JP6338505B2 - ビフェニル化合物の結晶性遊離塩基形 - Google Patents
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Description
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
6.6±0.1、13.1±0.1、18.6±0.1、19.7±0.1、および20.2±0.1の2θ値に回折ピークを備える粉末X線回折を特徴とする、ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの結晶性遊離塩基。
(項目2)
8.8±0.1、10.1±0.1、11.4±0.1、11.6±0.1、14.8±0.1、15.2±0.1、16.1±0.1、16.4±0.1、16.9±0.1、17.5±0.1、18.2±0.1、19.3±0.1、19.9±0.1、20.8±0.1、21.1±0.1、21.7±0.1、および22.3±0.1から選択される2θ値に5つ以上の追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目1に記載の結晶性遊離塩基。
(項目3)
6.6±0.1、11.4±0.1、13.1±0.1、16.1±0.1、17.5±0.1、18.2±0.1、18.6±0.1、19.3±0.1、19.7±0.1、19.9±0.1、20.2±0.1、20.8±0.1、21.1±0.1、21.7±0.1、および22.3±0.1から選択される2θ値に回折ピークを備える粉末X線回折パターンを特徴とする、項目2に記載の結晶性化合物。
(項目4)
ピーク位置が図1に示されたパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンをさらに特徴とする、項目2に記載の結晶性化合物。
(項目5)
約125℃の融点を示す示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目6)
図4に示されたものと実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とする、項目2に記載の化合物。
(項目7)
10.6±0.1、15.0±0.1、16.0±0.1、17.3±0.1、17.7±0.1、20.9±0.1、21.4±0.1、22.6±0.1、24.6±0.1、および27.8±0.1から選択される2θ値に5つ以上の追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする、項目1に記載の結晶性遊離塩基。
(項目8)
6.6±0.1、13.1±0.1、15.0±0.1、17.3±0.1、17.7±0.1、18.6±0.1、19.7±0.1、20.2±0.1、20.9±0.1、21.4±0.1、および22.6±0.1から選択される2θ値に回折ピークを備える粉末X線回折パターンを特徴とする、項目7に記載の結晶性化合物。
(項目9)
ピーク位置が図2に示されたパターンのピーク位置と実質的に一致する粉末X線回折パターンをさらに特徴とする、項目7に記載の結晶性化合物。
(項目10)
約119℃の融点を示す示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とする、項目7に記載の化合物。
(項目11)
図5に示されたものと実質的に一致する示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とする、項目7に記載の化合物。
(項目12)
製薬的に許容され得る担体および項目1〜11のいずれか1項に記載の化合物を含む製
薬組成物。
(項目13)
β2アドレナリン受容体アゴニスト、ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ−4阻害剤、およびその組合せから選択される薬剤をさらに含み;前記結晶形および前記薬剤が共にまたは別々に製剤化される、項目12に記載の組成物。
(項目14)
β2アドレナリン受容体アゴニストおよびステロイド性抗炎症剤を含む、項目13に記載の組成物。
(項目15)
微粉化形の、項目1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルをアセトニトリルと接触させることを含む、項目2に記載の結晶性遊離塩基III形を調製するプロセス。
(項目17)
a)結晶性遊離塩基III形の種晶を形成すること;b)前記結晶性遊離塩基III形をアセトニトリルに溶解させて溶液を形成すること;c)および前記種晶を前記溶液に添加すること;を含む、項目7に記載の結晶性遊離塩基IV形を調製するプロセス。
(項目18)
項目1〜11のいずれか1項に記載の化合物を形成することを含む、ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルを精製するプロセス。(項目19)
療法での使用のための、項目1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目20)
慢性閉塞性肺疾患もしくは喘息の処置での使用のための、または気管支拡張を生じるための、項目19に記載の化合物。
(項目21)
慢性閉塞性肺疾患もしくは喘息の処置のための、または気管支拡張を生じるための、医薬の製造のための、項目1〜11のいずれか1項に記載の化合物の使用。
