CZ410498A3 - Polyolové sukcináty a jejich farmaceutické formulace - Google Patents
Polyolové sukcináty a jejich farmaceutické formulace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ410498A3 CZ410498A3 CZ984104A CZ410498A CZ410498A3 CZ 410498 A3 CZ410498 A3 CZ 410498A3 CZ 984104 A CZ984104 A CZ 984104A CZ 410498 A CZ410498 A CZ 410498A CZ 410498 A3 CZ410498 A3 CZ 410498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- groups
- dibutanedioate
- cch
- Prior art date
Links
- -1 Polyol succinates Chemical class 0.000 title claims description 16
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical group OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 2
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 abstract 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 abstract 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 abstract 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XWGXLRRTBBCVMC-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)CC(Cl)=O XWGXLRRTBBCVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CC(Cl)=O XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N butane-1,2,3,4-tetrol Chemical compound OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-IMJSIDKUSA-N L-arabinitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PKYBZMHFUXKMRC-UHFFFAOYSA-M 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKYBZMHFUXKMRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanedioic acid Chemical class OC(=O)C(C)CC(O)=O WXUAQHNMJWJLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWCIBYRXSHRIAP-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC1=CC=CC=C1 LWCIBYRXSHRIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 235000020924 acute fasting Nutrition 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003443 succinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N succinic anhydride Chemical compound O=C1CCC(=O)O1 RINCXYDBBGOEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/34—Esters of acyclic saturated polycarboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/40—Succinic acid esters
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Polyolové sukcináty a jejich farmaceutické formulace
Podstata vynálezu
Vynález se týká dosud neznámé třídy sloučenin, které vykazují efekt v metabolických nemocech, zahrnující diabet, akutní hladovění, endotexomii, sepsi, syndrom systemické zánětlivé odezvy (SIRS) a násobné selhání orgánu, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny, dávkových jednotek těchto preparátů a jejich použití k léčbě a profylaxi těchto nemocí a jiných nemocí způsobených nebo vznikajících v narušeném metabolismu a/nebo nedostatkem energie.
Sloučeniny podle vynálezu jsou reprezentovány obecným vzorcem I
kde
Y a Q jsou stejné nebo různé a znamenají atomy vodíku,
C-j__g alkyl ové skupiny, případně substituované 1 až 4 hydroxyskupinami nebo 1 až 4 skupinami R3O2CCH2CH2CO2-, kde R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina, která může být • ·
s přímým nebo rozvětveným řetězcem a je nasycená nebo nenasycená a R1 a R2 jsou stejné nebo různé a jsou C1_g alkylové skupiny, které mohou být přímé nebo rozvětveným řetězcem a nasycené nebo nenasycené, a solváty a prekurzory léčiv těchto sloučenin a solí sloučenin, ve kterých R3 znamená atom vodíku.
Příklady R1 a R2 zahrnují, nikoliv však s omezením, methyl, ethyl, n-propyl, butyl, allyl a isopropyl.
Příklady Q a Y zahrnují, nikoliv však s omezením, vodík, methyl, ethyl, hydroxymethyl, dihydroxyethyl, estery methylbutandiové kyseliny obecného vzorce R3O2CCH2CH2CO2CH2a estery ethyldibutandiové kyseliny vzorce r3o2cch2ch2co2ch2 r3o2cch2ch2co2chVýhodně Y a Q znamenají C-]_-C2 alkyl, případně substituovaný 1 až 2 hydroxyskupinami, 1 až 2 R3O2CCH2CH2CO2skupinami nebo jeden z Y a Q je atom vodíku a druhý taková skupina.
Zvlášú důležité sloučeniny podle vynálezu jsou 1,2,3-trihydroxypropan--l, 2,3-trimethyl-tributandioát a 1,2-dihydroxypropan-1,2-dimethyldibutandioát.
Sloučeniny podle vynálezu mohou zahrnovat více než jednu stereoisomerní formu (například R a S konfigurace na jednom nebo více stereochemických centrech). Vynález zahrnuje všechny tyto stereoisomery v čisté formě a rovněž jejich směsi. Dále prekurzory léčiv obecného vzorce I, kde jedna nebo více hydroxyskupin jsou maskovány jako skupiny, které se mohou znovu převést na hydroxyskupiny jsou také zahrnuty.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou získat v krystalické formě bud' přímo koncentrací z organického rozpouštědla nebo krystalizací nebo rekrystalizací z organického rozpouštědla nebo směsi uvedeného rozpouštědla a spolurozpouštědla, které může být organické nebo anorganické, jako je voda. Krystaly se mohou izolovat v podstatě v bezrospouštědlové formě nebo jako solvát, jako je hydrát.
