【発明の詳細な説明】
オキシランカルボキシル酸誘導体及びその製造方法
技術分野
本発明は、下記の一般式１で表されるオキシランカルボン酸誘導体、その製造
方法及びこれを含有する抗糖尿病剤に関するものである。
上記の一般式１において、Ａは下記(ｉ)、(ii)、(iii)または(iv)で表される
ラジカル中から選択され、Ｒ1は低級アルキル基を表す。
（このとき、Ｒ2〜Ｒ13は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルコキシ基、低
級アルキル基、ヒドロキシ基、アルケニル基、アルキ
ニル基、シアノ基またはアミノ基であり、Ｂは各々独立的で窒素または炭素であ
り、Ｘは酸素または硫黄であって、ｎは０、１、２である)。
背景技術
糖尿病患者の末梢組織では、グルコースの摂取抑制、解糖作用の抑制、脂肪酸
のβ-酸化の増加などの障害を患い、これらが糖の代わりに脂肪を生体内エネル
ギー源としての利用を引き起こし、高血糖、高脂質血症、高ケトン血症となる。
糖尿病患者において、脂肪のβ-酸化は、ミトコンドリアの基質で起きる。カ
ルニチンパルミトイルトランスフェラアーゼＩ(carnitine palmitoyl transfera
se I；CPT I）は、高級脂肪酸を細胞質からミトコンドリア基質に移動させる酵
素であって、β-酸化の律速段階に作用する非常に重要な役割を果たす。
したがって、CPT Iの抑制物質は高級脂肪酸のβ-酸化を抑制してグルコースの
利用を増加させ、低血糖、低脂質血及び低ケトン血効果を表すので、効果的な抗
糖尿病剤となる。
このようなCPT I抑制物質に属する典型的な化合物には、パルモキシレート(Pa
lmoxirate)、クロモキシル(POCA)及びエトモキシル(Etomoxir)があり、これらの
化合物等は、それらのすべてが最活性部位で、オキシランカルボン酸を持つとい
う特徴がある。
これらオキシランカルボン酸誘導体等のCPT Iに対する抑制作用についての正
確なメカニズムは現在報告されていないが、これら誘導体が細胞質でCPT Iの活
性部位で安定した共有結合を有するため、
これらのCPT Iの活性抑制が糖尿病治療に寄与することができると考えられてき
た。したがって、可能な作用様式としては、CPT Iの活性部位にあるいくつかの
求核物質がオキシランカルボン酸誘導体のエポキシドの環状構造を攻撃し始めた
ときに、開環したエポキシド・環が新しいヒドロキシル基を形成すると同時に、
CPT Iとオキシランカルボン酸誘導体との共有結合が形成される。それによって
、CPT Iの活性が抑制されるようになる。
しかし、エトモキシルは長期服用時の心臓肥大及び肝臓に対する毒性問題によ
って、臨床試験2段階で試験が中断となり、現在までその副作用の原因は明らか
にされていない。
発明の概要
本発明者等は、上記オキシランカルボン酸誘導体がCPT Iに対する抑制作用を
発揮するというメカニズムに根拠をおきながら、血糖降下作用が優れ、著しい抗
糖尿活性を示し、副作用の少ない化合物を開発するために、鋭意研究を重ねた。
その結果、本発明者等は、オキシランカルボン酸の最活性部位に位置するオキシ
ランカルボン酸を有する多様な誘導体をスクリーニングした結果、オキシラン構
造でエポキシが開環された上記の一般式１で表されるオキシランカルボキシル酸
誘導体が、抗糖尿活性が優れているだけでなく副作用も少ないということを発見
し、本発明を完成した。
本発明の目的は、下記の一般式１で表されるオキシランカルボン酸誘導体を提
供することにある。
上記の一般式１において、Ａは下記(ｉ)、(ii)、(iii)、または(iv)で表され
るラジカル中から選択され、Ｒ1は低級アルキル基を表す。
このとき、Ｒ2〜Ｒ13は各々独立的で水素、ハロゲン、アルコキシ基、低級ア
ルキル基、ヒドロキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基またはアミノ
基を表し、特別なこととしては、Ｒ2は、水素、ブロムまたは塩素であり；Ｒ3は
、水素、メチル、n-ブチル、塩素またはメトキシ基であり；Ｒ4は水素またはメ
トキシ基であり；Ｒ5は水素またはブロムであり；Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ12は水素で
あり；Ｒ8は水素、メチル、塩素またはメトキシであり；Ｒ10は水素または塩素
であり；Ｒ11、Ｒ13はメチルが望ましく、Ｂは各々独立的で窒素または炭素であ
って；Ｘは酸素または硫黄であり；ｎは
０、１、２である。
本発明の他の目的は上記の一般式１で表されるオキシランカルボン酸の誘導体
を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、上記の一般式１で表される化合物を含有する抗糖尿
病剤を提供することにある。