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスについて記載するときに、以下の用語は、別途指摘されない限り、以下の意味を有する。加えて、本明細書で使用する場合、単数形「a」、「an」および「the」は、使用状況が別途明らかに指示しない限り、対応する複数形を含む。「備える、含む(comprising)」、「含む(including)」、および「有する(having)」という用語は、包括的であることが意図され、挙げられた要素以外に追加の要素があり得ることを意味する。本明細書で使用する成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表現するすべての数は、別途指摘されない限り、すべての例において「約」という用語によって修飾されていることが理解されるはずである。したがって、本明細書に記述される数は、本発明によって得ようとされる望ましい特性に応じて変動し得る概数である。少なくとも、および請求項の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数は、報告された有効数字に照らしておよび普通の丸め技法を適用することによって少なくとも解釈されるべきである。
本発明の結晶性遊離塩基形は、下および実施例に記載されているような、ただちに利用可能な開始材料から合成されることができる。各結晶性遊離塩基形を生じるために使用できる複数の方法があるが、しかし結晶含有量ならびに結晶の晶癖(サイズおよび形状)が、一部は調製方法、ならびに溶媒組成物に基づいて変動し得ることに注目される。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルのIII形の結晶性遊離塩基は、エステルまたはエステルの2リン酸塩から調製することができる。
1実施形態において、IV形結晶性遊離塩基はIII形結晶性遊離塩基の種晶を使用して調製される。本方法は:a)結晶性遊離塩基III形の種晶を形成すること;b)結晶性遊離塩基III形をアセトニトリルに溶解させて溶液を形成すること;c)および種晶を溶液に添加することを包含する。通例、種のエステルに対する重量比は、約2:250の範囲にある。通例、結晶性遊離塩基III形のグラムの、アセトニトリルの総ミリリットルに対する比は約2:10から3:30の範囲内にあり、2.5:16は1つの範囲である。アセトニトリルは通常、複数の一定分量で添加される。概して、本反応は、0〜40℃の温度範囲を反復してサイクルしながら実行される。固体は次に、真空濾過によって単離され、乾燥される。
粉末X線回折の分野で周知であるように、粉末X線回折(PXRD)スペクトルの相対ピーク高さは、試料調製および機器形状に関するいくつかの因子に依存しているが、ピーク位置は実験の詳細事項に比較的非感受性である。結晶性遊離塩基III形およびIV形のPXRDパターンは、実施例5で記述されるように得られた。それゆえ1実施形態において、本発明の結晶性化合物は、あるピーク位置を有するPXRDパターンを特徴とする。
式Iの化合物はムスカリン受容体アンタゴニスト活性を所有し、およびそのため式Iの化合物の結晶性遊離塩基形は、ムスカリン受容体によって媒介される病状、すなわちムスカリン受容体アンタゴニストによる処置によって改善される病状を処置するように有用であることが期待される。このような病状は、1例として、慢性閉塞性肺疾患(たとえば慢性および喘鳴を伴う気管支炎ならびに気腫)、喘息、肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻漏などの可逆性気道閉塞に関連するものを含む、肺障害または疾患を含む。ムスカリン受容体アンタゴニストによって処置することができる他の病状は、過活動膀胱または排尿筋機能亢進ならびにその症候などの尿生殖路障害;過敏性腸症候群、憩室性疾患、アカラシア、胃腸過剰運動性障害および下痢などの胃腸管障害;洞性徐脈などの心不整脈;パーキンソン病;アルツハイマー病などの認知障害;月経困難(dismenorrhea);などである。
本発明の結晶性遊離塩基は通例、患者に製薬組成物または製剤の形で投与される。このような製薬組成物は、これに限定されるわけではないが、吸入、経口、鼻内、局所(経皮を含む)および非経口の投与方式を含む、いずれかの許容され得る投与経路によって投与され得る。しかし、本発明の結晶性遊離塩基がいったん製剤化されると、これはもはや結晶形ではない場合がある、すなわち結晶性遊離塩基は好適な担体に溶解され得ることが当業者によって理解されるであろう。
14508,St.Louis,MO 63178から市販されている。さらなる例証として、従来の製剤化技法はRemington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(2000);およびH.C.Anselら,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th Edition,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland(1999)に記載されている。
Ingelheim)、AERx(登録商標)肺送達システム(Aradigm Corp.)、およびPARI LC Plusリユーザブルネブライザ(Pari GmbH)を含む。
Companyを参照、それらの開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられている。
0.2mgの本発明の結晶性遊離塩基は微粉化され、次に25mgのラクトースとブレンドされる。ブレンドされた混合物は次に、ゼラチン吸入カートリッジに装入される。カートリッジの内容物は、粉剤吸入器を使用して投与される。
本発明の微粉化結晶性遊離塩基(活性剤)のラクトースに対する、1:200のバルク製剤比を有するドライパウダーが調製される。パウダーは、用量当り約10μg〜100μgの活性剤を送達することができるドライパウダー吸入デバイスに充填される。
5重量%の本発明の結晶性遊離塩基(活性剤)および0.1重量%のレシチンを含有する懸濁剤は、10gの結晶性遊離塩基を10μm未満の平均径を有する微粉化粒子として、200mLの脱塩水に溶解された0.2gのレシチンから形成された溶液に分散させることによって調製される。懸濁剤は噴霧乾燥され、得られた材料は1.5μm未満の平均直径を有する粒子に微粉化される。粒子は、加圧された1,1,1,2−テトラフルオロエタンと共にカートリッジに装入される。
製薬組成物は、0.5mgの本発明の結晶性遊離塩基(活性剤)を、クエン酸によって酸性化された1mLの0.9%塩化ナトリウム溶液に溶解させることによって調製される。混合物は、活性剤が溶解するまで撹拌および超音波処理される。溶液のpHは、NaOHの低速での添加によって、3から8の範囲の値(通例、約5)に調整される。