Vynález zahrnuje všechny krystalické modifikace a formy a rovněž jejich směsi.
Sloučeniny, ve kterých je atom vodíku jsou schopné tvořit soli s anorganickými a organickými bázemi, například soli alkalického kovu, kovu alkalických zemin a organických aminů.
Nedávno bylo prokázáno, že estery 1,4-butandiové kyseliny vykazují insulinotropní účinnost. Má se za to, že insulinotropní působení je výsledkem metabolismu sloučeniny v β-buňce přes Krebsův cyklus za vzniku energie ve formě adenosin trifosfátu (ATP), který opačně způsobí uvolnění inzulínu. Přímý vstup meziproduktů do Krebsova cyklu je zvlášť, důležitý, kde normální glykolytická cesta je disfunkční jak je indikováno v diabetech typu 2. Glukóza je přírodní spouštěč pro uvolňování inzulínu přes jeho metabolismus, nicméně v diabetech je její insulinotropní síla zeslabena pravděpodobně v důsledku metabolického defektu na počátku metabolické sekvence.
K podobným metabolickým případům může docházet i v jiných buněčných typech a jakékoliv buňky zbavené energie (ATP) mohou mít užitek léčbou některými meziprodukty Krebsova cyklu.
Naše současné zjištění navrhuje s prospěchem použít sloučeniny podle vynálezu k léčbě a profylaxi nemocí charakterizovaných disfunkcí v metabolismu a energetickém stavu, například diabetů, endotexemie, vážném hladovění, sepsi, syndromu systemické zánětlivé odezvy (SIRS) a syndromu na násobnou orgánovou disfunkcí (MODS).
Sloučeniny podle vynálezu se liší strukturně od výše ’ uvedených esterů 1,4-butandiové kyseliny v tom, že jsou polyoly esterifikované dvěma nebo více deriváty 1,4-butandiové kyseliny. Strukturně nejbližší sloučeniny, jsou ester kyseliny trijantarové 1,2,3-trihydroxypropanu (K.A. Adrianov; N.I. Tosomaya; L.M. Khananashvili; E.A.
Mokhir Plasticheskie Massy 7, 15 až 16, 1966) a ester dijantarové kyseliny 1,2-dihydroxyethanu (JP 94-28525), které se oba liší ve stupni esterifikace jantarové kyseliny ve srovnáni se sloučeninami podle vynálezu. Shora uvedené sloučeniny se nepoužívají pro farmaceutické účely a strukturní odlišnost mezi nimi a sloučeninami podle vynálezu je zvlášť, důležitá pro biologický účinek. Vykazují příznivou biologickou účinnost, dobrou biologickou dostupnost a nízkou toxicitu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou určeny pro použití ve farmaceutických prostředcích, které jsou užitečné.při léčbě lidských a veterinárních nemocí, jak je popsáno shora. U sloučenin podle vynálezu byla s překvapením zjištěna silná insulinotropní účinnost. Tato míra určuje přímou korelaci s energetickým stavem buněk, takže může být použita jako zobrazovací nástroj pro účinnost těchto sloučenin.
Pro měřeni uvolňování inzulínu inkubuje se každý ze skupiny osmi ostrůvků po dobu 90 minut v 1,0 ml bikarbonátového pufrového media obsahující hovězí sérový albumin (5,0 mg/ml) a D-glukózu (7,0 mM). Inzulín uvolněný ostrůvky v inkubačním médiu se potom zkouší rádio-imunologickou zpětnou titrační procedurou (Malaisse-Lage F, Malaisse WJ, Insulin release by pancreatic islets v Methods in Diabetic Research (Larner J, Pohl SL, vyd.) díl I, část B, John Wiley and Sons, New York, 1984: 147-152).