本発明の一般式１のオキシランカルボキシル酸誘導体は、下記の反応スキーム
１により製造することができる。
スキーム１ （式中、Ａ及びＲ1は上記で定義した通りである）
上記の反応スキーム１を説明すると次の通りである。
a)公知物質である構造式２の1,6-ヘキサンジオールを出発物質に、水素化ナト
リウムを塩基として使用し、ベンジル環を置換させた構造式３の6-ベンジルオキ
シ-1-ヘキサノールを合成し；
b)式３の化合物を、トシル化反応をして構造式４の化合物を得；
c)構造式４の化合物を、ジマロネートと反応させて一般式５のジアルキル-6-
ベンゾキシヘキシルマロネートを合成し；
d）一般式５の化合物を、水素化カリウムを使用して加水分解し、一般式６の
化合物を得；
e)一般式６の化合物に、エッセンモーゼル塩（Eschernmorser's salt）を添加
して一般式７のα,β-不飽和エステルを合成し；
f)一般式７の化合物を、オスミウムテトロキシド（tetroxide）で触媒して一
般式８の化合物を得；
g)一般式８の化合物をさらにトシル化して、一般式９のアルキル-2-ヒドロキ
シ-3-(4-メチルベンゼンスルホキシ)-2-(6-ベンゾキシ)ヘキシルプロピオン酸を
合成し；
h)一般式９の化合物を、炭酸カリウムを塩基として処理し、分子内環化反応を
経て一般式10のアルキル-2-（6-ベンゾキシ)ヘキシル-オキシラン-2-カルボン酸
を得；
i)一般式10の化合物を、水素化してベンジル基を脱保護させた一般式11の化合
物を得；
j)一般式11の化合物を、DCC、DMAP及び二塩化メタンで処理して一般式AHとエ
ステル反応、エーテル反応またはアミド反応を経由し
て、目的化合物である一般式１のオキシランカルボン酸誘導体を合成する。
一方、最終反応工程での置換基であるＡがラジカル(ｉ)または（ii）の場合は
、最終生成物のエステル結合が比較的反応性が強いので、収率を増加させるため
に分子内環化反応以後に置換させることが望ましい。しかし、Ａがラジカル(iii
)または(iv)の場合は最終生成物がエーテル結合またはアミド結合を形成して比
較的安定なので、分子内環化反応以前に置換させる方法も可能である。これを詳
細に説明すると下記反応スキーム２のようである。
スキーム２ （式中、Ａ'は上記で定義したラジカル(iii)または(iv)であり、Ｒ1は上記で
定義した通りであり、Ｌはブロム、メシレートである）
上記の反応スキーム２からは、最初の工程は、ラジカルＡ'が置換され、構造
式12を出発物質として、水素化ナトリウム及び塩基の存在の下にＡ'Ｈと反応さ
せ、化合物13を得る。ここで出発物質である化合物12は、置換反応が容易なよう
に末端基に脱離基がついた形態であり；脱離基がメシレートである場合は1,6-ヘ
キサンジオールをメタンスルホニールクロリドと反応させ、化合物12を得ること
ができる。
反応スキーム１に示すようにして、得られた化合物13は、ジマロネートとの反
応を経た後、分子内環化反応を経て最終生成物である一般式1のオキシランカル
ボン酸誘導体を得る。
本発明による一般式１の化合物は、効果的な抗糖尿病剤として用いることがで
きる。一日の有効投与量は、成人に10〜100mg/kgである。
本発明の一般式１の化合物は、著しい血糖降下効果を有している一方で、LD50
値が安全である。
本発明の一般式１の化合物を活性成分として含有する抗糖尿病剤は、錠剤、注
射剤、カプセル剤等、通常の投与形態を通じて投与することができる。
本発明は、新規なオキシランカルボン酸誘導体およびその製造方法に関する。
そのCPT 1に対する抑制メカニズムに基づいて、本発
明のオキシランカルボン酸誘導体は、血糖減少効果を有し、このため当該誘導体
は、著しい抗糖尿病活性及びより低い副効果を有する抗糖尿病剤として効果的に
用いることができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例を上げて詳細に説明するが、本発明がこれに限定される
ものではない。実施例１：エチル-2-［6-(4-クロロフェニルカルボキシル)ヘキシル］-オキシラ ン-2-カルボン酸
1）500mlの丸底フラスコに、60％水素化ナトリウム6.84g(170.92mmol)を入れ、
内部の空気をアルゴン気体で置換した。そこに、乾燥テトラヒドロフラン200ml
を滴下し懸濁した。この混合物を０℃に冷却させた後、1,6-ヘキサンジオール20
g(169.23mmol)の乾燥テトラヒドロフラン200ml中の溶液をゆっくり滴下し、室温
で20分間撹拌した。ここにベンジルブロマイド20.25ml(170.25mmol)を滴下し、
室温で18時間撹拌した。反応混合物を、減圧濃縮して溶媒としてのテトラヒドロ
フランを除去した。残査を、エチルアセテート400mlと水50mlで希釈した。この