以下の成分は完全にブレンドされ、次に硬ゼラチンカプセル中に装入される:カプセル当り合計460mgの組成物のために、250mgの本発明の結晶性遊離塩基、200mgのラクトース(噴霧乾燥)、および10mgのステアリン酸マグネシウム。
以下の成分は混合されて、10mLの懸濁剤当り100mgの活性成分を含有する懸濁剤を形成する。
以下の成分がブレンドされ、pHは0.5N HClまたは0.5N NaOHを使用して4±0.5に調整される。
AC アデニリルシクラーゼ
BSA ウシ血清アルブミン
cAMP 3’−5’環状アデノシン1リン酸
CHO チャイニーズハムスター卵巣
cM5 クローン化チンパンジーM5受容体
DCM ジクロロメタン
dPBS ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
EDTA エチレンジアミンテトラ酢酸
EtOAc 酢酸エチル
FBS ウシ胎仔血清
FLIPR 蛍光測定イメージング・プレート・リーダー
HBSS ハンクス緩衝塩溶液
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
hM1 クローン化ヒトM1受容体
hM2 クローン化ヒトM2受容体
hM3 クローン化ヒトM3受容体
hM4 クローン化ヒトM4受容体
hM5 クローン化ヒトM5受容体
HOBT N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
MCh メチルコリン
MeCN アセトニトリル
本明細書で使用されるが、定義されていないその他の省略形は、その標準の、概して許容される意味を有する。別途記されない限り、試薬、開始材料および溶媒は、市販品供給者(Sigma−Aldrich、Flukaなど)から購入されて、さらに精製せずに使用された。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの2リン酸塩(16g)を、水(100mL)およびEtOAc(200mL)の2相性混合物に溶解させた。NaOH(2N、75mL)が5分間の期間にわたって添加された。次に混合物は30分間撹拌された。相は分離され、水相はEtOAc(200mL)によって抽出された。合せた有機相は濃縮された。DCM(100mL)が添加され、混合物は蒸発乾固された。固体は乾燥器内で約48時間乾燥されて、表題化合物(9.6g)が得られた。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの結晶性遊離塩基(III形)
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル(102.4mg)をMeCN(500μL)に溶解させた。溶液は室温にて80分間撹拌され、白色固体沈殿が形成された。混合物は振とう器ブロックに配置され、48時間にわたって熱サイクル処理された(1時間ブロックで0〜40℃)。白色で濃密な静止した固体が観察された。MeCN(500μL)が添加され、スラリーは移動性となった。次に混合物は再度、振とう器ブロックに2時間配置された。固体は、焼結漏斗を使用して真空濾過により単離され、次に完全真空下で40℃のピストン乾燥器に15.5時間配置されて、76.85mgの表題結晶性化合物を産した。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの結晶性遊離塩基(III形)
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの2リン酸塩(C35H43N5O4・2H3PO4;MW 793.75;632.9g)は、窒素下の室温にて酢酸イソプロピル(11.08L)および水(6.33L)中でスラリー化された。懸濁剤は53±3℃まで加温され、混合物の温度を50℃超に維持しながら、10M NaOH(317mL)が攪拌混合物に添加された。混合物が53±3℃にて約5分間撹拌されてから、層が沈降した。次に層が分離されて、水層が除去された。混合物の温度が50℃超に維持されながら、水(3.16L)が有機層に添加された。混合物が53±3℃にて5分間撹拌されると、層が静置された。層が分離され、水層が除去された。酢酸イソプロピル(6.33L)が添加され、次に約10体積の蒸留液が常圧蒸留によって収集された。本ステップは追加の酢酸イソプロピル(3.2L)を用いて反復された。2回目の蒸留の後、透明溶液の温度が53±3℃まで低下されて、次にビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル結晶性遊離塩基(III形;3.2g)の酢酸イソプロピル(51mL)による懸濁剤によって種晶が添加された。得られた懸濁剤は53±3℃にて2時間撹拌され、次に4時間にわたって10±3℃まで冷却された。懸濁剤は10±3℃にて少なくとも2時間撹拌され、次に固体が濾過によって収集された。得られた濾過ケーキは酢酸イソプロピル(2×1.9L)で洗浄され、生成物は真空中で50℃にて乾燥されて、表題結晶性化合物を産した(C35H43N5O4;MW 597.76;382.5g、収率80.3%)。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの結晶性遊離塩基(III形)の再結晶化
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの結晶性遊離塩基(III形;C35H43N5O4;MW 597.76;372.5g)は、窒素下20±3℃にてトルエン(5.6L)中でスラリー化された。懸濁剤は、82±3℃まで加温され、完全な溶解が観察されるまで本温度で維持された。溶液は次に、晶析装置容器で清澄にされて、トルエン(373μL)によるすすぎが続けられた。晶析装置容器内で固体が観察され、容器は82±3℃まで再加熱されて溶解がもたらされ、次に58±3℃まで冷却されて、トルエン(8μL)中で事前に超音波処理された(約1分間)結晶性遊離塩基(III形;1.9g)によって種晶が添加された。得られた懸濁剤は、58±3℃にて少なくとも4時間静置され、次に2時間にわたって20±3℃まで冷却された(およそ0.33℃/分の冷却速度)。懸濁剤は20±3℃にて少なくとも1時間撹拌され、次に固体が濾過によって収集された。得られた濾過ケーキはトルエン(2×1.2L)によって洗浄され、生成物は真空中で52±3℃にて乾燥されて、表題結晶性化合物を産した(345.3g、収率92.7%)。