Množství požadované sloučeniny obecného vzorce I (dále uváděné jako aktivní složka) pro terapeutický účinek bude závislé na konkrétní sloučenině, cestě podání a léčeném savci. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány parenterálně, intra-artikulárně, enterálně nebo topicky. Jsou dobře absorbovány když jsou podány enterálně a toto je výhodná cesta podání při léčbě systemických poruch.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit přímou esterifikací odpovídajícího polyolu nebo polyolového derivátu žádaným derivátem kyseliny jantarové. K získání sloučenin obecného vzorce I, kde R1 není rovno R2 se mohou použít selektivně chráněné polyoly jak je uvedeno ve schématu I. Y, t
Q, R1 a R2 mají význam definovaný shora a X je odcházející skupina, jako chlorid. Příklady hydroxylových chránících skupin jsou tetrahydropyranylyl, trimethylsilyl, butyldimethylsilyl, methoxymethyl, ethoxyethyl a benzyl.
Schéma I
Vzorec I
Tak například acylace se může provést za použití acylačního činidla, jako je kyselina obecného vzorce R-^C^CCH^CI^COOH nebo jejího reaktivního derivátu, jako je acidhalogenid (například acylchlorid), anhydrid nebo aktivovaný ester.
Acylace používající halogenidy a anhydridy kyselin mohou, je-li to žádoucí, být provedeny v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako je terciární amin (například triethylamin, diethylamin nebo pyridin), anorganické báze (například uhličitan vápenatý nebo hydrogenuhličitan sodný) a oxirany, jako jsou nižší 1,2-alkylenoxidy (například ethylenoxid nebo propylenoxid), které vážou halogenovodík uvolněný při acylační reakci.
Acylace používají kyseliny se výhodně provádějí v přítomnosti kondenzačního činidla, například karbodiimidu, jako je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid nebo N-ethyl-N'-gama-dimethylaminopropylkarbodiimid; karbonylové sloučeniny, jako je karbonylimidazol; nebo isoxazoliové soli, jako je N-ethyl-5-fenylisoxazolium perchlorát.
Aktivovaný ester může být konvenčně ve formě in sítu použitím například 1-hydtoxybenzotriazolu v přítomnosti kondezačního činidla uvedené shora. Alternativně může být aktivovaný ester připraven předem.
Acylační reakce se může provést ve vodném nebo nevodném reakčním prostředí, konvenčně při teplotě v rozsahu -20 °C až +100 °C, například -10 ° až +50 °C.
Ačkoliv je možné, aby aktivní složka byla podána samotná, jako surová chemická látka, je výhodné, aby byla ve formě farmaceutického prostředku. Konvenčně, aktivní složka obsahuje od 0,1 % do 90 % hmotnostních formulace.
Výrazem dávková jednotka se míní jednotková dávka, tj. jedna dávka, která může být podána pacientovi a která může být snadno manipulována a balena, zůstávaje fyzikálně a chemicky stabilní, zahrnující buď aktivní materiál jako takový nebo ve směsi s pevným nebo kapalným farmaceutickým ředidlem nebo nosičem. ~ *' ' ' '
Formulace, jak pro humánní, tak pro veterinární použití podle vynálezu zahrnují aktivní složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a případně další terapeutickou složku nebo složky. Nosiče musí být přijatelné ve smyslu že musí být kompatibilní s ostatními složkami formulací a nesmi mít škodlivý vliv na příjemce.
Formulace zahrnují například ty, které jsou ve formě vhodné pro orální, rektální, parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární a intravenózní) intra-artikulární a místní podání.
Formulace mohou být konvenčně v dávkové jednotkové formě a mohou se připravit jakýmkoliv způsobem dobře známým ve farmacii. Všechny metody zahrnují stupeň převedení aktivní složky do spojení s nosičem, který tvoří jednu nebo více dodatečných složek. Obecně se formulace připraví stejnoměrným a dokonalým převodem aktivní složky do spojení s kapalným nosičem nebo jemným pevným nosičem nebo do obou a potom, je-li to nezbytné tvarováním produktu do žádané formulace.
Formulace podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podání mohou být ve formě samostatných jednotek, jako jsou kapsle, sáčky, tablety nebo pilulky, kde každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivní látky; ve formě prášku nebo granulí; ve formě roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině nebo nevodné kapalině; nebo ve formě emulze olej-voda nebo emulze voda v oleji. Aktivní složka také může být podána ve formě bolusu, lektvaru nebo pasty.