溶液を、水(500m×2)、飽和食塩水(500m×2)で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。残査を、カラムクロマトグラフィー（
エチルアセテート：n-ヘキサン=1：3）にかけ、19.47gの無色オイルの目的化合
物を得た。（55%）2）250ml丸底フラスコに化合物6-ベンジルオキシ-1-ヘキサノール14.2g(67.87mm
ol)とパラトルエンスルホニルクロリド14.23g(74.66mmol)を入れて内部の空気を
アルゴン気体で置換した。そこに、乾燥クロロホルム120mlを滴下した。この混
合物に、乾燥ピリジン16.47を注入した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を
減圧濃縮してクロロホルムを除去し、残査をエチルアセテート400mlで希釈した
。この溶液を希塩酸水溶液(20ml×2)、水(30ml×2)、飽和食塩水(30ml×2)で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した。減圧濃縮後、残査をカ
ラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：n-ヘキサン=1：10）にかけ、24g
の無色オイルの目的化合物を得た。(97%)。
3）ジエチルマロネート(1.85ml，12.19mmol，1.1eq)を乾燥テトラヒドロフラン(
25ml)に溶かして０℃に冷却した。そこに、水素化ナトリウム(95%)(308mg，12.1
9mmol，1.1eq)を加えた後、この反応混
合物を同じ温度で約10分間撹拌した。この混合物に、6-ベンゾキシ-１-(4-メチ
ルベンゼンスルホキシ)-ヘキサン(3.24g，11.08mmol)のテトラヒドロフラン溶液
(20ml)をゆっくり滴下し、しばらく撹拌した。16時間還流後、反応液を減圧濃縮
し、テトラヒドロフランを除去した。残査を、エチルアセテート(l50ml)で希釈
し、蒸溜水(120ml)、1N-塩酸水溶液(120ml×2)、5％炭酸水素ナトリウム(120ml
×2)、飽和食塩水(80ml)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減
圧濃縮した。残査を、カラムクロマトグラフイー（エチルアセテート／n-ヘキサ
ン=1/5)にかけ淡黄色の透明オイルであるジエチル6-ベンゾキシヘキシルマロネ
ート(3.5g，88.6%)を得た。
4）ジエチル6-ベンゾキシヘキシルマロネート(3.5g，9.82ml)を無水エタノール(
30ml)に溶かし、そこに水酸化カリウム(85％)(694mg，10.51mmol，1.07eq)を加
えた。常温で約4〜5時間撹拌後、反応液を減圧濃縮してエタノールを除去した。
残査を蒸溜水(150ml)で希釈した後、エチルアセテートで有機不純物を洗浄した
。水層を1n-塩酸水溶液で酸性化してpHを2〜3とし、エチルアセテート(50ml×3)
で抽出し、1N-塩酸水溶液(100ml)、飽和食塩水(80ml)で洗浄した。この抽出物を
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、淡黄色の透明オイルであ
る6-ベンゾキシヘキシルマロン酸エチル
エステル(2.42g，75%)を得た。
5）6-ベンゾキシヘキシルマロン酸エチルエステル(2.42g，7.37ml)を乾燥テトラ
ヒドロフラン(70ml)に溶かし、そこに０℃で水素化ナトリウム(335mg，13.27mmo
l，1.8eq)を加えた。この混合物を、室温で20〜30分間撹拌した。水素化ナトリ
ウムがほとんど溶けた時、エッセンモーゼル（Eschenmoser）塩(1.64g，8.84mmo
l，1.2eq)を固体状態で加えた。しばらくの間撹拌した後、この混合物を16時間
還流下加熱した。反応液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残査をエ
チルアセテート(150ml)で希釈し、蒸溜水(120ml)と1N-塩酸水溶液(120ml×2)、5
%炭酸水素ナトリウム(120ml×2)、飽和食塩水(80ml)で洗浄した。この溶液を、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残査をカラムクロマトグ
ラフイー（エチルアセテート／n-ヘキサン=1/10）で精製し淡黄色の透明オイル
であるエチル2-(6-ベンゾキシ)ヘキシル-2-エンプロピオネート(1.82g，83％)を
得た。
6）蒸溜水(32ml)，NMO(60wt%)(1.17ml，6.75mmol，1.1eq)、アセトン(28ml)の混
合液に2.5%オスミウムテトロキシド（tetroxide）のt-ブタノール溶液(0.1M)(3.
