JP2013526494A5 - - Google Patents
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トランス−4−[{2−[({[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}(メチル)−アミノ]シクロヘキシル(2R)−シクロペンチル(ヒドロキシ)フェニルアセテート、および
トランス−4−[{2−[({[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル(2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテートが挙げられる。
ギ酸/トランス−4−[(9−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}ノニル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(2:1);
ギ酸/トランス−4−[{2−[4−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(1:1);
ギ酸/トランス−4−[{3−[4−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(1:1);
トランス−4−[{2−[(6−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド;
トランス−4−[{3−[(6−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)−アセテートヒドロフルオリド;
ギ酸/トランス−4−[{3−[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(1:1);
トランス−4−[{2−[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]−アミノ}メチル)フェノキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)−アセテートヒドロフルオリド;
トランス−4−[{3−[4−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}プロピル)フェノキシ]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)−アセテートヒドロフルオリド、
トランス−4−((3−(2−クロロ−4−(((2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)メチル)−5−メトキシフェニルアミノ)−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ)−シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド;
トランス−4−((3−(2−クロロ−4−(((2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)メチル)フェニルアミノ)−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ)シクロヘキシルヒドロキシ−(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド;
トランス−4−[{3−[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェノキシ]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ−(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド;
トランス−4−[{2−[({[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}−(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド、
トランス−4−[(3−{[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]−1−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
トランス−4−[(3−{[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[(4−{[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}−4−オキソブチル)(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
トランス−4−[(3−{[2−フルオロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
トランス−4−[(3−{[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3−メトキシフェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[(3−{[2,5−ジフルオロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[(3−{[2−フルオロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[(3−{[2−クロロ−4−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)−(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[{3−[2−クロロ−4−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−5−メトキシフェノキシ]プロピル}(メチル)−アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[{2−[({[2−シアノ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)−オキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[{2−[({[2,5−ジフルオロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}−(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[(3−{[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
トランス−4−[{4−[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェノキシ]ブチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[{2−[({[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−8−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]−エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
トランス−4−[(9−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]−アミノ}ノニル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル 9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート、
トランス−4−[{2−[({[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}(メチル)−アミノ]シクロヘキシル(2R)−シクロペンチル(ヒドロキシ)フェニルアセテート、および
トランス−4−[{2−[({[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル(2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテートが挙げられる。
中間体64.
トランス−4−[{2−[({[4−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}2−2(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−クロロ−5−メトキシフェニル]アミノ}−カルボニル)オキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
トランス−4−[[2−({[(2−クロロ−4−ホルミル−5−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体63;195mg;0.28mmol)および(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エタナミニウム アセテート(US20060035931の製造例8に従い製造)(119mg、0.36mmol)のTHF(5ml)溶液を、65℃で20時間撹拌した。氷欲を用いて反応物を冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(195mg;0.92mol)を少しずつ添加した。撹拌を5℃で15分間行い、室温で45分間行った。溶液を半分の容量まで濃縮し、15mlの水および15mlの4%炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取逆相HPLC(CHCl3/イソプロパノール 10:0ないし9:1)により精製して、47%の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 925(M+1)+.
トランス−4−[{2−[({[4−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}2−2(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−クロロ−5−メトキシフェニル]アミノ}−カルボニル)オキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート
トランス−4−[[2−({[(2−クロロ−4−ホルミル−5−メトキシフェニル)アミノ]カルボニル}オキシ)−エチル](メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体63;195mg;0.28mmol)および(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)−シリル]オキシ}−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エタナミニウム アセテート(US20060035931の製造例8に従い製造)(119mg、0.36mmol)のTHF(5ml)溶液を、65℃で20時間撹拌した。氷欲を用いて反応物を冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(195mg;0.92mol)を少しずつ添加した。撹拌を5℃で15分間行い、室温で45分間行った。溶液を半分の容量まで濃縮し、15mlの水および15mlの4%炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取逆相HPLC(CHCl3/イソプロパノール 10:0ないし9:1)により精製して、47%の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 925(M+1)+.
実施例12.
トランス−4−[{2−[({[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}−(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド
トランス−4−[{2−[({[4−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}2−2(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−クロロ−5−メトキシフェニル]アミノ}−カルボニル)オキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体64;125mg;0.14mmol)のTHF(5ml)溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(0.04mL、0.28mmol)を添加した。20時間撹拌後、液体層を捨て、残渣を5mlのTHFと共に再び1時間撹拌し、捨てた。次いで、アセトニトリル(15ml)を添加し、撹拌を1時間行った。固体を濾過し、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄した。純粋な表題化合物が得られた(67%)。
LRMS (m/z): 811(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.06 (d., J=6Hz, 2H); 1.39 (m., 3H); 1.75 (m., 2H); 1.93 (m., 2H); 2,24 (s., 3H); 2.44 (b.s., 1H); 2.67 (m., 2H); 2.76 (m., 2H); 3.78 (m., 5H); 4.13 (m., 2H); 4.72 (b.s., 1H); 5.14 (t., 1H); 6.52 (d., J=12 Hz, 1H); 6.90−7.03 (m., 3H); 7.09 (m., 3H); 7.23 (s., 1H); 7.28 (b.s., 1H); 7.40 (s., 1H); 7.49 (d., J=6 Hz; 1H); 8.15 (d., J=12 Hz, 1H); 9.01 (s., 1H); 10.39 (b.s., 1H).