Formulace pro rektální podání mohou být ve formě čípků obsahujících aktivní složku a nosič, jako je kakaové máslo nebo ve formě klystýru.
Formulace vhodné pro parenterální podání konvenčně obsahují sterilní olej ovitý nebo vodný preparát aktivní složky, který je výhodně isotonický s krví příjemce.
Formulace vhodné pro intra-artikulární podání mohou být ve formě sterilního vodného preparátu aktivní složky, která může být v mikrokrystalické formě, například ve formě vodné mikr okry stal ické suspenze. .........
Vedle aktivní složky podle vynálezu mohou být také přítomné liposomální formulace nebo biodegradovatelné polymerní systémy jak pro intraartikulární, tak pro oftalmické podání.
Formulace vhodné pro místní podání zahrnující ošetření očí, zahrnují kapalné nebo polokapalné preparáty, jako jsou mazání, omyvadla, gely, emulze olej ve vodě nebo voda v ·· oleji, jako jsou krémy, masti nebo pasty; nebo roztoky nebo suspenze jako jsou kapky.
Vedle shora uvedených složek, formulace podle předkládaného vynálezu mohou zahrnovat jednu nebo více dalších složek, jako jsou ředidla, pufry, aromáty, pojivá, povrchově aktivní látky, zahušúovadla, mazadla, ochranná činidla, například methylhydroxybenzoát (včetně antioxidantů), emulgační činidla apod.. Prostředky mohou dále obsahovat další terapeuticky aktivní sloučeniny obvykle používané v léčbě shora uvedených patologických podmínek.
Předkládaný vynález se dále týká způsobu léčby pacientů sužovaných jedním ze shora uvedených patologických stavů, přičemž uvedený způsob se skládá z podání pacientovi, který tuto léčbu potřebuje, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, samotné nebo v kombinaci s jedním nebo více terapeuticky aktivními sloučeninami, obvykle aplikované při léčbě uvedených patologických stavů. Léčba sloučeninami podle vynálezu a/nebo s dalšími terapeuticky aktivními sloučeninami může probíhat současně nebo v intervalech.
Při léčbě systemických poruch činí typická denní dávka sloučeniny obecného vzorce I, která je podána od 0,05 g/kg tělesné hmotnosti/den do 5 g/kg tělesné hmotnosti/den. Orální prostředky jsou formulovány výhodně jako tablety, kapsle nebo kapky, obsahující od 0,05 g do 1 g sloučeniny obecného vzorce I na dávkovou jednotku podávanou jednou nebo několikrát denně. Podání může také být provedeno kontinuální infuzí množství odpovídající denní dávce.
Vynález je dále ilustrován následujícími přípravami a příklady, které mají pouze informativní charakter á v žádném“ případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecně: Pro spektra nukleární magnetické rezonance (300 MHz) jsou uváděny hodnoty chemického posunu (δ) (v ppm), pokud není uvedeno jinak, pro deuteriochloroformové roztoky ve • 44 44 44 • 4 4 4 4 · 4 • 4 4 4 44 • · · 4 · 4 4
4 4 4 »·· 4444 »4 44 vztahu k vnitřnímu tetramethylsilanu nebo (δ = 0,00) nebo chloroformu (δ = 7,25). Je udána hodnota pro multiplet, ab definovaný (dublet (d), triplet (t), kvartet (q) nebo ne (m) při přibližně středním bodu, ledaže rozsah je uveden (s = singlet, b = široký).
Příklad 1
1,2,3 -Trihydroxypropan-1,2,3 -trimethyl- tri-butandioát (sloučenina 105)
Ke glycerolu (920 mg, 10 mmol) v DMF (30 ml) a pyridinu (2,8 ml, 35 mmol) se přidá pomalu při teplotě 0 až 10 °C chlorid monomethyljantarové kyseliny (4,06 ml, 33 mmol) . Po 4 hod. při teplotě 0 až 10 °C a 16 hod. při teplotě místnosti se směs vlije do směsi ledu a vody a extrahuje se ethylacetatem. Organická fáze se promyje HC1 (2M), NaHCO^ (vodný, nasycený) a NaCl (vodný, nasycený). Sušením (MgS04) a odpařením, následované chromatografií na silikagelu se získá 4,1 g (94 %) produktu. 1H NMR δ: 2,65 (m, 12H), 3,69 (s, 9H), 4,20 (dd, 2H) , 4,32 (dd, 2H) , 5,28 (m, 1H) .