07ml，0.307mmol，0.05eq)およびt-ブタノール(10ml)を加えて撹拌した。この混
合液をエチル2-(6-ベンゾキシ)ヘキシル-2-エンプロピオン酸(1.82g，6.14mmol)
に加え、この混合物を室温で１時間30分間撹拌した。この混合液にNa2S2O4約2g
を加えて反応を止め、反応液を減圧濃縮してアセトンを除去した。残査をエチル
アセテート(150ml)で希釈し、蒸溜水(120ml×3)、飽和食塩水(80ml)で洗浄した
。その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮した後の残査を、
カラムクロマトグラフィー（エチルアセテート／ｎ-ヘキサン=1/2）で精製し無
色の透明オイルであるエチル2,3-ジヒドロキシ-2-（6-ベンゾキシ）ヘキシルプ
ロピオネート(2.02g)を定量的に得た。
7）エチル2,3-ジヒドロキシ-2-(6-ベンゾキシ)ヘキシルプロピオネート(2.02g，
6.11mmol)をピリジン(30ml)によく溶かし、そこにパラトルエンスルホニルクロ
リド(11.65g，61.1mmol，10eq)を加えた。約3時間撹拌後、反応液にエチルアセ
テート(150ml)を加えて希釈した。この溶液を、1N-塩酸水溶液(120ml×3)、５%
炭酸水素ナトリウム(120ml×2)、蒸留水(120ml)、飽和食塩水(80ml)で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残査をカラムクロマ
トグラフィー(エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝1/5)で精製し、白色固体のエ
チル2-ヒドロキシ-3-（4-メチルベンゼンスルホキシ）-2-［6-（ベンゾキシ）ヘ
キシル］プロピオネート(2.55g，86.5%)を得た。
8）50ml丸底フラスコにエチル2-ヒドロキシ-3-(4-メチルベンゼンスルホキシ）-
2-［6-(ベンゾキシ)ヘキシル］プロピオネート、250mg(0.52mmol)と無水炭酸カ
リウム71.86mg(0.52mmol)を入れて、そこに無水エタノール10mlを注入した。混
合物を、室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残査を、カラムクロマ
トグラフィー（エチルアセテート：n-ヘキサン=1：2）にかけ、160mgの目的化合
物を無色オイルで得た。(98%)。
９）Parr bottleに、エチル2-[6-(ベンゾキシ)ヘキシル]-2-オキシランカルボキ
シレート、528mg(1.725mmol)と10%Pd／Cの触媒量
とを入れ、無水エタノールを注入した。混合物を、40-50(psi)水素気流下におい
て室温で5時間撹拌した。反応液を減圧濾過し、減圧濃縮して、残査をカラムク
ロマトグラフイー(エチルアセテート：n-ヘキサン)にかけ、360mgの目的化合物
を無色オイルで得た(96%)。
10）25ml丸底フラスコに、エチル-6-(ヒドロキシ)ヘキシル-オキシラン-2-カル
ボン酸173mg(0.80mmol)、4-クロロベンゾイルカルボン酸137mg(0.88mmol)、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド181.57mg(0.88mmol)とジメチルアミノピリジン9.77
mg(0.08mmol)を入れ、内部空気をアルゴン気体で置換した。そこに乾燥塩化メチ
レン5mlを注入後、混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濾過し、減圧濃
縮して、残査をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート：n-ヘキサン=1：1
0)にかけ、280mgの目的化合物を無色オイルで得た(98%)。
実施例２：エチル-2-[6-(5-メチル-2-ピラジンカルボキシルヘキ シル]オキシラン-2-カルボン酸
実施例1-10）において、4-クロロベンゾイルカルボン酸の代りに5-メチル-2-
ピラジンカルボン酸を使用したこと以外には、実施例1-1）〜1-10）に記載した
方法と同じ方法により目的化合物を合成した。
実施例３：エチル-2-[6-(5-ブロモ-3-ピリジンカルボキシル)ヘキシル]-オキシ ラン-2-カルボン酸
実施例1-10）において、4-クロロベンゾイルカルボン酸の代りに5-ブロモ-3-
ピリジンカルボン酸を使用したこと以外には、実施例1-1）〜1-10）に記載した
方法と同じ方法により目的化合物を合成した。 実施例４：エチル-2-[6-(２,6-ジメトキシ-5-ピリジンカルボキシル)ヘキシル]- オキシラン-2-カルボン酸
実施例1-10）において、4-クロロベンゾイルカルボン酸の代りに2,6-ジメトキ
シ-5-ピリジンカルボン酸を使用したこと以外には、実施例1-1）〜1-10）に記載
した方法と同じ方法により目的化合物を合成した。
実施例５：エチル-2-[6-(2-チオフェンカルボキシル)ヘキシル]-オキシラン-2- カルボン酸
実施例1-10）において、4-クロロベンゾイルカルボン酸の代りに2-チオフェン
カルボン酸を使用したこと以外には、実施例1-1）〜1-10）に記載した方法と同
じ方法により目的化合物を合成した。
実施例６：エチル-2-[6-(2-ピラジンカルボキシル ヘキシル]-オキシラン-2-カ ルボン酸