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの結晶性遊離塩基(IV形)
ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステル(調製1に記載されたように調製;2.5g)をMeCN(10mL)に溶解させて、粘性油性薄黄色材料を産した。追加のMeCN(5mL)が添加されて、材料を希釈した。溶液に結晶性遊離塩基(20mg;実施例1に記載されたように調製されたIII形)によって種晶が添加され、室温にて90分間撹拌された。大量の白色沈殿(小型結晶)が観察された。スラリーは偏光顕微鏡下で分析され、複屈折であることが見出された。
III形 生成物
878 cm−1 881 cm−1
775 cm−1 772 cm−1
485 cm−1 488 cm−1
生成物は次に、粉末X線回折、示差走査熱量測定、および熱重量分析によって分析された。生成物がIII形開始材料とは異なる遊離塩基結晶形であることが決定され、IV形と呼ばれた。
粉末X線回折
結晶性遊離塩基III形(実施例1より)およびIV形(実施例4より)の粉末X線回折(PXRD)パターンは、XCelerator検出器を装備したPANalytical X’Pert Pro粉末回折計(diffractomer)で取得された。取得条件は、放射線:Cu Kα;発電機電圧:40kV;発電機電流:45mA;開始角度2.0°2θ;終了角度40.0°2θ、ステップサイズ:0.0167°2θであった。ステップ当りの時間は、31.750秒であった。試料は、2、3ミリグラムの試料をシリコンウェハ(ゼロ背景)プレート上に載せて、粉末薄膜を生じることによって調製された。
熱分析
結晶性遊離塩基III形(実施例1より)およびIV形(実施例4より)の示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、TA Instruments熱量計を使用して得られた。試料はアルミニウム皿に秤量され、皿の蓋が上に配置されて、皿を密封することなく軽く圧着された。実験は、10℃/分の加熱速度を使用して実行された。
蒸気収着重量測定アセスメント
蒸気収着重量測定(GVS)試験は、25℃にて水蒸気散布を使用した全収着等温線の発生のためにSurface Measurements System DVS−1計器を使用して行われた。約7mgの試料サイズは、風袋を差し引いた透明で乾燥した試料メッシュ皿に配置され、内蔵天秤で秤量された。目標相対湿度(RH)は10%刻みで、30%〜90%、次に90%〜0%および0%〜30%であった。平衡点は、0.02dm/dt漸近線設定を使用して自動的に決定された。
微粉化
結晶性遊離塩基III形の試料は、APTM 4”微粉装置およびレーザー光回折によって(buy)決定された粒径のどちらかを使用して微粉化された。
ラクトース適合性
結晶性遊離塩基III形の2つの製剤が、40℃/20%相対湿度(RH)、40℃/75%RH(キャップなし)、および50℃/周囲湿度での3カ月にわたる安定性について評価された。0.08重量/重量%(10μg DPI用量)および2重量/重量%(250μg DPI用量)製剤は、ラクトースのみとの、またはラクトースおよび1重量/重量%のステアリン酸マグネシウムとのブレンドとして調製された。すべての製剤の安定性は、許容され得ることが見出された。
pH溶解度および安定性
結晶性遊離塩基III形は、pH7までの培地で良好な溶解度(およそ2mg/mLを超える)を示した。水溶解度は、8.9の天然pHで0.66mg/mLであった。人工肺液への溶解度は0.46mg/mLであり、4時間から24時間の間の溶解度測定では変化は見られなかった。
放射性リガンド結合アッセイ
hM1、hM2、hM3およびhM4ムスカリン受容体サブタイプを発現する細胞からの膜調製
クローン化ヒトhM1、hM2、hM3およびhM4ムスカリン受容体サブタイプをそれぞれ安定発現するCHO株化細胞は、10%FBSおよび250μg/mLジェネティシンを補ったHAMのF−12から成る培地でコンフルエント近くまで培養された。細胞は5%CO2、37℃のインキュベータで培養され、dPBS中2mM EDTAによって浮上された。細胞は、650xgにおける5分間の遠心分離によって収集され、細胞ペレットは−80℃にて凍結保管されるか、または膜がただちに調製されるかのどちらかであった。膜調製では、細胞ペレットは溶解緩衝液に再懸濁され、Polytron PT−2100組織破砕装置(Kinematica AG;20秒×2バースト)によってホモジナイズされた。粗膜は、40,000xgで4℃にて15分間遠心分離された。膜ペレットは次に再懸濁緩衝液によって再懸濁され、Polytron組織破砕装置によって再度ホモジナイズされた。膜懸濁剤のタンパク質濃度は、Lowry,O.ら、Journal of Biochemistry 193:265(1951)に記載された方法によって決定された。すべての膜は、一定分量で−80℃にて凍結保管されるか、またはただちに使用された。一定分量の調製hM5受容体膜は、Perkin Elmerから直接購入されて、使用するまで−80℃にて保管された。