トランス−4−[{2−[({[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}−(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド
トランス−4−[{2−[({[4−({[(2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}2−2(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−2−クロロ−5−メトキシフェニル]アミノ}−カルボニル)オキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(中間体64;125mg;0.14mmol)のTHF(5ml)溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(0.04mL、0.28mmol)を添加した。20時間撹拌後、液体層を捨て、残渣を5mlのTHFと共に再び1時間撹拌し、捨てた。次いで、アセトニトリル(15ml)を添加し、撹拌を1時間行った。固体を濾過し、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄した。純粋な表題化合物が得られた(67%)。
LRMS (m/z): 811(M+1)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.06 (d., J=6Hz, 2H); 1.39 (m., 3H); 1.75 (m., 2H); 1.93 (m., 2H); 2,24 (s., 3H); 2.44 (b.s., 1H); 2.67 (m., 2H); 2.76 (m., 2H); 3.78 (m., 5H); 4.13 (m., 2H); 4.72 (b.s., 1H); 5.14 (t., 1H); 6.52 (d., J=12 Hz, 1H); 6.90−7.03 (m., 3H); 7.09 (m., 3H); 7.23 (s., 1H); 7.28 (b.s., 1H); 7.40 (s., 1H); 7.49 (d., J=6 Hz; 1H); 8.15 (d., J=12 Hz, 1H); 9.01 (s., 1H); 10.39 (b.s., 1H).
Claims (20)
- 式(I):
[式中:
・XおよびYは両方とも、水素原子であるか、または
・XはYと一体となって、基−CH=CH−、−CH2−O−または−S−を形成し(ここで、基−CH2−O−であるとき、メチレン基は、Xと結合するアミド置換基の炭素原子に結合し、酸素原子は、Yと結合するフェニル環の炭素原子に結合する)、
・R1およびR2は、独立して、水素原子またはC1−4アルキル基であり、
・R3は、式:
{式中、
Raは、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基またはC1−4アルキル基であり、
RbおよびRcは、独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはC4−6シクロアルキル基であり、
Zは、直接結合または酸素原子であり、
*は、式(I)の残りの部分へのR3の結合点を示す。}
で示される基であり、
・A1およびA2は、独立して、所望により1個以上のC1−4アルキル基で置換されていてよいC1−6アルキレン基であり、
・Lは、直接結合、−O−、−NH(CO)−、−(CO)NH−または−NH(CO)O−基であり(ここで、−NH(CO)O−であるとき、窒素原子はW置換基に結合し、酸素原子はA2置換基に結合する);
・Wは、直接結合、または所望により、ハロゲン原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基およびシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてよいフェニレン基である。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または重水素化誘導体。 - XがYと一体となって、−CH=CH−または−CH2−O−基を形成し、好ましくはXがYと一体となって、−CH=CH−基を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、水素原子またはメチル基であり、好ましくはR1およびR2が両方とも水素原子である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が水素原子であり、R2がメチル基である、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が、式ii)の基(式中、Zが酸素原子であり、Raが、水素原子、ヒドロキシ基およびメチル基から選択される)である、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、式i)の基(式中、Raが、水素原子、ヒドロキシ基またはメチル基であり、好ましくはRaがヒドロキシ基であり、RbおよびRcが、独立して、チエニル基、シクロペンチル基またはフェニル基であり、好ましくはRbおよびRcが両方とも、チエニル基である)である、請求項1ないし4のいずれか一項に記載の化合物。
- A1およびA2が、独立して、所望により1個以上のメチル基で置換されていてよいC1−6アルキレン基である、請求項1ないし6のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが、−O−、−NH(CO)−または−NH(CO)O−基であり(ここで、−NH(CO)O−であるとき、窒素原子は置換基Wに結合し、酸素原子は置換基A2に結合する);好ましくは、Lが、−O−または−NH(CO)−である、請求項1ないし7のいずれか一項に記載の化合物。
- Wが、所望により、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいフェニレン基であり、好ましくは該フェニレン基は、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される2個の置換基で置換される、請求項1ないし8のいずれか一項に記載の化合物。
- ・XがYと一体となって、−CH=CH−または−CH2−O−基を形成し、
・R1が、水素原子またはメチル基であり、
・R2が、水素原子またはメチル基であり、
・R3が、式i)の基(式中、Raがヒドロキシ基であり、RbおよびRcが、独立して、フェニル基、シクロペンチル基およびチエニル基から選択される)であるか、またはR3が、式ii)の基(式中、Raがメチル基であり、Zが酸素原子である)であり、
・A1およびA2が、独立して、所望により1個または2個のメチル基で置換されていてよいC1−6アルキレン基であり、
・Lが、直接結合、−O−、−NH(CO)−および−NH(CO)O−基から選択され、
・Wが、直接結合、または所望により、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基およびシアノ基から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいフェニレン基である、
請求項1に記載の化合物。 - ・XがYと一体となって、−CH=CH−基を形成し、
・R1が水素原子であり、
・R2が、水素原子またはメチル基であり、
・R3が、式i)の基(式中、Raがヒドロキシ基であり、RbおよびRcが両方とも、チエニル基である)であり、
・A1およびA2が、独立して、所望により1個または2個のメチル基で置換されていてよいC1−6アルキレン基であり、
・Lが、直接結合、−O−、−NH(CO)−および−NH(CO)O−基から選択され、
・Wが、直接結合、または所望により、塩素原子、メトキシ基およびシアノ基から選択される1個または2個の置換基で置換されていてよいフェニレン基である、
請求項10に記載の化合物。 - R2が水素原子であり、Lが、−O−、−NH(CO)−および−NH(CO)O−基から選択され、Wが、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される2個の置換基で置換されているフェニレン基である、請求項11に記載の化合物。
- R2がメチル基であり、Lが、−O−、−NH(CO)−および−NH(CO)O−基から選択され、Wが、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される2個の置換基で置換されているフェニレン基である、請求項11に記載の化合物。
- ギ酸/トランス−4−[(9−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}ノニル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(2:1);
ギ酸/トランス−4−[{2−[4−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(1:1);
ギ酸/トランス−4−[{3−[4−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(1:1);
トランス−4−[{2−[(6−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)−アセテートヒドロフルオリド;