実施例1-10）において、4-クロロベンゾイルカルボン酸の代りに2-ピラジンカ
ルボン酸を使用したこと以外には、実施例1-1）〜1-10）に記載した方法と同じ
方法により目的化合物を合成した。
実施例７：エチル-2-[6-(2-チオフェンアセチル)ヘキシル]-オキシラン-2-カル ボン酸
実施例1-10）において、4-クロロベンゾイルカルボン酸の代りに2-チオフェン
アセチル酸を使用したこと以外には、実施例1-1）〜1-10）に記載した方法と同
じ方法により目的化合物を合成した。
実施例８：エチル-2-[6-(3-チオフェンカルボキシル)ヘキシル]-オキシラン-2- カルボン酸
実施例1-10）において、4-クロロベンゾイルカルボン酸の代りに3-チオフェン
カルボン酸を使用したこと以外には、実施例1-1）〜1-10）に記載した方法と同
じ方法により目的化合物を合成した。
実施例９：エチル-2-[6-(3-チオフェンアセチル)ヘキシル]-オキシラン-2-カル ボン酸
実施例1-10）において、4-クロロベンゾイルカルボン酸の代りに3-チオフェン
アセチル酸を使用したこと以外には、実施例1-1）〜1-10）に記載した方法と同
じ方法により目的化合物を合成した。
実施例10：エチル-2-[6-(5-ニトロ-2-フランカルボキシル)ヘキシル]-オキシラ ン-2-カルボン酸
実施例1-10）において、4-クロロベンゾイルカルボン酸め代りに5-ニトロ-2-
フランカルボン酸を使用したこと以外には、実施例1-1）〜1-10）に記載した方
法と同じ方法により目的化合物を合成した。
実施例11：エチル-2-[6-(2-チオフェンメトキシ)ヘキシル]-オキシラン-2-カル ボン酸
1）1,6-ヘキサンジオール(5g，42.31mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(70ml)に溶
かし、そこに０℃でメタンスルホニルクロリド(7.2ml，93.08mmol，2.2eq)とト
リエチルアミン(14.74ml，105.78mmol，2.
5eq)を注入した。０℃で約1時間30分間撹拌後、反応液にジクロロメタン(250ml)
を加えて希釈し、この溶液を蒸溜水(200ml×2)、1n-塩酸水溶液(200ml×2)、５%
炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml×2)、飽和食塩水(100ml)で洗浄した。溶液を
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残査をエチルアセテー
ト／n-ヘキサンで再結晶し、針状の白色結晶の化合物1,6-ヘキシル-メシルレー
ト(10.67g，91.9％)を得た。
2）2-チオフェンメタノール(2.0g，17.52mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)に
溶かし、そこに水素化ナトリウム(95%)(442mg，17.52mmol，1.0eq)を０℃で加え
た。同じ温度で10分間撹拌後、1,6-ジメタンスルホキシヘキサン(5.77g，21.02m
mol，1.2eq)を混合液に入れ、16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮してテトラヒ
ドロフランを除去し、残査をエチルアセテート(200ml)で希釈した。溶液を、蒸
溜水(180ml)、1n-塩酸水溶液(180ml×2)、5%炭酸水素ナトリウム(180ml×2)、飽
和食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し
た。残査をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート／n-ヘキサン=1/5)にか
け、淡黄色オイル状の6-メタンスルホキシ-1-(2-チオフェンメトキシ)ヘキサン(
3.24g，63.2％)を得た。
3）ジエチルマロネート(1.85ml，12.19mmol，1.1eq)を乾燥テトラヒドロフラン(
25ml)に溶かし、０℃に冷却した。そこに水素化ナトリウム(95％)(308mg，12.19
mmol,1.1eq)を加え、同じ温度で約1０分間撹拌した。混合物に、6-メタンスルホ
キシ-1-(2-チオフェンメトキシ)ヘキサン(3.24g，11.08mmol)のテトラヒドロフ
ラン溶液（20ml）をゆっくり滴下し、しばらく撹拌した。16時間還流下加熱後、
反応液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残査をエチルアセテート
(150ml)で希釈し、この溶液を蒸溜水(120ml)、1n-塩酸水溶液(120ml×2)、5%炭
酸水素ナトリウム(120ml×2)、飽和食塩水(80ml)で洗浄した。この溶液を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得た残査をカラムクロマトグラ
フィー(エチルアセテート／n-ヘキサン=1/5)にかけ、淡黄色の透明オイルである
ジエチル-6-(2-チオフェンメトキシ)ヘキシルマロネート(3.5g，88.6%)を得た。
4）ジエチル-6-(2-チオフェンメトキシ)ヘキシルマロネート(3.5g，9.82ml)を無
水エタノール(30ml)に溶かし、そこに水酸化カリウム(85%)(694mg，10.51mmol，
