 나타내고, R2 는 메틸기를 나타내고, R3 은 화학식 (i) 의 기 (식 중, Ra 은 히드록시기를 나타내고, Rb 및 Rc 둘 모두 티에닐기임) 를 나타내고, A1 및 A2 는 독립적으로 1 또는 2 개의 메틸기로 임의 치환된 C1-6 알킬렌기를 나타내고, L 은 -O-, -NH(CO)- 및 -NH(CO)O- 기로부터 선택되고, W 는 염소 원자, 메틸, 메톡시 또는 시아노기로부터 선택된 2 개의 치환기로 치환된 페닐렌기를 나타낸다.
본 발명의 특정의 각 화합물은 하기를 포함한다:
포름산 - 트랜스-4-[(9-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}노닐)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (2:1);
포름산 - 트랜스-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페녹시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (1:1);
포름산 - 트랜스-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (1:1);
트랜스-4-[{2-[(6-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}헥실)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드;
트랜스-4-[{3-[(6-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}헥실)옥시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 히드로플루오라이드;
포름산 - 트랜스-4-[{3-[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (1:1);
트랜스-4-[{2-[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]-아미노}메틸)페녹시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 히드로플루오라이드;
트랜스-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 히드로플루오라이드,
트랜스-4-((3-(2-클로로-4-(((2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)메틸)-5-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)-시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드;
트랜스-4-((3-(2-클로로-4-(((2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)메틸)페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)시클로헥실히드록시-(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드;
트랜스-4-[{3-[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시-(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드;
트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}-(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드,
트랜스-4-[(3-{[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-1-메틸시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
트랜스-4-[(4-{[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-4-옥소부틸)(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[(3-{[2-플루오로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-3-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
트랜스-4-[(3-{[2,5-디플루오로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
트랜스-4-[(3-{[2-플루오로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
트랜스-4-[(3-{[2-클로로-4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
트랜스-4-[{3-[2-클로로-4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-5-메톡시페녹시]프로필}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
트랜스-4-[{2-[({[2-시아노-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)-옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
트랜스-4-[{2-[({[2,5-디플루오로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
트랜스-4-[(3-{[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[{4-[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페녹시]부틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-8-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]-에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[(9-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]-아미노}노닐)(메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트,
트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸)-아미노]시클로헥실 (2R)-시클로펜틸 (히드록시)페닐아세테이트, and
트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸) 아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트.
하기 화합물이 특히 관심이 있다:
포름산 - 트랜스-4-[(9-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}노닐)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (2:1);
포름산 - 트랜스-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (1:1);
트랜스-4-[{3-[(6-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]-아미노}헥실)옥시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드;
포름산 - 트랜스-4-[{3-[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시-(디-2-티에닐)아세테이트 (1:1);
트랜스-4-((3-(2-클로로-4-(((2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)메틸)-5-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)-시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드,
트랜스-4-[{3-[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시-(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드,
트랜스-4-[(3-{[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-1-메틸시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[(4-{[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-4-옥소부틸)(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[(3-{[2-플루오로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
트랜스-4-[(3-{[2-클로로-4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
트랜스-4-[{3-[2-클로로-4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-5-메톡시페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
트랜스-4-[{2-[({[2-시아노-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
트랜스-4-[{4-[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페녹시]부틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2), 및
트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-8-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트, 및
트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸)-아미노]시클로헥실 (2R)-시클로펜틸 (히드록시)페닐아세테이트.
본 발명의 구현예에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 1 이상의 기타 치료제, 특히 코르티코스테로이드 및 PDE4 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 추가로 포함한다.
약학적 조성물은 흡입 투여용으로 제형화되는 것이 또한 본 발명의 구현예이다.
상기에서 정의된 바 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 기타 치료제, 특히 코르티코스테로이드 및 PDE4 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약물로 조합될 수 있다.
본 발명은 또한 폐병과 같은 β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 수용체 활성 모두와 연관된 병리학적 상태 또는 질병의 치료에 사용되기 위한 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 특히, 폐병은 천식 또는 만성폐쇄폐병이다.
병리학적 상태 또는 질병은 또한 본 발명의 범주 내에서 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 질환, 및 염증, 비뇨기과 장애, 예컨대 요실금 및 위장관 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군 또는 연축성 결장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 상태의 치료에 적용될 수 있다.
본 발명은 또한 폐병, 특히 천식 또는 만성 폐쇄 폐병, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 질환, 염증, 비뇨기과 장애 및 위장관 장애 등의 β2 아드레날린 수용체 및 무스카린 수용체 활성 하나 또는 둘 모두와 연관된 병리학적 상태 또는 질병의 치료용 의약 제조를 위한 화학식 (I) 의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 이중 β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 무스카린 수용체 안타고니스트를 포함하는 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 질병들의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 코르티코스테로이드 및 PDE4 저해제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기타 치료제를 치료적 유효량 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 β2 아드레날린 및/또는 M3 수용체의 활성을 조절하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 화학식 (I) 의 화합물의 조절량으로 β2 아드레날린 수용체를 자극 및/또는 M3 수용체를 차단시키는 것을 포함한다.
일반적인 합성 절차
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 및 절차, 또는 유사 방법 및 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제시되어 있다고 인식될 것이다. 또한 달리 설명되지 않는 한 다른 공정 조건을 사용할 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있으나, 이러한 조건은 통상의 최적화 절차로 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 당업자에게 자명한 바와 같이, 종래의 보호기는 특정 관능기가 원하지 않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 필요할 수 있다. 특정 관능기에 대한 적합한 보호기와 보호 및 탈보호에 적합한 조건의 선택은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 다수의 보호기, 및 이의 도입 및 제거는 [T. W. Greene 및 G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 및 거기에 언급된 참고 문헌에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 추가의 구현예로서 제공되고, 하기 절차로 설명된다.
화학식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조를 위한 가장 통상적인 경로 중 하나를 하기 도식 1 에 도시한다.
도식 1
Figure pct00003
화학식 (I) 의 화합물은, 화학식 (II) 의 중간체 (식 중, X1 는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 또는 활성 에스테르, 예컨대 메실레이트 또는 토실레이트를 나타냄) 를 화학식 (III) 의 중간체 (식 중, P1 및 P3 은 독립적으로 수소 원자 또는 산소-보호기, 예컨대 실릴 도는 벤질 에테르를 나타내고, P2 는 수소 원자 또는 질소-보호기, 예컨대 벤질기를 나타냄) 와 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 실온 내지 200℃ 의 온도 범위에서, 산 스카벤져 (scavenger), 예컨대 탄산수소나트륨 또는 3 차 아민의 존재 하에서 DMF, 1-메틸-2-피롤리돈 또는 DMSO 와 같은 비프로톤성 극성 용매에서 수행하는 것이 최고이다.
다르게는, 화학식 (I) 의 화합물은 화학식 (V) 의 중간체를 화학식 (VI) 의 중간체 (식 중, X1, P1 및 P3 는 상기 개시된 의미와 동일함) 와 반응시킨 후 상기에 기재된 동일한 합성 절차에 따르고, 후속해서 중간체에 존재하는 보호기가 어떤 것이든 제거하여 화학식 (I) 의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 이러한 탈보호화 방법은 예를 들어 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드, TBAF, 염화수소 또는 기타 산성 시약을 THF 와 같은 불활성 용매 중에서 0℃ 내지 50℃ 의 온도 범위에서 이용함에 의한 탈실릴화 (desilylation) 을 포함한다. 탈보호화는 또한 탈벤질화 공정, 예를 들어 차콜 상 팔라듐과 같은 촉매 존재하에서, 에탄올 또는 THF 와 같은 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 화합물을 수소화함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 10 내지 60 psi 의 수소압 및 실온 내지 50℃ 의 온도 범위에서 수행된다.
또 다른 대안으로, 화학식 (I) 의 화합물은 또한 화학식 (IV) 의 중간체 (식 중, A0 는 인접한 새롭게 형성된 메틸렌과 함께 A1 기를 제공하는 기이고, R0 는 수소 또는 C1-4 알킬기임) 를 화학식 (III) 의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 THF, 메탄올, 디클로로메탄 또는 DMSO 와 같은 용매 또는 용매 혼합물 중 0℃ 내지 60℃ 온도에서 환원제로서 나트륨 보로히드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 같은 히드라이드를 이용하여 가장 잘 수행된다.
화학식 (II) 의 중간체는 도식 2 에 묘사된 바 익히 공지된 절차를 이용하여 시판중인 출발 재료 및 시약으로부터 제조될 수 있다.
도식 2
Figure pct00004
화학식 (II) 의 중간체를, 각종 할로겐화제를 이용한 할로겐화로써, 또는 산 스카벤져의 존재 하 술포닐 할라이드로의 아실화를 통해 화학식 (VII) 의 알코올 유도체로부터 제조할 수 있다.
화학식 (VII) 의 중간체는 화학식 (VIII) 의 아민의 상응하는 알킬화 분절 (IXa) (식 중, X3 는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 또는 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 활성 에스테르를 나타냄) 와의 3차 아민과 같은 산 스카벤져의 존재 하에서의 직접 알킬화로써 제조할 수 있다.
다르게는, 화학식 (II) 의 중간체는 화학식 (VIII) 의 중간체 및 중간체 (IXb) (식 중, X1 및 X3 는 상기 개시된 바와 같음) 로부터 직접 수득할 수 있다.
화학식 (VIII) 의 아미노-에스테르 유도체를 화학식 (X) (식 중, P4 는 보호기를 나타냄) 의 화합물을 예를 들어 THF 중 염화수소와 같은 산성 매질의 존재 하 tert-부톡시카르보닐기 (BOC) 를 제거함으로써 탈보호화하여 제조할 수 있다.
화학식 (X) 의 중간체는 화학식 (XII) 의 문헌-공지된 아미노알코올 유도체 및 화학식 (XI) 의 메틸 에스테르 유도체로부터, 전형적으로 나트륨 히드라이드와 같은 염기의 존재하에서 트랜스에스테르화 공정에 의해 및 톨루엔과 같은 용매의 증류에 의한 평형화를 대체함으로써 최고로 제조될 수 있다.
화학식 (III) 의 중간체는 문헌에 폭넓게 기재되어 있고 (예를 들어, US2004242622 실시예 6; WO2008149110 중간체 65; US2007249674 실시예 3B 참조), 본원에 기재된 동일한 합성 절차에 따라 제조할 수 있다.
화학식 (IV) 의 중간체는 화학식 (XIII) 의 중간체를 망간 디옥시드 또는 Dess-Martin 시약과 같은 산화제로의 산화, 또는 화학식 (VIII) 의 중간체를 화학식 (XIV) 의 알킬화제로의 산 스카벤져의 존재하에서의 직접 알킬화로 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (IV) 은 리튬 비스(트리메틸실릴)아미듀어와 같은 염기의 존재 하 메톡시메틸트리페닐포스핀으로의 반응 후 중간체 에놀 에테르의 가수분해를 통한 알데히드 (XVIII) 의 동족화 (homolagation), 또는 (VIII) 의 중간체 (XIX) 로의 알킬화로 제조된 비닐 유도체 (XX) 의 산화에 의해 이용가능하다. 상기 산화는 각종 시약, 예컨대 오스뮴 테트록시드로, N-메틸모르폴린 N-옥시드의 존재하에서 수행될 수 있다.
도식 3
Figure pct00005
화학식 (V) 의 중간체를 THF 중 염화수소와 같은 산성 매질로의 N-BOC 유도체의 처리와 같은 특정 탈보호화 공정에 의해 N-보호된 상동체 (XV) 로부터 제조될 수 있다.
도식 4
Figure pct00006
화학식 (XV) 의 중간체를, 3차 아민과 같은 산 스카벤져의 존재하 화학식 (XVI) 의 중간체로의 또는 화학식 (XVII) (식 중, A3 + 추가 3 개의 인접 탄소 원자는 A2 를 도모함)의 중간체로의 알킬화 절차와 같은 당업계에 익히 공지되어 있는 절차에 의해 화학식 (VIII) 의 중간체로부터 차례대로 제조할 수 있다.
실시예
일반. 시약, 출발 재료 및 용매는 시중 공급자에게서 구입하고, 수령한 그대로 이용하였다. 농축은 Buechi 회전식 증발기를 사용하여 진공 하에 증발시키는 것을 지칭한다. 필요시, 지시된 용매계로 실리카 겔 (40 내지 63 ㎛) 에서 플래시 크로마토그래피하여 또는 제조용 HPLC 조건을 이용하여 (하기에 사용된 두 시스템의 기재를 참조) 반응 생성물을 정제하였다. 분광분석 데이터를 Varian Gemini 300 분광계에서 기록하였다. Gilson 피스톤 펌프 321, Gilson 864 진공 탈기기, Gilson 액체 취급기 215, Gilson 189 주입 모듈, Gilson Valvemate 7000, 1/1000 스플리터, Gilson 307 메이크-업 펌프, Gilson 170 다이오드 배열 검출기 및 Thermoquest Finnigan aQa 검출기가 장착된 Gilson 기기에서 HPLC-MS 를 수행하였다.
HPLC 시스템 1:
MERCK 사의 C-18 역상 컬럼 실리카, 0% 내지 100% 의 구배를 이용한 용리액으로서 물/아세토니트릴 [완충된 0.1% v/v 암모늄 포르메이트].
HPLC 시스템 2:
MERCK 사의 C-18 역상 컬럼 실리카, 0% 내지 100% 의 구배를 이용한 용리액으로서 물/아세토니트릴 (완충액 없이) .
중간체 1.
tert -부틸 (트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트
(1R,4R)-4-아미노시클로헥산올 (15 g, 0.13 mol) 의 아세토니트릴 (240 mL) 중 용액에, 분할해서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (31.2 g, 0.14 mol) 를 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 수득한 침전물을 헥산/에틸 아세테이트 (3:1) 및 헥산으로 세정하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (83%).
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.17 (br. s., 2 H) 1.44 (br. s., 9 H) 1.32 - 1.40 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 4 H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.61 (br. s., 1 H) 4.38 (br. s., 1 H)
중간체 2.
트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥산올
리튬 알루미늄 히드라이드 (9 g, 0.23 mol) 의 테트라히드로푸란 (425 mL) 중 혼합물에, 서서히 tert-부틸 (트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바메이트 (중간체 1, 10 g, 0.046 mol) 를 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하자마자, 9 ml 의 물, 9 ml 의 4N NaOH 용액 및 18 ml 의 물을 조심스럽게 연속해서 적하시켰다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고, 수득된 미젱제물을 클로로포름으로 용해하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과물을 증발 건조시키고 헥산으로 공동 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (89%). 이 중간체는 또한 문헌 [JMC, 1987, 30(2), p313] 에 기술되어 있다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.04 - 1.20 (m, 2 H) 1.25 - 1.40 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 4 H) 2.27 - 2.40 (m, 1 H) 3.57 - 3.70 (m, 1 H)
중간체 3.
tert -부틸 (트랜스-4-히드록시시클로헥실)메틸카르바메이트
트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥산올 (중간체 2, 5.3 g, 0.04 mol) 의 아세토니트릴 (92 mL) 중 용액에, 분할해서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (9.9 g, 0.04 mol) 를 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 용매를 감압하 제거하고, 미정제물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 (75:1 에서 4:1 으로) 의 혼합물로 용리하여 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (87%).
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.34 - 1.43 (m, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.49 - 1.57 (m, 2 H) 1.70 (d, J=9.89 Hz, 2 H) 2.03 (br. s., 3 H) 2.71 (br. s., 3 H) 3.57 (br. s., 1 H)
중간체 4.
트랜스-4-[( tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트
메틸 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (5.8 g, 0.02 mol) (문헌 [Acta Chemica Scandinavica 24 (1970) 1590-1596] 에 따라 제조) 의 무수 톨루엔 (95 mL) 중 용액에, 먼저 tert-부틸 (트랜스-4-히드록시시클로헥실)-메틸카르바메이트 (중간체 3; 6 g, 0.02 mol) 의 무수 톨루엔 (95 mL) 중 용액을 첨가하고, 둘째로 나트륨 히드라이드 (60%, 0.45 g, 0.01 mol) 를 첨가했다. 몇분 후, 혼합물을 155℃ 로 가온하고, 용매를 증류하고 동시에 대체했다. 이 절차를 1 시간 반 동안 수행했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 (300 mL) 로 희석했다. 유기층을 중탄산나트륨 4% (2 x 200 mL) 및 염수로 세정하고, 건조하고, 여과한 다음 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하여 (69%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 452 (M+1)+.
중간체 5.
트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 4; 8.1 g, 0.01 mol) 의 디옥산 (13.5 mL) 중 용액에, 디옥산 (27mL) 중 염화수소 4M 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 수득한 침전물을 여과하고 에테르로 세정했다. 미정제물을 물에 용해하고 탄산칼륨을 pH=8-9 까지 첨가했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 증발 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (78%).
LRMS (m/z): 352 (M+1)+.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.14 - 1.30 (m, 2 H) 1.42 - 1.57 (m, 2 H) 1.88 - 2.11 (m, 4 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 4.82 - 4.95 (m, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 7.14 - 7.19 (m, 2 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H)
중간체 6.
트랜스-4-[(9-브로모노닐)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5, 0.5 g, 0.001 mol), 1,9-디브로모노난 (2.9 mL, 0.01 mol) 및 트리에틸아민 (0.44 mL, 0.003 mol) 을 질소 분위기 하에서 함께 혼합하고 70℃ 에서 94 시간 교반했다. 반응 혼합물을 증발시키고 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 로 클로로포름/메탄올 (100 에서 4:1) 로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득했다 (55%).
LRMS (m/z): 556, 558 (1Br) (M, M+2)+.
중간체 7.
트랜스-4-[(9-{[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}노닐)(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[(9-브로모노닐)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 6; 0.44 g, 0.79 mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (0.26 g, 0.79 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.08 g, 0.95 mmol) 의 디메틸아세트아미드 (9 mL) 중 혼합물을 하룻밤 60℃ 에서 교반했다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고 미정제물을 에틸 아세테이트 및 물에서 분배했다 (partition). 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조, 여과 후 증발시켜 미정제물을 수득하고, 이를 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 (15:1 에서 4:1) 으로 용리하여 정제해 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (25%).
LRMS (m/z): 811 (M+1)+.
실시예 1.
트랜스-4-[(9-{[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]-아미노}노닐)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 포르미에이트 (2:1)
Figure pct00007
트랜스-4-[(9-{[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}노닐)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 7; 0.8 g, 0.13 mmol) 의 테트라히드로푸란 (5.1 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.14 mL, 0.89 mmol) 를 질소 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 교반했다. 미정제 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 유기층을 중탄산나트륨 및 염수로 세정, 건조, 여과한 후 증발시켰다. 미정제 생성물을 제조용 역상 HPLC (시스템 1) 으로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다 (61%).
LRMS (m/z): 696 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.24 (s, 10 H) 1.36 (br. s., 6 H) 1.53 (br. s., 4 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.31 - 2.46 (m, 4 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 2.81 - 2.94 (m, 2 H) 5.23 (dd, J=8.79, 3.71 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=10.16 Hz, 1 H) 6.95 - 7.00 (m, 3 H) 7.07 (dd, J=3.71, 1.37 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=5.08, 1.17 Hz, 2 H) 8.19 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 8.39 (br. s., 2 H, x2HCOOH)
중간체 8. 2-[4-(2-브로모에톡시)페닐]에탄올
4-(2-히드록시에틸)페놀 (5 g, 0.035 mol) 의 아세톤 (50 mL) 중 용액에, 1,2-디브로모에탄 (15.6 mL, 1.3 mol) 및 탄산칼륨 (13 g, 0.09 mol) 을 첨가했다. 혼합물을 80℃ 에서 48 시간 교반했다. 염을 여과하고, 혼합물을 증발시켰다. 수득된 미정제물을 에틸 아세테이트/물로 분배했다. 유기층을 수산화나트륨 2N, 물 및 염수로 세정하고, 건조, 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득해 (73%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
LRMS (m/z): 246 (M+1)+.
중간체 9.
트랜스-4-[{2-[4-(2-히드록시에틸)페녹시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실히드록실-(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 0.35 g, 0.001 mol), 2-[4-(2-브로모에톡시)페닐]에탄올 (중간체 8; 0.36 g, 0.0015 mol) 및 트리에틸아민 (0.27 mL, 0.002 mol) 로부터, 중간체 6 에 대해 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔을 이용해 클로로포름/메탄올 (75:1 에서 25:1) 로 용리하여 컬럼 크로마토그래피해 무색 오일로서 (57%) 수득했다.
LRMS (m/z): 516 (M+1)+.
중간체 10.
트랜스-4-{메틸[2-(4-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}페녹시)에틸]아미노}-시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
클로로포름 (3 mL) 중 트랜스-4-[{2-[4-(2-히드록시에틸)페녹시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 9; 0.22 g, 0.44 mmol) 및 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.66 mmol) 의 혼합물에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.03 mL, 0.5 mmol) 를 0℃ 에서 15 분 동안 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 24 시간 교반했다. 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 중탄산나트륨 4%, 물 및 염수로 세정, 건조 및 여과했다. 용매를 감압하 제거하여 미정제물을 수득하고, 이를 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 50:1 로 용리해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다 (70%).
LRMS (m/z): 594(M+1)+.
중간체 11.
트랜스-4-[{2-[4-(2-{[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페녹시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-{메틸[2-(4-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}-페녹시)에틸]아미노}시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 10; 0.16 g, 0.27 mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (0.09 g, 0.27mmol) 및 중탄산나트륨 (0.03 g, 0.33 mmol) 로부터, 중간체 7 에 기재된 실험 절차에 따라 갈색 오일로서 (33%) 수득하고, 수득된 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
LRMS (m/z): 833(M+1)+.
실시예 2.
트랜스-4-[{2-[4-(2-{[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페녹시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 포르미에이트 (1:1).
Figure pct00008
트랜스-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]-옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페녹시]에틸}-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 11, 0.25g, 0.09 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.25 mL, 1.53 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 1) 으로 정제해 백색 고체로서 수득했다 (25%).
LRMS (m/z): 717(M+1)+.
중간체 12.
트랜스-4-[{3-[4-(2-히드록시에틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실-히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
2-(4-(3-브로모프로폭시)페닐)에탄올 (WO2008096127 의 중간체 26 에 따라 제조)(1.1 g, 0.004 mol), 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 1 g, 0.003 mol) 및 트리에틸아민 (0.78 mL, 0.005 mol) 으로부터, 중간체 6 에 대해 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 15:1 로 용리하여 정제해 무색 오일로서 (41%) 수득했다.
LRMS (m/z): 530(M+1)+.
중간체 13.
트랜스-4-{메틸[3-(4-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}페녹시)프로필]아미노}-시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[{3-[4-(2-히드록시에틸)페녹시]프로필}-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 12; 0.63 g, 0.001 mol), 트리에틸아민 (0.14 mL, 0.001 mol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.1 mL, 0.001 mol) 로부터, 중간체 10 에 기재된 실험 절차에 따른 후 (반응 시간: 3 시간), 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 (50:1 에서 15:1) 로 용리하여 정제해 무색 오일로서 (83%) 수득했다.
LRMS (m/z): 608 (M+1)+.
중간체 14.
트랜스-4-[{3-[4-(2-{[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-{메틸[3-(4-{2-[(메틸술포닐)옥시]에틸}-페녹시)프로필]아미노}시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 13; 0.6 g, 0.9 mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (US20060035931 로부터 제조법 8 에 따라 제조) (0.3 g, 0.9 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.1 g, 1.2 mmol) 로부터, 중간체 7 (반응 시간: 32 시간) 에 대해 기재된 실험 절차에 따라 갈색 오일로서 (25%) 수득했다. 수득된 미정제물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
LRMS (m/z): 847 (M+1)+.
실시예 3.
트랜스-4-[{3-[4-(2-{[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 포르미에이트 (1:1).
Figure pct00009
트랜스-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 14; 0.87 g, 0.25 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.84 mL, 5.19 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 1) 에 의해 정제 및 동결건조해 백색 고체로서 (27%) 수득했다.
LRMS (m/z): 742(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.29 (br. s., 4 H) 1.64 (br. s., 2 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.85 (br. s., 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.11 (br. s., 2 H) 2.33 (br. s., 1 H) 2.63 (br. s., 2 H) 2.73 (br. s., 3 H) 3.86 (br. s., 2 H) 4.62 (br. s., 2 H) 5.02 (br. s., 1 H) 6.44 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.76 (br. s., 3 H) 6.83 - 6.95 (m, 3 H) 6.95 - 7.07 (m, 4 H) 7.40 (br. s., 2 H) 8.09 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H, HCOOH)
중간체 15.