Příklad 2
1,2-Dihydroxyethan-l, 2-dimethyl-dibutandioát (sloučenina 101)
Podle obecného postupu (příklad 1), ale náhradou glycerolu 1,2-dihydroxyethanem se získá sloučenina uvedená v názvu v 71% výtěžku. NMR δ : 2,66 (m, 8H) , 3,70 (s, 6H) , 4,31 (s, 4H).
Příklad 3
1,2-Dihydroxyethan-l, 2-diethyl-dibutandioát (sloučenina 102)
Podle obecného postupu (příklad 1), ale náhradou • · · · ··· .·· ··· ···· ·· ·· • · · · • · ·· • ··· · · • · · • fl ·· glycerolu 1,2-dihydroxyethanem a chloridu monomethyljantarové kyseliny chloridem monoethy1jantarové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu v 83% výtěžku. ^H NMR δ: 1,2 6 (t,
6H) , 2,65 (m, 8H) , 4,15 (q, 4H) , 4,30 (s, 4H) .
Příklad 4
1,2-Dihydroxypropan-l, 2-dimethyl-dibutandioát (sloučenina 103)
Podle obecného postupu (příklad 1) , ale náhradou glycerolu 1,2-dihydroxypropanem se získá sloučenina uvedená v názvu v 44% výtěžku. -^H NMR δ: 1,25 (d, 3H) , 2,64 (m, 8H) , 3,69 (s, 6H) , 4,09 (dd, 1H) , 4,20 (dd, 1H), 5,16 (m, 1H) .
Příklad 5
1,2-Dihydroxypropan-l, 2-diethyl-dibutandioát (sloučenina 104)
Podle obecného postupu (příklad 1) , ale náhradou glycerolu 1,2-dihydroxypropanem a chloridu monomethyljantarové kyseliny chloridem monoethyljantarové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu v 58% výtěžku, ’ή NMR δ: 1,25 (d, 3H) , 1,26 (t, 6H) , 2,63 (m, 8H) , 4,09 (dd, 1H), 4,15 (q, 4H) ,
4,19 (dd, 1H), 5,16 (m, 1H) .
Příklad 6
1,2,3-Trihydroxypropan-l, 2,3-triethyl-tributandioát (sloučenina 106)
Podle obecného postupu (příklad 1) , ale náhradou chloridu monomethyljantarové kyseliny chloridem monoethyljantarové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu v 67% výtěžku. 1H NMR δ: 1,26 (t, 9H) , 2,64 (m, 12H) , 4,15 (q, 6H) , 4,20 (dd, 2H) , 4,32 (dd, 2H) , 5,28 (m, 1H) .
Příklad 7
1,2,3,4-Tetrahydroxybutan-l,2,3,4-tetramethyl-tetrabutandioát (sloučenina 107)
Podle obecného postupu (příklad 1), ale náhradou glycerolu 1,2,3,4-tetrahydroxybutanem se získá sloučenina uvedená v názvu v 44% výtěžku. NMR δ: 2,64 (m, 16H) , 3,69 (s, 12H) , 4,22 (m, 2H), 4,36 (m, 2H) , 5,29 (m, 2H) .
Příklad 8
1,2,3,4-Tetrahydroxybutan-l,2,3,4-tetraethyl-tetrabutandioát (sloučenina 108)
Podle obecného postupu (příklad 1), ale náhradou glycerolu 1,2,3,4-tetrahydroxybutanem a chloridu monomethyljantarové kyseliny chloridem monoethyljantarové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu v 44% výtěžku.
1H NMR δ: 1,26 (t, 12H) , 2,63 (m, IH) , 4,14 (q, 8H) , 4,22 (m,
2H), 4,36 (m, 2H), 5,29 (m, 2H).