1.07eq)を加えた。常温で約4〜5時間撹拌後、反応液を減圧濃縮してエタノール
を除去した。残査を蒸留水（150ml）で希釈した後、エチルアセテートで有機不
純物を洗浄した。水層を1N-塩酸水溶液で酸性化しPHを2〜3として、エチル
アセテート(50ml×3)で抽出して、1N-塩酸水溶液(100ml)、飽和食塩水(80ml)で
洗浄した。この抽出物を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し,
淡黄色透明オイルの6-(2-チオフェンメトキシ)ヘキシルマロン酸エチルエステル
(2.42g，75%)を得た。
5）6-(2-チオフェンメトキシ)ヘキシルマロン酸エチルエステル(2.42g，7.37ml)
を乾燥テトラヒドロフラン(70ml)に溶かし、そこに０℃で水素化ナトリウム(335
mg，13.27mmol，1.8eq)を加えた。混合物を室温で20〜30分間撹拌した。水素化
ナトリウムがほとんど溶けた時、エッセンモーゼル塩(1.64g，8.84mmol，1.2eq)
を固体状態で加えた。しばらく撹拌した後、混合物を16時間還流下加熱した。反
応液を減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残査をエチルアセテート(150
ml)で希釈して蒸溜水(120ml)と1N-塩酸水溶液(120ml×2)、5%炭酸水素ナトリウ
ム(120ml×2)、飽和食塩水(80ml)で洗浄した。溶液を、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテ
ート／n-ヘキサン=1/10）で精製し、淡黄色の透明オイルであるエチル-2-［6-(2
-チオフェンメトキシ)ヘキシル-2-エンープロピオネート］(1.82g，83%)を得た
。
6）蒸溜水(32ml)、NMO(60wt%)(1.17ml，6.75mmol，1.1eq)、アセトン(28ml)の混
合液に、2.5%オスミウムテトロキシドのt-ブタノール溶液(0.1M)(3.07ml，0.307
mmol，0.05eq)およびt-ブタノールを(10ml)を加えて撹拌した。この混合液をエ
チル-2-[6-(2-チオフェンメトキシ)ヘキシノレ]-2-エン-プロピオネート(1.82g,
6.14mmol)に加え、室温で1時間30分間撹拌した。この混合液に、Na2S2O4約2gを
加えて反応を止め、反応液を減圧濃縮してアセトンを除去した。残査をエチルア
セテート(150ml)で希釈し、蒸溜水(120ml×3)、飽和食塩水(80ml)で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮した後の残査を、カラムクロマ
トグラフィー(エチルアセテート／n-ヘキサン＝1/2)で精製して無色の透明オイ
ルであるエチル-2,3-ジヒドロキシ-2-［6-(2-チオフェンメトキシ)ヘキシル］プ
ロピオネート(2.02g)を定量的に得た。
7）エチル-2,3-ジヒドロキシ-2-［6-(2-チオフェンメトキシ)ヘキシル］プロピ
オネート(2.02g，6.11mmol)をピリジン(30ml)によく
溶かし、そこにパラトルエンスルホニルクロリド(11.65g，61.1mmol，10eq)を加
えた。約3時間撹拌後、反応液にエチルアセテート（150ml)を加えて希釈した。
溶液を1n-塩酸水溶液(120ml×3)、5%炭酸水素ナトリウム(120ml×2)、蒸溜水(12
0ml)、飽和食塩水(80ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧
濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート／n-ヘキサン=1/
5)で精製し、白色固体のエチル-2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベンゼンスルホキ
シ)-2-［6-(2-チオフェンメトキシ)ヘキシル］プロピオネート(2.56g，86.5%)を
得た。
8）上記で得た化合物(2.56g，5.28mmol)を無水エタノール(100ml)に溶かし、そ
こに炭酸カリウム(7.3g，52.8mmol，10eq)を加えた。室温で6時間撹拌後、反応
液を濾過して過量の炭酸カリウムを除去し、濾液を減圧濃縮してエタノールを除
去した。残査をエチルアセテート(150ml)で希釈し、溶液を蒸溜水(120ml×2)、5
%クエン酸水溶液(120ml×2)、飽和食塩水(100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残査を、カラムクロマトグラフィー(エチル
アセテート／n-ヘキサン=l/5)で精製し、無色透明のオイルで、エチル-2-(6-(2-
チオフェンメトキシ)ヘキシル］オキシラン-2-カルボン酸(1.41g，85.5%)を得た
。
実施例12：エチル-2-［6-(3,5-ジメチル-ピラゾール)ヘキシル］-オキシラン-2- カルボン酸
100ml丸底フラスコに、60％水素化ナトリウム158.4mg(3.96mmol)を入れて内部
の空気をアルゴン気体で置換した。そこに、乾燥テトラヒドロフラン5mlを滴下
して懸濁した。混合物を０℃に冷却させた後、3,5-ジメチルピラゾール-1-メタ
ノール500mg(3.96mmol)の乾燥テトラヒドロフラン3ml中の溶液を滴下した。ここ
に1,6-ジブロモヘキサン0.55ml(3.6mmol)をゆっくり滴下した。16時間還流下加