13,13,14,14-테트라메틸-1-페닐-2,5,12-트리옥사-13-실라펜타데칸.
2-(벤질옥시)에탄올 (1.8 mL, 0.01 mol), (6-브로모헥실옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (7.18 mL, 0.02 mol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.23 g, 0.71 mmol) 의 혼합물에, 나트륨 히드록사이드 (32% p/v, 9.6 mL, 0.07 mol) 를 적가했다. 혼합물을 격렬하게 70℃ 에서 하룻밤 교반했다. 물 (200 mL) 을 혼합물에 첨가하고 미정제물을 헥산 (2 x 100 mL) 으로 추출하고, 조합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조, 여과한 다음 증발 건조시켰다. 수득된 미정제 오일을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 헥산/에틸 아세테이트 (50:1 내지 5:1) 로 용리하여 정제해 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (85%).
LRMS (m/z): 367(M+1)+.
중간체 16.
2-[(6-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}헥실)옥시]에탄올.
13,13,14,14-테트라메틸-1-페닐-2,5,12-트리옥사-13-실라펜타데칸 (중간체 15; 3.1 g, 0.008 mol) 의 메탄올 (74 mL) 중 용액에, 차콜 상 팔라듐 (10%, 0.3 g) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 수소 하 (벌룬 압력) 하룻밤 교반했다. 촉매를 여과하고 여과물을 감압하에서 증발시켜 미정제물을 수득하고, 이를 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로, 헥산/에틸 아세테이트 (9:1 내지 4:1) 로 용리해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (77%).
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.02 (s, 3H) 0.85 (s, 9 H) 1.31 (ddd, J=7.35, 3.98, 3.78 Hz, 4 H) 1.42 - 1.57 (m, 2 H) 1.97 (t, J=6.18 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.46 - 3.51 (m, 2 H) 3.56 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 3.68 (dt, J=5.84, 4.64 Hz, 2 H)
중간체 17.
2-[(6-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}헥실)옥시]에틸 메탄술포네이트.
2-[(6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}헥실)-옥시]에탄올 (중간체 16; 2 g, 0.007 mol), 트리에틸아민 (3.52 mL, 0.02 mol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.2 mL, 0.01 mol) 로부터, 중간체 10 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로, 헥산/에틸 아세테이트 (5:1 에서 3:1) 로 용리하여 정제해 무색 오일로서 (92%) 수득했다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.05 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.30 - 1.42 (m, 4 H) 1.58 (br. s., 4 H) 3.06 (s, 3 H) 3.48 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.60 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 3.69 (d, J=4.67 Hz, 2 H) 4.37 (d, J=4.39 Hz, 2 H)
중간체 18.
트랜스-4-[{2-[(6-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}헥실)옥시]에틸}-(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
2-[(6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}헥실)옥시]에틸 메탄술포네이트 (중간체 17; 0.45 g, 1.28 mmol), 트랜스-4-(메틸아미노)-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5, 0.3 g, 0.85 mmol) 및 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.71 mmol) 로부터, 중간체 6 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 (50/1 에서 25/1) 로 용리하여 정제해 오일로서 (31%) 수득했다.
LRMS (m/z): 610(M+1)+.
중간체 19.
트랜스-4-[{2-[(6-히드록시헥실)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[{2-[(6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}헥실)옥시]에틸}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 18; 0.1 g, 0.28 mmol) 의 테트라히드로푸란 (2.4 mL) 중 용액에, 염산 (1M, 1.13 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화하고 미정제물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조, 여과하고 증발 건조했다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (85%).
LRMS (m/z): 496(M+1)+.
중간체 20.
트랜스-4-{메틸[2-({6-[(메틸술포닐)옥시]헥실}옥시)에틸]아미노}시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[{2-[(6-히드록시헥실)옥시]에틸}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 19; 0.1 g, 0.31 mmol), 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.64 mmol)) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.042 mL, 0.54 mmol) 로부터, 중간체 10 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로, 클로로포름/메탄올 (50:1 에서 25:1) 로 용리하여 정제해 오일로서 (88%) 수득했다.
LRMS (m/z): 574(M+1)+.
중간체 21.
트랜스-4-[[(12 R )-12-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-14,14,15,15-테트라메틸-3,13-디옥사-10-아자-14-실라헥사데크-1-일](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-{메틸[2-({6-[(메틸술포닐)옥시]헥실}-옥시)에틸]아미노}시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 20; 0.16 g, 0.28 mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조함) (0.09 g, 0.28 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.029 g, 0.35 mmol) 으로부터, 중간체 7 에 기재된 실험 절차에 따라 갈색 오일로서 (16%) 수득하고, 수득된 미정제물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
LRMS (m/z): 811(M+1)+.
실시예 4.
트랜스-4-[{2-[(6-{[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-에틸]아미노}헥실)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 히드로플루오라이드.
Figure pct00010
트랜스-4-[[(12R)-12-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-14,14,15,15-테트라메틸-3,13-디옥사-10-아자-14-실라헥사데크-1-일](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 20, 0.24 g, 0.05 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.25 mL, 1.53 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 으로 정제 및 동결 건조하여 백색 고체로서 (39%) 수득했다.
LRMS (m/z): 699(M+1)+.
중간체 22.
14,14,15,15-테트라메틸-1-페닐-2,6,13-트리옥사-14-실라헥사데칸.
3-(벤질옥시)프로판-1-올 (2 mL, 0.01 mol), (6-브로모헥실옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (7.1 mL, 0.02 mol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.24 g, 0.0007 mol) 및 나트륨 히드록사이드 (32% p/v, 9.5 mL) 로부터, 중간체 15 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 헥산/에틸 아세테이트 10:1 로 용리하여 정제해 무색 오일로서 (67%) 수득했다.
LRMS (m/z): 381(M+1)+.
중간체 23.
3-[(6-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}헥실)옥시]프로판-1-올.
14,14,15,15-테트라메틸-1-페닐-2,6,13-트리옥사-14-실라헥사데칸 (중간체 22; 3.3 g, 0.008 mol) 및 차콜 상 팔라듐 (10%, 0.3 g) 으로부터, 중간체 16 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 헥산/에틸 아세테이트 7/1 로 용리하여 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피로 정제해 무색 오일로서 (95%) 수득했다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.01 (s, 6 H) 0.85 (s, 9 H) 1.26 - 1.35 (m, 4 H) 1.42 - 1.59 (m, 4 H) 1.80 (d, J=5.49 Hz, 2 H) 3.38 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 3.52 - 3.61 (m, 4 H) 3.69 - 3.78 (m, 2 H)
중간체 24.
3-[(6-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}헥실)옥시]프로필메탄술포네이트.
3-[(6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}헥실)옥시]프로판-1-올 (중간체 23; 1 g, 0.003 mol), 트리에틸아민 (1.7 mL, 0.01 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.29 mL, 0.003 mol) 로부터, 중간체 10 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 헥산/에틸 아세테이트 (100% 에서 50%) 로 용리하여 정제해 오일로서 (94%) 수득했다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d)δ ppm 0.01 (s, 6 H) 0.85 (br. s., 9 H) 1.31 (br. s., 4 H) 1.43 - 1.59 (m, 4 H) 1.97 (br. s., 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.38 (br. s., 3 H) 3.48 (br. s., 2 H) 3.57 (br. s., 2 H) 4.31 (br. s., 2 H).
중간체 25.
트랜스-4-[{3-[(6-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}헥실)옥시]프로필}(메틸)아미노]-시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
3-[(6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}헥실)옥시]프로필 메탄술포네이트 (중간체 24; 0.74 g, 0.001 mol), 트랜스-4-(메틸아미노)-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5, 0.76 g, 0.002 mol) 및 트리에틸아민 (0.6 mL, 0.004 mol) 으로부터, 중간체 6 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 20/1 로 용리하여 정제해 갈색 오일 (52%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 624(M+1)+.
중간체 26.
트랜스-4-[{3-[(6-히드록시헥실)옥시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[{3-[(6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-헥실)옥시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 25; 0.7 g, 0.001 mol) 및 염산 (1M, 4.3 mL) 으로부터, 중간체 19 에 기재된 실험 절차에 따라 갈색 고체로서 (98%) 수득하고, 수득된 미정제물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용했다.
LRMS (m/z): 510(M+1)+.
중간체 27.
트랜스-4-{메틸[3-({6-[(메틸술포닐)옥시]헥실}옥시)프로필]아미노}시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[{3-[(6-히드록시헥실)옥시]프로필}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 26; 0.57 g, 0.001 mol), 트리에틸아민 (0.22 mL, 0.0012 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.1 mL, 0.001 mol) 로부터, 중간체 10 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 20/1 로 용리하여 정제해 오일로서 (78%) 수득했다.
LRMS (m/z): 588(M+1)+.
중간체 28.
트랜스-4-[[(13 R )-13-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-15,15,16,16-테트라메틸-4,14-디옥사-11-아자-15-실라헵타데크-1-일](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-{메틸[3-({6-[(메틸술포닐)옥시]헥실}옥시)-프로필]아미노}시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 27; 0.5 g, 0.83 mmol), 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조함) (0.27 g, 0.83 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.09 g, 1.15 mmol) 으로부터, 중간체 7 에 기재된 실험 절차에 따라 갈색 오일로서 (10%) 수득하고, 수득된 미정제물을 추가 조작 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 827(M+1)+.
실시예 5.
트랜스-4-[{3-[(6-{[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-에틸]아미노}헥실)옥시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 히드로플루오라이드.
Figure pct00011
트랜스-4-[[(13R)-13-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-15,15,16,16-테트라메틸-4,14-디옥사-11-아자-15-실라헵타데크-1-일](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 28; 0.35 g, 0.09 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.46 mL, 2.82 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제해 고체로서 (16%) 수득했다.
LRMS (m/z): 712(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.27 (br. s., 4 H) 1.36 (br. s., 2 H) 1.41 - 1.61 (m, 4 H) 1.69 (br. s., 4 H) 1.91 (br. s., 4 H) 2.12 (s, 3 H) 2.38 (br. s., 2 H) 2.64 (br. s., 3 H) 2.78 (br. s., 2 H) 3.21 - 3.30 (m, 4 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.10 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=3.57, 1.37 Hz, 2 H) 7.07 - 7.10 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=5.08, 1.24 Hz, 2 H) 8.17 (d, J=10.16 Hz, 1 H)
중간체 29.
트랜스-4-[[3-(4-포르밀페녹시)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
4-(3-브로모프로폭시)벤즈알데히드 (WO2008096127 의 실시예 53 에 따라 제조) (0.25 g, 0.001 mol), 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 0.25 g, 0.0007 mol) 및 트리에틸아민 (0.19 mL, 0.001 mol) 으로부터, 중간체 6 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로, 클로로포름/메탄올 50/1 로 용리하여 정제해 황색 오일로서 (66%) 수득했다.
LRMS (m/z): 514(M+1)+.
중간체 30.
트랜스-4-[{3-[4-({[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]-시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[[3-(4-포르밀페녹시)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 29; 25 mg, 0.05 mmol) 의 테트라히드로푸란 (0.7 mL) 중 용액에, (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (24 mg, 0.06 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 60℃ 에서 6 시간 교반했다. 반응을 0℃ 로 냉각하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (32 mg, 0.15 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 중탄산나트륨 4% 용액 (2 mL) 을 반응 용기 (pH=8) 에 첨가하고, 미정제물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정, 건조, 여과 후 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고 (99%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.
LRMS (m/z): 833(M+1)+.
실시예 6.
트랜스-4-[{3-[4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-에틸]아미노}메틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]-시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 포르미에이트 (1:1)
Figure pct00012
트랜스-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-메틸)페녹시]-프로필}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐) 아세테이트 (중간체 30; 0.21 g, 0.21 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.12 mL, 0.77 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 1) 로 정제해 옅은 황색 고체로서 (54%) 수득했다.
LRMS (m/z): 718(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (br. s., 4 H) 1.61 - 2.01 (m, 6 H) 2.17 (s, 3 H) 2.35 - 2.45 (m, 2 H) 2.54 (br. s., 1 H) 2.72 (br. s., 2 H) 3.77 (br. s., 2 H) 3.96 (br. s., 2 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.11 (br. s., 1 H) 6.48 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.83 - 6.89 (m, 2 H) 6.92 (d, J=7.97 Hz, 2 H) 6.98 (br. s., 2 H) 7.03 - 7.12 (m, 3 H) 7.25 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=6.32 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H, HCOOH)
중간체 31.
4-(2-브로모에톡시)벤즈알데히드.
4-히드록시벤즈알데히드 (3 g, 0.024 mol) 의 에탄올 (30 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (6.6 g, 0.047 mol) 및 1,2-디브로모에탄 (21 mL, 0.24 mol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 20 시간 교반했다. 염을 여과하고 여과물을 농축했다. 미정제물을 에틸 아세테이트에 용해하고 유기층을 물, 나트륨 히드록사이드 2N 및 염수로 세정하고, 건조 및 여과했다. 유기 용매를 감압하에 제거하여 표제 화합물을 황색-오렌지색 고체로서 수득하고 (88%), 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 이용했다.
LRMS (m/z): 230(M+1)+.
중간체 32.
트랜스-4-[[2-(4-포르밀페녹시)에틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
4-(2-브로모에톡시)벤즈알데히드 (중간체 31; 0.5 g, 0.002 mol), 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5, 0.5 g, 0.001 mol) 및 트리에틸아민 (0.39 mL, 0.002 mol) 으로부터, 중간체 6 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 (50:1 에서 25:1) 로 용리해 정제하여 고체로서 (60%) 수득했다.
LRMS (m/z): 500(M+1)+.
중간체 33.
트랜스-4-[{2-[4-({[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페녹시]에틸}(메틸)아미노]-시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[[2-(4-포르밀페녹시)에틸](메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 32; 0.39 g, 0.79 mmol), (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (0.37 g, 0.96 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.5 g, 2.38 mmol) 로부터, 중간체 30 에 기재된 실험 절차에 따라 황색 고체로서 (89%) 수득하고, 수득된 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 819(M+1)+.
실시예 7.
트랜스-4-[{2-[4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페녹시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드.
Figure pct00013
트랜스-4-[{2-[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸-(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-페녹시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 33; 0.6 g, 0.71 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.36 mL, 2.22 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 으로 정제해 옅은 황색 고체로서 (44%) 수득했다.
LRMS (m/z): 705(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.30 - 1.47 (m, 4 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.93 (br. s., 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.42 - 2.48 (m, 4 H) 2.76 (br. s., 4 H) 3.84 (s, 1 H) 3.98 (t, J=5.91 Hz, 2 H) 4.71 (br. s., 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 6.49 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.84 - 6.94 (m, 3 H) 6.98 (dd, J=5.36, 3.98 Hz, 2 H) 7.07 (br. s., 4 H) 7.30 (d, J=8.24 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=4.94 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.89 Hz, 1 H)
중간체 34.
1-[4-(3-브로모프로폭시)페닐]아세톤.
1-(4-히드록시페닐)프로판-2-온 (2.2 g, 0.01 mol) 의 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 용액에, 1,3-디브로모프로판 (7.6 mL, 0.07 mol), 탄산칼륨 (2.3 g, 0.01 mol) 및 칼륨 요오다이드 (0.7 g, 0.004 mol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반했다. 물을 반응 용기에 첨가하고, 미정제물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조, 여과한 다음 증발 건조했다. 수득된 미정제물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 헥산/에틸 아세테이트 (100% 에서 10%) 로 용리하여 정제해 표제 화합물을 수득했다 (54%).
LRMS (m/z): 272(M+1)+.
중간체 35.
트랜스-4-(메틸{3-[4-(2-옥소프로필)페녹시]프로필}아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
1-[4-(3-브로모프로폭시)페닐]아세톤 (중간체 34;1 g, 0.003 mol), 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5, 0.6 g, 0.002 mol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL, 0.004 mol) 으로부터, 중간체 6 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 25:1 로 용리하여 정제해 갈색-황색 오일로서 (84%) 수득했다.
LRMS (m/z): 542(M+1)+.
중간체 36.
트랜스-4-[{3-[4-(2-{[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페녹시]프로필}(메틸)아미노]-시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-(메틸{3-[4-(2-옥소프로필)페녹시]-프로필}아미노)시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 35; 0.4 g, 0.72 mmol), (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (0.34 g, 0.87 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.4 g, 1.84 mol) 로부터, 중간체 30 에 기재된 실험 절차에 따라 황색 발포체로서 (57%) 수득하고, 수득한 미정제물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
LRMS (m/z): 861(M+1)+.
실시예 8.
트랜스-4-[{3-[4-(2-{[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-에틸]아미노}프로필)페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드.
Figure pct00014
트랜스-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-프로필)페녹시]-프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 36; 0.37 g, 0.0002 mol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1 mL, 0.01 mol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제 및 동결건조하여 황색 발포체로서 (50%) 수득했다.
LRMS (m/z): 746(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.96 (br. s., 4 H) 1.36 (br. s., 3 H) 1.61 - 1.97 (m, 5 H) 2.18 (br. s., 5 H) 2.43 (br. s., 4 H) 2.86 (br. s., 2 H) 3.03 (br. s., 1 H) 3.93 (br. s., 2 H) 4.68 (br. s., 1 H) 5.15 (br. s., 1 H) 6.53 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.81 (br. s., 2 H) 6.86 - 7.00 (m, 3 H) 7.06 (br. s., 4 H) 7.25 (br. s., 1 H) 7.46 (br. s., 2 H) 8.20 (br. s., 1 H)
중간체 37.
에틸 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트.
에탄올 중 염화수소 1.25M (250 mL, 0.31mol) 중의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 (6.6 g, 0.031 mol) 용액을 압력 용기에서 6 시간 동안 65℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 나트륨 히드록사이드 2N 으로 염기성화하고, 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 건조 및 여과했다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득해 (78%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 230(M+1)+.
중간체 38.
(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)메탄올.
리튬 알루미늄 히드라이드 (0.96 g, 0.025 mol) 의 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 용액에, 실온에서 에틸 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조에이트 (중간체 37; 4.4 g, 0.019 mol) 의 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 용액을 적가했다. 이어서, 혼합물을 2 시간 환류했다. 과량의 히드라이드를 1 ml 의 물, 1 ml 의 4N NaOH 용액 및 2 ml 의 물의 순차적 첨가로 파괴하고, 셀라이트를 통해 여과한 후 에틸 아세테이트로 세정했다. 유기 용매를 환원시키고 헥산을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 냉각한 다음 침전물을 여과한 다음 헥산으로 세정했다. 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득하고 (80%) 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 188(M+1)+.
중간체 39.
4-({[ ter t-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시아닐린.
(4-아미노-5-클로로-2-메톡시페닐)메탄올 (중간체 38; 1.5 g, 0.008 mol) 의 디메틸포름아미드 (35 mL) 중 용액에, 이미다졸 (1.7 g, 0.02 mol) 을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 로 냉각하고 클로로(이소프로필)디메틸실란 (2.5 g, 0.01 mol) 을 적가했다. 반응물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 용매를 제거하고, 미정제물을 물과 헥산으로 분배하고, 유기층을 물, 중탄산나트륨 4% 및 염수로 세정, 건조, 여과 후 증발 건조시켰다. 수득한 미정제물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로, 헥산/에틸 아세테이트 (8/1 에서 4/1) 로 용리하여 정제했다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (58%).
LRMS (m/z): 302(M+1)+.
중간체 40.
N-[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]-아크릴아미드.
4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시아닐린 (중간체 39; 0.2 g, 0.68 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 및 디에틸이소프로필 아민 (0.17 mL, 1.02 mmol) 중 용액에, 아크릴로일 클로라이드 (0.07 mL, 0.91 mmol) 의 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중 용액을 적가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 중탄산나트륨 4% 및 물로 세정하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 표제 화합물을 고체로 수득하고 (94%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다.
LRMS (m/z): 356(M+1)+.
중간체 41.
트랜스-4-((3-(4-(( tert -부틸(디메틸)실릴옥시)메틸)-2-클로로-5-메톡시-페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐) 아세테이트.
N-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]-아크릴아미드 (중간체 40; 0.9 g, 0.002 mol) 및 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 0.7 g, 0.002 mol) 의 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중 혼합물을 75℃ 에서 폐쇄 용기 중에 64 시간 교반했다. 용매를 증발시키고, 수득한 미정제물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 (50/1 에서 25/1) 으로 용리하여 정제해 표제 화합물을 백-황색 고체로서 수득했다 (49%).
LRMS (m/z): 707(M+1)+.
중간체 42.
트랜스-4-((3-(2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로필)-(메틸)아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-((3-(4-((tert-부틸(디메틸)실릴옥시)메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 41; 0.76 mg, 1.08 mmol) 의 테트라히드로푸란 (19 mL) 중 용액에, 염산 1M (3.25 mL, 3.25 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득된 미정제물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 50/1 로 용리하여 정제해 표제 화합물을 오일로서 수득했다 (84%).
LRMS (m/z): 593(M+1)+.
중간체 43.
트랜스-4-((3-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)-아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-((3-(2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 42; 0.4 g, 0.68 mmol) 의 클로로포름 (8.1 mL) 중 용액에, 분할해서 망간 (IV) 옥시드 (0.62 mg, 7.2 mmol) 를 첨가했다. 불균질 혼합물을 45℃ 에서 3 시간 교반했다. 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득해 (88%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다.
LRMS (m/z): 592(M+1)+.
중간체 44.
트랜스-4-((3-(4-((( R )-2-( tert -부틸디메틸실릴옥시)-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-((3-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 43; 0.5 g, 0.87 mmol), (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (0.5 g, 1.3 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.66 g, 3.15 mmol) 로부터, 중간체 30 에 기재된 실험 절차에 따라 옅은 황색 고체로서 (84%) 수득하고, 수득된 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다.
LRMS (m/z): 910(M+1)+.
실시예 9.
트랜스-4-((3-(2-클로로-4-(((2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)메틸)-5-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)-시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드.
Figure pct00015
트랜스-4-((3-(4-(((R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)메틸)-2-클로로-5-메톡시-페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 44; 0.89 g, 0.74 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.48 mL, 2.98mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제 및 동결건조해 백색 고체로서 (19%) 수득했다.
LRMS (m/z): 796(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42 (br. s., 4 H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.72 (br. s., 4 H) 3.64 - 3.76 (m, 5 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 6.48 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.87 - 6.94 (m, 2 H) 6.97 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=3.71, 1.24 Hz, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.47 (dd, J=5.08, 1.24 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.12 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 10.67 (s, 1 H)
중간체 45.
(4-아미노-3-클로로페닐)메탄올.
시판 중인 메틸 4-아미노-3-클로로벤조에이트 (4 g; 0.021 mol) 및 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.09 g; 0.028 mol) (144 ml 테트라히드로푸란 중) 으로부터 출발해, 중간체 38 에 기재된 실험 절차에 따라 옅은 갈색 고체로서 (76 %) 수득했다.
LRMS (m/z): 158(M+1)+.
중간체 46.
4-({[ ter t-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로아닐린.
68 ml DMF 중 3.35 g (0.049 mol) 의 이미다졸, (4-아미노-3-클로로페닐)메탄올 (중간체 45; 2.72 g, 0.016 mol), 및 4.94 g (0.033 mmol) 의 클로로(tert부틸)-디메틸실란로부터 출발해, 중간체 39 에 기재된 실험 절차에 따라 옅은 오렌지색 오일로서 (87 %) 수득했다.
LRMS (m/z): 272(M+1)+.
중간체 47.
N-[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로페닐] 아크릴아미드.
백색 결정질 고체 (77 %) 로서, 4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]-옥시}메틸)-2-클로로아닐린 (중간체 46; 2g; 7.36 mmol), 아크릴로일 클로라이드 (0.78 ml; 9.56 mmol) 및 디에틸이소프로필아민 (1.92 ml, 11.04 mmol) 로부터 출발해, 중간체 40 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다.
LRMS (m/z): 326(M+1)+.
중간체 48.
트랜스-4-((3-(4-(( tert -부틸(디메틸)실릴옥시)메틸)-2-클로로페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐) 아세테이트.
베이지색 고체로서 (45 %), 14 ml 디클로로메탄 중 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 0.5 g, 1.42 mmol) 및 N-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-메틸)-2-클로로페닐]-아크릴아미드 (중간체 47; 0.56 g, 1.73 mmol) 로부터 출발해, 중간체 41 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다.
LRMS (m/z): 677(M+1)+.
중간체 49.