トランス−4−[{3−[(6−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−エチル]アミノ}ヘキシル)オキシ]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)−アセテートヒドロフルオリド;
ギ酸/トランス−4−[{3−[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート(1:1);
トランス−4−[{2−[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)−エチル]アミノ}メチル)フェノキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド;
トランス−4−[{3−[4−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}プロピル)フェノキシ]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド、
トランス−4−((3−(2−クロロ−4−(((2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)メチル)−5−メトキシフェニルアミノ)−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ)−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド;
トランス−4−((3−(2−クロロ−4−(((2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ)メチル)フェニルアミノ)−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル−ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド、
トランス−4−[{3−[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェノキシ]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル−ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド;
トランス−4−[{2−[({[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}−(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド、
トランス−4−[(3−{[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]−1−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
トランス−4−[(3−{[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[(4−{[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}−4−オキソブチル)(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
トランス−4−[(3−{[2−フルオロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
トランス−4−[(3−{[4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3−メトキシフェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[(3−{[2,5−ジフルオロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]−シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[(3−{[2−フルオロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[(3−{[2−クロロ−4−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}−3−オキソプロピル)−(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[{3−[2−クロロ−4−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−5−メトキシフェノキシ]プロピル}(メチル)−アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[{2−[({[2−シアノ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)−オキシ]エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[{2−[({[2,5−ジフルオロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}−(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[(3−{[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)−(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
トランス−4−[{4−[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェノキシ]ブチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテートヒドロフルオリド(1:2)、
トランス−4−[{2−[({[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(5−ヒドロキシ−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾキサジン−8−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]−エチル}(メチル)アミノ]シクロヘキシル ヒドロキシ(ジ−2−チエニル)アセテート、
トランス−4−[(9−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]−アミノ}ノニル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル 9−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキシレート、
トランス−4−[{2−[({[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}−(メチル)−アミノ]シクロヘキシル (2R)−シクロペンチル(ヒドロキシ)フェニルアセテート、および
トランス−4−[{2−[({[2−クロロ−4−({[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−5−メトキシフェニル]アミノ}カルボニル)オキシ]エチル}−(メチル)アミノ]シクロヘキシル (2S)−シクロペンチル(ヒドロキシ)2−チエニルアセテート
のいずれか1つである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または重水素化誘導体。 - 治療によりヒトまたは動物の処置に使用するための、請求項1ないし14のいずれか一項に記載の化合物。
- β2アドレナリン受容体アゴニスト活性およびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方により改善される可能性のある病状または疾患であって、好ましくは肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓疾患、炎症および消化器疾患から選択され、より好ましくは喘息または慢性閉塞性肺疾患である病状または疾患の処置における使用のための、請求項1ないし14のいずれか一項に記載の化合物。
- 1ないし14のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項16に記載の病状または疾患の処置のための医薬の製造を目的とした、請求項1ないし14のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項16に記載の病状または疾患に罹患した対象の処置法であって、有効量の請求項1ないし14のいずれか一項に記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
- (i)請求項1ないし14のいずれか一項に記載の化合物;および、(ii)コルチコステロイドおよびPDE4阻害剤から選択される別の化合物を含む、組合せ製品。
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