熱後、反応液を減圧濃縮し、その残査をエチルアセテート150mlと水10mlで希釈
した。この溶液を水(5ml×2)、飽和食塩水(5ml×2)で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥して濾過し、減圧濃縮させた。その残査をカラムクロマトグラフ
ィー(エチルアセテート：n-ヘキサン=1/3)にかけ、340mgの無色オイルの6-(3,5-
ジメチルピラゾール)-1-ブロモ-ヘキサノールを得た(33%)。 これ以下は、実施例11と同一の方法により、最終生成物であるエチル-2-[6-(3
,5-ジメチル-ピラゾール)ヘキシル]-オキシラン-2-カルボン酸を高い収率で得た
。実施例13：エチル-2-[6-(5-メトキシ-2-チオフェンメトキシ)ヘキシル]-オキシ ラン-2-カルボン酸
実施例11-2）において、2-チオフェンメタノールの代りに5-メトキシ-2-チオ
フェン-メタノールを使用したこと以外には、実施例11-1）〜11-8）に記載した
方法と同じ方法により目的化合物を合成した。
実施例14：エチル-2-[6-(5-メチル-2-チオフェンメトキシ)ヘキシル]-オキシラ ン-2-カルボン酸
実施例11-2）において、2-チオフェンメタノールの代りに5-メチル-2-チオフ
ェン-メタノールを使用したこと以外には、実施例11-1）〜11-8）に記載した方
法と同じ方法により目的化合物を合成した。
実施例15：エチル-2-[6-(5-メチル-2-フランメトキシ)ヘキシル]-オキシラン-2- カルボン酸
実施例11-2）において、2-チオフェンメタノールの代りに5-メチル-2-フラン-
メタノールを使用したこと以外には、実施例11-1）〜11-8）に記載した方法と同
じ方法により目的化合物を合成した。
実施例16：エチル-2-[6-(2-チオフェンエトキシ)ヘキシル]-オキシラン-2-カル ボン酸
実施例11-2）において、2-チオフェンメタノールの代りに2-チオフェン-エタ
ノールを使用したこと以外には、実施例11-1）〜11-8)に記載した方法と同じ方
法により目的化合物を合成した。
実施例17：エチル-2-[6-(5-クロロ-2-チオフェンメトキシ)ヘキシル]-1-オキシ ラン-2-カルボン酸
実施例11-2）において、2-チオフェンメタノールの代りに5-クロロ-2-チオフ
ェン-メタノールを使用したこと以外には、実施例11-1）〜11-8）に記載した方
法と同じ方法により目的化合物を合成した。
実施例18：エチル-2-[6-(3-クロロ-2-チオフェンメトキシ)ヘキシル]-オキシラ ン-2-カルボン酸
実施例11-2）において、2-チオフェンメタノールの代りに3-クロロ-2-チオフ
ェン-メタノールを使用したこと以外には、実施例11-1）〜11-8）に記載した方
法と同じ方法により目的化合物を合成した。
実施例19：エチル-2-[6-(4-メトキシ-2-チオフェンメトキシ)ヘキシル]オキシラ ン-2-カルボン酸
実施例11-2）において、2-チオフェンメタノールの代りに4-メトキシ-2-チオ
フェン-メタノールを使用したこと以外には、実施例11-1）〜11-8）に記載した
方法と同じ方法により目的化合物を合成した。 実施例20：エチル-2-[6(3-チオフェンメトキシ)ヘキシル]-オキシラン-2-カルボ ン酸
実施例11-2）において、2-チオフェンメタノールの代りに3-チオフェン-メタ
ノールを使用したこと以外には、実施例11-1）〜11-8)に記載した方法と同じ方
法により目的化合物を合成した。
実施例21：エチル-2-[6-(3-チオフェンエトキシ)ヘキシル]-オキシラン-2-カル ボン酸
実施例11-2）において、2-チオフェンメタノールの代りに3-チオフェン-エタ
ノールを使用したこと以外には、実施例11-1）〜11-8）に記載した方法と同じ方
法により目的化合物を合成した。
実施例22：エチル-2-[6-(2-チオフェンオキシ)ヘキシル]-オキシラン-2-カルボ ン酸
実施例11-2）において、2-チオフェンメタノールの代りに2-チオフェンを使用
したこと以外には、実施例11-1）〜11-8）に記載した方法と同じ方法により目的
化合物を合成した。
実験例１：実施例1〜6，11〜18の化合物の血糖少効果
本実験のために、糖尿病を誘発したSprague-Daw1ey系雄性ラットの２つのグル
ープ（各々250g前後のものである4-5匹からなる）を用いた。１日間絶食させた
ラットに、0.1Mシトレート緩衝液(Citrate buffer，PH 4.5,0-4℃)に熔解させた
ストレプトゾトシン(Streptozotocin;STZ)45mg/kgを尾静脈に注射した。７日間
経過後、血中の葡萄糖濃度を測定し、血清濃度が350mg/dlより上のラットを本実
験の糖尿病−誘発ラットとして使用した。ラットには、1ml/kgの一日投与量で静
脈注射し、正常対照群は0.1Mシトレート緩衝液を等
価量で注射した。
ストレプトゾトシンの処置の７日後、糖尿病誘発ラットに実施例1-6、11-18の
化合物50mg/kgを経口投与した。90分、120分、180分の間隔で、血清濃度を測定
して最も小さな値を取りあげた。このとき、実施例１〜13の化合物は、最終濃度
2ml/kgになるまで30%エタノールに溶かし、対照群は30％エタノールを等価容量
で経口投与した。
２つのグループ間の有意性は、アノバ検定(ANOVA test)を、ニューマン-ケル