트랜스-4-((3-(2-클로로-4-(히드록시메틸)-페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)-아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
베이지색 발포체로서 (91 %), 트랜스-4-((3-(4-((tert-부틸(디메틸)-실릴옥시)메틸)-2-클로로페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)-시클로헥실히드록시-(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 48; 433 mg, 0.64 mmol) 및 테트라히드로푸란 (12 mL) 중 1M 염산 (1.9 ml; 1.9 mmol) 으로부터 출발해, 중간체 42 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다.
LRMS (m/z): 563(M+1)+.
중간체 50.
트랜스-4-((3-(2-클로로-4-포르밀-페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
옅은 갈색 오일로서 (94 %), 클로로포름 (1.4 mL) 중 망간 (IV) 옥시드 (0.098 mg, 1.13 mmol) 및 트랜스-4-((3-(2-클로로-4-(히드록실-메틸)페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 49; 0.06 g, 0.11 mmol) 로부터 출발해 중간체 43 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다.
LRMS (m/z): 561(M+1)+.
중간체 51.
트랜스-4-((3-(4-((( R )-2-( tert -부틸디메틸실릴옥시)-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸아미노)메틸)-2-클로로페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)-아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-((3-(2-클로로-4-포르밀페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 50; 54 mg, 0.10 mmol), (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (57 mg, 0.14 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (77 mg, 0.35 mmol) 로부터 출발해, 중간체 30 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (CHCl3 에서 CHCl3/MeOH 95:5) 로 정제하여 백색 고체로서 (65%) 수득했다.
LRMS (m/z): 879(M+1)+.
실시예 10.
트랜스-4-((3-(2-클로로-4-(((2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)메틸)페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)-시클로헥실-히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드
Figure pct00016
3 ml THF 중 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.04 mL, 0.25 mmol) 및 트랜스-4-((3-(4-(((R)-2-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)메틸)-2-클로로-페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)시클로헥실-히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 50; 55 mg, 0.06 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제 및 동결건조해 황백색 고체 (20%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 765(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42 (br. s., 4 H) 1.80 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.76 (br. s., 4 H) 3.64 - 3.76 (m, 2 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.31 (br. s., 1 H) 6.54 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 6.98-7.12 (m, 5 H) 7.25 (s, 1 H) 7.44 (dd, J=5.08, 1.24 Hz, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 9.08 (br.s., 1 H) 10.47 (s, 1 H)
중간체 52.
5-클로로-4-히드록시-2-메톡시벤조산.
4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 (25 g; 0.12 mol) 의 125 ml 의 물 중 현탁액에, 테트라플루오로붕산 (40.5 ml 의 48 % 수용액) 을 첨가했다. 이어서, 백색 케이크 (cake) 를 0℃ 로 냉각시키고, NaNO2 (75 mL 의 H2O 중 9.41 g) 를 적가하고, 전체를 상기 온도에서 30 분 동안 교반했다. 백색 침전물을 여과해 수집했다. 디아조늄 염을 빙 (glacial) AcOH (1250 mL) 에 현탁하고, 생성 현탁액을 100 ℃ 에서 1 시간 교반했다 (이는 갈색 용액이 되었다). 실온에서 2 시간 이상 정치되게 하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 갈색 오일성 잔사물을 염수 (1250 ml) 중에 현탁하고, EtOAC (3x400 ml) 로 추출했다. 조합된 유기층을 황산마그네슘으로 건조, 여과한 다음 감압하에서 증발시켜 갈색 오일을 수득했다. 제조용 역상 HPLC (Et2O/EtOH 0/100 에서 40/60) 로 정제해 3.0 g (13 %) 의 적색 고체를 수득했다.
LRMS (m/z): 203(M+1)+.
중간체 53.
메틸 5-클로로-4-히드록시-2-메톡시벤조에이트.
5-클로로-4-히드록시-2-메톡시벤조산 (중간체 52; 4.17 g; 13.69 mmol) 의 123 ml 의 무수 메탄올 중 용액에, 2.2 ml 의 아세틸 클로라이드를 첨가했다. 용액을 60℃ 에서 질소 분위기 하에서 18 시간 교반했다. 용액을 감압하에서 증발시키고 잔류물을 제조용 역상 HPLC (Cl2CH2/EtOAc 100/0 에서 80/20) 로 정제해, 2.2 g (75 %) 의 적색 고체를 수득했다.
LRMS (m/z): 217(M+1)+.
중간체 54.
2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페놀.
메틸 5-클로로-4-히드록시-2-메톡시벤조에이트 (중간체 53; 204 mg; 0.94 mmol) 의 4.6 ml 의 무수 THF 중 용액을 외부 얼음/물 배쓰 냉각으로 교반했다. 1M LiAlH4 의 THF 중 용액을 적하시켰다 (1.9 ml; 1,9 mmol). 5 분 후, 외부 배쓰를 제거하고, 교반을 추가 3 시간 동안 추진했다. 외부 냉각과 함께, 0.072 ml 의 물을 첨가한 다음 0.072 ml 의 4N NaOH 용액 및 0.144 추가 ml 의 물을 첨가했다. 여과 후, 케이크를 철저히 THF 로 세정하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물을 34 % 수율로 수득했다.
LRMS (m/z): 189(M+1)+.
중간체 55.
[4-(3-브로모프로폭시)-5-클로로-2-메톡시페닐]메탄올.
2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페놀 (중간체 54; 0.5 g, 2.61 mmol), 1,3-디브로모프로판 (1.61 ml; 15.71 mmol) 및 탄산칼륨 (737 mg; 5.23 mmol) 의 12 ml 아세톤 중 혼합물을 75℃ 로 밀봉 용기에 가열하고, 16 시간 교반했다. 고체를 여과하고 아세톤으로 세정하고 조합된 여과물을 농축 건조시키고 제조용 역상 HPLC (헥산/EtOAc 0 에서 40 %) 로 정제해, 표제 화합물 (80 %) 을 옅은 황색 오일로서 수득했다.
LRMS (m/z): 309(M+1)+.
중간체 56.
트랜스-4-[{3-[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페녹시]프로필}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
[4-(3-브로모프로폭시)-5-클로로-2-메톡시페닐]메탄올 (중간체 55; 386 mg; 1.25 mmol), 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 438 mg, 1.25 mmol) 및 트리에틸아민 0.345 ml; 2.49 mmol) 의 12 ml 아세토니트릴 및 8.7 ml THF 중 혼합물을 70℃ 에서 16 시간 교반했다. 추가량의 중간체 5 (219 mg; 0.62% mmol) 을 첨가하고, 가열을 24 시간 추진했다. 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 제조용 역상 HPLC (헥산/EtOAc 0 에서 40 %) 로 정제해, 표제 화합물을 (80 %) 옅은 황색 오일로서 수득했다.
LRMS (m/z): 309(M+1)+.
중간체 57.
트랜스-4-[[3-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페녹시)프로필](메틸)아미노]-시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[{3-[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페녹시]프로필}-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐) 아세테이트 (중간체 56; 418 mg, 0.70 mmol) 및 망간 (IV) 옥시드 (755 mg; 7.38 mmol) 의 9 ml 의 클로로포름 중 혼합물을 45℃ 에서 3 시간 교반했다. 고체를 여과하고, 클로로포름으로 세정한 다음 여과물을 농축 건조시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (97 %).
LRMS (m/z): 307(M+1)+.
중간체 58.
트랜스-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-클로로-5-메톡시페녹시]프로필}-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[[3-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시-페녹시)프로필](메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 57; 401 mg; 0.69 mmol), (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (346 mg, 0.88 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (557 mg, 2.50 mmol) 로부터, 중간체 30 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (CHCl3 내지 CHCl3/MeOH 95:5) 로 정제해 무색 오일로서 (73 %) 수득했다.
LRMS (m/z): 896(M+1)+.
실시예 11.
트랜스-4-[{3-[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드.
Figure pct00017
3 ml THF 중 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.04 mL, 0.28 mmol) 및 트랜스-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-메틸)-2-클로로-5-메톡시페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 58; 59 mg, 0.06 mmol) 로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제 및 동결건조해 황백색 고체 (72 %) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 782(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (m., 4H); 1.70 (b.s., 2H); 1.82 (m., 2H); 1.89 (b.s.; 2H); 2.17 (s., 3H); 2.37 (b.s., 1H); 2.54 (m., 2H); 2.63 (m., 2H); 3.17 (b.s., 1H); 3.52 (m., 2H); 3.76 (s., 3H); 4.09 (t., 2H); 4.68 (b.s., 1H); 5.01 (m., 1H); 6.47 (d., 1H); 6.7 (s., 1H); 6.90 (d., 1H); 6.93-7.09 (c.s., 5H); 7.24 (s., 1H); 7.46 (d., 1H); 8.11 (d., 1H).
중간체 59.
tert -부틸[(5-클로로-4-이소시아나토-2-메톡시벤질)옥시]디메틸실란.
4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시아닐린 (중간체 39; 300 mg, 1 mmol) 의 4 ml 의 디클로로메탄 중 용액을, 트리포스겐 (108 mg; 0.36 mmol) 의 5 ml 의 디클로로메탄 중 용액을 적가하면서 얼음 배쓰로 외부 냉각했다. 트리에틸아민 (0.28 ml; 2.01 mmol) 을 서서히 첨가하고, 시스템을 실온에서 3 시간 교반했다. 이어서, 용매 절반을 진공 증발시키고 25 ml 의 펜탄을 첨가했다. 우레아의 백색 침전물을 여과하고 여과물을 증발 건조시켜, 311 mg 의 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
중간체 60.
트랜스-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 300 mg; 0.85 mmol), 2-브로모에탄올 (0.145 ml; 2.05 mmol) 및 트리에틸아민 (0.36 ml; 2.58 mmol) 의 4.5 ml 의 아세토니트릴 및 3.5 ml 의 THF 중 혼합물을 80℃ 에서 밀봉 용기 중에 16 시간 동안 교반했다. 추가량의 브로모에탄올 (0.145 ml; 2.05 mmol), 트리에틸아민 (0.36 ml; 2.58 mmol), 아세토니트릴 (3.5 ml) 및 THF (3.5 ml) 을 첨가하고, 교반 및 가열을 추가 24 시간 동안 추진했다. 용액을 증발 건조시키고, 디클로로메탄 중에 용해, 염수로 세정, 건조 및 농축했다. 제조용 역상 HPLC (Cl3CH/MeOH 1:0 에서 9:1) 로 정제해, 76 % 의 표제 생성물을 무색 오일로서 수득했다.
LRMS (m/z): 396(M+1)+.
중간체 61.
트랜스-4-[{2-[({[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시-페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실히드록실(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 60; 290.6 mg; 0.73 mmol) 의 5 ml THF 중 용액을 실온에서 교반하면서 tert-부틸[(5-클로로-4-이소시아나토-2-메톡시벤질)옥시]디메틸실란 (중간체 59; 311 mg; 0.87 mmol) 의 5 ml THF 중 용액에 적가했다. 트리에틸아민 (0.228 ml; 1.31 mmol) 을 첨가하고, 교반을 16 시간 동안 60℃ 에서 및 추가 4 시간 동안 80℃ 에서 추진했다. 용액을 농축하고, 제조용 역상 HPLC (CH2Cl2/이소프로판올 10:0 에서 9:1) 로 정제해 66 % 의 표제 화합물을 수득했다.
LRMS (m/z): 723(M+1)+.
중간체 62.
트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)-옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[{2-[({[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 61; 315 mg; 0.44 mmol) 의 6 ml THF 중 용액에, 1.31 ml (1.31 mmol) 의 수성 1M HCl 을 첨가하고, 시스템을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 용액을 수성 4 % 탄산수소나트륨 용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조 및 농축했다. 잔류물을 제조용 역상 HPLC (CH2Cl2/이소프로판올 10:0 에서 9:1) 로 정제해 78 % 의 표제 화합물을 수득했다.
LRMS (m/z): 609(M+1)+.
중간체 63.
트랜스-4-[[2-({[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐)아미노]카르보닐}옥시)에틸]-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 62; 200 mg; 0.33 mmol) 를 8 ml 디클로로메탄 중에 용해하고, 실온에서 불활성 분위기 하에서 교반했다. Dess-Martin 시약 (170 mg; 0.40 mmol) 을 3 회 분할해 첨가하고, 반응물을 30 분 교반했다. 디클로로메탄 (15 ml) 을 첨가하고, 용액을 4 % 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고 격렬하게 1 시간 교반했다. 고체를 여과하고, 여과물의 유기상을 염수로 세정, 건조 및 농축하여 다음 단계에서 지속되기에 충분히 순수한 197 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
LRMS (m/z): 607(M+1)+.
중간체 64.
트랜스-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}2-2(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸]아미노}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]아미노}-카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[[2-({[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐)아미노]카르보닐}옥시)-에틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 63; 195 mg; 0.28 mmol) 및 (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (119 mg, 0.36 mmol) 의 5 ml THF 중 용액을, 65℃ 에서 20 시간 교반했다. 얼음 배쓰로 반응을 냉각시킨 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (195 mg; 0.92 mol) 를 분할해 첨가했다. 교반을 15 분 5℃ 에서 45 분 실온에서 추진했다. 용액을 절반 부피까지 농축시키고, 15 ml 물 및 15 ml 의 4 % 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 혼합물을 3 회 에틸 아세테이트로 추출하고,염수로 세정, 건조 및 농축했다. 잔류물을 제조용 역상 HPLC (CHCl3/이소프로판올 10:0 에서 9:1) 로 정제해 47 % 의 표제 화합물을 수득했다.
LRMS (m/z): 925(M+1)+.
실시예 12.
트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드.
Figure pct00018
트랜스-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}2-2(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-6-일)에틸]아미노}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]아미노}-카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 63; 125 mg; 0.14 mmol) 의 5 ml THF 중 용액에, 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.04 mL, 0.28 mmol) 를 첨가했다. 20 시간 동안 교반 후, 액체층을 버리고, 잔류물을 다시 5 ml THF 로 1 시간 교반하고, 버렸다. 이어서, 아세토니트릴 (15 ml) 을 첨가하고, 교반을 1시간 추진했다. 고체를 여과하고, 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로 세정했다. 순수 표제 화합물을 수득했다 (67 %).
LRMS (m/z): 811(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.06 (d., J=6Hz, 2H); 1.39 (m., 3H); 1.75 (m., 2H); 1.93 (m., 2H); 2,24 (s., 3H); 2.44 (b.s., 1H); 2.67 (m., 2H); 2.76 (m., 2H); 3.78 (m., 5H); 4.13 (m., 2H); 4.72 (b.s., 1H); 5.14 (t., 1H); 6.52 (d., J=12 Hz, 1H); 6.90-7.03 (m., 3H); 7.09 (m., 3H); 7.23 (s., 1H); 7.28 (b.s., 1H); 7.40 (s., 1H); 7.49 (d., J=6 Hz; 1H); 8.15 (d., J=12 Hz, 1H); 9.01 (s., 1H); 10.39 (b.s., 1H).
중간체 65.
N,N -디벤질-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 디벤질(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)아민.
1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (25 g, 0.16 mol) 의 1,2-디클로로에트란 (396 mL) 중 용액에, 디벤질아민 (32.3 mL, 0.16 mol) 을 질소 분위기 하에서 첨가하고, 생성 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (55.4 g, 0.25 mol) 를 분할 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 중탄산염 및 디클로로메탄 (1:1) 의 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 30 분 동안 교반한 후 유기상을 추출하고 중탄산염 및 염수로 세정, 건조, 여과하고 유기 용매를 감압하에서 증발시켰다. 생성 오일을 헥산으로 침전시켜 표제 화합물로서 백색 고체를 수득하고 (80%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 338 (M+1)+.
중간체 66.
4-(디벤질아미노)시클로헥사논
N,N-디벤질-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 디벤질(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일)-아민 (중간체 65; 43.6 g, 0.13 mol) 을 염산 (35%, 49.4 mL, 0.59 mol) 중에 현탁하고, 생성 혼합물을 8 시간 100 ℃ 에서 교반했다. 혼합물을 얼음-물로 냉각시키고, pH ~ 8 까지 탄산칼륨으로 염기성화한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 증발건조시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 헥산:에틸 아세테이트 (98/2 에서 90/10) 로 용리하여 정제해 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (72%).
LRMS (m/z): 294 (M+1)+.
중간체 67.
트랜스-4-(디벤질아미노)-1-메틸시클로헥산올.
4-(디벤질아미노) 시클로헥사논 (중간체 66; 10 g, 32 mmol) 의 무수물 테트라히드로푸란의 용액에, 서서히 디에틸 에테르 (30 mL, 48 mmol) 중 메틸 리튬 1.6M 을 아르곤 분위기 하에서 -78℃ 에서 첨가하고, 생성 혼합물을 4 시간 동안 -78℃ 에서 교반했다. 이어서, 암모늄 클로라이드의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 유기 용매를 증발시키고, 수득한 미정제물을 물 및 클로로포름으로 처리했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 헥산: 에틸 아세테이트 (0% 의 헥산에서 31% 의 에틸 아세테이트) 로 용리해 정제해, 2 개의 상이한 분획을 수득했다. 첫째 것은 시스 생성물에 해당하고 나머지 하나는 백색 고체로서 트랜스 생성물에 해당하며, 이는 표제 화합물이다 (55%).
LRMS (m/z): 310 (M+1)+.
중간체 68.
트랜스-4-아미노-1-메틸시클로헥산올.
트랜스-4-(디벤질아미노)-1-메틸시클로헥산올 (중간체 67; 5.7 g, 17.68 mmol) 의 무수물 에탄올 (125 mL) 중 용액에, 팔라듐 히드록시드 (1.7 g, 2.44 mmol) 를 질소 분위기 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 격렬하게 수소 분위기 하에서 하룻밤 실온에서 교반했다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세정했다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물로서 백색 고체를 수득하고 (98%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용했다.
LRMS (m/z): 130 (M+1)+.
중간체 69.
tert -부틸 (트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)카르바메이트.
트랜스-4-아미노-1-메틸시클로헥산올 (중간체 68; 2.3 g, 18.27 mmol) 의 아세토니트릴 (33 mL) 중 현탁액에, 아르곤 분위기 하에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.3 g, 20.11 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 격렬하게 실온에서 하룻밤 교반했다. 침전물을 여과하고 헥산: 에틸 아세테이트 (3:1) 으로 세정해, 고체를 수득하고, 이를 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 헥산: 에틸 아세테이트 (0% 내지 100% 의 에틸 아세테이트) 로 용리하면서 정제했다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다 (90%).
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d)
중간체 70.
트랜스-1-메틸-4-(메틸아미노)시클로헥산올.
tert-부틸 (트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)카르바메이트 (중간체 69; 3.6 g, 16.09 mmol) 를 리튬 알루미늄 히드라이드 (3.1 g, 82.21 mmol) 의 무수 테트라히드로푸란 중 현탁액에 실온에서 첨가했다. 이어서, 혼합물을 하룻밤 환류했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 과량의 히드라이드를 파괴하고 여과했다. 용매를 감압하에서 제거해 오일을 수득하고, 이를 고화한다. 표제 화합물을 고체로서 수득했다 (98%).
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d)
중간체 71.
tert-부틸 (트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)메틸카르바메이트.
트랜스-1-메틸-4-(메틸아미노)시클로헥산올 (중간체 71; 2.5 g, 17.4 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.1 g, 19.2 mmol) 로부터, 중간체 69 에 기재된 실험 절차에 따른 후 (반응 시간: 2 시간), 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로, 클로로포름/메탄올 (1:1) 로 용리하여 정제해 백색 고체 (78%) 로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d)
중간체 72.
트랜스-4-[( tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-1-메틸시클로헥실 옥소(2-티에닐)-아세테이트.
2 방울의 무수물 디메틸포름아미드 및 아밀렌 (25ml) 로 고정화된 클로로포름 중 2-옥소-2-(티포펜-2-일)아세트산 (2.13 g, 13.64 mmol) 의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (1.78 mL, 20.47 mmol) 의 클로로포름/아밀렌 중 용액을 저온에서 적가했다. 혼합물을 15 분 동안 저온에서 및 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 증발 건조시키고, 수득한 미정제물을 무수 메틸렌 클로라이드 (21 mL) 중에 용해하고, 저온에서 트리에틸아민 (3.9 mL, 28.42 mmol) 및 무수물 메틸렌 클로라이드 (25 mL) 중 tert-부틸 (트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)메틸카르바메이트 (중간체 71; 2.77 g, 11.3 mmol) 용액에 적가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 미정제물을 물과 메틸렌 클로라이드에 분배하고, 유기층을 중탄산염 4% 및 물로 세정하고, 여과 및 증발 건조시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 헥산:에틸아세테이트 (1:1) 로 용리하여 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득했다 (62%).
LRMS (m/z): 382(M+1)+.
중간체 73.
트랜스-4-[( tert -부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-1-메틸시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
마그네슘 (0.21 g, 8.64 mmol) 의 무수물 테트라히드로푸란 (14.7 mL) 중 현탁액에, 아르곤 분위기 하에서 2-브로모티오펜 (0.83 mL, 8.57 mmol) 의 무수물 테트라히드로푸란 (9.8 mL) 중 용액 20% 를 적가하고, 몇분 후 2-브로모티오펜 용액 나머지를 적가했다. 혼합물을 75℃ 에서 1 시간 교반한 다음 반응을 실온으로 냉각시키고 저온에서 트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-1-메틸시클로헥실 옥소(2-티에닐)아세테이트 (중간체 72; 2.65 g, 6.6 mmol) 의 무수물 테트라히드로푸란 (18.4 mL) 중 용액에 적가하였다. 첨가가 종료되자마자, 혼합물을 1 시간 실온에서 교반하고 1 시간 환류했다. 미정제 반응물을 냉각하고, 암모늄 클로라이드 포화 용액을 첨가한 다음 미정제물을 에테르로 추출하고 유기층을 염수로 세정, 건조 및 여과했다. 유기 용매를 감압하에서 제거해 미정제물을 수득하고, 이를 헥산:에틸아세테이트 (1:1) 로 용리하면서 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 표제 화합물을 오렌지색 오일로 수득했다 (92%).
LRMS (m/z): 466(M+1)+.
중간체 74.
트랜스-1-메틸-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-1-메틸-시클로헥실-히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 73; 0.18 g, 0.39 mmol) 및 디옥산 중 염화수소 4M (0.49 mL, 1.96 mmol) 로부터, 중간체 5 에 기재된 실험 절차에 따라 고체로서 수득했다. 수득한 미정제물을 클로로포름/메탄올 (1:1) 로 용리하여 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
LRMS (m/z): 366(M+1)+.
중간체 75.
트랜스-4-[(3-{[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]-아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-1-메틸시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐-)아세테이트.
트랜스-1-메틸-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 74; 92 mg, 0.24 mmol) 및 N-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]아크릴아미드 (중간체 40; 104 mg, 0.29 mmol) 로부터, 중간체 41 에 기재된 실험 절차에 따라 황색 오일 (69%) 로서 수득했다. 수득한 미정제물을 클로로포름/헥산 (1:1) 로 용리해 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
LRMS (m/z): 722(M+1)+.
중간체 76.
트랜스-4-[(3-{[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)-(메틸)아미노]-1-메틸시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[(3-{[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)-(메틸)아미노]-1-메틸시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 75; 119 mg, 0.16 mmol) 및 염산 1M (0.49 mL, 0.5 mmol) 으로부터, 중간체 42 에 기재된 실험 절차에 따라 무색 오일 (73%) 로서 수득했다. 수득한 미정제물을 클로로포름/메탄올 (15:1) 로 용리하여 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
LRMS (m/z): 608(M+1)+.
중간체 77.
트랜스-4-[{3-[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐)아미노]-3-옥소프로필}-(메틸)아미노]-1-메틸시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[(3-{[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-1-메틸시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 76; 432 mg, 0.7 mmol) 및 망간 (IV) 옥시드 (754 mg, 7.37 mmol) 로부터 중간체 43 에 기재된 실험 절차에 따라 무색 오일로서 (97%) 수득했다. 수득한 미정제물을 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
LRMS (m/z): 606(M+1)+.
중간체 78.
트랜스-4-[(3-{[4-({[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-1-메틸시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[{3-[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐)아미노]-3-옥소프로필}(메틸)아미노]-1-메틸시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 77, 0.4 g, 0.67 mmol), (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (0.4 g, 1.01 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.54 g, 2.41 mmol) 로부터, 중간체 30 에 기재된 실험 절차에 따라 무색 오일 (85%) 로서 수득하고, 수득한 미정제물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 (10:1) 로 용리하여 정제했다.
LRMS (m/z): 924(M+1)+.
실시예 13.