放射性リガンド結合アッセイは、96ウェル・マイクロタイター・プレートにおいて、1000μLのアッセイ全量で行われた。hM1、hM2、hM3、hM4またはhM5ムスカリンサブタイプのいずれかを安定発現するCHO細胞膜は、アッセイ緩衝液で以下の特異的目標タンパク質濃度(μg/ウェル):hM1では10μg、hM2では10〜15μg、hM3では10〜20μg、hM4では10〜20μg、およびhM5では10〜12μgに希釈された。膜は、アッセイプレート添加の前に、Polytron組織破砕装置を使用して短時間(10秒)ホモジナイズされた。放射性リガンドのKD値を決定するための飽和結合試験は、L−[N−メチル−3H]スコポラミンメチルクロリド([3H]−NMS)(TRK666、84.0Ci/mmol,Amersham Pharmacia Biotech,Buckinghamshire,England)を0.001nM〜20nMの範囲に及ぶ濃度で使用して行われた。試験化合物のKi値を決定するための置換アッセイは、[3H]−NMSを1nMおよび11の異なる試験化合物濃度にて用いて行われた。試験化合物は、最初に希釈緩衝液に40μMの濃度で溶解され、次に希釈緩衝液によって、400fM〜4μMの範囲に及ぶ最終濃度に5倍ずつ連続希釈された。アッセイプレートへの添加順序および体積は、以下の通りであった:0.1%BSAを有する825μLアッセイ緩衝液、25μL放射性リガンド、100μL希釈試験化合物、および50μL膜。アッセイプレートを37℃にて6時間インキュベートした。結合反応は、0.3%ポリエチレンイミン(PEI)中で予備処理されたGF/Bガラス繊維フィルタプレート(Perkin Elmer Inc.,Wellesley,MA)での高速濾過によって終結された。フィルタプレートは洗浄緩衝液(10mM
HEPES)で3回すすがれて、未結合放射能が除去された。プレートが次に空気乾燥されて、50μL Microscint−20液体シンチレーション液(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)が各ウェルに添加された。プレートは次に、PerkinElmer Topcount液体シンチレーションカウンタ(PerkinElmer Inc.,Wellesley,MA)でカウントされた。結合データは、GraphPad Prismソフトウェアパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)による非線形回帰分析によって、1部位競合モデルを使用して分析された。試験化合物のKi値は、観察されたIC50値から、放射性リガンドのKD値はCheng−Prusoffの等式(Cheng Y;Prusoff W.H.Biochemical Pharmacology 22(23):3099−108(1973))を使用して計算された。Ki値はpKi値に変換されて、幾何平均および95%信頼区間が決定された。これらの要約統計量は次に、データ報告のために再度Ki値に変換された。
ムスカリン受容体機能的効力アッセイ
cAMP蓄積のアゴニスト媒介阻害の遮断
本アッセイにおいて、試験化合物の機能的効力は、試験化合物がhM2受容体を発現するCHO−K1細胞におけるフォルスコリン媒介cAMP蓄積のオキソトレモリン阻害を遮断する能力を測定することによって決定される。
第2の機能的アッセイにおいて、試験化合物の機能的効力は、化合物がhM2受容体を発現するCHO−K1細胞におけるオキソトレモリン刺激[35S]GTPγS結合を遮断する能力を測定することによって決定することができる。
Gqタンパク質に結合するムスカリン受容体サブタイプ(M1、M3およびM5受容体)は、受容体へのアゴニスト結合時にホスホリパーゼC(PLC)経路を活性化する。結果として、活性化されたPLCはホスファチルイノシトール2リン酸(PIP2)をジアシルグリセロール(DAG)およびホスファチジル−1,4,5−3リン酸(IP3)に加水分解して、これが次に細胞内貯蔵、すなわち小胞体および筋小胞体からカルシウム放出を発生する。FLIPR(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)アッセイは、遊離カルシウムを結合するときに蛍光を発するカルシウム感受性染料(Fluo−4AM,Molecular Probes,Eugene,OR)を使用することにより、細胞内カルシウムのこのような増加を利用する。本蛍光イベントは、ヒトM1およびM3、ならびにチンパンジーM5受容体でクローン化された細胞の単層からの蛍光の変化を検出するFLIPRによってリアルタイムで測定される。アンタゴニスト効力は、アンタゴニストが細胞内カルシウムのアゴニスト媒介上昇を阻害する能力によって決定することができる。
ラット・アイントホーフェン・アッセイ
本インビボアッセイが使用されて、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を呈する試験化合物の気管支保護効果が影響評価される。すべての試験化合物は滅菌水で希釈されて、吸入経路(IH)を介して投薬される。ラット(スプラーグ−ドーリー、オス、250〜350g)、LC Starネブライザセットから発生され、気体の混合物(5%CO2/95%周囲空気)によって操縦されたエアゾールに曝露される。各試験化合物溶液は、マウス6匹を保持することができるパイ形状投薬チャンバにおいて10分間の期間にわたって噴霧される。化合物の吸入後、所定の時点でアイントホーフェンアッセイが行われる。
標準ムスカリンアンタゴニストは、ラット・アイントホーフェン・アッセイで投薬1.5時間後に評価された。試験された5つの標準の効力(ID50)の順序は:イプラトロピウム(4.4μg/ml)>チオトロピウム(6μg/ml)>デス−メチル−チオトロピウム(12μg/ml)>グリコピロレート(15μg/ml)>LAS−34237(24μg/ml)として決定された。試験化合物の効力は、投薬1.5時間後に同様に決定される。
標準のチオトロピウムおよびイプラトロピウムも、ラット・アイントホーフェン・アッセイで投薬24時間および/または6時間後に評価された。イプラトロピウム(10および30μg/ml)は投薬6時間後には、その1.5時間の効力と比較して3倍弱かった。本時点(6時間)で観察された活性の消失は、診療所での比較的短い作用期間と一致している。チオトロピウムは、ピーク気管支保護による緩慢な効果の開始が投薬6時間後に達成されることを示した。その6時間および24時間の効力値は、相互から有意に異なっておらず、その1.5時間の効力と比較して約2倍強力であった。試験化合物の作用の開始、ならびに6および24時間の効力値は同様に決定される。