ス検定(newman-Keuls test)を用いたポストホーク検定(post hoc test)と一緒に
用いて行った。
実験結果は表1に示した通りである。
表１．実施例１−６，１１−１８の血糖減少効果 表1に示したように、本発明の化合物は糖尿病誘発ラットに対して著しい血糖
減少効果を有することが示された。実験例２：毒性試験
実施例１の化合物を用いて、急性毒性試験を行なった。即ち、200〜250gの成
熟したラットに、エチルアセテートに溶かした実施例1の化合物を、濃度を順次
増やしながら、パラレルに経口投与した。LD50は致死した動物の数で計算した。
487.1mg/kgであった。
その結果を表２に記載した。
表２． 毒性試験の結果
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/415 ６０３ Ａ６１Ｋ 31/415 ６０３
31/44 ６０９ 31/44 ６０９
31/495 ６０３ 31/495 ６０３
Ｃ０７Ｄ 405/06 Ｃ０７Ｄ 405/06
405/12 405/12
407/12 407/12
409/12 409/12
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ
，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，
ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ
Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ
，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，
ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ジュウ，サング，スプ
大韓民国 ソウル 137―030，セオチョ―
グ，ジャムウォン―ドング，セオラク ア
パートメント，６―404
(72)発明者 コ，クワング，ホ
大韓民国 ソウル 137―060，セオチョ―
グ，バングバエ―ドング，シン ドング―
ア アパートメント，６―1001
(72)発明者 キム，バク，クワング
大韓民国 ソウル 156―091，ドングジャ
ク―グ，サダング １―ドング，449―39
(72)発明者 カング，スク，ク
大韓民国 ソウル 138―172，ソングパ―
グ，ソングパ ２―ドング，ガラク サミ
ク アパートメント，1103―211
(72)発明者 キム，デューク，ジョーン
大韓民国 ソウル 135―241，カングナム
―グ，ガエポ １―ドング，ウースング
３ アパートメント，６―206
(72)発明者 キム，ウォン，キ
大韓民国 キョングギ―ドー 431―058,
アンヤング，ドンガン―グ，ダラン―ドン
グ，ハンヤング サエビュール アパート
メント，606―1002
(72)発明者 キム，ホワ，ジュング
大韓民国 キョングギ―ドー 412―270,
コヤング，デオキャング―グ，ホワジェオ
ング―ドング，シルバー ビレッジ，542
―1104
(72)発明者 ムーン，チャング，キウ
大韓民国 ソウル 138―050，ソングパ―
グ，バンギ―ドング，オリンピック アパ
ートメント，250―703
(72)発明者 パーク，ジェオング，ヒル
大韓民国 ソウル 135―239，カングナム
―グ，イルウォンボン―ドング，ハンソル
アパートメント，301―208
(72)発明者 スー，ヤング，ジャー
大韓民国 キョングギ―ドー 435―040,
グンポ，サンボン―ドング，ハンヤング
アパートメント，1223―602
(72)発明者 リー，ボング，ジン
大韓民国 ソウル 151―057，クワナク―
グ，ボングチャン ７―ドング，プロフェ
ッサー アパートメント，ガ―402
(72)発明者 リー，ジー，ウー
大韓民国 ソウル 137―030，セオチョ―
グ，ジャムウォン―ドング，ハンシン ア
パートメント，115―505
(72)発明者 ジュング，キ，ホワ
大韓民国 ソウル 138―200，ソングパ―
グ，ムーンジュング―ドング，オリンピッ
ク ファミリー アパートメント，307―
1002
(72)発明者 チュン，ムーン，ウー
大韓民国 ソウル 137―060，セオチョ―
グ，バングバエ―ドング，サンホー アパ
ートメント，13―704
(72)発明者 フー，ホーン
大韓民国 ソウル 158―070，ヤングチョ
ン―グ，シンジォング―ドング，モクドン
グ アパートメント，913―403
(72)発明者 リー，エウング，セオク
大韓民国 ソウル 138―050，ソングパ―
グ，バンギ―ドング，オリンピック アパ
ートメント，325―206
(72)発明者 キム，ヒュング，オーク
大韓民国 ソウル 151―012，クワナク―
グ，シリム ２―ドング，ヒュンダエ ア
パートメント，101―403
(72)発明者 キム，ユン，キョング
大韓民国 ダエグ 706―092，ススング―
グ，ジサン ２―ドング，ヒューホア ア
パートメント，102―1403
(72)発明者 キム，スング，ジン
大韓民国 ソウル 120―012，セオダエム
ン―グ，チャングジェオングロ ２―カ,
ヒュンダエ アパートメント，1203
(72)発明者 チェオング，ジァエ，ホーン
大韓民国 キョングギ―ドー 472―820,
ナムヤングジュ―クン，トイゲオン―ミュ
ン，トイゲオン―リ，250―３