트랜스-4-[(3-{[2-클로로-4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-1-메틸시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
Figure pct00019
트랜스-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-1-메틸시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 78, 0.43 g, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.32 mL, 1.98 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제해 무색 오일 (62%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 809(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.45 (br. s., 11 H) 1.70 (t., 3 H) 1.96 (br. s., 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (b.s., 3 H) 2.63-2.77 (m., 5 H) 3.63 - 3.70 (m, 4 H) 4.11 (m, 1H) 5.02 (m, 1 H) 5.34 (br. s., 1 H) 6.47 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.89 (m, 2 H) 6.97 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J=3.71, 1.24 Hz, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.45 (dd, J=5 Hz, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 8.12 (d, J=9 Hz, 1 H) 10.36 (b.s, 2 H)
중간체 79.
N -[4-(히드록시메틸)페닐]아크릴아미드.
(4-아미노페닐)메탄올 (0.5 g, 4.06 mmol), 아크릴로일 클로라이드 (0.3 mL, 4.06 mmol) 및 디에틸이소프로필 아민 (1.4 mL, 8.1 mmol) 으로부터, 중간체 40 에 기재된 실험 절차에 따라 고체 (82%) 로서 수득했다. 수득한 미정제물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
LRMS (m/z): 178(M+1)+.
중간체 80.
트랜스-4-[(3-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
N-[4-(히드록시메틸)페닐]아크릴아미드 (중간체 79; 0.3 g, 1.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (6 mL) 중 용액에, 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 0.5 g, 1.42 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 밀폐 용기에 넣고, 4 일 동안 75℃ 에서 교반했다. 용매를 감압하에서 제거하고 수득한 미정제물을 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (34%).
LRMS (m/z): 529(M+1)+.
중간체 81.
트랜스-4-[{3-[(4-포르밀페닐)아미노]-3-옥소프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[(3-{[4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 80; 0.25 g, 0.47 mmol) 및 망간 (IV) 옥시드 (0.4 g, 4.7 mmol) 로부터 중간체 43 에 기재된 실험 절차에 따라 오일 (96%) 로서 수득했다. 수득한 미정제물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
LRMS (m/z): 527(M+1)+.
중간체 82.
트랜스-4-[(3-{[4-({[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[{3-[(4-포르밀페닐)아미노]-3-옥소프로필}-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 81; 0.24 g, 0.46 mmol), (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (0.2 g, 0.68 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.34 g, 1.64 mmol) 로부터, 중간체 30 에 기재된 실험 절차에 따라 발포체 (31%) 로서 수득하고, 수득한 미정제물은 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
LRMS (m/z): 846(M+1)+.
실시예 14.
트랜스-4-[(3-{[4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일-)에틸]아미노}메틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2)
Figure pct00020
트랜스-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-메틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 82, 0.12 g, 0.14 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.07 mL, 0.43 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제해 무색 오일 (82%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 731(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 1.34-1.46 (br. s., 4 H) 1.76 (m, 1 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (br. s., 3 H) 2.48-2.52 (b.s. 5H) 2.72 - 2.92 (m, 2 H) 4.71 (m., 1 H) 5.26 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J=9 Hz, 1H) 6.91-7.00 (m., 3H) 7.05.- 7.11 (m. ,3 H) 7.27 (s. 1H) 7.36 - 7.42 (m, 2 H) 7.47 (d, J=6 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=9 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J=5.08, 1.24 Hz, 1 H)10.15 (br.s., 1 H) 10.44 (s, 1 H)
중간체 83.
4-브로모- N -[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]-부탄아미드
4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시아닐린 (중간체 39; 0.75 g, 2.48 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 트리에틸아민 (0.38 mL, 2.73 mmol) 중 용액에, 질소 분위기 하에서 0℃ 에서, 4-브로모부타노일 클로라이드 (0.32 mL, 2.76 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 30 분 교반했다. 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 유기층을 중탄산염 및 염수로 세정하고, 건조한 다음 용매를 감압하에서 제거했다. 표제 화합물을 수득하고 (97%) 및 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
LRMS (m/z): 451(M+1)+.
중간체 84.
트랜스-4-[(4-{[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]-아미노}-4-옥소부틸)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
4-브로모-N-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]부탄아미드 (중간체 83; 2.2 g, 4.4 mmol), 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 1.03 g, 2.84 mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.82 mmol) 로부터, 중간체 6 에 기재된 실험 절차에 따라 오일 (4%) 로 수득했다. 수득한 미정제물을 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제했다.
LRMS (m/z): 722(M+1)+.
중간체 85.
트랜스-4-[(4-{[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-4-옥소부틸)-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[(4-{[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]아미노}-4-옥소부틸)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 84; 90 mg, 0.12 mmol) 의 테트라히드로푸란 (3.5 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.55 mL, 5.46 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압하에 제거하고 수득한 미정제물을 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (23%).
LRMS (m/z): 608(M+1)+.
중간체 86.
트랜스-4-[{4-[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐)아미노]-4-옥소부틸}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[(4-{[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-4-옥소부틸)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 85; 0.68 g, 1.12 mmol) 및 망간 (IV) 옥시드 (1.95 g, 22.39 mmol) 로부터, 중간체 43 (반응 시간: 32 시간) 에 기재된 실험 절차에 따라 오일 (84%) 로서 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
LRMS (m/z): 606(M+1)+.
중간체 87.
트랜스-4-[(4-{[4-({[(2 R )-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]아미노}-4-옥소부틸)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[{4-[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐)아미노]-4-옥소부틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 86; 0.35 g, 0.4 mmol) , 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (0.2 g, 0.51 mmol) 및 트리아세톡시보로히드라이드 (0.28 g, 1.32 mmol) 로부터, 중간체 30 에 기재된 실험 절차에 따라 갈색 고체 (47%) 로서 수득했다. 수득한 미정제물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 (95:5) 로 용리하여 정제했다.
LRMS (m/z): 924(M+1)+.
실시예 15.
트랜스-4-[(4-{[2-클로로-4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-4-옥소부틸)(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
Figure pct00021
트랜스-4-[(4-{[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-4-옥소부틸)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 87, 0.18 g, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.08 mL, 0.52 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제하여 황색 고체(50%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 795(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 (br. s., 6 H) 1.71 (br. s., 4 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.06-2.19 (c.s, 4 H) 2.38 (br.s., 4 H) 2.65 (m., 1 H) 3.61 - 3.73 (m, 4 H) 4.68 (br. s., 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 5.37 (br.s., 1H) 6.48 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.87 - 7.10 (c.s., 4 H) 7.26 (br.s., 1 H) 7.32 (d., J=5.1 1 H) 7.47 (d., J=5.08, 1 H) 8.13 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 H)
중간체 88.
4-아미노-5-플루오로-2-메톡시벤조니트릴.
메탄올 (10.48 mL, 0.25 mol) 및 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 의 혼합물에, 칼륨 tert-부틸레이트 (6.76 g, 0.05 mol) 의 무수 테트라히드로푸란 (52 mL) 중 용액을 0℃ 에서 질소 분위기 하 적가했다. 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반한 다음 4-아미노-2,5-디플루오로벤조니트릴 (4 g, 0.02 mol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 부분적으로 제거하고, 에테르를 혼합물에 첨가했다. 유기층을 중탄산염 및 염수로 세정하고, 건조 및 여과했다. 유기 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고 (97%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 시용했다.
LRMS (m/z): 167(M+1)+.
중간체 89.
4-아미노-5-플루오로-2-메톡시벤조산.
4-아미노-5-플루오로-2-메톡시벤조니트릴 (중간체 88; 5.3 g, 0.03 mol) 의 에탄올 (20 mL) 중 용액에, 나트륨 히드록사이드 8M (27.9 mL, 0.22 mol) 을 첨가하고, 혼합물을 밀봉 용기에 넣고, 110℃ 로 20 시간 가열했다. 용매를 감압하에서 제거하고 수득한 미정제물을 물과 에테르로 분배했다. 수성층을 pH 4 까지 염산 6N 으로 산성화하고 미정제물을 에틸 아세테이트로 추출, 건조, 여과하고 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체 (80%) 로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 186(M+1)+.
중간체 90.
에틸 4-아미노-5-플루오로-2-메톡시벤조에이트.
4-아미노-5-플루오로-2-메톡시벤조산 (중간체 89; 4.78 g, 0.025 mol) 및 에탄올 중 염화수소 1.25M (153 mL, 0.19 mol) 으로부터, 중간체 37 에 기재된 실험 절차에 따라 갈색 고체 (91%) 로서 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 214(M+1)+.
중간체 91.
(4-아미노-5-플루오로-2-메톡시페닐)메탄올.
갈색 고체 (56%) 로서, 에틸 4-아미노-5-플루오로-2-메톡시벤조에이트 (중간체 90; 0.3 g, 1.41 mmol) 및 리튬알루미늄 히드라이드 (69 mg, 1.83 mmol) 로부터, 중간체 38 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
LRMS (m/z): 172(M+1)+.
중간체 92.
[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로-5-메톡시페닐]아민.
(4-아미노-5-플루오로-2-메톡시페닐)메탄올 (중간체 91; 1.49 g, 8.7 mmol) 의 테트라히드로푸란 (117 mL) 중 용액에, 디메틸아미노피리딘 (0.1 g, 0.81 mmol) 및 트리에틸아민 (3.4 mL, 24.3 mmol) 을 첨가했다. 이어서, 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, tert-부틸클로로디메틸실란 (2.45 g, 16.2 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 용매를 감압하에 제거하고, 수득한 미정제물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로, 헥산/에테르 (0% 에서 100%) 로 용리하여 정제하였다. 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고체 (82%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 286(M+1)+.
중간체 93.
N -[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로-5-메톡시페닐]-아크릴아미드.
백색 고체 (88%) 로서, [4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로-5-메톡시페닐]아민 (중간체 92; 0.5 g, 1.75 mmol), 아크릴로일 클로라이드 (0.174 g, 1.93 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.45 mL, 2.63 mmol) 으로부터, 중간체 40 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 헥산/에테르 (0% 에서 100%) 으로 용리하여 정제했다
LRMS (m/z): 340(M+1)+.
중간체 94.
트랜스-4-[(3-{[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로-5-메톡시페닐]-아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
고체 (28%) 로서, N-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로-5-메톡시페닐]아크릴아미드 (중간체 93; 576 mg, 1.67 mmol) 및 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 455 mg, 1.29 mmol) 로부터, 중간체 80 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 헥산/클로로포름:메탄올 (15:1) (0% 에서 100%) 로 용리하여 정제했다.
LRMS (m/z): 691(M+1)+.
중간체 95.
트랜스-4-[(3-{[2-플루오로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
오일 (94%) 로서, 트랜스-4-[(3-{[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 94; 303 mg, 0.44 mmol) 및 염산 1M (1.32 mL, 1.32 mmol) 으로부터 중간체 42 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름:메탄올 (15:1) 로 용리하여 정제했다.
LRMS (m/z): 577(M+1)+.
중간체 96.
트랜스-4-[{3-[(2-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)아미노]-3-옥소프로필}-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
오일 (88%) 로서, 트랜스-4-[(3-{[2-플루오로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 85; 439 mg, 0.76 mmol) 및 망간 (IV) 옥시드 (700 mg, 8.05 mmol) 로부터, 중간체 43 의 실험 절차에 따라 수득했다.
LRMS (m/z): 577(M+1)+.
중간체 97.
트랜스-4-[(3-{[4-({[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-플루오로-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
오일 (57%) 로서, 트랜스-4-[{3-[(2-플루오로-4-포르밀-5-메톡시페닐)아미노]-3-옥소프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 96; 392 mg, 0.68 mmol), (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (339 mg, 0.86 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시히드로보란 (547 mg, 2.46 mmol) 으로부터, 중간체 30 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 으로 정제해 수득했다.
LRMS (m/z): 894(M+1)+.
실시예 16.
트랜스-4-[(3-{[2-플루오로-4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
Figure pct00022
백색 고체 (52%) 로서, 트랜스-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-메틸)-2-플루오로-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 97; 350 mg, 0.39 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (568 mg, 3.53 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제해 수득했다.
LRMS (m/z): 779(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 (br. s., 4 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.93 (br. s., 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.44 - 2.50 (m, 1 H) 2.60-2.74 (br. s., 4 H) 3.62 - 3.68 (m, 5 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 6.47 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=9.10 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.01-7.08 (c.s., 2 H) 7.14 (d, J=12.0 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=9.00 Hz, 1 H) 10.46 (s, 1 H)
중간체 98.
(4-아미노-2-메톡시페닐)메탄올.
갈색 오일 (66%) 로서, 메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트 (2 g, 11.04 mmol) 및 리튬알루미늄 히드라이드 (22.08 mL, 22.08 mmol) 로부터, 중간체 38 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
LRMS (m/z): 154(M+1)+.
중간체 99.
[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-메톡시페닐]아민.
오일 (70%) 로서, (4-아미노-2-메톡시페닐)메탄올 (중간체 98; 3.2 g, 21.35 mmol), 디메틸아미노피리딘 (0.26 g, 2.13 mmol), 트리에틸아민 (5.9 mL, 42.7 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (4.83 g, 32.05 mmol) 으로부터, 중간체 92 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 268(M+1)+.
중간체 100.
N -[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-메톡시페닐]아크릴아미드.
고체 (63%) 로서, [4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-메톡시페닐]아민 (중간체 99; 5 g, 18.7 mmol), 아크릴로일 클로라이드 (1.98 mL, 24.28 mmol) 및 디에틸디이소프로필아민 (4.9 mL, 28.06 mmol) 로부터, 중간체 40 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 메틸렌 클로라이드로 용리하여 정제했다.
LRMS (m/z): 322(M+1)+.
중간체 101.
트랜스-4-[(3-{[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
오일 (29%) 로서, N-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-메톡시페닐]아크릴아미드 (중간체 100; 1.98 g, 0.01 mol) 및 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5; 1.8 g, 0.01 mmol) 로부터, 중간체 80 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 (50:1) 로 용리하여 정제했다.
LRMS (m/z): 673(M+1)+.
중간체 102.
트랜스-4-[(3-{[4-(히드록시메틸)-3-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
고체 (52%) 로서, 트랜스-4-[(3-{[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 101; 1 g, 1.49 mmol) 및 염산 1M (4.46 mL, 4.46 mmol) 으로부터 중간체 42 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
LRMS (m/z): 559(M+1)+.
중간체 103.
트랜스-4-[{3-[(4-포르밀-3-메톡시페닐)아미노]-3-옥소프로필}(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
발포체로서 (72%), 트랜스-4-[(3-{[4-(히드록시메틸)-3-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 102; 0.4 g, 0.74 mol) 및 망간 (IV) 옥시드 (0.6 g, 7.42 mol) 로부터, 중간체 102 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
LRMS (m/z): 557 (M+1)+.
중간체 104.
트랜스-4-[(3-{[4-({[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-3-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
발포체로서 (76%) 트랜스-4-[{3-[(4-포르밀-3-메톡시페닐)아미노]-3-옥소프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 103; 300 mg, 0.54 mmol), (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (225 mg, 0.67 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (411 mg, 1.94 mmol) 로부터, 중간체 30 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
LRMS (m/z): 874(M+1)+.
실시예 17.
트랜스-4-[(3-{[4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-3-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2)
Figure pct00023
고체 (27%) 로서, 트랜스-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-3-메톡시페닐]-아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 104; 400 mg, 0.46 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.29 mL, 1.84 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 아세토니트릴로 해리 (maceration)하여 수득했다.
LRMS (m/z): 761(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42 (br. s., 4 H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.96 (br. s., 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.75 (br. s., 4 H) 3.61 - 3.80 (m, 5 H) 4.74 (br. s., 1 H) 5.11 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.90 - 6.98 (m, 2 H) 7.01 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (c.s.,3 H) 7.21 (m, 1 H) 7.30 (s, 2 H) 7.38 (s., 1H) 7.50 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 10.10 (s, 1 H)
중간체 105.
에틸 4-아미노-2,5-디플루오로벤조에이트
4-아미노-2,5-디플루오로벤조니트릴 (6.21 g, 38.28 mmol) 의 디옥산 (32.5 mL) 중 용액에, 황산 73% (52.2 mL) 을 첨가하고, 생성 혼합물을 80℃ 에서 4 일간 교반했다. 미정제 반응물을 물 (250 mL) 에 첨가하고, 나트륨 히드록사이드 32% (220 mL) 로 염기성 pH 까지 염기화하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 세정하고, 수성상을 중성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성 유기상을 염수로 세정하고, 건조 및 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (42%) 로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 174(M+1)+.
중간체 106.
에틸 4-아미노-2,5-디플루오로벤조에이트.
백색 고체 (92%) 로서, 에틸 4-아미노-2,5-디플루오로벤조에이트 (중간체 105; 2.7 g, 15.18 mmol) 및 에탄올 중 염화수소 1.25M (52.2 mL, 113.7 mmol) 로부터, 중간체 37 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 조작 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 202(M+1)+.
중간체 107.
(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)메탄올.
오렌지색 고체 (98%) 로서, 에틸 4-아미노-2,5-디플루오로벤조에이트 (중간체 106; 2.89 g, 13.96 mmol) 및 리튬알루미늄 히드라이드 (26.5 mL, 26.5 mmol) 로부터, 중간체 38 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
LRMS (m/z): 160(M+1)+.
중간체 108.
[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,5-디플루오로페닐]아민.
고체 (85%) 로서, (4-아미노-2,5-디플루오로페닐)메탄올 (중간체 107; 2.48 g, 15.16 mmol), 디메틸아미노피리딘 (0.18 g, 1.47 mmol), 트리에틸아민 (6.3 mL, 15.4 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (4.5 g, 30.2 mmol) 로부터, 중간체 92 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로, 헥산/에틸아세테이트로 용리하여 정제해 수득했다.
LRMS (m/z): 274(M+1)+.
중간체 109.
N -[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,5-디플루오로페닐]아크릴아미드.
고체 (99%) 로서, [4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,5-디플루오로페닐]아민 (중간체 108; 1 g, 3.49 mmol), 아크릴로일 클로라이드 (0.36 mL, 4.25 mmol) 및 디이소프로필에틸아미노 (0.92 mL, 5.25 mL) 로부터, 중간체 40 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 헥산/에틸아세테이트로 용리해 정제하여 수득했다.
LRMS (m/z): 328(M+1)+.
중간체 110.
트랜스-4-[(3-{[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,5-디플루오로페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
N-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,5-디플루오로페닐]아크릴아미드 (중간체 109; 0.51 g, 1.58 mmol) 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5, 0.5 g, 1.42 mmol) 로부터, 중간체 80 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/헥산 (15:1) 으로 용리하여 정제해 황색 오일 (49%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 679(M+1)+.
중간체 111.
트랜스-4-[(3-{[2,5-디플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[(3-{[4-({[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}메틸)-2,5-디플루오로페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 110; 0.5 g, 0.75 mmol) 및 염산 1M (2.25 mL, 2.25 mol) 으로부터, 중간체 42 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 (5:1) 로 용리하여 정제해 백색 고체 (70%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 565(M+1)+.
중간체 112.
트랜스-4-[{3-[(2,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아미노]-3-옥소프로필}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
오일 (98%) 로서, 트랜스-4-[(3-{[2,5-디플루오로-4-(히드록시메틸)-페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 111; 0.28 g, 0.5 mmol) 및 망간 (IV) 옥시드 (0.54 g, 5.32 mmol) 로부터, 중간체 43 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 조작 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 563(M+1)+.
중간체 113.
트랜스-4-[(3-{[4-({[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2,5-디플루오로페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[{3-[(2,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아미노]-3-옥소프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 112; 0.28 g, 0.5 mmol), (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (0.24 g, 0.63 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.39 g, 1.78 mmol) 로부터, 중간체 30 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 클로로포름/메탄올 (9:1) 로 용리하여 정제해 오일 (71%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 882(M+1)+.
실시예 18.
트랜스-4-[(3-{[2,5-디플루오로-4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2).
Figure pct00024
백색 고체 (88%) 로서, 트랜스-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-메틸)-2,5-디플루오로페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 113; 0.3 g, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.25 mL, 1.52 mmol) 로부터 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따르고, 추가 조작 없이 수득했다.
LRMS (m/z): 767(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (br. s., 4 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.95 (br. s., 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 2.67-2.76 (c.s., 4 H) 3.74 (m, 2 H) 4.71 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 6.47 (d, J=9.95 Hz, 1 H) 6.88 - 6.93 (m, 2 H) 6.98 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.06 (dd, J=3.71, 1.24 Hz, 2 H) 7.32 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=5.08, 1.24 Hz, 2 H) 7.94 (m, 1 H) 8.14 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H)
중간체 114.
에틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트.
베이지색 고체 (97%) 로서, 4-아미노-3-플루오로벤조산 (0.9 g, 5.8 mmol) 및 에탄올 중 염화수소 1.25M (35 mL) 로부터, 중간체 37 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 조작 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 184(M+1)+.
중간체 115.
(4-아미노-3-플루오로페닐)메탄올.
옅은 황색 오일 (90%) 로서, 에틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트 (중간체 114; 1 g, 5.62 mmol) 및 테트라히드로푸란 중 리튬알루미늄 히드라이드 1M (10.68 mL, 10.68 mmol) 로부터, 중간체 38 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 조작 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 142(M+1)+.
중간체 116.
[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아민.
옅은 황색 오일 (96%) 로서, (4-아미노-3-플루오로페닐)메탄올 (중간체 115; 0.8 g, 5.72 mmol), 디메틸아미노피리딘 (0.07 g, 0.57 mmol), 트리에틸아민 (2.39 mL, 17.17 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (1.7 g, 11.4 mmol) 으로부터, 중간체 92 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 헥산/에틸아세테이트 (4:1) 로 용리하여 정제해 수득했다.
LRMS (m/z): 256(M+1)+.
중간체 117.
N -[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아크릴아미드.
백색 고체 (43%) 로서, [4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아민 (중간체 116; 1.6 g, 6.52 mmol), 아크릴로일 클로라이드 (0.58 mL, 7.17 mmol) 및 디이소프로필에틸렌디아민 (1.7 mL, 9.77 mmol) 으로부터, 중간체 40 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로, 헥산/에틸아세테이트 (80:20) 으로 용리하여 정제해 수득했다.
LRMS (m/z): 310(M+1)+.
중간체 118.
트랜스-4-[(3-{[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
표제 화합물을 (44%), N-[4-({[tert-부틸(디메틸)-실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아크릴아미드 (중간체 117; 0.5 g, 1.62 mmol), 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5, 0.51 g, 1.46 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (1.1 g, 5.24 mmol) 로부터, 중간체 30 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제해 수득했다.
LRMS (m/z): 661(M+1)+.
중간체 119.
트랜스-4-[(3-{[2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[(3-{[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-플루오로페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 118; 84 mg, 0.13 mmol) 및 염산 1M (0.38 mL, 0.38 mmol) 으로부터, 중간체 42 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로, Cl3CH 에서 Cl3CH/MeOH 15:1 로 용리해 정제하여 오일 (81%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 310(M+1)+.
중간체 120.
트랜스-4-[{3-[(2-플루오로-4-포르밀페닐)아미노]-3-옥소프로필}(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
325 mg (0.59 mmol) 의 중간체 119 를, 7.6 ml 의 Cl3CH 중에 용해하고, 546.8 mg (6.29 mmol) 의 활성화 MnO2 를 아르곤 분위기 하 45 분 동안 적가했다. 시스템을 3 시간 동안 45℃ 에서 교반하고, 여과한 후, Cl3CH 로 세정하고, 여과물을 진공 농축해 290 mg (88% 수율) 의 순수 표제 화합물을 수득했다.
중간체 121.
트랜스-4-[(3-{[4-({[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-플루오로페닐]아미노}-3-옥소프로필)-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
표제 화합물을 (36%) 트랜스-4-[{3-[(2-플루오로-4-포르밀페닐)아미노]-3-옥소프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (0.29 g, 0.53 mmol), (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (0.26 g, 0.67 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (0.4 g, 1.92 mmol) 로부터, 중간체 30 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 으로 정제해 수득했다.
LRMS (m/z): 864(M+1)+.
실시예 19.
트랜스-4-[(3-{[2-플루오로-4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2).
Figure pct00025
백색 고체 (88%) 로서, 트랜스-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-메틸)-2-플루오로페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 121; 170 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (137 mg, 0.85 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따르고 추가 조작 없이 수행해 수득했다.