Příklad 9
1.2.3.4.5- Pentahydroxypentan-l,2,3,4,5-pentamethyl-pentabutandioát (sloučenina 109)
Podle obecného postupu (příklad 1), ale náhradou glycerolu 1,2,3,4,5-pentahydroxypentanem se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 10
1.2.3.4.5- Pentahydroxypentan-l,2,3,4,5-pentaethyl-pentabutandioát (sloučenina 110)
·· *· • · « ► · ·· • · · · <
• · « ·· **
Podle obecného postupu (příklad 1), ale náhradou glycerolu 1,2,3,4,5-pentahydroxypentanem a chloridu monomethyljantarové kyseliny chloridem monoethyljantarové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 11
1,2,3,4,5,6-Hexahydroxyhexan-1,2,3,4,5,6-hexamethyl -hexabutandioát (sloučenina 111)
Podle obecného postupu (příklad 1) , ale náhradou glycerolu 1,2,3,4,5,6-hexahydroxyhexanem se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 12
1,2,3,4,5,6 -Hexahydroxyhexan-1,2,3,4,5,6 -hexaethyl -hexabutandioát (sloučenina 112)
Podle obecného postupu (příklad 1) , ale náhradou glycerolu 1,2,3,4,5,6-hexahydroxyhexanem a chloridu monomethyljantarové kyseliny chloridem monoethyljantarové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 13
1,2,3-Trihydroxypropan-l, 2-diethyl-čibutandioát-3-butandiová kyselina (sloučenina 113)
Stupeň 1. Podle obecného postupu (příklad 1), ale náhradou glycerolu 1-benzy'lglycerolem a chloridu monomethyljantarové kyseliny chloridem monoethyljantarové kyseliny se získá meziprodukt 1,2,3-trihydroxypropan-3-benzyl-l, 2-diethyl-di-butandioát.
Stupeň 2. Benzyletherový meziprodukt se katalyticky hydrogenuje (H2) v přítomnosti Pd/C v ethanolu a získá se
1,2,3-trihydroxypropan-1,2-diethyl-di-butandioát.
Stupeň 3. 1,2,3-Trihydroxypropan-1,2-diethyl-dibutandioát dále reaguje s anhydridem butandiové kyseliny a získá se sloučenina 113.
Příklad 14
Kapsle obsahující sloučeninu 105
Sloučenina 105 se rozpustí ve frakcionovaném kokosovém oleji na finální koncentraci 10 mg/ml oleje. Potom se smíchá za zahřívání 10 částí hmotnostních želatiny, 5 částí hmotnostních glycerinu, 0,08 částí hmotnostních sorbátu draselného a 14 částí hmotnostních destilované vody a směs se formuje do měkkých želatinových kapslí. Každá kapsle se naplní 100 μΐ olejového roztoku sloučeniny 105.
Příklad 15
Tableta obsahující sloučeninu 105
| Sloučenina 105 (aktivní látka) | 100 mg |
| Laktóza | 75 mg |
| Škrob | 12 mg |
| Methylcelulóza | 2 mg |
| Karboxymethylcelulóza sodná (CMC-Na) | 10 mg |
| Stearát hořečnatý | 1 mg |
Aktivní látka, laktóza a škrob se smíchají do homogenního stavu ve vhodném mixéru a zvlhčí se 5% vodným · roztokem methylcelulózy 15 cps. Míchání pokračuje dokud nevzniknou granule. Je-li to nezbytné, vlhká granulace se provádí protlačováním přes vhodné síto a suší se na obsah vody méně než 1 % ve vhodném sušiči, například ve fluidním loži nebo sušárně. Suché granule se nechají přejít přes 1 mm síto a smíchají se do homogenního stavu s CMC-Na. Přidá se stearát hořečnatý a míchání pokračuje po kratší dobu.
Tablety o hmotnosti 200 mg se získají z granulace na vhodném tabletovacím zařízení.
Příklad 16
Formulace pro injekce obsahující sloučeninu 105
Sloučenina 105 (aktivní látka) 1 % Chlorid sodný q.s. Ethanol 10 % Voda pro injekce do 100 %
Aktivní látka se rozpustí v ethanolu (10%) a potom se přidá voda k přípravě isotonického roztoku s chloridem sodným, který se přidá do 100 %. Roztok se plní do ampulí a sterilizuje se.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučeniny obecného vzorce I kdeY a Q jsou stejné nebo různé a znamenají atomy vodíku, alkylové skupiny, případně substituované l až 4 hydroxyskupinami nebo 1 až 4 skupinami R3O2CCH2CH2CO2-, kde R3 je atom vodíku nebo C-^g alkylová skupina, která může být s přímým nebo rozvětveným řetězcem a je nasycená nebo nenasycená aR1 a R2 jsou stejné nebo různé a jsou C1_g alkylové skupiny, které mohou být přímé nebo^rozvětveným řetezcem a nasycené nebo nenasycené, a solváty a prekurzory léčiv těchto sloučenin a solí sloučenin, ve kterých R3 znamená atom vodíku.