ラット唾液分泌抑制アッセイ
ラット(スプラーグ−ドーリー、オス、250〜350g)は、アッセイ3で記載されたように、投薬、麻酔およびカニューレ処置される。所定の時点および手術後に、動物は下りスロープに仰向けに頭を20度傾斜させて配置される。事前に秤量されたガーゼパッドが動物の口内に挿入され、ムスカリンアゴニストのピロカルピン(PILO)(3mg/kg、iv.)が投与される。PILO後の10分間に産生された唾液は、PILO前後のガーゼパッドの重量を決定することによって、重量測定法で測定される。唾液分泌抑制効果は、対照動物に関係する唾液分泌の阻害%として表される。
1、6および24時間ID50の決定
ラット唾液分泌抑制アッセイは、試験化合物の全身曝露を影響評価して、肺選択指数(LSI)を計算するために開発された。標準のチオトロピウムは、本モデルにおいて投薬1時間、6時間、および24時間後に評価された。チオトロピウムは、投薬6時間後にピロカルピン誘発唾液分泌を最も強力に阻害することが見出された。本発見は、アイントホーフェンアッセイで観察されたピーク効果と一致している。
against pilocarpine−induced salivation”Ata Pharmacol Toxicol 24:243−254(1996)に記載された手順の修正版である。ビヒクルで処置された動物の唾液の平均重量は、各処置前時間に計算され、各用量の対応する処置前時間における唾液分布の阻害%が算出される。
Claims (11)
- 6.6±0.1、13.1±0.1、18.6±0.1、19.7±0.1、および20.2±0.1の2θ値に回折ピークを備え、10.6±0.1、15.0±0.1、16.0±0.1、17.3±0.1、17.7±0.1、20.9±0.1、21.4±0.1、22.6±0.1、24.6±0.1、および27.8±0.1から選択される2θ値に5つ以上の追加の回折ピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの遊離塩基結晶であって、前記遊離塩基結晶が、6.6±0.1、13.1±0.1、15.0±0.1、17.3±0.1、17.7±0.1、18.6±0.1、19.7±0.1、20.2±0.1、20.9±0.1、21.4±0.1、および22.6±0.1の2θ値に回折ピークを有する、結晶。
- 119℃の融点を示す示差走査熱量測定サーモグラムをさらに特徴とする、請求項1に記載の結晶。
- 製薬的に許容され得る担体および請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶を含む製薬組成物。
- 請求項5に記載の組成物、ならびにβ2アドレナリン受容体アゴニスト、ステロイド性抗炎症剤、ホスホジエステラーゼ−4阻害剤、およびその組合せから選択される薬剤を含む製剤であって、前記結晶および前記薬剤が共にまたは別々に製剤化されている、製剤。
- β2アドレナリン受容体アゴニストおよびステロイド性抗炎症剤を含む、請求項6に記載の製剤。
- 微粉化形の、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶。
- a)6.6±0.1、13.1±0.1、18.6±0.1、19.7±0.1、および20.2±0.1の2θ値に回折ピークを備え、8.8±0.1、10.1±0.1、11.4±0.1、11.6±0.1、14.8±0.1、15.2±0.1、16.1±0.1、16.4±0.1、16.9±0.1、17.5±0.1、18.2±0.1、19.3±0.1、19.9±0.1、20.8±0.1、21.1±0.1、21.7±0.1、および22.3±0.1から選択される2θ値に5つ以上の追加の回折ピークを有する粉末X線回折パターンを特徴とする、ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの遊離塩基の種晶を形成すること;b)ビフェニル−2−イルカルバミン酸1−(2−{[4−(4−カルバモイルピペリジン−1−イルメチル)ベンゾイル]メチルアミノ}エチル)ピペリジン−4−イルエステルの遊離塩基をアセトニトリルに溶解させて溶液を形成すること;およびc)前記種晶を前記溶液に添加すること;を含む、請求項1に記載の遊離塩基結晶を調製するプロセス。
- 慢性閉塞性肺疾患もしくは喘息の処置での使用のための、または気管支拡張を生じるための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶を含む組成物。
- 慢性閉塞性肺疾患もしくは喘息の処置のための医薬または気管支拡張を生じるための医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の結晶の使用。
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TWI341836B (en) | 2004-03-11 | 2011-05-11 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
CA2765621C (en) | 2009-07-15 | 2018-02-13 | Theravance, Inc. | Crystalline freebase forms of a biphenyl compound |
SG186708A1 (en) * | 2010-07-13 | 2013-02-28 | Theravance Inc | Process for preparing a biphenyl-2-ylcarbamic acid |
DK2958916T3 (en) * | 2013-02-21 | 2018-11-12 | Pfizer | Solid forms of a selective CDK4 / 6 inhibitor |
WO2015070366A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl linked imidazole and triazole derivatives and methods of use thereof for improving the pharmacokinetics of a drug |
CN112694434B (zh) * | 2020-12-29 | 2023-06-16 | 浙江和泽医药科技股份有限公司 | 一种雷芬那辛新中间体及其活性亲电砌块和雷芬那辛的新制备方法 |
WO2023104920A1 (en) | 2021-12-09 | 2023-06-15 | Medichem, S.A. | Crystalline acetone solvate of revefenacin |
CN114276290B (zh) * | 2021-12-24 | 2024-05-28 | 浙江和泽医药科技股份有限公司 | 一种雷芬那辛无水晶型及其制备方法 |
CN117263849A (zh) * | 2023-09-19 | 2023-12-22 | 山东京卫制药有限公司 | 一种雷芬那辛三水合物晶型及其制备方法 |
CN117263848A (zh) * | 2023-09-19 | 2023-12-22 | 山东京卫制药有限公司 | 一种雷芬那辛的吸入喷雾剂 |
CN117180235A (zh) * | 2023-09-19 | 2023-12-08 | 山东京卫制药有限公司 | 一种无定型雷芬那辛吸入制剂 |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2425983C3 (de) * | 1973-06-12 | 1978-09-14 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio | Sulfonsäuresalze von Acylcholinen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
BR8007911A (pt) | 1979-12-06 | 1981-06-16 | Glaxo Group Ltd | Inalador aperfeicoado |
CY1492A (en) | 1981-07-08 | 1990-02-16 | Draco Ab | Powder inhalator |
NO166268C (no) | 1985-07-30 | 1991-07-03 | Glaxo Group Ltd | Innretning for administrering av medikamenter til pasienter. |
US5225183A (en) | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
SK280968B6 (sk) | 1990-03-02 | 2000-10-09 | Glaxo Group Limited | Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji |
US6006745A (en) | 1990-12-21 | 1999-12-28 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Device for delivering an aerosol |
US5874063A (en) | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
WO1992022286A1 (en) | 1991-06-12 | 1992-12-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albuterol sulfate suspension aerosol formulations |
US5337740A (en) | 1991-08-01 | 1994-08-16 | New England Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices |
EP0717987B1 (en) | 1991-12-18 | 2001-08-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Suspension aerosol formulations |
US5239993A (en) | 1992-08-26 | 1993-08-31 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory |
US5415162A (en) | 1994-01-18 | 1995-05-16 | Glaxo Inc. | Multi-dose dry powder inhalation device |
EP0747355A4 (en) | 1994-02-10 | 1997-04-09 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | NEW CARBAMATES AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM |
US5983956A (en) | 1994-10-03 | 1999-11-16 | Astra Aktiebolag | Formulation for inhalation |
US5637820A (en) * | 1995-01-06 | 1997-06-10 | Wittman; Kenneth L. | Stringed instrument with on-board tuner |
SE9501384D0 (sv) | 1995-04-13 | 1995-04-13 | Astra Ab | Process for the preparation of respirable particles |
NZ306280A (en) | 1995-04-14 | 1999-07-29 | Glaxo Wellcome Inc | Metered dose inhaler for salmeterol |
US6040344A (en) | 1996-11-11 | 2000-03-21 | Sepracor Inc. | Formoterol process |
AU9281298A (en) | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Benzodioxole derivatives |
EP1070056B1 (en) | 1998-03-14 | 2004-06-30 | ALTANA Pharma AG | Phthalazinone pde iii/iv inhibitors |
CA2328882A1 (en) | 1998-04-18 | 1999-10-28 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
GB9808802D0 (en) | 1998-04-24 | 1998-06-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical formulations |
SE9804000D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New composition of matter |
US6693202B1 (en) * | 1999-02-16 | 2004-02-17 | Theravance, Inc. | Muscarinic receptor antagonists |
WO2000061108A1 (en) | 1999-04-14 | 2000-10-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical aerosol formulation |
UA73965C2 (en) | 1999-12-08 | 2005-10-17 | Theravance Inc | b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS |
GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US7144908B2 (en) | 2001-03-08 | 2006-12-05 | Glaxo Group Limited | Agonists of beta-adrenoceptors |
ATE381537T1 (de) | 2001-03-22 | 2008-01-15 | Glaxo Group Ltd | Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten |
US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
PL393155A1 (pl) | 2001-09-14 | 2011-03-28 | Glaxo Group Limited | Pochodne fenetanoloaminy do leczenia chorób układu oddechowego |
US6653323B2 (en) | 2001-11-13 | 2003-11-25 | Theravance, Inc. | Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists |
PE20050973A1 (es) * | 2003-10-29 | 2005-11-19 | Theravance Inc | Sales de acido naftalen-1,5-disulfonico de un compuesto de 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina como antagonistas de receptores muscarinicos |
TWI341836B (en) | 2004-03-11 | 2011-05-11 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
TW200540154A (en) * | 2004-06-10 | 2005-12-16 | Theravance Inc | Crystalline form of a substituted pyrrolidine compound |
TWI372749B (en) | 2005-03-10 | 2012-09-21 | Theravance Inc | Crystalline forms of a biphenyl compound |
US20060205949A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Theravance, Inc. | Crystalline forms of a biphenyl compound |
US7465870B1 (en) * | 2008-03-11 | 2008-12-16 | Homan Randy W | Illuminated heart-shaped guitar with strobe lights and a modified bridge |
CA2765621C (en) | 2009-07-15 | 2018-02-13 | Theravance, Inc. | Crystalline freebase forms of a biphenyl compound |
SG186708A1 (en) | 2010-07-13 | 2013-02-28 | Theravance Inc | Process for preparing a biphenyl-2-ylcarbamic acid |
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