LRMS (m/z): 749(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 (br. s., 4 H) 1.81 (br. s., 2 H) 2.01 (br. s., 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.45 - 2.50 (m, 1 H) 2.57 (br. s., 2 H) 2.78 (br. s., 4 H) 3.83 (m, 2 H) 4.77 (br. s., 1 H) 5.15 (br. s., 1 H) 6.54 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.94 - 7.00 (m, 2 H) 7.01-7.08 (m, 2 H) 7.09-7.19 (m 3H) 7.25-7.35 (m, 2 H) 7.53 (d, J=6.00 Hz, 1 H) 8.02 (m 1H) 8.18 (d, J=9.89 Hz, 1 H)10.47 (s, 1 H)
중간체 122.
트랜스-4-[[3-({2-클로로-5-메톡시-4-[( E )-2-메톡시비닐]페닐}아미노)-3-옥소-프로필](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
(메톡시메틸) 트리페닐포스포늄 클로라이드 (0.83 g, 2.43 mmol) 의 무수물 테트라히드로푸란 (4.3 mL) 중 현탁액에, 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 1M (2.43 mL, 2.43 mmol) 의 0℃ 에서의 용액을 질소 분위기 하에서 적가했다. 혼합물을 30 분 교반한 다음 트랜스-4-((3-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 43; 0.41 g, 0.69 mmol) 의 무수물 테트라히드로푸란 (2.1 mL) 중 용액을 혼합물에 적가했다. 반응을 30 분간 0℃ 에서 1.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 미정제물을 암모늄 클로라이드 포화 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 건조한 다음 용매를 감압하에서 제거하여 오렌지색 고체를 수득했다. 이 미정제물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 메틸렌 클로라이드/이소프로판올 (93:7) 로 용리하여 정제해, 표제 화합물을 백색 고체 (56%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 620(M+1)+.
중간체 123.
트랜스-4-[(3-{[2-클로로-5-메톡시-4-(2-옥소에틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[[3-({2-클로로-5-메톡시-4-[(E)-2-메톡시비닐]페닐}아미노)-3-옥소프로필](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 122; 0.36 g, 0.17 mmol) 의 무수물 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 용액에, 염산 2M (0.34 mL, 0.7 mmol) 을 적가했다. 혼합물을 65℃ 에서 5 시간 반 교반했다. 물/얼음의 혼합물을 반응물에 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정, 건조 및 용매를 감압하에서 제거하였다. 수득한 미정제물을 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) 로 용리해 정제하여 표제 화합물을 오일 (90%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 606(M+1)+.
중간체 124.
트랜스-4-[(3-{[4-(2-{[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[(3-{[2-클로로-5-메톡시-4-(2-옥소에틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 123; 173 mg, 0.16 mmol) 의 메탄올 (1.73 mL) 중 용액에, (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (78 mg, 0.2 mmol), 디이소프로필에틸렌디아민 (0.03 mL, 0.2 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (108 mg, 0.51 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 0℃ 에서, 혼합물을 20 mL 의 중탄산염 4% 에 첨가한 다음, 미정제물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세정하고 건조하고 용매를 감압하에서 제거했다. 수득한 미정제물을 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/메탄올 (9:1) 로 용리해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (52%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 924(M+1)+.
실시예 20.
트랜스-4-[(3-{[2-클로로-4-(2-{[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2)
Figure pct00026
백색 고체 (79%) 로서, 트랜스-4-[(3-{[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 124; 70 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.049 mL, 0.3 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 아세토니트릴로 해리하여 수득했다.
LRMS (m/z): 809(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 (br.s. 4H) 1.70 (b.s 2H) 1.88 (b.s. 2H) 2.20 (s. 3H) 2.51 (m 1H) 2.67 (br.s. 2H) 2.78 (br.s. 2H) 3.26 (c.s. 3H) 3.67 (s 3H) 4.63 (m.1H) 5.08 (br.s. 1H) 6.45 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.84 6.95 (m, 3 H) 7.01-7.08 (m, 2 H) 6.99-7.07 (m 3H) 7.16-7.23 (m, 2 H) 7.40 (d, J=6.00 Hz, 1 H) 7.71 (s 1H) 8.12 (d, J=9.89 Hz, 1 H)10.60 (s, 1 H)
중간체 125.
트랜스-4-[(3-{2-클로로-5-메톡시-4-[( E )-2-메톡시비닐]페녹시}프로필)(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
표제 화합물을 (59%), 트랜스-4-[[3.(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페녹시)프로필](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 57; 282 mg, 0.48 mmol), (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (423 mg, 1.2 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1M (1.2 mL, 1.2 mmol) 로부터, 중간체 122 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 에테르/메탄올 (9:1) 로 용리하여 정제해 수득했다.
LRMS (m/z): 607(M+1)+.
중간체 126.
트랜스-4-[{3-[2-클로로-5-메톡시-4-(2-옥소에틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
표제 화합물을 (81%), 트랜스-4-[(3-{2-클로로-5-메톡시-4-[(E)-2-메톡시비닐]페녹시}프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 125; 193 mg, 0.28 mmol) 및 염산 2N (0.42 mL, 0.84 mmol) 로부터, 중간체 123 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) 로 용리하여 정제해 수득했다.
LRMS (m/z): 593(M+1)+.
중간체 127.
트랜스-4-[{3-[4-(2-{[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-2-클로로-5-메톡시페녹시]프로필}-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
오일 (40%) 로서, 트랜스-4-[{3-[2-클로로-5-메톡시-4-(2-옥소에틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 126; 137 mg, 0.23 mmol), (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (109 mg, 0.28 mmol), 디이소프로필에틸렌디아민 (0.048 mL, 0.28 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (103 mg, 0.46 mmol) 로부터, 중간체 124 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제하여 수득했다.
LRMS (m/z): 911(M+1)+.
실시예 21.
트랜스-4-[{3-[2-클로로-4-(2-{[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-5-메톡시페녹시]프로필}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2)
Figure pct00027
백색 고체 (77%) 로서, 트랜스-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-2-클로로-5-메톡시페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 127; 83 mg, 0.09 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.06 mL, 0.4 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 아세토니트릴로 해리해 수득했다.
LRMS (m/z): 796(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (m., 4H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.87 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.44 (br. s., 2 H) 2.50 (br. s., 1 H) 2.61 (m., 2 H) 2.78 (br. s., 3 H) 2.92 (br.s., 4H) 3.84 (s., 3 H) 4.13 (br. s., 2 H) 4.72 (br. s., 1 H) 5.23 (br. s., 1 H) 6.56 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.77 (s., 1 H) 6.94 - 7.04 (m, 3 H) 7.10- 7.17 (m, 3 H) 7.22 (s., 1 H) 7.31 (br.s., 1 H) 7.50 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H)
중간체 128.
메틸 4-아미노-5-요오도-2-메톡시벤조에이트.
메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트 (13 g, 0.07 mol) 의 아세트산 (300 mL) 중 용액에, 요오드 모노클로라이드 (11.5 g, 0.07 mol) 의 아세트산 (50 mL) 중 용액을 적가했다. 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 침전물을 여과하고 에테르로 세정했다. 그 다음에 중탄산염 4% 로 용해하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정, 건조 및 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (88%) 로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 308(M+1)+.
중간체 129.
메틸 4-아미노-5-시아노-2-메톡시벤조에이트.
메틸 4-아미노-5-요오도-2-메톡시벤조에이트 (중간체 128; 5 g, 16.28 mmol) 및 디시아노아연 (1.5 g, 12.77 mmol) 의 디메틸포름아미드 (50 mL) 중 슬랭크 ( Schlenck) 용기 내 용액을 질소로 탈기했다. 이어서, 테트라키스 (1 g, 0.87 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 미정제물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세정, 건조 및 용매를 감압하에서 제거했다. 수득한 미정제물을 메탄올 및 에테르로 처리해 표제 화합물을 황색 고체로서 수득했다 (76%).
LRMS (m/z): 207(M+1)+.
중간체 130.
2-아미노-5-(히드록시메틸)-4-메톡시벤조니트릴.
메틸 4-아미노-5-시아노-2-메톡시벤조에이트 (중간체 129; 0.59 g, 2.88 mmol) 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 용액에, 리튬 테트라히드로보레이트 2M (21.7 mL, 43.4 mmol) 을 0℃ 에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 5 분 후, 에탄올 (7.5 mL) 을 적가했다. 혼합물을 5 일간 실온에서 교반했다. 이어서, 미정제물을 얼음 및 암모늄 클로라이드 포화 용액에 붓고 10 분 교반했다. 미정제물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세정, 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (81%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 179(M+1)+.
중간체 131.
2-아미노-5-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-메톡시벤조니트릴.
백색 고체 (79%) 로서, 2-아미노-5-(히드록시메틸)-4-메톡시벤조니트릴 (중간체 130; 0.44 g, 2.35 mmol), tert-부틸클로로디메틸실란 (0.71 g, 4.71 mmol) 및 이미다졸 (0.48 g, 7.05 mmol) 로부터, 중간체 39 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 조작 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 293(M+1)+.
중간체 132.
5-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-이소시아나토-4-메톡시벤조니트릴.
황색 고체 (56%) 로서, 2-아미노-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-메톡시벤조니트릴 (중간체 131; 0.64 g, 1.87 mmol), 트리포스겐 (0.21 g, 0.69 mmol) 및 트리에틸아민 (0.52 mL, 3.73 mmol) 으로부터, 중간체 59 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 조작 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 319(M+1)+.
중간체 133.
트랜스-4-[{2-[({[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-시아노-5-메톡시-페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-이소시아나토-4-메톡시벤조니트릴 (중간체 132; 0.48 g, 1.51 mmol), 트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 5, 0.44 g, 1.13 mmol) 및 디이소프로필에틸렌디아민 (0.6 mL, 3.44 mmol) 으로부터, 중간체 61 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/이소프로판올 (9:1) 로 용리하여 정제해 황색 고체 (14%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 714(M+1)+.
중간체 134.
트랜스-4-[{2-[({[2-시아노-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)-옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[{2-[({[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-시아노-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시-(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 133; 155 mg; 0.17 mmol) 및 염산 1M (0.65 mL, 0.65 mmol) 으로부터, 중간체 42 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 메틸렌 클로라이드/이소프로판올 (9:1) 로 용리하여 정제해 발포체 (72%) 로 수득했다.
LRMS (m/z): 600(M+1)+.
중간체 135.
트랜스-4-[[2-({[(2-시아노-4-포르밀-5-메톡시페닐)아미노]카르보닐}옥시)에틸]-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[{2-[({[2-시아노-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 134; 68 mg, 0.11 mmol) 및 망간 (IV) 옥시드 (106 mg, 1.22 mmol) 로부터, 중간체 43 에 기재된 실험 절차에 따라 황색 발포체 (94%) 로서 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 조작 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 598(M+1)+.
중간체 136.
트랜스-4-[{2-[({[4-({[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-시아노-5-메톡시페닐]아미노}-카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트
트랜스-4-[[2-({[(2-시아노-4-포르밀-5-메톡시페닐)아미노]카르보닐}옥시)에틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 135; 62 mg, 0.1 mmol), (2R)-2-{[tert-부틸-(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (50 mg, 0.13 mmol), 디이소프로필에틸렌디아민 (0.02 mL, 0.14 mmol) 및 트리아세톡시보로히드라이드 (70 mg, 0.33 mmol) 로부터 중간체 135 에 기재된 실험 절차에 따라 발포체로서 (77%) 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 조작 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 917(M+1)+.
실시예 22.
트랜스-4-[{2-[({[2-시아노-4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)-옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2)
Figure pct00028

트랜스-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-메틸)-2-시아노-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 136; 75 mg, 0.08 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.05 mL, 0.31 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 아세토니트릴로 해리하여 백색 고체 (79%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 802(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (br.s., 4H); 1.73 (m., 2H); 1.91 (m., 2H); 2,22 (s., 3H); 2.43 (b.s., 1H); 2.66 (m., 2H); 2.73 (m., 2H); 3.76 (m., 2H); 3.81 (s., 3H); 4.12 (m., 2H); 4.69 (b.s., 1H); 5.10 (m., 1H); 6.50 (d., J=12 Hz, 1H); 6.89-7.01 (m., 3H); 7.06 (m., 3H); 7.13 (s., 1H); 7.25 (b.s., 1H); 7.46 (d., J=6 Hz; 1H); 7.68 (s., 1H); 8.13 (d., J=12 Hz, 1H); 9.71 (s., 1H); 10.37 (b.s., 1H).
중간체 137.
4-아미노-2,5-디플루오로벤조산.
4-아미노-2,5-디플루오로벤조니트릴 (6.21 g, 38.28 mmol) 의 디옥산 (32.5 mL) 중 용액에, 52.2 mL 의 황산 73% p/p 을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 96 시간 교반했다. 미정제물을 250 mL 의 물에 붓고, 나트륨 히드록사이드 32% 로 염기성 pH 까지 염기성화하고, 메틸렌 클로라이드로 세정했다. 수성 상을 염산 5N 으로 중성화하고, 미정제물을 에틸 아세테이트로 추출, 염수로 세정, 건조 및 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (42%) 로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 174(M+1)+.
중간체 138.
에틸 4-아미노-2,5-디플루오로벤조에이트.
4-아미노-2,5-디플루오로벤조산 (중간체 137; 2.7 g; 0.015 mol) 의 에탄올 중 염화수소 1.25 mL (91 mL, 0.113 mol) 중 용액을, 24 시간 60℃ 에서 교반했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 수득한 미정제물을 물 및 고체 중탄산염으로 처리하여, 염기성 pH 를 만들고, 몇분 후, 에틸 아세테이트로의 추출물을 교반하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조한 다음 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체 (92%) 로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
LRMS (m/z): 202(M+1)+.
중간체 139.
(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)메탄올.
오렌지색 고체 (98%) 로서, 에틸 4-아미노-2,5-디플루오로벤조에이트 (중간체 138; 2.89 g, 0.013 mol) 및 리튬알루미늄 히드라이드 (26.5 mL, 0.02 mol) 로부터, 중간체 38 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 조작 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 160(M+1)+.
중간체 140.
[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,5-디플루오로페닐]아민.
(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)메탄올 (중간체 139; 2.48 g, 0.01 mol), 디메틸아미노피리딘 (0.18 g, 0.001 mmol), 트리에틸아민 (6.3 mL, 0.04 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (4.56 g, 0.03 mmol) 로부터, 중간체 92 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 헥산/에틸 아세테이트로 용리하여 정제해 고체 (85%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 274(M+1)+.
중간체 141.
tert -부틸[(2,5-디플루오로-4-이소시아나토벤질)옥시]디메틸실란.
오일 (99%) 로서, [4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,5-디플루오로페닐]아민 (중간체 140; 0.4 g, 1.46 mmol), 트리포스겐 (0.15 g, 0.53 mmol) 및 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.93 mmol) 으로부터, 중간체 59 에 기재된 실험 절차에 따라 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 조작 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 300(M+1)+.
중간체 142.
트랜스-4-[{2-[({[4-({[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2,5-디플루오로페닐]-아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트.
tert-부틸[(2,5-디플루오로-4-이소시아나토벤질)옥시]디메틸실란 (중간체 141; 0.43 g, 1.46 mmol), 트랜스-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 60; 0.57 g, 1.46 mmol) 및 디이소프로필에틸렌디아민 (0.38 mL, 2.22 mmol) 으로부터, 중간체 61 (반응 시간 및 온도: 24 시간 60℃ 에서) 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드/에탄올 (9:1) 로 용리하여 정제해 무색 오일 (41%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 695(M+1)+.
중간체 143.
트랜스-4-[{2-[({[2,5-디플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]아미노}카르보닐)옥시]-에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[{2-[({[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]-옥시}메틸)-2,5-디플루오로페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 142; 0.42 g, 0.61 mmol) 및 염산 1M (1.83 mL, 1.83 mmol) 으로부터, 중간체 42 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 실리카 겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 메틸렌 클로라이드/에탄올 (9:1) 로 용리하여 정제해 백색 고체 (98%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 581(M+1)+.
중간체 144.
트랜스-4-[[2-({[(2,5-디플루오로-4-포르밀페닐)아미노]카르보닐}옥시)에틸](메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[{2-[({[2,5-디플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 143; 0.35 g, 0.6 mmol) 및 망간 (IV) 옥시드 (0.57 g, 6.6 mmol) 로부터, 중간체 43 에 기재된 실험 절차에 따라 무색 오일 (87%) 로서 수득했다. 수득한 미정제물을 추가 조작 없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (m/z): 579(M+1)+.
중간체 145.
트랜스-4-[{2-[({[4-({[(2 R )-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2,5-디플루오로페닐]아미노}카르보닐)-옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
트랜스-4-[[2-({[(2,5-디플루오로-4-포르밀-페닐)아미노]카르보닐}옥시)에틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 (중간체 144; 0.3 g, 0.52 mmol), (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) (0.24 g, 0.62 mmol), 디이소프로필에틸렌디아민 (0.1 mL, 0.62 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.23 g, 1.04 mmol) 로부터, 중간체 124 에 기재된 실험 절차에 따른 후, 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제해 무색 오일 (63%) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 898(M+1)+.
실시예 23.
트랜스-4-[{2-[({[2,5-디플루오로-4-({[(2 R )-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2)
Figure pct00029
트랜스-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}-메틸)-2,5-디플루오로페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시-(디-2-티에닐)아세테이트 (중간체 145; 0.29 g, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (0.22 mL, 1.39 mmol) 로부터, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라 백색 고체 (81%) 로서 수득했다. 수득한 미정제물을 아세토니트릴로 해리하여 표제 화합물을 수득했다.
LRMS (m/z): 783(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (m., 4H); 1.71 (m., 2H); 1.92 (m., 2H); 2,21 (s., 3H); 2.42 (b.s., 1H); 2.66 (m., 4H); 3.72 (m., 2H); 4.11 (m., 2H); 4.69 (b.s., 1H); 5.05 (m., 1H); 6.47 (d., J=12 Hz, 1H); 6.88-6.93 (m., 1H); 6.97 (m., 2H); 7.09 (m., 3H); 7.25 (m., 2H); 7.46 (d., J=6 Hz; 2H); 8.14 (d., J=12 Hz, 1H); 9.50 (s., 1H); 10.35 (b.s., 1H).
중간체 146.
2,2-디메틸부트-3-엔산.
2.11 ml (20.31 mmol) 의 디에틸아민을 Schlenck 용기 내 9 ml 의 THF 중 용해했다. -78℃ 로 냉각한 후, 8.60 ml (21.5 mmol) 의 n-부틸리튬을 첨가했다. 용액을 0℃ 에서 15 분 교반했다. 시스템을 다시 -78℃ 로 냉각하고, 1.0 g (9.69 mmol) 의 (E)-2-메틸부트-2-엔산의 9 ml THF 중 용액을 적하시켰다. 황색 용액을 30 분 0℃ 에서 교반하고, 1 회 초과로 -78℃ 로 냉각시켰다. 22 ml 의 THF 중 0.92 ml 의 디메틸 술페이트를 서서히 적하시켰다. 시스템을 -78℃ 에서 30 분 교반하고 1 시간 실온에서 교반했다. 이어서, 과량의 물을 첨가하고, 3 회 디에틸 에테르로 세정했다. 수성층을 0℃ 에서 농축 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 유기상을 염수로 세정, 건조 및 농축하여 합성에 뒤따르기에 충분히 순수한 화합물을 수득했다.
중간체 147.
N-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]-2,2-디메틸부트-3-엔아미드.
0.87 g (7.62 mmol) 의 2,2-디메틸부트-3-엔산을 1.79 ml (24.51 mmol) 의 티오닐 클로라이드 중에 용해하고, 시스템을 4 시간 100℃ 에서 교반했다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 잔류물을 28 ml THF 중에 용해하고, 서서히-20℃ 에서, 중간체 39 (2.1 g; 6.12 mmol) 및 1.71 ml (12.27 mmol) 의 트리에틸아민 의 32 ml THF 중 용액에 첨가했다. 시스템을 20 분 -20℃ 에서와 실온에서 하룻밤 교반했다. 미정제물을 75 ml 의 탄산수소나트륨 4% 용액에 붓고, 환합물을 75 ml 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 차례로 물로 세정하고, 건조 및 농축시켜 2.42 g 의 오일 (중간체 39 를 갖는 표제 화합물) 을 수득했다. SP1 크로마토그래피 정제 (헥산에서 헥산 에틸 아세테이트 8:2) 후, 0.89 g 의 순수 표제 화합물 (37 % 수율) 을 무색 오일로서 수득했다.
중간체 148.
N-[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]-2,2-디메틸-3-옥소프로판아미드.
0.95 g (2.39 mmol) 의 중간체 147 를 19 ml THF 중에 용해했다. 아르곤 분위기 하에서, 0.56 g (4.78 mmol) 의 N-메틸모르폴린 N-옥시드 및 0.73 ml (0.18 mmol) 의 OsO4 4% 수용액을 첨가했다. 시스템을 30℃ 에서 하룻밤 교반했다. 추가 0.36 ml 의 OsO4 용액을 첨가하고, 교반을 6 시간 동안 추진했다. 용매를 진공 하 제거하고, 잔류물을 100 ml 의 물에 현탁하고, 100 ml 의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세정하고 건조 및 농축했다. 잔류물 (1.08 g 의 갈색 고체, 중간체 디올에 해당) 을 8.2 ml THF + 1.3 ml 의 물에서 현탁했다. 0.77 g (3.59 mmol) 의 나트륨 퍼요오데이트를 첨가하고, 시스템을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 진공 하 제거하고, 잔류물을 4% 탄산수소나트륨에 현탁하고, 2x50 ml 의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세정, 건조 및 농축하여 0.89 g 다크 오일 (45 % 표제 화합물 및 55 % 의 탈실릴화 유도체) 을 수득하고, 이는 그 자체로 다음 단계에 사용한다.
중간체 149.
트랜스-4-[(3-{[4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]-아미노}-2,2-디메틸-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
0.63 g (1.58 mmol) 의 중간체 148 를 12.6 ml 의 THF 중에 용해했다. 0.69 g (1.96 mmol) 의 중간체 5 및 0.225 ml 의 아세트산을 첨가하고, 시스템을 65℃ 에서 하룻밤 교반했다. 얼음 배쓰로 외부 냉각 후, 1.08 g (5.11 mmol) 의 나트륨 시아노보로히드라이드를 첨가하고, 교반을 15 분간 5℃ 에서, 및 45 분간 실온에서 추진했다. 용액을 50 ml 의 탄산수소나트륨 4% 용액에 붓고, 3x30 ml 의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세정하고, 건조 및 농축해 1.0 g 의 갈색 오일 (7 % 의 표제 생성물 및 6 % 의 해당 탈실릴화 유도체를 함유하는 복합 혼합물) 을 수득하고, 다음 합성 단계에서 그대로 이용했다.
중간체 150.
트랜스-4-[(3-{[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-2,2-디메틸-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
20.1 ml 의 THF 중 중간체 149 로부터 1.0 g 의 복합 혼합물을 5℃ 로 냉각하면서, 0.707 ml 의 1N 수성 염산을 적하하였다. 시스템을 실온에서 3 시간 교반했다. 다시 냉각한 후, 40 ml 의 물을 첨가하고, pH 를 약 8 로 고체 NaHCO3 를 첨가함으로써 조절하였다. 혼합물을 2x30 ml 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 탄산수소나트륨 4% 용액 및 염수로 세정하고, 건조한 다음 농축했다. 잔류물 (11 % 의 표제 생성물 함유 0.88 g 의 다크 오일) 을 CH2Cl2 에서 Cl2CH2/MeOH 95:5 로 용리하여 SP1 카트리지를 통해 정제해 0.104 g 의 황백색 고체를 수득했다 (HPLC 순도는 67 % 임).
중간체 151.
트랜스-4-[{3-[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐)아미노]-2,2-디메틸-3-옥소-프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
104 mg 의 중간체 150 (67 % 순도) 를 2.08 ml 의 Cl3CH 에 용해하고, 98 mg 의 활성화 MnO2 를 첨가한다. 시스템을 하룻밤 45℃ 에서 교반했다. 규조토 패드를 통해 여과 후, 여과물을 농축해 101 mg 의 오렌지색 오일 (64% 순도) 을 수득하고 다음 단계에 그대로 사용했다.
중간체 152.
트랜스-4-[(3-{[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
101 mg 의 중간체 151 (64 % 순도) 를 1 ml 의 MeOH 중에 용해했다. 51 mg (0.13 mmol) 의 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-8-히드록시-퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조), 0.023 ml (0.13 mmol) 의 디이소프로필에틸아민 및 72 mg (0.34 mmol) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하고, 시스템을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 미정제물을 25 ml 의 NaHCO3 4% 용액에 붓고, 3x15 ml 의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 4% NaHCO3 용액, 염수로 세정하고, 건조하고 농축해 147 mg 의 고체를 수득했다. SP1 시스템 (Cl2CH2 에서 Cl2CH2/MeOH 9:1) 을 통한 크로마토그래피 정제 후 96 mg 의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 24.
트랜스-4-[(3-{[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
Figure pct00030
90 mg (0.08 mmol) 의 중간체 152 (86% 순도 HPLC) 를 2.7 ml 의 THF 중에 용해했다. 0.054 ml (0.33 mmol) 의 Et3N(HF)3 을 첨가하고, 시스템을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 20 ml 의 물에 현탁하고: 고체 NaHCO3 를 포화시까지 첨가하고, 5 ml 의 Cl3CH 를 첨가하고, 시스템을 1 시간 교반했다. 추가 20 ml 의 물 및 클로로포름을 첨가했다. 유기 추출물을 염수로 세정, 건조 및 농축했다. 미정제 생성물을 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 으로 정제해 표제 화합물을 무색 고체 (98 % 순도, 44 % 수율) 로서 수득했다.
LRMS (m/z): 823(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.16 (s., 6H) 1.36 (br. s., 4 H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.48 - 2.50 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.63-2.72 (br. s., 2 H) 3.58 - 3.64 (m, 5 H); 3.71 (s., 3H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 6.46 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 6.86 - 6.90 (m, 2 H) 6.97 (dd, J=5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.06 (m., 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.46 (d., J=6 Hz, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.13 (d, J=9.89 Hz, 1 H) 10.53 (s, 1 H)
중간체 153.
5-클로로-4-히드록시-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르.
10 g (48 mmol) 의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 의 50 ml H2O 중 현탁액에, HBF4 (16.2 mL, 48% 수용액) 을 첨가했다. 이어서, 백색 케이크를 0 ℃ 로 냉각하고, NaNO2 (3.76 g, 30 mL 의 H2O 중) 를 적가했다 (첨가 깔때기, 10 분). 현탁액은 밝은 황색이 되었다. 이를 상기 온도에서 30 분 교반했다. 백색 침전물을 여과로 수집하여 디아조늄 염을 단리 시켰다 (습윤 중량: 12.97 g). 디아조늄 염을 빙 AcOH (500 mL) 에 현탁하고, 생성 현탁물을 100 ℃ 에서 1 시간 교반했다 (이는 갈색 용액이 되었다). 실온에서 추가 2 시간 동안 정치하게 하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 갈색 오일 잔류물을 염수 (500 mL) 에 현탁하고, EtOAC (3x300 mL) 로 추출했다. 조합된 유기층을 건조, 여과 및 감압하에서 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 MeOH (150 mL) 중 0.5M NaOH 로 처리하고, 실온에서 90 분 교반했다. 이를 실온에서 3 시간 교반했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 H2O (250 mL) 중에 재용해하였다. 수용액을 pH=2 로 5N HCl 를 통해 산성화하고, CH2Cl2 (3x250 mL) 로 추출했다. 침전된 고체를 여과하고, Et2O 로 세정 및 오븐에서 건조하여 (45 ℃, 90 min) 4.3 g 의 다크-갈색 고체를 수득하고, 이를 직접 Merck 컬럼 (80g 실리카, Luer 핏팅) 상 컬럼 크로마토그래피로, 용리액으로서 CH2Cl2 (A) 및 CH2Cl2/EtOAc 8:2(B) 를 갖는 SP1 시스템을 이용하여 (0% 에서 25% B, 19 컬럼 부피 및 25% 에서 60% B, 10 CV, 100 mL/min) 정제했다. 적절한 분획물을 수집하고 용매를 제거해 2.9 g (27% 수율) 의 옅은 적색 고체를 수득했다.
중간체 154.
2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페놀.
1.1 g (5.08 mmol) 의 중간체 153 를 30 ml 의 THF 중에 용해했다. 용액을 0℃ 로 냉각하고, 9.65 ml (9.65 mmol) 의 THF 중 LiAlh4 1M 용액을 적가했다. 시스템을 10 분 0℃ 에서 교반 후 1 시간 실온에서 교반했다. 25 % 과량의 히드라이드 용액을 첨가하고, 교반을 2 시간 실온에서 및 30 분 45℃ 에서 추진했다. 다시 0℃ 로 냉각 후, 100 ml 의 나트륨-칼륨 타르트레이트 포화 용액을 서서히 첨가했다. 화합물을 2x200 ml 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 건조한 다음 농축시켜 930 mg 의 잔류물을 수득했다. 크로마토그래피 정제 (Cl3CH 에서 Cl3CH/MeOH 9:1 로 용리하는 SP1 시스템) 로, 459 mg (46 % 수율) 의 순수 표제 화합물을 수득했다.
중간체 155.
[4-(4-브로모부톡시)-5-클로로-2-메톡시페닐]메탄올.
391 mg (2.04 mmol) 의 중간체 154, 1.48 ml (12.27 mmol) 의 1,4-디브로모부탄 및 577 mg (4.09 mmol) 의 탄산칼륨 의 9.2 ml 의 아세톤 중 혼합물을 Ar 분위기 하에서 75℃ 로 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 여과 후, 여과물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제해 (헥산에서 헥산/EtOAc 1:1 로 용리하는 SP1 시스템), 264 mg (39% 수율) 의 표제 화합물을 수득했다.
중간체 156.
트랜스-4-[{4-[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페녹시]부틸}(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
230 mg (0.71 mmol) 의 중간체 155, 256 mg (0.71 mmol) 의 중간체 5 및 0.19 ml (1.4 mmol) 의 트리에틸아민의 7 ml MeCN 및 5 ml THF 중 용액을 70℃ 로 24 시간 가열했다. 용액을 농축하고, 85 ml 의 Cl3CH 및 40 ml 물을 첨가하고, 유기층을 염수로 세정, 건조 및 농축했다. 잔류물을 크로마토그래피 정제하여 (SP1 시스템, Cl2CH2 에서 Cl2CH2/EtOH 9:1), 170 mg (43 % 수율) 의 순수 표제 화합물을 수득했다.
중간체 157.
트랜스-4-[[4-(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페녹시)부틸](메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
170 mg (0.29 mmol) 의 중간체 156 를 3.9 ml 의 클로로포름 중에 용해했다. 321 mg (3.14 mmol) 의 활성화 MnO2 를 단계적으로 45 분 이내로 첨가하고, 시스템을 45℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 무기물을 여과 및 48 ml 의 Cl3CH 로 세정한 후, 여과물을 농축해 다음 단계에서 이용하기에 충분히 순수한 표제 화합물167 mg 을 수득했다.
중간체 158.
트랜스-4-[{4-[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-클로로-5-메톡시페녹시]부틸}-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
163 mg (0.26 mmol) 의 중간체 157, 125 mg (0.32 mmol) 의 5-((1R)-2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) 및 0.056 ml (0.32 mmol) 의 디이소프로필 에틸 아민을, 1.3 ml 의 메탄올 중에 용해했다. 117 mg (0.52 mmol) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하고, 시스템을 실온에서 3.5 시간 동안 교반했다. 용매를 진공 제거하고, 16 ml 의 4% NaHCO3 를 첨가했다. 화합물을 120 ml 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 용액을 건조 및 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 제조용 역상 HPLC (시스템 2) 로 정제해 173 mg 의 표제 화합물을 수득했다 (71 % 수율).
실시예 25.
트랜스-4-[{4-[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페녹시]부틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2).
Figure pct00031
170 mg (0.18 mmol) 의 중간체 158 를 9 ml THF 중에 용해했다. 0.13 ml (0.80 mmol) 의 Et3N(HF)3 를 첨가하고, 시스템을 실온에서 하룻밤 교반했다. 고체 잔류물을 디캔팅하고, MeCN 로 처리 및 여과해 136 mg 의 표제 화합물을 수득했다 (88 % 수율).
LRMS (m/z): 796(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 (br. s., 4 H) 1.66 (br.s., 2 H) 1.80 (br.s., 4 H) 1.98 (br.s., 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.58 - 2.67 (m, 2 H) 2.80 (br. s., 2 H) 3.84 (s., 3 H) 4.15 (br. s., 2 H) 4.75 (br.s., 1H) 5.21 (br. s., 1 H) 6.53 (d, J=9.05 Hz, 1 H) 6.78 (s. 1H) 6.93 - 7.04 (m, 2 H) 7.11 (m., 3H) 7.31 (br.s., 1H) 7.41 (s., 1H) 7.51 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 8.18 (d, J=9.05 Hz, 1 H)
중간체 159.
트랜스-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-8-일)에틸]아미노}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]-아미노}카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트.
100 mg (0.25 mmol) 의 8-[(R)-2-아미노-1-(tert-부틸-디메틸-실란옥시)-에틸-5-히드록시-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 (WO2008149110 중간체 65 에 기재된 제조법), 196 mg (0.26 mmol) 의 중간체 62 및 0.045 ml (0.26 mmol) 의 디이소프로필 에틸 아민을 3 ml MeOH 중에 용해했다. 157 mg (0.75 mmol) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하고, 시스템을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 50 mg (0.24 mmol) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 첨가하고, 교반을 하룻밤 추진했다. 3 가지 각 50 mg 의 히드라이드 새로운 첨가 후 2시간의 교반 시간 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 20 ml 의 NaHCO3 4% 용액으로 처리했다. 시스템을 철저히 에틸 아세테이트로 추출하고, 이를 건조 및 농축하여 220 mg 의 미정제 화합물을 수득했다. 크로마토그래피 정제 후 (Cl3CH 에서 Cl3CH/MeOH 9:1 로 용리하는 SP1), 147 mg 의 표제 화합물을 수득했다 (59 % 수율).
실시예 26.
트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-8-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)-옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트.
Figure pct00032
140 mg (0.15 mmol) 의 중간체 159 를 6 ml THF 중에 용해했다. 아르곤 분위기 하, 0.15 ml (0.94 mmol) 의 Et3N(HF)3 를 첨가하고, 시스템을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 아세톤/건조 얼음 배쓰로 외부 냉각했다. 상청액을 버리고, 오일 잔류물을 5 분 8 ml THF 로 교반해, 이를 다시 버렸다. 잔류물을 8 ml MeCN 로 10 분 동안 처리하고 이에 따라 수득한 고체를 여과하고, 소량의 MeCN 및 에틸 에테르로 세정하고, 진공 데시케이터로 40℃ 에서 2 시간 동안 건조하였다. 68 mg (52 % 수율) 의 순수 표제 화합물을 수득했다.
LRMS (m/z): 815(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (m., 4H); 1.72 (m., 2H); 1.91 (m., 2H); 2,22 (s., 3H); 2.42 (b.s., 1H); 2.58 (m., 2H); 2.65 (m., 2H); 3.75 (m., 5H); 4.10 (m., 2H); 4.46 (s., 2H) 4.70 (b.s., 1H); 4.89 (b.s., 1H); 6.49 (d., J=6 Hz, 1H); 6.86 (d., J=6 Hz, 1H) 6.95-6.99 (m., 2H); 7.06 (m., 2H); 7.20 (s., 1H); 7.25 (b.s., 1H); 7.37 (s., 1H); 7.47 (d., J=6 Hz; 1H); 8.99 (s., 1H); 9.92 (b.s., 1H).
중간체 160.
메틸 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트.
3.25 g (13.53 mmol) 의 메틸 9H-잔텐-9-카르복실레이트를 70 ml THF 중에 용해하고, 용액을 얼음 배쓰로 냉각하고, 10.15 ml (20.29 mmol) 의 LDA 2M 용액을 적가하면서, 온도를 0℃ 유지하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 1.68 ml (27.06 mmol) 의 요오도메탄을 적가하고, 시스템을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용액을 과량의 암모늄 클로라이드 포화 용액에 붓고, 3회 에틸 에테르로 추출했다. 염수로 세정 후, 용액을 건조하고 냉각하여 적색을 띠는 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (Cl3CH/헥산, 1:3 에서 1:1) 로 정제하여 2.6 g 의 표제 화합물을 (75% 수율) 백색 고체로서 수득했다.
중간체 161.
트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트.
405 mg (1.59 mmol) 의 중간체 160 및 420 mg (1.83 mmol) 의 중간체 3 을 40 ml 의 톨루엔 중에 용해했다. 32 mg (0.80 mmol) 의 나트륨 히드라이드(60 % 파라핀 현탁액) 를 첨가하고, 시스템을 150℃ 에서 (외부 배쓰) 30 ml 의 톨루엔을 수집할 때까지 증류했다. 30 ml 추가의 톨루엔을 첨가하고 증류를 다시 추진했다. 동일한 조작을 2 회 반복했다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 에틸 에테르 / 4% 수성 NaHCO3 에서 분획화했다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조 및 농축하여, 83% 의 표제 화합물을 함유하는 650 mg 의 황색을 띠는 오일을 수득하고, 이를 그 자체로 다음 합성 단계에 사용하였다.
중간체 162.
트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트.
650 mg (1.19 mmol) 의 중간체 161 (83 % 순도) 를 2.5 ml 의 디옥산 중에 용해했다. 0.5 ml (2.0 mmol) 의 HCl 의 디옥산 중 4M 용액을 첨가하고, 시스템을 실온에서 2 시간 교반했다. 추가 0.5 ml 의 디옥산 중 4M HCl 을 첨가한 후 하룻밤 교반했다. 에틸 에테르 및 물을 첨가하고, 수성층을 pH 9 로 탄산칼륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 건조하고 농축한 후, 318 mg (63 % 수율) 의 표제 화합물을 옅은 갈색 오일로서 수득했다 (100 % 순도).
중간체 163.
트랜스-4-[(9-브로모노닐)(메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트.
318 mg (0.90 mmol) 의 중간체 162 을 12 ml THF 중에 용해했다. 0.728 ml (3.61 mmol) 의 1,9-디브로모노난 및 0.19 ml (1.36 mmol) 의 트리에틸아민을 첨가하고, 시스템을 50℃ 에서 24 시간 교반했다. 추가 0.19 ml 의 트리에틸아민을 첨가하고, 교반을 하룻밤 50℃ 에서 추진했다. 1,9-디브로모노난 (0.911 ml; 4.5 mmol) 의 새로운 첨가 및 72 시간의 70℃ 에서의 교반 후, 용매를 제거하고, 에틸 에테르를 첨가하고 고체 (트리에틸암모늄 히드로브로마이드) 를 여과했다. 여과물을 농축하고 SP1 크로마토그래피로 정제해 220 mg (42% 수율) 의 표제 화합물을 수득했다.
중간체 164.
트랜스-4-[(9-{[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}노닐)(메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트.
5 ml 디메틸아세트아미드 중 140 mg (1.66 mmol) 의 탄산수소나트륨, 220 mg (0.40 mmol) 의 중간체 163, 및 156 mg (0.40 mmol) 의 (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) 를 60℃ 에서 하룻밤 교반했다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물로 분획화하였다. 유기층을 물로 세정하고, 건조한 다음 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 (SP1 시스템, Cl3CH 에서 Cl3CH/EtOH 9:1 로 용리) 93 mg (29 % 수율) 의 표제 화합물을 수득했다.
실시예 27.
트랜스-4-[(9-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]-아미노}노닐)(메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트
Figure pct00033
68 mg (0.08 mmol) 의 중간체 164 을 2 ml 의 THF 중에 용해했다. 0.068 ml (0.42 mmol) 의 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 복합체 및 시스템을 아르곤 하 실온에서 4 시간 교반했다. 상청액을 버리고, 남은 황색을 띠는 오일을 다시 더 많은 THF 로 하룻밤 교반에 의해 세정하였다. 용매를 다시 버리고, 잔류물을 하룻밤 진공 데시케이터에서 30℃ 에서 건조하였다. 30.0 mg (46 % 수율) 의 표제 화합물을 고체 (100 % 순도 UPLC) 로서 수득하였다.
LRMS (m/z): 696(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.17-1.37 (br.s., 18H) 1.44-1.65 (br.s., 4H) 1.67-1.79 (c.s., 6H) 2.11 (s., 3H) 2.25-2.38 (br.s., 4H) 2.75 (t., 2H) 2.87 (br.s., 2H) 3.60 (m., 1H) 4.57 (m., 1H); 5.18 (m., 1H), 6.53 (d., J=12 Hz, 1H), 6.93 (d., J=6Hz, 1H) 7.06-7.16 (c.s., 5H) 7.23-7.34 (c.s., 4H) 8.16 (d., J=6Hz, 1H).
중간체 165.
트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥실 (2R)-시클로펜틸(히드록시)페닐아세테이트
1500 mg (6.81 mmol) 의 (2R)-시클로펜틸(히드록시)페닐아세트산 (J.Med.Chem. 1977, 20(12), 1612-17 및 WO2002/053564 에 기재된 제조법) 의 20 ml THF 중 용액에, 1320 mg (8.14 mmol) 의 카르보닐디이미다졸을 첨가했다. 2 시간 실온에서 교반 후, 추가 1000 mg 의 카르보닐디이미다졸을 첨가하고, 추가 2 시간 동안 교반을 추진했다. 2810 mg (12.25mmol) 의 중간체 3 의 20 ml THF 중 용액에, 300 mg (7.50 mmol) 의 60 % 나트륨 히드라이드를 첨가하고, 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반한다. 이미자돌라이드 용액을 알콕시드 용액에 첨가하고 생성 시스템을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용액을 과량의 얼음/물에 붓고, 에틸 에테르로 추출했다. 유기 용액을 순차적으로 4 % Na-HCO3 용액, 물 및 염수로 세정했다. 건조 및 진공 농축 후, 잔류물을 제조용 역상 HPLC (헥산에서 Cl3CH) 를 이용해 정제하여 1900 mg (65 % 수율) 의 순수 표제 화합물을 수득했다.
LRMS (m/z): 432 (M+1)+.
중간체 166.
트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 (2R)-시클로펜틸(히드록시)페닐아세테이트
2.08 g (4.82 mmol) 의 중간체 165 를 60 ml 디옥산 중에 용해했다. 디옥산 중 9.50 ml 의 4N 수소 클로라이드를 첨가하고, 시스템을 실온에서 72 시간 교반했다. 디에틸 에테르/물에서 분획화한 후, 수성상을 에테르로 세정하고, 고체 탄산칼륨으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 건조 및 농축 후, 1.37 g 의 순수 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LRMS (m/z): 332 (M+1)+.
중간체 167.
트랜스-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]시클로헥실 (2R)-시클로펜틸 (히드록시) 페닐아세테이트
중간체 166 으로 출발하고 중간체 60 에 기재된 절차와 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 무색 오일로서 58 % 수율로서 수득했다.
LRMS (m/z): 376 (M+1)+.
중간체 168.
트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시] 에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 (2R)-시클로펜틸(히드록시)페닐아세테이트
중간체 167 및 59 로부터 출발하고, 중간체 61 및 62 에 기재된 절차와 동일한 절차에 따라, 표제 화합물을 무색 오일로서 30 % 수율로 제조용 역상 HPLC (헥산/디에틸 에테르 10:0 에서 5:5) 를 이용해 수득했다.
LRMS (m/z): 589 (M+1)+.
중간체 169.
트랜스-4-[[2-({[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐)아미노]카르보닐}옥시)에틸] (메틸)아미노]시클로헥실 (2R)-시클로펜틸(히드록시)페닐아세테이트
중간체 168 로부터 출발하고, 중간체 43 에 기재된 절차와 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 77 % 수율로 수득했다.
LRMS (m/z): 587 (M+1)+.
중간체 170.
트랜스-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]아미노} 카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 (2R)-시클로펜틸(히드록시) 페닐아세테이트
중간체 169 및 (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) 로부터 출발하고, 중간체 64 에 기재된 절차와 동일한 절차에 따라 (제조용 역상 HPLC (CH2Cl2/EtOH 10:0 에서 9:1) 로의 정제) 표제 화합물을 54 % 수율로 수득했다.
LRMS (m/z): 905 (M+1)+.
실시예 28.
트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노} 카르보닐)옥시]에틸}-(메틸)아미노]시클로헥실 (2R)-시클로펜틸 (히드록시)페닐아세테이트
Figure pct00034
중간체 170 로부터 출발하고, 실시예 12 에 대해 기재된 절차와 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 37 % 수율로 수득했다.
LRMS (m/z): 791 (M+1)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.12 - 1.61 (m, 12 H), 1.63 - 1.82 (m, 3 H), 1.86 - 1.95 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.37 - 2.45 (m, 1 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.69 - 2.89 (m, 3 H), 3.74 (s, 5 H), 4.05 - 4.14 (t, 2 H), 4.50 - 4.62 (m, 1 H), 5.06 - 5.14 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 6.50 (d, J=9.89 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.97 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=7.97 Hz, 1 H), 7.16 - 7.40 (m, 5 H), 7.53 - 7.60 (m, 2 H), 8.11 (d, J=9.89 Hz, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 10.35 (br. s., 1 H).
중간체 171.
트랜스-4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸 (히드록시)-2-티에닐아세테이트
450 mg (1.99 mmol) 의 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세트산 (J.Med.Chem. 1977, 20(12), 1612-17 및 WO2002/053564 에 기재된 제조법) 의 6 ml THF 중 용액에, 387 mg (2.39 mmol) 의 카르보닐디이미다졸을 첨가했다. 3 시간 실온에서 교반 후, 추가의 387 mg 의 카르보닐디이미다졸을 첨가하고, 교반을 추가 2 시간 동안 추진했다. 822 mg (3.58 mmol) 의 중간체 3 의 2 ml THF 중 용액에, 87 mg (2.18 mmol) 의 60 % 나트륨 히드라이드를 첨가하고, 용액을 5 시간 실온에서 교반했다. 이미다졸라이드 용액을 알콕시드 용액에 첨가하고, 생성한 시스템을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용액을 과량의 얼음/물에 붓고, 에틸 에테르 (2x100 ml) 로 추출했다. 유기 용액을 순차적으로 4 % NaHCO3 용액, 물 및 염수로 세정했다. 건조 및 진공 하 농축후, 60% 표제 생성물을 함유하는 1048 mg 의 황색을 띤 오일을 수득하고, 이를 다음 합성 단계에서 그 자체로 사용했다.
중간체 172.
트랜스-4-(메틸아미노)시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트
1048 mg (1.44 mmol) 의 중간체 171 를 24 ml 디옥산 중에 용해했다. 디옥산 중 4.80 ml 의 4N 수소 클로라이드를 첨가하고, 시스템을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르/물 중에서 분획화한 후, 수성상을 에테르로 세정하고, 고체 탄산수소칼륨으로 염기성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 건조 및 농축 후, 295 mg (59% 수율) 의 순수 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다.
LRMS (m/z): 338 (M+1)+.
중간체 173.
트랜스-4-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트
중간체 172 로부터 출발하고, 중간체 60 에 기재된 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 무색 오일로서 73% 수율로 수득했다.
LRMS (m/z): 382 (M+1)+.
중간체 174.
트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-(히드록시메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐) 옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트
중간체 173 및 59 로부터 출발하고, 중간체 61 및 62 에 기재된 절차와 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 무색 오일로서 50% 수율로 제조용 역상 HPLC (Cl2CH2/MeOH 10:0 에서 9:1) 을 이용하여 수득했다.
LRMS (m/z): 595 (M+1)+.
중간체 175.
트랜스-4-[[2-({[(2-클로로-4-포르밀-5-메톡시페닐)아미노]카르보닐}옥시) 에틸](메틸)아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트
중간체 174 로부터 출발하고, 중간체 43 에 기재된 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 86% 수율로 수득했다.
LRMS (m/z): 593 (M+1)+.
중간체 176.
트랜스-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-2-클로로-5-메톡시페닐]아미노} 카르보닐)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트
중간체 175 및 (2R)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에탄아미늄 아세테이트 (US20060035931 의 제조법 8 에 따라 제조) 로부터, 중간체 64 에 기재된 동일한 절차에 따라 (제조용 역상 HPLC (CHCl3/EtOH 10:0 에서 9:1) 로 정제) 표제 화합물을 72% 수율로 수득했다.
LRMS (m/z): 911 (M+1)+.
실시예 29.
트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)-옥시]에틸}(메틸) 아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트
Figure pct00035
중간체 176 로부터 출발하고, 실시예 12 에 기재된 동일한 절차에 따라 표제 화합물을 59 % 수율로 수득했다.
LRMS (m/z): 797 (M+1)+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.18 - 1.58 (m, 12 H), 1.65-1.77 (m, 2 H), 1.78 - 1.86 (m, 1 H), 1.89 - 2.00 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.37 - 2.47 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, J=5.22 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 4.10 (t, J=5.77 Hz, 2 H), 4.53 - 4.65 (m, 1 H), 5.11 (t, J=5.91 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 6.49 (d, J=9.89 Hz, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.06 - 7.09 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.38 (d, J=1.10 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=9.89 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H) 10.37 (br. s., 1 H).
생물학적 테스트
테스트 1: 인간 아드레날린 β 1 및 β 2 수용체 결합 검정
인간 아드레날린 베타1 및 베타2 수용체 결합 연구를, 과발현되는 Sf9 세포로부터 제조된 시중의 막 (Perkin Elmer) 을 이용하여 수행했다. 검정 완충제 (12.5mM MgCl2 및 2mM EDTA pH=7.4 를 갖는 75mM Tris/HCl) 중 막 현탁액 (β1 에 대해서는 16 ㎍/웰 및 β2 에 대해서는 5 ㎍/웰) 을, 0.3 % PEI (Sigma) 함유 검정 완충제로 전처리된 GFC Multiscreen 96 웰 플레이트 (Millipore) 에서, 250 ㎕ 의 최종 부피로, 베타1 및 베타2 수용체 각각에 대해서 0.14 또는 0.6 nM 의 3H-CGP12177 (Amersham) 로 인큐베이션하였다. 비특이적인 결합을 1 μM 프로파놀롤의 존재 하에 측정하였다. 온화한 진탕 하에 60 분 동안 실온에서 인큐베이션을 유지했다. 여과하고 2.5 부피의 Tris/HCl 50 mM pH=7.4 로 세정하여 결합 반응을 종결시켰다. 2세트로 수행된 10 가지의 상이한 농도를 사용하여 각 테스트 화합물의 수용체에 대한 친화도를 측정하였다. IDBS 의 Activity Base 소프트웨어 및 4 매개변수-로그 등식을 이용하여 IC50 을 산출했다.
본 발명의 바람직한 화합물은 β2 수용체에 있어서, 20 nM 미만, 바람직하게는 10 nM 미만의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
테스트 2: 인간 무스카린 M 1 , M 2 , M 3 , M 4 및 M 5 수용체 결합 검정
인간 무스카린 M1, M2, M3, M4 및 M5 수용체 결합 연구를 CHO-K1 세포로부터 제조된 시중의 막 (Perkin Elmer) 를 이용하여 수행했다. 방사성리간드 결합 실험을 96 폴리프로필렌 웰 플레이트에서 200 ㎕ 의 총 부피로 수행하였다. DMSO 100% 에 용해한 화합물을 제외하고 모든 시약을 검정 결합 완충제 (칼슘 및 마그네슘을 갖는 PBS, SIGMA) 에서 용해했다. 비특이적 결합 (NSB) 은 1 ｕM 아트로핀의 존재 하에서 측정했다.
[3H]-NMS 를, M2, M3 및 M5 에 대해서는 1nM 의 농도로, M1 및 M4 에 대해서는 0.3 nM 의 농도로 방사성리간드로서 이용했다. [3H]-NMS 및 안타고니스트를 인간 무스카린 수용체 M1, M2, M3, M4 및 M5 를 발현하는 막으로 각각 8.1, 10, 4.9, 4.5 및 4.9 ㎍/웰의 농도로 인큐베이션하였다.
온화한 진탕 하 2 시간의 인큐베이션 후, 150 ㎕ 의 반응 혼합물을, 1 시간 동안 0.05 % PEI (Sigma) 를 함유하는 세정 완충제 (Tris 50 mM ; NaCl 100 mM; pH:7.4) 로 전처리된 96 GF/C 필터 플레이트 (Millipore) 로 옮겼다. 결합 및 자유 [3H]-NMS 를 Millipore 의 매니폴드에서 신속 진공 여과로써 분리하고, 4 회 얼음 냉 세정 완충제로 세정하였다. 30 분 건조 후, 30 ㎕의 OPTIPHASE Supermix 를 각 웰에 첨가하고, Microbeta 마이크로플레이트 신틸레이션 계측기를 이용하여 방사능 정량하였다.
2세트로 수행된 10 가지의 상이한 농도를 사용하여 각 테스트 화합물의 수용체에 대한 친화도를 측정하였다. IDBS 의 Activity Base 소프트웨어 및 4 매개변수-로그 등식을 이용하여 IC50 을 산출했다.
본 발명의 바람직한 화합물은 M3 수용체에 대해 0.1 내지 10 nM, 바람직하게는 0.1 내지 5 nM, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2 nM 의 IC50 값을 보인다.
Figure pct00036

Test 3: 단리된 기니피그 기관연골고리에 대한 β 2 아드레날린 수용체 아고니스트 활성 및 작용 기간
스톡 약물 용액을, 증류수에 화합물을 용해하여 제조하였다. 이들 일부를 최대 10% 폴리에틸렌 글리콜 300 및/또는 1% 의 HCl 1N 을 이용하여 용해시켰다. Sigma (code I 5752) 에서 이소프레날린 헤미술페이트를 공급받아 증류수에 용해했다. 이어서, 스톡 용액을 Krebs Henseleit 용액 (NaCl 118mM, KCl 4.7mM, CaCl2 2.52mM, MgSO4 1.66 mM, NaHCO3 24.9mM, KH2PO4 1.18mM, 글루코오스 5.55 mM, 나트륨 피루베이트 2mM) 에 희석하여 각 화합물 당 상이한 농도를 준비하였다.
문헌 [Cortijo et al.(Eur J Pharmacol. 1991, 198, 171-176)] 에 따라 기관연골고리에서의 화합물의 활성을 평가하였다. 간략하게는, 머리에 타격을 입혀 즉시 방혈 (복부 대동맥) 시켜 성인 수컷 기니피그 (400 내지 500 g) 를 희생시켰다. 기관을 잘라내고, 페트리 디쉬 내 Krebs 용액에 놓았다. 지지 결합 조직을 절개하고, 내강을 Krebs 용액으로 조심스럽게 씻어냈다. 각 기관을 단일의 고리 형태로 잘랐다. 우선, 평활근의 양쪽 연골에 면사를 부착하였다. 평활근 밴드의 반대편의 연골 사이로 절단함으로써 고리들을 개방시켰다. 이어서, 고리의 한 말단은 스트레인 게이지에 부착하고, 다른 말단은 1 g 의 휴지 장력 하에서 장기-배스 (bath) 에 부착시키고, 정적수축 변환기 TRI 201, 202 (Panlab, Spain) 를 사용하여 고리의 장력 변화를 측정하였다. 이어서, 조직을 1 시간 동안 정치시켜, 산소 중에 5 % CO2 의 가스를 버블링시킨 37℃ 의 Krebs 용액 30 ml 을 함유하는 워터-재킷형 기관 배스에서 현탁시켜 안정화시켰다.
실험 초에, 이소프레날린을 0.1 μM 의 농도로 기관 연골고리 이완을 테스트하기 위해 첨가하였다. 이어서, 상기 준비물을 Krebs 용액으로 2 회 세정하고, 15 내지 30 분 동안 방치하여 회복시켰다. 각 화합물을, 증가 및 누적 범위의 농도 (0.01 nM 내지 0.1 μM) 로 각 투여 사이에서 최대 대기 시간 30 분으로 하여 투여하였다. 최대 효과 (완전 이완 달성) 후, 고리 준비물을 1 시간 동안 15 분 마다 세정하였다. 실험 마지막에, 0.1 μM 의 이소프레날린을 각 준비물에 첨가하여, 최대 이완 수준을 수득하였다.
Krebs 용액에서 제조된 누적 증가 농도의 테스트 화합물을 검정함으로써, 아고니스트 활성을 측정하였다. 각 반응의 규모를 측정하고, 이를 이소프레날린에 의해 유도된 최대 이완에 대한 백분율로서 표현하였다. 테스트 화합물에 대한 효능 값을 절대치로 표현하였다 (50 % 이완을 유도하는데 필요한 농도, EC50).
약물 첨가 종결에서 50% 회복 달성까지 걸리는 시간 (T50 상쇄, 60 분의 최대 시간) 을 또한 각 화합물 마다 측정하였다.
본 발명의 바람직한 화합물은 3 nM 미만의 EC50 값을 보인다.
테스트 4: 전기 자극된 래트 좌심방에서의 β 1 아드레날린 수용체 아고니스트 활성
스톡 약물 용액을 증류수에 화합물을 용해하여 제조하였다. 이들 일부를 최대 10% 폴리에틸렌 글리콜 300 및/또는 1% 의 HCl 1N 을 이용하여 용해시켰다. Sigma (code I 5752) 에서 이소프레날린 헤미술페이트를 공급받아 증류수에 용해했다. 이어서, 스톡 용액을 Krebs Henseleit 용액 (NaCl 118mM, KCl 4.7mM, CaCl2 2.52mM, MgSO4 1.66 mM, NaHCO3 24.9mM, KH2PO4 1.18mM, 글루코오스 5.55 mM, 나트륨 피루베이트 2mM) 에 희석하여 각 화합물 당 상이한 농도를 준비하였다.
수컷 Wistar 래트 (150-250g) 를 경부 탈구 및 실신으로 안락사시켰다. 심장을 꺼내어 앞서 기술한 Krebs 용액에 놓았다. 좌심방을 절개하고 산소 중에 5 % CO2 를 버블링시킨 37℃ 의 Krebs 용액 30 ml 을 함유하는 워터 재킷형 기관 배스에서 현탁시켰다. 단리된 좌심방을 면사로 정적수축력 변환기 TRI 201, 202 (Panlab, Spain) 에 0.5 g 의 휴지 장력 하에 연결하였다. 변환기를 PowerLab 시스템 8/30 (ADInstruments, Australia) 에 연결해 장력 변화를 측정하였다. 조직을 1 Hz 의 진동에서 (최대초과 (supra-maximal) 전압, 0.1 ms), 장 자극기 Hugo Sachs Electronic 타입 D7806 (Harvard Apparatus, Germany) 에 보조를 맞춘 후 45 분 동안 기저 수축 측정을 위해 안정화시키도록 정치하였다.
이소프레날린 1μM 을 상기 배스에 2 회 심방 반응을 테스트하도록 첨가했다. 심방 반응 테스트 후, 장기를 2 회 Krebs 용액으로 세정하고, 약 15 분 동안 회복되도록 방치하였다. 안정적인 효과의 판독을 허용하도록 매 10-15 분 첨가되는 화합물을 증가 및 누적 범위의 농도 (1 nM 내지 10μM) 에서 평가했다. 최종 화합물 농도 평가 후, 심방을 Krebs 로 세정하고, 이소프레날린 1μM 을 다시 첨가하여 최대 수축이 여전히 달성되어 있는지 여부를 체크하였다.
최대로 여겨지는, 즉 100% 인 이소프레날린 1 μM 에 의해 유발된 반응과 관련하여, 각 투여량의 화합물에 의해 발생된 수축 정량화을 통해, β1 활성을 측정하였다. 해당 누적 반응 곡선 (CRC) 를 제작하고 효능값을 최고 수축 효과의 50% 를 유도하는데 필요한 농도로 표현했다 (EC50).
바람직한 본 발명의 화합물은 테스트 4 및 3 에서 EC50 값 간에 1000 배 초과의 비율을 보인다.
테스트 5: 전기-자극된 기니피그 기관지에 대한, 무스카린 안타고니스트 및 베타-아드레날린 아고니스트 활성, 작용 개시 및 상쇄
머리에 타격을 입혀 후속의 방혈로 성인 수컷 기니피그 (400-500g) 를 안락사시켰다. 기관을 잘라내고 페트리 디쉬 내 Krebs 용액에 놓았다. 지지 결합 조직을 절개하고 내강을 조십스럽게 Krebs 용액으로 씻어냈다. 각 기관을 3-4 연골 밴드를 포함하는 고리로 자르고, 그 고리를 평활근 밴드의 반대편 연골 사이 절단으로 인해 단책상이 형성되도록 개방시켰다. 긴 면사를 단책상 한쪽 의 연골에 부착시켜 이를 스트레인 게이지에 부착시키고, 다른쪽에는 과융합 챔버에서 조직을 안착하기 위한 면 루프를 만들었다.
조직 과융합 방법은 이미 기술되어 있다 (Coleman & Nials, 1989). 준비물을 과융합 배스 타입 840 (Harvard Apparatus, Germany) 에 1 g 의 휴지 장력 하에 탑재하였다. 실험 전 기간 동안, 기관지 단책상을 2 ml min-1 의 속도로 2.8μM 인도메타신을 함유하는 산소첨가된 (O2 중 5% CO2) 37℃ 에서의 Krebs Henseleit 용액과 과융합하였다. 2극 플라티늄 전극을 과융합 조직과 근접해서 평행으로 위치시켰다. 이어서, 조직을 1 시간 동안 방치시켜 안정화시켰다.
상기 방법은 우리로 하여금 무스카린 길항성 및 베타2 효능성 양자 모두를 비롯한 전체 이완 활성을 밝혀내게 한다. 화합물의 무스카린 안타고니스트 활성을 폭로하기 위해, 베타 안타고니스트 (최종 농도 1μM 의 프로프라놀롤) 을 Krebs 용액에 첨가했다. 프로프라놀롤 함유 Krebs 용액을 모든 검정에 걸쳐서 수행하였다.
전기 자극을 0.1 ms 의 기간 및 5Hz 의 진동으로 매 2 분 마다 10-초 구형파 펄스 열로서 전달했다 (Coleman & Nials, 1989). 각 실험에서, 10-15% 의 최대 반응 내 최대초과 투여량을 선택하고 8-16 V 의 전압-독립 반응 곡선의 구조에 따라 전압을 선택했다. 기저선을 확립하기 위해, 기관지 단책상을 상기 최대초과 전압에서 최소 20 분 동안 (10 피크) 자극하였다.
스톡 약물 용액을 증류수에 화합물을 용해시켜 제조하였다. 이들 일부를 최대 10% 폴리에틸렌 글리콜 300 및/또는 1% 의 HCl 1N 을 이용하여 용해시켰다. 이어서, 스톡 용액을 Krebs Henseleit 에서 희석하여 각 화합물 당 상이한 농도를 준비하였다.
60 분 동안 증가하는 농도로 테스트 화합물을 주입하여 측정하였다. 각 반응의 규모를 측정하고, 이를 기저선 전기-유도된 수축 반응의 저해 백분율로서 표현하였다. 무스카린 안타고니스트 베타-아드레날린 아고니스트에 대한 효능값을 절대치로 표현하였다 (50 % 저해를 유도하는데 필요한 농도, EC50).
작용 기간을 60 분 주입 후 50%-80% 의 최대 수축으로 이완시킬 수 있는 테스트 화합물 농도로 측정하였다.
T50 개시는 약물 개시에서 최대 반응 (Tmax) 50% 달성까지 걸린 시간으로 정의한다. Tmax 는 약물 첨가에서 최대 반응 도달까지 걸린 시간으로 정의한다. T50 상쇄는 약물 첨가 종결에서 50% 이완 회복 달성까지 걸린 시간으로 정의한다. 작용 상쇄는 또한 약물 첨가 종결 후 8 시간 후에 이르는 회복 백분율로 표시하였다.
본 발명의 선택된 화합물은 EC50 값이 전반적인 활성에 대해서는 5 nM 미만이고, M3 평가에 있어서는 10 nM 미만이었으며, T50 상쇄 값은 450 분 초과이다.
테스트 6: 마취된 기니피그에서의 아세틸콜린-유도 또는 히스타민-유도 기관지수축
이 생체내 검정을, 무스카린 수용체 안타고니스트 베타2 아드레날린 수용체 아고니스트 활성 모두를 보이는 테스트 화합물의 기관지보호 (bronchoprotective) 효과를 평가하는데 사용했다.
테스트 화합물을 증류수에 용해하였다. 최대 1% HCl 또는 1% NaOH 및/또는 2% 폴리에틸렌 글리콜 300 을 이용하여 이들 일부를 용해할 필요가 있다. 아세틸콜린 클로라이드, 히스타민 디히드로클로라이드 및 프로프라놀롤 히드로클로라이드는 Sigma-Aldrich (St. Louis, Mo, USA) 에서 공급 받아 염수 용액에 용해시켰다.
수컷 기니피그 (450-600g) 을 22±2 ℃ 의 일정 온도, 40 내지 70 % 의 습도에서 1 시간 당 실내 공기의 10 회 사이클로 부양하였다. 12 시간 사이클 (오전 7 시부터 오후 7 시) 로 인공 광을 이들에게 비추고, 최소 5 일의 기후 순응 시간을 거친 후, 테스트 화합물을 투여하였다. 동물을 실험 전 18 시간 단식시키고 물은 임의로 이용가능하게 했다.
기니피그를 테스트 화합물 또는 비히클의 에어로졸에 노출시켰다. Devilbiss 네뷸라이저 (Model Ultraneb 2000, Somerset, PA, SA) 를 사용하여 상기 에어로졸을 수용액으로부터 발생시켰다. 기체의 혼합물 (CO2=5 %, O2=21 %, N2=74 %) 을 네뷸라이저를 통해 3 ℓ/분으로 흘렸다. 이 네뷸라이저를 메타크릴레이트 박스 (17x17x25 ㎝) 에 연결하고, 세션 당 1 박스에 동물을 넣었다. 총 10 분 동안 모든 기니피그를 이 박스에 잔류시켰다. 화합물 또는 비히클을 시간점 0 및 5 분에서 60 초 동안 네뷸라이징하였다 (약 5 ml 의 용액을 네뷸라이즈하였음).
0.1 내지 100㎍/ml 농도의 에어로졸 화합물을 투여하였다. 테스트 화합물의 기관지보호 효과를, FinePointe™RC 시스템 (Buxco Research Systems; Wilmington, NC, USA) 으로 투여 후 1 시간 또는 24 시간에 평가하였다.
1 ㎖/㎏ 의 부피의, 케타민 (69.8mg/Kg), 자일라진 (5.6mg/Kg) 및 아세프로마진 (1.6mg/Kg) 의 근육내 주사로 기니피그를 마취시켰다. 필요하다면, 상술된 마취 혼합물의 추가 근육내 주사로 마취를 연장시켰다. 이어서, 동물에 캐뉼러를 삽입하고 온도를 37℃ 유지시킨 체적변동기록기 (#PLY4214, Buxco Research 시스템s; Wilmington, NC, USA) 에 놓았다. 통풍 펌프를 10 ml/kg 의 호흡량 (tidal volume) 으로 60 숨/분의 속도로 세팅하고, 식도 튜브를 삽입해 폐 구동 압력을 측정하였다. 경정맥을 또한 폴리에틸렌 카테터 (Portex Ld.) 로 캐뉼러 삽입하여 3 분 간격으로 아세틸콜린 또는 히스타민의 정맥 볼루스 전달을 가능하게 했다. 챔버를 밀폐하자마자, 체적변동기록기의 벽에 위치한 호흡유량계로 유동을 측정했다. 이들 유동 및 압력 변화는 FinePointe™RC System (Buxco Research systems; NC, USA) 으로 등록하여, 마취 동물의 기도 저항 (RI) 를 평가했다 (BioSystem XA software, version 2.10 for Windows; Buxco Research 시스템s; NC, USA).
기저선 값이 기도저항 1 초당 0.1-0.3cmH2O/mL 의 범위가 되자마자, 폐 측정을 개시하였다. 안정화 기간 (3-5 분) 후, 기관지수축을 아세틸콜린 (10 및 15㎍/kg) 또는 히스타민 (5 및 10㎍/kg) 의 두 정맥내 볼루스로 유도하였다. 15㎍/kg 아세틸콜린 투여에 대한 기도수축 반응을, 각 대조군의 반응과 비교된 각 처리군의 전체 저해 작용을 산출하는데 사용했다. 히스타민을 i.v. 주사하여 (10㎍/kg) 기관지수축을 유도하는 경우, 처리군에서의 상기 반응의 저해는 베타2 아드레날린 수용체 아고니스트 활성을 반영한다. 추가로, 아세틸콜린-유도 기관지수축 모델에서 무스카린 안타고니스트 활성을 분리하기 위해, 동물에 베타 수용체 활성을 차단하는 화합물인 프로판올롤 (5mg/kg i.v.) 을 아세틸콜린 챌린지 15 분 전에 제공하였다
흡입된 모든 화합물의 전체 기관지보호 효과 및 이의 β2 아고니스트 및 항무스카린 활성 분석을, 하기 3 가지 조건으로 기관지 수축 저해의 50% (IC50) 를 야기하는 테스트 화합물의 농도를 평가함으로써 확립했다: 히스타민-유도 기관지수축 후 베타2 아드레날린 수용체 아고니스트 활성, 프로프라놀롤을 아세틸콜린-유도 기관지 수축 이전에 투여시 무스카린 수용체 안타고니스트 활성 및 아세틸콜린-유도 기관지 수축이 저해될 경우 상기 두 활성의 조합.
전반적인 기관지보호 활성 작용 기간뿐 아니라 개개의 베타2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 무스카린 수용체 안타고니스트 성분들을 평가하도록 모든 화합물의 효과를 투여 후 1h 및 24 h 에서 테스트하였다.
본 발명의 선택된 화합물은 IC50 값이 1 시간에서 5 ㎍/ml 미만이고, 24 시간에서 25 ㎍/ml 미만이었다.
약학적 조성물
약학 제형은 편리하게는 단위 투여 형태로 존재할 수 있고, 약학계에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분(들)을 담체와 연계시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 활성 성분과 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘다를 균일하고 밀접하게 혼합한 후, 필요 시, 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제형을 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각이 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스 (bolus), 연약 (electuary) 또는 페이스트로서 존재할 수 있다.
시럽 제형은 일반적으로 액체 담체, 예를 들어, 에탄올, 땅콩유, 올리브유, 글리세린 또는 물 중 화합물 또는 염의 현탁액 또는 용액과 향미제 또는 착색제로 이루어진다.
조성물이 정제 형태인 경우, 고체 제형을 제조하는데 통상 사용되는 임의의 약학 담체가 사용될 수 있다. 상기 담체의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토오스 및 수크로오스가 포함된다.
임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 정제를 제조할 수 있다. 압축 정제는, 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 윤활, 계면활성 또는 분산제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다.
성형 정제는, 비활성 액체 희석제와 축축해진 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
조성물이 캡슐 형태인 경우, 임의의 통상적인 캡슐화, 예를 들어, 상기 담체를 경질 젤라틴 캡슐에 사용하는 캡슐화가 적합하다. 조성물이 연질 젤라틴 캡슐 형태인 경우, 분산액 또는 현탁액을 제조하는데 통상 사용되는 임의의 약학 담체, 예를 들어, 수성 검, 셀룰로오스, 실리케이트 또는 오일이 고려될 수 있고, 연질 젤라틴 캡슐에 혼입된다.
흡입에 의해 폐로 국부 전달하기 위한 건조 분말 조성물은, 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위해, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는 예를 들어 적층 알루미늄 호일의 블리스터에 존재할 수 있다. 제형은 일반적으로 본 발명의 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제 (담체 물질) 의 흡입용 분말 혼합물을 함유한다. 락토오스의 사용이 바람직하다.
각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 2 ㎍ 내지 150 ㎍ 의 치료적 활성 성분 각각을 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분(들)은 부형제 없이 존재할 수 있다.
제형의 패키징은 단위 투여량 또는 다중-투여량 전달에 적합할 수 있다. 다중-투여량 전달의 경우, 제형은 미리 계량되거나, 사용시 계량될 수 있다. 따라서, 건조 분말 흡입기는 하기 3 군으로 분류된다: (a) 단일 투여량, (b) 다중 단위 투여량 및 (c) 다중 투여량 장치.
제 1 유형의 흡입기에 대해, 단일 투여량은 작은 용기에서 제조자에 의해 칭량되고, 상기 작은 용기는 대부분 경질 젤라틴 캡슐이다. 캡슐은 개별 박스 또는 용기로부터 취해져야 하고, 흡입기의 수용가능한 영역으로 삽입되어야 한다. 그 다음, 핀 또는 절단 블레이드로 캡슐을 개봉하거나 구멍을 뚫어, 흡입 공기 스트림 일부가 분말 비말동반 (entrainment) 용 캡슐을 통해 통과하거나 흡입 동안 원심력에 의해 이 구멍을 통해 캡슐로부터 분말을 배출시켜야 한다. 흡입 후, 빈 캡슐을 흡입기로부터 다시 제거해야 한다. 대부분, 흡입기의 분해는 캡슐의 삽입 및 제거를 위해 필요한데, 이는 일부 환자에게 곤란하거나 부담스러울 수 있는 작업이다.
흡입 분말용 경질 젤라틴 캡슐의 사용에 관한 다른 단점은 (a) 주위 공기로부터 흡수되는 수분에 대한 보호가 불량하다는 점, (b) 캡슐이 매우 높은 상대 습도에 이미 노출된 후 파쇄 또는 자국을 일으키는 개구 또는 구멍을 갖는 문제점, 및 (c) 캡슐 파편을 흡입할 수 있다는 점이다. 더욱이, 다수의 캡슐 흡입기에 대해, 불완전한 배출이 보고되어 있다 (예, Nielsen 등, 1997).
WO 92/03175 에 기재되어 있는 바와 같이, 일부 캡슐 흡입기는 각각의 캡슐이 수용 챔버로 이송될 수 있는 매거진 (magazine) 을 가지고, 이 매거진에서 구멍이 뚫리고 비워진다. 기타의 캡슐 흡입기는 투여량 배출용 공기 도관을 갖는 라인으로 제공될 수 있는 캡슐 챔버를 갖는 회전 매거진을 가진다 (예, WO91/02558 및 GB 2242134). 이들은 다중 단위 투여량 흡입기 유형을 블리스터 흡입기와 함께 포함하고, 이는 디스크 또는 스트립 상에의 공급 시 제한된 수의 단위 투여량을 가진다.
블리스터 흡입기는 캡슐 흡입기보다 양호한 약제의 수분 보호를 제공한다. 커버 및 블리스터 호일에 구멍을 뚫거나, 커버 호일을 벗겨내어, 분말에 접근한다. 블리스터 스트립이 디스크 대신에 사용되는 경우, 투여량의 수가 증가할 수 있으나, 환자가 빈 스트립을 교체하는 것이 불편하다. 그러므로, 이러한 장치는 종종 스트립을 수송하고 블리스터 포켓을 여는데 사용되는 기술을 포함하는 혼입된 투여량 시스템을 이용하는 일회용이다.
다중-투여량 흡입기는 미리 측정된 양의 분말 제형을 함유하지 않는다. 이들은 비교적 큰 용기와 환자에 의해 조작되어야 하는 투여량 측정 부분으로 이루어진다. 용기는 부피량에 의해 분말 대부분으로부터 독립적으로 분리되는 다중 투여량을 지닌다. 모두 용기로부터 분말로 충전되어야 하는 공동을 갖는, 회전성 막 (예, EP0069715) 또는 디스크 (예, GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 및 EP 0674533), 회전성 실린더 (예, EP 0166294; GB 2165159 및 WO 92/09322) 및 회전성 절두체 (frustum) (예, WO 92/00771) 를 비롯한 다양한 투여량 측정 부분이 존재한다. 기타의 다중 투여량 장치는 측정 슬라이드 (예, US 5201308 및 WO 97/00703), 또는 용기로부터 전달 챔버 또는 공기 도관으로 특정 부피의 분말을 교체하기 위한 국부 또는 주변 리세스 (recess) 를 갖는 측정 플런저 (예, EP 0505321, WO 92/04068 및 WO 92/04928), 또는 특허 출원 제 WO97/000703 호, 제 WO03/000325 호, 제 WO03/061742 호 및 제 WO2006/008027 호에 기재되어 있는 Genuair® (이전에는 Novolizer SD2FL 로 알려짐) 과 같은 측정 슬라이드를 가진다.
재현가능한 투여량 측정은 다중 투여량 흡입기 장치에 대한 주요 관심사 중 하나이다.
분말 제형은 양호하고 안정한 유동성을 나타내야 하는데, 투여량 측정 컵 또는 공동의 충전이 대부분 중력의 영향 하에 있기 때문이다.
재충전된 단일 투여량 및 다중 단위 투여량 흡입기에 대해, 투여량 측정 정확성 및 재현성은 제조사에 의해 보장될 수 있다. 한편, 다중 투여량 흡입기는 훨씬 많은 수의 투여량을 함유할 수 있는 반면, 투여량을 준비하기 위한 처리의 수는 일반적으로 적다.
다중-투여량 장치의 흡입성 공기 스트림이 종종 투여량 측정 공동 쪽으로 향하고, 다중 투여량 흡입기의 크고 단단한 투여량 측정 시스템이 이러한 흡입성 공기 스트림에 의해 교반될 수 없기 때문에, 분말 덩어리는 공동으로부터 간단히 비말 동반되고, 배출 동안에 탈응집이 거의 일어나지 않는다.
따라서, 개별 붕괴 수단이 필요하다. 그러나, 실제적으로, 이들이 항상 흡입기 설계의 일부는 아니다. 다중 투여량 장치 중 높은 수의 투여량으로 인해, 장치의 잔여 투여량에 영향을 미치지 않으면서 공기 도관의 내벽 상에 대한 분말 접착력 및 탈응집 수단이 최소화되어야 하고/하거나 이러한 부품을 규칙적으로 세정할 수 있어야 한다. 일부 다중 투여량 흡입기는 정확한 수의 투여량을 취한 후 대체될 수 있는 일회용 약물 용기를 가진다 (예, WO 97/000703). 일회용 약물 용기를 갖는 이러한 반영구적인 다중 투여량 흡입기에 대해, 약물 축적을 방지하기 위한 요건은 더욱더 엄격하다.
건조 분말 흡입기를 통한 적용 이외에, 본 발명의 조성물은 추진제 가스를 통해 또는 소위 분무기에 의해 작동하는 에어로졸로 투여될 수 있고, 흡입성 입자 미스트를 생성하기 위해, 상기 분무기를 통해 약리학적으로 활성인 물질의 용액이 고압 하에 분무될 수 있다. 이러한 분무기의 이점은 추진제 가스의 사용으로 완전히 분산될 수 있다는 것이다.
이러한 분무기는, 예를 들어, PCT 특허 출원 제 W0 91/14468 호 및 국제 특허 출원 제 WO 97/12687 호에 기재되어 있고, 이의 내용은 본원에서 참고된다.
흡입에 의해 폐로 국부 전달하기 위한 분무 조성물은, 예를 들어, 적합한 액화 추진제의 사용으로 계량된 투여량 흡입기와 같은 가압된 팩으로부터 전달되는 에어로졸 또는 현탁액 또는 수용액으로 제형화될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있고, 일반적으로 활성 성분(들) 및 적합한 추진제, 예컨대 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 이의 혼합물, 특히 히드로플루오로알칸, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 특별히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이의 혼합물을 함유한다. 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체가 또한 추진제로서 사용될 수 있다.
에어로졸 조성물은 부형제를 함유하지 않을 수 있거나, 당업계에 잘 알려진 추가적인 제형 부형제, 예컨대 올레산 또는 레시틴과 같은 계면활성제 및 에탄올과 같은 공용매를 임의로 함유할 수 있다. 가압된 제형은 일반적으로 밸브 (예, 계량 밸브) 로 폐쇄되고 마우스피스가 제공된 액추에이터에 적합한 캐니스터 (canister) (예, 알루미늄 캐니스터) 내에서 유지된다.
흡입에 의한 투여용 약제는 바람직하게는 조절된 입자 크기를 가진다. 기관지 계로 흡입되기에 최적의 입자 크기는 통상적으로 1 내지 10 μ, 바람직하게는 2 내지 5 μ 이다. 크기가 20 μ 초과의 입자는 일반적으로 흡입될 때 너무 커서 작은 기도에 도달하기 어렵다. 상기 입자 크기를 달성하기 위해, 생성되는 활성 성분의 입자는 마이크론화와 같은 통상적인 수단에 의해 감소된 크기일 수 있다. 원하는 분획은 공기 분급 또는 체질에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 결정질이다.
마이크론화 분말로 높은 투여량 재현성을 달성하는 것은 이들의 불량한 유동성 및 매우 높은 응집 경향성으로 인해 곤란하다. 건조 분말 조성물의 효율성을 향상시키기 위해, 입자는 흡입기에서 커야 하나, 기도로 배출되는 경우에는 작아야 한다. 따라서, 락토오스 또는 글루코오스와 같은 부형제가 일반적으로 사용된다. 부형제의 입자 크기는 통상적으로 본 발명 내에서 흡입 약제보다 훨씬 크다. 부형제가 락토오스인 경우, 가공된 락토오스, 바람직하게는 결정질 알파 락토오스 1 수화물로서 존재한다.
가압된 에어로졸 조성물은 일반적으로 밸브, 특히 계량 밸브에 맞는 캐니스터로 충전된다. 캐니스터는 임의로 플라스틱 물질, 예를 들어 WO96/32150 에 기재되어 있는 플루오로카본 중합체로 코팅될 수 있다. 캐니스터는 구강 전달에 적합한 액추에이터에 적합하다.
비강 전달용의 통상적인 조성물에는 흡입에 대해 상기 언급된 것들이 포함되고, 비강 펌프에 의해 투여될 수 있는 점도 개질제, 독성 개질제, 항균 물질 및 완충제와 같은 통상적인 부형제와 임의로 조합된, 물과 같은 비활성 비히클 중의 용액 또는 현탁액 형태의 비-가압된 조성물이 추가로 포함된다.
통상적인 피부용 및 경피성 제형은 통상적인 수성 또는 비수성 비히클, 예를 들어, 크림, 연고, 로션 또는 페이스트를 포함하거나, 치료용 반창고, 패치 또는 막의 형태이다.
바람직하게는 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 계량 에어로졸 투여로 존재하고, 따라서 환자는 단일 투여량을 투여할 수 있다.
각 투여 단위는 적합하게는 0.5 ㎍ 내지 500 ㎍, 바람직하게는 5 ㎍ 내지 100 ㎍ 의 본 발명에 따른 화합물을 함유한다.
치료 효과를 달성하는데 필요한 각 활성 성분의 양은, 물론, 특정 활성, 투여 경로, 치료 대상체, 및 치료될 특정 장애 또는 질환에 따라 변한다.
활성 성분은 원하는 활성을 나타내는데 충분하도록 1 일 1 회 내지 6 회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 1 일 1 회 또는 2 회 투여된다.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 적합한 PDE4 저해제의 예는 베나펜트린 디말레에이트, 에타졸레이트, 덴부필린, 롤리프람, 시팜필린, 자르다베린, 아로필린, 필라미나스트, 티펠루카스트, 토피밀라스트, 피클라밀라스트, 톨라펜트린, 메소프람, 드로타베린 히드로클로라이드, 리리밀라스트, 로플루밀라스트, 실로밀라스트, 오글레밀라스트, 아프레밀라스트, 테토밀라스트, 필라미나스트, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘 (CDP-840), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (GSK-842470), 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌 (NCS-613), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복스아미드 (D-4418), 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로라이드 (V-11294A), 6-[3-(N,N-디메틸카르바모일)페닐술포닐]-4-(3-메톡시페닐아미노)-8-메틸퀴놀린-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (GSK-256066), 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온 (T-440), (-)-트랜스-2-[3'-[3-(N-시클로프로필카르바모일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1-일]-3-플루오로바이페닐-4-일]시클로프로판카르복실산 (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산1-온, 시스[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올, CDC-801, 5(S)-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3-(S)-(3-메틸벤질)피페리딘-2-온 (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) 및 PCT 특허 출원 제 WO03/097613 호, 제 WO2004/058729 호, 제 WO 2005/049581 호, 제 WO 2005/123693 호 및 제 WO 2005/123692 호에 청구된 염이다.
본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 적합한 코르티코스테로이드 및 글루코코르티코이드의 예는 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 덱사메타손 시페실레이트, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 술렙타네이트, 모메타손 푸로에이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 21-클로로-11베타-히드록시-17알파-[2-(메틸술파닐)아세톡시]-4-프레그넨-3,20-디온, 데시소부티릴시클레소니드, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, NS-126, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 히드로코르티손 프로부테이트, 프레드니솔론 나트륨 메타술포벤조에이트 및 클로베타솔 프로피오네이트이다.
특히 바람직한 본 발명에 따른 약학적 조성물은 화학식 (I) 의 화합물 및 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 롤리프람, 로플루밀라스트, 실로밀라스트 및 PCT 특허 출원 WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 및 WO 2005/123692 에 청구된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.
보다 특히 바람직한 본 발명에 따른 약학적 조성물은 화학식 (I) 의 화합물 및 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 롤리프람, 로플루밀라스트, 및 실로밀라스트로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 하나 이상의 추가 치료제를 포함한다.
따라서, 본 발명의 한 양태에서, 조성물은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 코르티코스테로이드를 포함한다. 특히 바람직한 코르티코스테로이드는 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 푸로에이트 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 또한 다른 양태에서, 조성물은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 PDE4 저해제를 포함한다. 특히 바람직한 PDE4 저해제는 롤리프람, 로플루밀라스트, 시클로밀라스트 및 PCT 특허 출원 WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 및 WO 2005/123692 에 청구된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. 조성물은 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 푸로에이트 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 코르티코스테로이드를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 조성물은 화학식 (Ⅰ) 의 화합물 및 치료적 유효량의 모메타손 푸로에이트를 포함한다. 임의로, 조성물은 PDE4 저해제를 추가로 포함한다.
본 발명의 조합물은 호흡기 질환의 치료에 사용될 수 있고, 기관지 확장제의 사용이 예를 들어, 천식, 급성 또는 만성 기관지염, 폐기종 또는 만성 폐쇄 폐병 (COPD) 에 이로운 효과를 가진다고 예상된다.
조합물 중 활성 화합물 및 PDE4 저해제, 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드는 동일 또는 상이한 경로에 의해 개별, 동시, 병용 또는 순차적 투여를 목적으로 하는 동일한 약학적 조성물 또는 상이한 조성물에 함께 투여될 수 있다.
모든 활성제를 동시에 또는 매우 근접한 시간 내에 투여하는 것이 고려된다. 대안적으로는, 1 또는 2 개의 활성제를 오전에 그리고 다른 것(들)을 낮에 취할 수 있다. 또는 또다른 시나리오에서는, 1 또는 2 개의 활성제를 1 일 2 회로 그리고 다른 것(들)을 1 일 1 회로, 1 일 2 회 투여 중 1 회로서 동시에, 또는 개별적으로 취할 수 있다. 바람직하게는 2 이상, 더욱 바람직하게는 모든 활성제를 동시에 함께 취한다. 바람직하게는, 2 이상, 더욱 바람직하게는 모든 활성제를 혼합물로서 투여한다.
본 발명에 따른 활성 물질 조성물은 바람직하게는 흡입기, 특히 건조 분말 흡입기의 도움으로 전달되는 흡입용 조성물의 형태로 투여되나, 임의의 다른 형태 또는 비경구 또는 경구 적용이 가능하다. 여기서, 흡입 조성물의 적용은, 특히 폐쇄성 폐질환 치료법 또는 천식 치료에서, 바람직한 적용 형태를 포함한다.
본 발명의 활성 화합물의 제형을 위한 추가의 적합한 담체는 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000] 에서 찾을 수 있다. 하기 비제한적인 예는 대표적인 본 발명의 약학적 조성물을 설명한다.
제형예
제형예 1 (경구 현탁액)
Figure pct00037
제형예 2 (경구 투여용 경질 젤라틴 캡슐)
Figure pct00038
제형예 3 (흡입용 젤라틴 카트리지)
Figure pct00039
제형예 4 (DPI 를 이용한 흡입용 제형)
Figure pct00040
제형예 5 (MDI 용 제형)
Figure pct00041

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 중수소화 유도체:
    Figure pct00042

    [식 중,
    ㆍ X 와 Y 둘 모두 수소 원자를 나타내거나, 또는
    ㆍ X 는 Y 와 함께 기 -CH=CH-, -CH2-O- 또는 -S- 를 형성하고, 이때 -CH2-O- 의 경우, 메틸렌기는 X 를 갖는 아미도 치환기 내 탄소 원자와 결합하고 산소 원자는 Y 를 갖는 페닐 고리 내 탄소 원자와 결합함,
    ㆍ R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타냄,
    ㆍ R3 은 하기 화학식의 기를 나타냄:
    Figure pct00043

    [식 중,
    o Ra 는 수소 원자, 히드록시기, 히드록시메틸기 또는 C1-4 알킬기를 나타냄,
    o Rb 및 Rc 은 독립적으로 티에닐기, 페닐기, 벤질기 또는 C4-6 시클로알킬기를 나타냄,
    o Z 는 직접 결합 또는 산소 원자를 나타냄, 및
    o * 는 화학식 (I) 분자의 나머지와의 R3 의 부착점을 나타냄]
    ㆍ A1 및 A2 는 독립적으로 하나 이상의 C1-4 알킬기로 임의 치환된 C1-6 알킬렌기를 나타냄,
    ㆍ L 은 직접 결합, -O-, -NH(CO)-, -(CO)NH- 또는 -NH(CO)O- 기를 나타내고, 이때 -NH(CO)O- 의 경우, 질소 원자는 W 치환기에 결합하고 산소 원자는 A2 치환기에 결합됨; 및
    ㆍ W 는 할로겐 원자, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기 및 시아노기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 페닐렌기 또는 직접 결합을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, X 는 Y 와 함께 -CH=CH- 또는 -CH2-O- 기를 형성, 바람직하게는 X 는 Y 와 함께 -CH=CH- 기를 형성하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 및 R2 는 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, 바람직하게 R1 및 R2 는 양자 모두 수소 원자인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 는 수소 원자를 나타내고, R2 는 메틸기를 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 은 화학식 ii) 의 기를 나타내고, 이때 Z 는 산소 원자이고 Ra 는 수소 원자, 히드록시기 및 메틸기로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 은 화학식 i) 의 기를 나타내고, 이때
    ㆍ Ra 는 수소 원자, 히드록시기 또는 메틸기를 나타내고, 바람직하게 Ra 는 히드록시기를 나타냄,
    ㆍ Rb 및 Rc 는 독립적으로 티에닐기, 시클로펜틸기 또는 페닐기를 나타내고, 바람직하게 Rb 와 Rc 양자 모두는 티에닐기인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, A1 및 A2 는 독립적으로 1 또는 2 개의 메틸기로 임의 치환된 C1-6 알킬렌기를 나타내는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, L 은 -O-, -NH(CO)- 또는 -NH(CO)O- 기를 나타내고, 이때 -NH(CO)O- 의 경우 질소 원자는 W 치환기에 결합되고 산소 원자는 A2 치환기에 결합되고; 바람직하게 L 은 -O- 또는 -NH(CO)- 를 나타내는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, W 는 염소 원자, 메틸기, 메톡시기 및 시아노기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 페닐렌기를 나타내고, 바람직하게 페닐렌기는 염소 원자, 메틸기, 메톡시기 및 시아노기로부터 선택된 2 개의 치환기로 치환되는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    ㆍ X 는 Y 와 함께 -CH=CH- 또는 -CH2-O- 기를 형성함,
    ㆍ R1 는 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄,
    ㆍ R2 는 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄,
    ㆍ R3 는 화학식 (i) 의 기를 나타내고, 이때 Ra 은 히드록시기를 나타내고, Rb 및 Rc 은 독립적으로 페닐기, 시클로펜틸기 및 티에닐기로부터 선택됨, 또는 R3 은 화학식 (ii) 의 기를 나타내고, 이때 Ra 는 메틸기를 나타내고, Z 는 산소 원자를 나타냄,
    ㆍ A1 및 A2 는 독립적으로 1 또는 2 개의 메틸기로 임의 치환된 C1-6 알킬렌기를 나타냄,
    ㆍ L 은 직접 결합, -O- , -NH(CO)- 및 -NH(CO)O- 기로부터 선택됨, 및
    ㆍ W 는 염소 원자, 불소 원자, 메톡시기 및 시아노기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 페닐렌기 또는 직접 결합을 나타냄.
  11. 제 10 항에 있어서, 하기인 화합물;
    ㆍ X 는 Y 와 함께 -CH=CH- 기를 형성함,
    ㆍ R1 는 수소 원자를 나타냄,
    ㆍ R2 는 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄,
    ㆍ R3 는 화학식 (i) 의 기를 나타내고, 이때 Ra 는 히드록시기를 나타내고, Rb 와 Rc 양자 모두 티에닐기임,
    ㆍ A1 및 A2 는 독립적으로 1 또는 2 개의 메틸기로 임의 치환된 C1-6 알킬렌기를 나타냄,
    ㆍ L 은 직접 결합, -O- , -NH(CO)- 및 -NH(CO)O- 기로부터 선택됨, 및
    ㆍ W 는 염소 원자, 메톡시기 및 시아노기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환된 페닐렌기 또는 직접 결합을 나타냄.
  12. 제 11 항에 있어서, R2 는 수소 원자를 나타내고, L 은 -O-, -NH(CO)- 및 -NH(CO)O- 기로부터 선택되고, W 는 염소 원자, 메틸기, 메톡시기 및 시아노기로부터 선택된 2 개의 치환기로 치환된 페닐렌기를 나타내는 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서, R2 는 메틸기를 나타내고, L 은 -O-, -NH(CO)- 및 -NH(CO)O- 기로부터 선택되고, W 는 염소 원자, 메틸기, 메톡시기 및 시아노기로부터 선택된 2 개의 치환기로 치환된 페닐렌기를 나타내는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 하기 중 하나인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 중수소화 유도체:
    포름산 - 트랜스-4-[(9-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}노닐)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (2:1);
    포름산 - 트랜스-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페녹시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (1:1);
    포름산 - 트랜스-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (1:1);
    트랜스-4-[{2-[(6-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-에틸]아미노}헥실)옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 히드로플루오라이드;
    트랜스-4-[{3-[(6-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-에틸]아미노}헥실)옥시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)-아세테이트 히드로플루오라이드;
    포름산 - 트랜스-4-[{3-[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 (1:1);
    트랜스-4-[{2-[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)-에틸]아미노}메틸)페녹시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드;
    트랜스-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}프로필)페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드,
    트랜스-4-((3-(2-클로로-4-(((2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)메틸)-5-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드;
    트랜스-4-((3-(2-클로로-4-(((2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)메틸)페닐아미노)-3-옥소프로필)(메틸)아미노)시클로헥실-히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드,
    트랜스-4-[{3-[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페녹시]프로필}(메틸)아미노]시클로헥실-히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드;
    트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-6-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}-(메틸)아미노]-시클로헥실히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드,
    트랜스-4-[(3-{[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-1-메틸시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
    트랜스-4-[(4-{[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-4-옥소부틸)(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[(3-{[2-플루오로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-3-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
    트랜스-4-[(3-{[2,5-디플루오로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]-시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
    트랜스-4-[(3-{[2-플루오로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아미노}-3-옥소프로필)(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
    트랜스-4-[(3-{[2-클로로-4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-5-메톡시페닐]아미노}-3-옥소프로필)-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
    트랜스-4-[{3-[2-클로로-4-(2-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}에틸)-5-메톡시페녹시]프로필}(메틸)-아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
    트랜스-4-[{2-[({[2-시아노-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)-옥시]에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
    트랜스-4-[{2-[({[2,5-디플루오로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
    트랜스-4-[(3-{[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[{4-[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페녹시]부틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트 히드로플루오라이드 (1:2),
    트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(5-히드록시-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-8-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]-에틸}(메틸)아미노]시클로헥실 히드록시(디-2-티에닐)아세테이트,
    트랜스-4-[(9-{[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸]-아미노}노닐)(메틸)아미노]시클로헥실 9-메틸-9H-잔텐-9-카르복실레이트,
    트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}-(메틸)-아미노]시클로헥실 (2R)-시클로펜틸 (히드록시)페닐아세테이트, 및
    트랜스-4-[{2-[({[2-클로로-4-({[(2R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)에틸]아미노}메틸)-5-메톡시페닐]아미노}카르보닐)옥시]에틸}-(메틸) 아미노]시클로헥실 (2S)-시클로펜틸(히드록시)2-티에닐아세테이트.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용되기 위한 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, β2 아드레날린 수용체 아고니스트 및 무스카린 수용체 안타고니스트 활성 모두에 의해 개선될 수 있는 병리적 상태 또는 질병의 치료에 사용되기 위한 화합물로서, 이때 상기 상태 또는 질병은 폐병, 조기 진통, 녹내장, 신경계 장애, 심장 질환, 염증 및 위장관 장애로부터 선택되는 것이 바람직하고, 천식 및 또는 만성 폐쇄 폐병인 것이 더욱 바람직한 화합물.
  17. 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 연합된 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 함유하는 약학적 조성물.
  18. 제 16 항에서 정의된 병리적 상태 또는 질병의 치료용 의약 제조에서의 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 용도.
  19. 제 16 항에서 정의된 병리적 상태 또는 질병을 앓고 있는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 대상체에 유효량의 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  20. (i) 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물; 및
    (ii) 코르티코스테로이드 및 PDE4 저해제로부터 선택되는 또 다른 화합물
    을 함유하는 조합 제품.
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