- 2. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých R1 a R2 znamenají methylové nebo ethylové skupiny.
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, ve kterýchQ a Y jsou atomy vodíku, methylové, ethylové, hydroxymethylově nebo dihydroxyethylové skupiny nebo skupiny vzorceR3O2CCH2CH2CO2CH2- / nebo R3O2CCH2CH2CO2CH2IR3O2CCH2CH2CO2CH
- 4. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, ve kterých Y a Q jsou obě methylové nebo ethylové skupiny, případně jsou substituovány 1 nebo 2 hydroxyskupinami nebo 1 nebo 2 skupinami R-^C^CCH^Cí^CC^- nebo jeden z Y a Q je atom vodíku a druhý taková skupina.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:1.2- dihydroxyethan-l,2-dimethyl-dibutandioát;1.2- dihydroxyethan-l,2-diethyl-dibutandioát;1.2- dihydroxypropan-l,2-diethyl-dibutandioát;1,2,3-trihydroxypropan-1,2,3-triethyl-tributandioát;1,2,3,4-tetrahydroxybutan-l,2,3,4-tetra-methyl-tetrabutandioát nebo 1,2,3,4-tetrahydroxybutan-l,2,3,4-tetra-ethyl-tetrabutandioát.
- 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je1,2,3 -trihydroxypropan-1,2,3-trimethyl-tributandioát;
- 7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:1.2- dihydroxypropan-1,2-dimethyl-dibutandioát.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím, že obsahuje kteroukoliv sloučeninu z předchozích nároků, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči.
- 9. Způsob léčby a profylaxe nemocí způsobených nebo vznikajících v narušeném metabolismu a/nebo nedostatkem energie, vyznačující se tím, že se podá pacientovi účinné množství jedné nebo více sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7.
- 10. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se odpovídající polyol esterifikuje k zavedení žádaných sukcinátových skupin za použití selektivní ochrany hydroxylových skupin při priprave sloučenin, ve kterých jsou R a R ruzne.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9612331.0A GB9612331D0 (en) | 1996-06-13 | 1996-06-13 | Chemical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ410498A3 true CZ410498A3 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=10795205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ984104A CZ410498A3 (cs) | 1996-06-13 | 1997-06-04 | Polyolové sukcináty a jejich farmaceutické formulace |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6071960A (cs) |
| EP (1) | EP0912491A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000511916A (cs) |
| KR (1) | KR20000016565A (cs) |
| AU (1) | AU718796B2 (cs) |
| CZ (1) | CZ410498A3 (cs) |
| GB (1) | GB9612331D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ332775A (cs) |
| PL (1) | PL330476A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997047584A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2903609B1 (en) * | 2012-10-05 | 2017-12-06 | NeuroVive Pharmaceutical AB | Protected succinates for enhancing mitochondrial atp-production |
| MA39856A (fr) | 2014-04-08 | 2017-02-15 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Promédicaments d'acide succinique pour augmenter la production d'atp |
| JP2017510603A (ja) * | 2014-04-08 | 2017-04-13 | ネウロビベ プハルマセウトイカル エービー | 乳酸アシドーシス、又はミトコンドリアの酸化的リン酸化の複合体ｉ関連障害に起因する薬剤誘発性副作用の治療における使用のための、サクシネートプロドラッグ |
| SG11201607907PA (en) * | 2014-04-08 | 2016-10-28 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Novel cell-permeable succinate compounds |
| CN118221526A (zh) * | 2016-09-30 | 2024-06-21 | 大金工业株式会社 | 含烃羧酸、含烃磺酸、含烃硫酸酯或它们的盐、表面活性剂 |
| AU2020298031A1 (en) | 2019-06-19 | 2022-02-03 | Abliva Ab | Succinate prodrug, compositions containing the succinate prodrug and uses thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2379251A (en) * | 1941-07-23 | 1945-06-26 | Pittsburgh Plate Glass Co | Composition of mater |
| EP0031088A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung |
| US5458794A (en) * | 1993-09-30 | 1995-10-17 | The Lubrizol Corporation | Lubricants containing carboxylic esters from polyhydroxy compounds, suitable for ceramic-containing engines |
| US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
| JP2813793B2 (ja) * | 1995-05-09 | 1998-10-22 | 工業技術院長 | 脂肪族テトラエステル化合物の製造方法及び脂肪族テトラエステル化合物 |
-
1996
- 1996-06-13 GB GBGB9612331.0A patent/GB9612331D0/en active Pending
-
1997
- 1997-06-04 AU AU31738/97A patent/AU718796B2/en not_active Ceased
- 1997-06-04 US US09/202,348 patent/US6071960A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-04 PL PL97330476A patent/PL330476A1/xx unknown
- 1997-06-04 EP EP97927152A patent/EP0912491A1/en not_active Withdrawn
- 1997-06-04 WO PCT/EP1997/002966 patent/WO1997047584A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-06-04 NZ NZ332775A patent/NZ332775A/xx unknown
- 1997-06-04 KR KR1019980710157A patent/KR20000016565A/ko not_active Withdrawn
- 1997-06-04 JP JP10501170A patent/JP2000511916A/ja active Pending
- 1997-06-04 CZ CZ984104A patent/CZ410498A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000016565A (ko) | 2000-03-25 |
| AU3173897A (en) | 1998-01-07 |
| WO1997047584A1 (en) | 1997-12-18 |
| PL330476A1 (en) | 1999-05-24 |
| EP0912491A1 (en) | 1999-05-06 |
| NZ332775A (en) | 2000-05-26 |
| AU718796B2 (en) | 2000-04-20 |
| GB9612331D0 (en) | 1996-08-14 |
| JP2000511916A (ja) | 2000-09-12 |
| US6071960A (en) | 2000-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5750664A (en) | Substituted liposaccharides useful in the treatment and prevention of endotoxemia | |
| DK165839B (da) | Tigogenin-cellobiosidforbindelser, farmaceutiske praeparater, der indeholder forbindelserne, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat samt fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne | |
| JP3004297B2 (ja) | リゾスフィンゴ脂質誘導体 | |
| SK177897A3 (en) | Diglycosylated 1,2-diols as mimetics of sialyl-lewis x and sialyl-lewis a | |
| KR20010013625A (ko) | 프로스타글란딘 약학적 조성물 | |
| JPH05508649A (ja) | 複素環化合物 | |
| US5036062A (en) | Novel esters | |
| CZ410498A3 (cs) | Polyolové sukcináty a jejich farmaceutické formulace | |
| EP1147119B1 (en) | 2,3-o-isoproylidene derivatives of monosaccharides as cell adhesion inhibitors | |
| US3867413A (en) | Fusidic acid conjugates | |
| US5266566A (en) | Method of treating fungal infections using sterodial ester compounds | |
| JPS5919116B2 (ja) | 複素環式化合物の製造法 | |
| SI9520092A (en) | Spirostanyl glycosidal crystals | |
| CN111556746A (zh) | 青蒿酸糖缀合物化合物、其制备和使用方法 | |
| JPS62120398A (ja) | エストロゲンの置換安息香酸エステルプロ薬物 | |
| JPS63297383A (ja) | １，４：３，６‐ジアンヒドロソルビトール ２‐モノニトレート 及び ５‐ニトロレートエステル、これらエステルの製造方法、及びこれらエステルからなる薬剤組成物 | |
| CA2259601A1 (en) | Polyol succinates and their pharmaceutical formulation | |
| HK1020333A (en) | Polyol succinates and their pharmaceutical formulation | |
| CN117800938A (zh) | 一种羟基取代贝前列素衍生物、合成方法及其应用 | |
| US3448142A (en) | Unsymmetrical djenkolic acid derivatives | |
| EP0339176A1 (en) | Suppository containing a non-steroidal anti-inflammatory medicament | |
| KR830000630B1 (ko) | 스피로케탈-스테로이드 글리코 사이드의 제조방법 | |
| CN1222139A (zh) | 多元醇琥珀酸酯及其药物制剂 | |
| US20030139349A1 (en) | Benzophenone alpha-d-glycopyranosides, preparation and therapeutic use | |
| SK9062002A3 (en) | Benzophenone alpha-d-glycopyranosides, preparation and therapeutic use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |