KR20020070999A

KR20020070999A - 벤조페논 알파-디-글리코피라노사이드화합물과 그제조방법 및 약학적 용도

Info

Publication number: KR20020070999A
Application number: KR1020027007992A
Authority: KR
Inventors: 르브르똥뤽; 르장드르크리스티안느; 삼레쓰소쓰
Original assignee: 포우르니에르 인더스트리 에 상뜨
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-06
Publication date: 2002-09-11
Also published as: FR2802929B1; BR0016534A; WO2001047941A2; RU2002116674A; PT1240177E; DE60003718T2; ES2202212T3; MXPA02006337A; EP1240177A2; SK9062002A3; NO20022972D0; DE60003718D1; FR2802929A1; PL356635A1; NO20022972L; WO2001047941A3; JP2003519158A; ATE244257T1; IL150271A0; CA2395557A1

Abstract

본 발명은 신규한 산업적 산물에 의한,

(i) 구조식I의 [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-글리코피라노사이드:

여기서 α-D-글리코피라노실기 R은 α-D-글루코피라노실, α-D-갈락토피라노실, α-D-만노피라노실, α-D-아라비노피라노실, α-D-릭소피라노실 또는 α-D-리보피라노실기임: 및

(ii) C₂-C₄알카노 또는 시클로알카노산에 의해 각 글리코피라노실기 상의 적어도 하나의 OH기의 에스테르화로 얻은 이들의 에스테르류에 관한 것이다.

이들 신규한 [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-글리코피라노사이드는 아테롬성 플라크를 퇴치하기 위한 치료에 유용한 효과를 가진다.

Description

벤조페논 알파-디-글리코피라노사이드화합물과 그 제조방법 및 약학적 용도 {Benzophenone α-D-glycopyranosides, preparation and therapeutic use}

EP-A-0051023호에는 β-D-크실로실기에 의해 치환된 하이드록시벤조페논 잔기를 포함하여 정맥성 혈전증의 치료 또는 예방에 유용한 약리학적 활성을 갖는 화합물이 개시된바 있다.

또한, EP-A-0133103호에는 저콜레스테롤혈증 및 저질지혈증 특성을 가지는 벤질페닐-β-D-크실로시드 타잎의 유도체가 소개되어 있다. 또한 β-D-크실로실 잔기가 β-D-티오크실로실 잔기로 치환된 유도체가 EP-A- 0365397호와 EP-A-0290321호에 개시되어 있고, 상기 화합물은 그들의 항혈- 전 활성을 고려할 때 유용하다는것이 알려져 있다.

또한, 에프. 벨라미 등의 J. Med. Chem., 1993, 36(no.7), 898-903페이지에 글리코실기로 치환된 벤조페논으로 유도된 화합물이 개시되어 있고, 이들 중 단지 β형 만이 항혈전 활성을 갖고 있다. 이들 산물의 연구로 이들 화합물, 특히 β-D-크실로실기를 함유하는 것이 갈락토실트랜스퍼라제Ⅰ에 유용한 기질이고 결과적으로, 글리코스아미노글리칸(GAGs)의 합성을 시발할수 있다는 것이 입증되었다. 산물의 경구 투여 후, 수득된 이 작용 양식은 항혈전 활성에 아마 매우 민감하고, D-크실로스가 β형인 유도체의 것만이 이 치료분야에 활성을 나타낸다. 따라서, β-D-크실로스로 부터 유도된 것 외의 화합물은 이 치료분야에서 아무가치가 없다는 것을 의미하는 GAG합성에 대한 작용과 항혈전 활성간에 상호관계가 있음을 알수 있다.

본 발명은 신규한 산업적 산물에 의한, 벤조페논 α-D-글리코피라노사이드인 하기 구조식Ⅰ의 4-시아노-4'-하이드록시벤조페논 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 이들의 제조방법과 약학적인, 특히 이들이 활성성분으로 존재하는 조성물의 형태로의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 동맥 아테롬성 플라크(atheromatous plaque)에 관해 상기 플라크를 치료하기 위한 것 뿐 아니라, 그의 발현을 방지하기 위한 치료적 가치를 갖는 신규한 산물을 얻기 위한 기술적 해결을 제공하는 것이다.

본 발명의 신규한 기술적 해결에 따르면, 놀랍게도 상기 인용된 공보에 비추어 동맥 아테롬성 플라크의 방지 또는 퇴화에 활성을 보이는 [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-글리코피라노사이드 화합물이 사용되고 있다.

본 발명에 의한 신규한 산물은 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택되어진다:

여기서, α-D-글리코피라노실기 R은 α-D-글루코피라노실, α-D-갈락토피라노실, α-D-만노피라노실, α-D-아라비노피라노실, α-D-릭소피라노실 또는 α-D-리보피라노실기임:

(ii) C₂-C₄알카노 또는 시클로알카노산에 의해 각 글리코피라노실기 상의 적어도 하나의 OH기의 에스테르화로 수득된 이들의 에스테르류임.

본 발명의 제2특징은 상기 구조식I의 화합물과 이들의 에스테르제조방법의 제공에 있다.

더욱이, 본 발명의 제3의 특징은 치료적으로 유효량의 적어도 하나의 구조식I의 화합물 또는 이의 에스테르의 하나를 의학적으로 허용될 수 있는 부형제와 함께 함유하는 약학적 조성물의 제공에 있다.

본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 구조식I의 화합물 또는 이의 에스테르의 하나를 아테롬성 플라크를 퇴치하기 위해, 특히 이들의 예방 또는 치료를 위해 치료적으로 사용되는 약물제조에 주요 성분으로 사용하는 것을 들 수 있다.

본 발명에 따른 신규한 화합물은 구조식I의 산물과 이들의 에스테르를 포함한다. 이들은 4-시아노-4'하이드록시-벤조페논[또는 4-(4-하이드록시벤조일)벤조니트릴]의 피라노사이드 유도체이다. 글리코사이드 잔기가 피라노 제형인 바람직한 산물은 α-D 형상의 글리코피라노실기 R의 구조에 따라 주어진 아래 구조식을 가진다:

(a)α-D-글루코스 구조(α-D-Glc)

(b)α-D-갈락토스 구조(α-D-Gal)

(c)α-D-만노스 구조(α-D-Man)

(d)α-D-아라비노스 구조(α-D-Ara)

(e)α-D-릭소스 구조(α-D-Lyx)

(f)α-D-리보스 구조(α-D-Rib)

이들 구조식에서, R₁은 수소원자 또는 COR₂기이고, R₂는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 시클로프로필기에서 선택된 C₁-C₃알킬기이다.

본 발명에 따른 구조식I의 화합물 또는 이의 에스테르의 하나의 제조과정은:

(1°)1,2,3,4,6-펜타아세틸-D-글루코스, 1,2,3,4,6-펜타아세틸-D-갈락토스, 1,2,3,4,6-펜타아세틸-D-만노스, 1,2,3,4-테트라아세틸-D-아라비노스, 1,2,3,4-테트라아세틸-D-릭소스 및 1,2,3,4-테트라아세틸-D-리보스로 구성된 군으로부터 선택된 구조식 II:

단, 여기서, Z은 H, CH₃또는 CH₂OAc임.

의 피라노실 구조의 과아세틸화된 펜토스 또는 헥소스를 구조식III:

의 4-(4-하이드록시벤조일)벤조니트릴과 반응시켜, 정제 후 구조식IV:

의 대응하는 오사이드화합물을 얻음.

(2°) 만일 필요하다면, 얻어진 구조식IV의 오사이드 화합물의 아세틸기 상에 이를 수소원자로 대체하여 R이 H인 대응하는 구조식I의 화합물을 얻기 위해 치환반응을 수행하며, R이 H인 구조식I의 화합물을 C₃-C₄산으로 에스테르화함에 의해 얻어지는 것은 다른 아세틸(R이 Ac외의 것)에도 가능하다.

유익하기로는, 단계(1°)의 반응II + III은 유기용매(특히 디클로로메탄)에서, 루이스산(예를 들어 틴 테트라크로라이드) 존재 하에, 25℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도에서, 10 내지 30시간 동안 수행한다.

단계(2°)에서, 수소원자로 Ac기의 대체는 유익하기로는 다음과 같이 수행한다. 구조식IV의 화합물은 Ac기를 제거하고 이를 H로 대치하기위해 무수 알코올(특히 메탄올)에서 용액으로 NH₃과 반응한다.

여러 변형에서, 단계(1°)의 반응 II + III → IV 는 반응 V + III →IV로 대체될 수 있고, 여기서 V는 대응하는 과아세틸화 할로겐펜토스 또는 할로겐헥소스이다. 이런 조건하에, 단계(1°)은 아래 단계(1')로 구성된다. 즉,

(1')1-브로모-2,3,4,6-테트라아세틸-D-글루코스, 1-브로모-2,3,4,6-테트라아세틸-D-갈락토스, 1-브로모-2,3,4,6-테트라아세틸-D-만노스, 1-브로모-2,3,4-트리아세틸-D-아라비노스, 1-브로모-2,3,4-트리아세틸-D-릭소스 및 1-브로모-2,3,4-트리아세틸-D-리보스로 구성된 군으로부터 선택된 구조식V :

다만, 여기서 X는 할로겐 원자(즉, F, Cl, Br 또는 I, 바람직한 할로겐 원자는 Br 임)이고, Z는 H 또는 CH₂OAc이다.

의 피라노실 구조의 과아세틸화된 할로게노펜토스 또는 할로게노헥소스를 구조식III:

의 대응하는 오사이드 화합물을 얻게된다.

유익하기로는, 반응V + III →IV 은 디클로로메탄, 1,2,-디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 무수 용매에서, 실버 트리플루오로메탄술포네이트 또는 실버 오사이드와 같은 커플링제의 존재하에, -10 내지 +10℃ 순의 온도로, 5 내지 40시간 동안 처리한다.

반응 II + III →IV 및 V + III → IV 는 본 발명에 따른 구조식 IV의 모든 화합물의 제조에 응용될 수 있다.

본 발명의 다른 잇점 및 특징은 다음 제조의 실시예 및 약학적 시험으로부터 보다 명확하게 이해 될 수 있다. 물론 이들 전부의 상세한 설명은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.

실시예1 (구조식I _A , R ₁ =COCH ₃ )

[4-(4-시아노벤조일)페닐]2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노사이드.

디클로메탄 500ml 내 1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-α-D-글루코스 12.17g

(31.10^-3mol) 및 4-(4-하이드록시벤조일)벤조니트릴 10.36g (46.10^-3mol) 의 현탁액이 준비되고, 무수 틴 테트라크로라이드 8.5ml(72.6.10^-3mol)가 0℃에서 교반되면서 점진적으로 부가된다. 실온에서 20시간 동안 교반된 후, 무수 틴 테트라크로라이드 4.25ml(36.3.10^-3mol)가 더 부가되고, 이 반응 혼합물은 실온에서 온화하게 24시간 동안 환류된다. 냉각 후 반응 배지는 얼음 상에 부어진다. 유기층이 분리되고 나서 물로 수세되고, 1N 수산화 나트륨 용액으로 추출되고 나서 수세액이 중성이 될 때 까지 물로 수세되고 마그네슘 설페이트 상에서 건조된다. 감압 하에서농축 후, 잔사는 용리액으로 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물(8/2; v/v)을 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제되어 918mg의 기대 산물이 무정형 백색 고체 형태로 수득된다(수율=5.3%).

M.p.=63℃

[α]D²⁹=+83.2°(c=0.25;DMSO)

실시예 2 (구조식I _A , R ₁ =H)

[4-(4-시아노벤조일)페닐]α-D-글루코피라노사이드.

메탄올 50ml 내 실시예1에 따라 수득된 화합물 575mg(1.06.10^-3mol)의 용액이 제조되고 메탄올 내 포화 용액의 암모니아 5.6 ml이 0℃에서 교반하면서 부가한다. 이 반응 혼합물은 실온에서 6시간동안 연속적으로 교반하고 나서, 용매는 감압 하에서 제거한다. 수득된 조 산물은 용리액으로 디클로로메탄/메탄올 혼합물(9/1:v/v)를 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제되어 137mg의 기대산물이 미세 백색 고체의 형태로 얻는다(수율=34%).

M.p.=130℃

[α]D²³=+145°(c=0.33;DMSO)

실시예 3 (구조식I _C , R ₁ =COCH ₃ )

[4-(4-시아노벤조일)페닐]2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-만노피라노사이드.

1,2-디클로에탄 300ml 내 4-(4-하이드록시벤조일)벤조니트릴 9.9g(144.10^-3mol) 및 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-만노피라노실 브로마이드 26g(63.10^-3mol) 의 용액이 약 4g의 모레큘라 시브의 존재하에서 준비한다. 이 혼합물은 -20℃로 냉각되고 이 온도에서 실버 트리플루오로메탄술포네이트 34g(132.10^-3mol)를 첨가한다. 이 반응 혼합물은 0℃에서 24 시간 동안 교반하고, 여과되어 고체 입자가 제거된다. 유기층은 묽은 염산용액으로, 물로, 그리고 나서 묽은 염산용액으로, 마지막으로 물로 수세한다. 마그네슘설페이트 상에서 건조시면, 용매는 감압상태에서 농축되고, 수득된 조 산물은 용리액으로 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물을 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제되어 19g의 기대 산물이 담황색상의 고체 형태를 얻게된다(수율=77%).

M.p.=60℃

[α]D²⁷=+64°(c=0.62;DMSO)

실시예 4 (구조식I _C , R ₁ =H)

[4-(4-시아노벤조일)페닐]α-D-만노피라노사이드.

실시예 3에 의하여 얻은 화합물 16.7g(30.10^-3mol)를 메탄올 50ml에 용해하고 메탄올 내 포화용액의 암모니아 100ml를 0℃에서 부가한다. 이 반응 혼합물을 0-10℃에서 6시간동안 교반하면 감압상태에서 제거된다. 조 산물은 용리액으로 디클로로메탄/메탄올 혼합물(15/1:v/v)를 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 조 산물 분획은 아세톤으로 결정화되어 7.9g의 기대산물이 미세한 옅은 베이지색 결정의 형태로 얻게된다(수율=34%).

M.p.=145℃

[α]D²⁷=+102°(c=0.17;DMSO)

실시예 5 (구조식I _B , R ₁ =COCH ₃ )

[4-(4-시아노벤조일)페닐] 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-갈락토피라노사이드

기대산물은 1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-D-갈락토스로부터 출발하여 실시예1과 유사한 절차에 따라 수율 4%로 무정형 고체 형태로 수득한다.

M.p.=64-66℃

[α]D²⁹=+156°(c=0.26;DMSO)

실시예 6(구조식I _B , R ₁ =H)

[4-(4-시아노벤조일)페닐]α-D-갈락토피라노사이드.

기대산물은 실시예 5에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여 실시예 2와 유사한 절차에 따라 수율 90%로 백색 고체 형태로 수득한다.

M.p.=240℃

[α]D²⁹=+173°(c=0.25;DMSO)

실시예 7 (구조식I _D , R ₁ =COCH ₃ )

[4-(4-시아노벤조일)페닐]2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-아라비노피라노사이드.

기대산물은 2,3,4-트리-O-아세틸-D-아라비노피라노실 브로마이드로부터 출발하여 실시예 3과 유사한 절차에 따라 수율 15%의 황색 오일상 형태로 수득한다.

[α]D²⁴=-10.7°(c=0.38;CH₂Cl₂)

실시예 8 (구조식I _D , R ₁ =H)

[4-(4-시아노벤조일)페닐]α-D-아라비노피라노사이드.

기대산물은 실시예 7에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여 실시예4와 유사한 절차에 따라 수율 75%의 미세 베이지색 고체형태로 수득한다.

M.p.=160℃

[α]D²⁶=-66°(c=0.32;DMSO)

실시예 9 (구조식I _E , R ₁ =COCH ₃ )

[4-(4-시아노벤조일)페닐] 2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-릭소피라노사이드

기대산물은 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-D-릭소피라노스로 부터 출발하여 실시예 1과 유사한 절차에 따라 수율 60%의 오일상 형태로 수득한다.

[α]D²⁴=+40.3°(c=0.67;CH₂Cl₂).

실시예 10 (구조식I _E , R ₁ =H)

[4-(4-시아노벤조일)페닐]α-D-릭소피라노사이드.

기대산물은 실시예 9에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여 실시예 2와 유사한 절차에 따라 수율 90%의 백색 고체 형태로 수득한다.

M.p.=173℃

[α]D²⁸=+125°(c=0.175;DMSO)

실시예 11 (구조식I _F , R ₁ =H)

[4-(4-시아노벤조일)페닐]α-D-리보피라노사이드.

[4-(4-시아노벤조일)페닐]2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-리보피라노사이드는 1,2,3,4-테트라-O-아세틸리보피라노스로 부터 출발하여 실시예 1과 유사한 절차에 따라 황색 고체 형태로 수득한다. 이것은 실시예 2에 의한 정형에 따라 메탄올 내 암모니아 용액으로 처리하며 기대산물은 전체 수율6%로 백색 분말 형태로 얻게 된다.

M.p.=164℃

[α]D²⁶=+77.7°(c=0.21;DMSO)

본 발명에 따른 화합물의 안티아테롬성 활성(antiatheromatous activity)은 지방식 이한 마우스에서 혈청 클레스테롤을 낮추는데 대한 능력작용으로 평가된다. 몇몇 공보에서는 사실과잉의 지질과 아테롬(죽종:atheroma)의 위험에 있어서의 현저한 증가간에 밀접한 상관관계가 있음을 나타내었다(예를 들면, 란셋 1996,348, 페이지 1339-1342; 란셋 1990,335, 페이지 1233-1235). 이 상관관계는 동물의 장기 처리와 동맥궁의 벽에 대한 과도한 비용의 병역 연구를 요하는 아테롬성 플라크에 대한 직접적인 실험보다 빠른 시험을 제공한다.

사용된 시험은 C57BL/6J 주의 암컷 마우스에 이 화합물의 단일 용량을 투여하는 것으로,이 전형적 원안은 다음과 같다. 첫째날(D0)에 마우스는 9a.m.에서 5p.m.까지 절식하고, 혈액 샘플은 2p.m.에 취한다. 5p.m.에 주어진 양의 음식(1.25%의 콜레스테롤 및 0.5%의 콜산을 포함하는 지방식이)을 제공한다. 둘째날(D1)에는 남은 음식을 9a.m.에 계량하고 마우스는 9a.m.에서 2p.m.까지 절식한다. 혈액 샘플은 2p.m.에 취한다. 처리된 마우스 군에 본 화합물이 둘째날(D1) 9a.m.에 3% 수용액의 검에 현탁액의 형태로 튜브에 의해 투여한다. 대조군은 단지 수성검만 투여한다.

본 화합물은 100mg/kg의 용량으로 시험한다. 전체 혈청 콜레스테롤이 분석되고, 이 결과는 대조군에 비하여 과콜레스테롤혈증 증가의 저해 백분률로 표현된다. 얻어진 결과는 표 1의 "활성" 난에 나타내었다. 더욱이 혈청 리포프로테인의 다른 클라스의 콜레스테롤 함량의 분석으로 HDL 콜레스테롤/토탈 콜레스테롤 비율에 본 산물이 유용한 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다.

또한 본 발명에 따른 구조식 I의 화합물은 GAG 합성을 유발하지 않는 다는 것이 증명된다.

본 발명에 따른 구조식 I의 산물 및 그들의 에스테르는 바람직하기로는 부형제와 연계하여 활성 성분으로 구조식 I의 화합물 또는 그의 에스테르의 하나의 20-500mg을 각각 함유하는 타불렛 또는 젤라틴 켑슐의 형태로 경부로 투여되어 질 수 있다. 복용량은 약 1일당 1 내지 4 단위로 한다. 본 발명에 따른 산물은 유익하기로는 아테롬성 플라크 및 특히, 아테롬의 리스크를 예방 또는 치료에 처방된다.

표 1

실시예	R	R ₁	활성(%)
1	α-D-Glc	COCH ₃	-27
2	α-D-Glc	H	-23
3	α-D-Man	COCH ₃	-10
4	α-D-Man	H	-38
5	α-D-Gala	COCH ₃	-32
6	α-D-Gala	H	-35
7	α-D-Ara	COCH ₃	-25
8	α-D-Ara	H	-29
9	α-D-Lyx	COCH ₃	-
10	α-D-Lyx	H	-48
11	α-D-Rib	H	-26

Claims

다음과 같이 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 벤조페논 α-D-글리코피라노사이드 화합물:

(i) 구조식I의 [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-글리코피라노사이드:

여기서, α-D-글리코피라노실기 R은 α-D-글루코피라노실, α-D-갈락토피라노실, α-D-만노피라노실, α-D-아라비노피라노실, α-D-릭소피라노실 또는 α-D-리보피라노실기임:

(ii) C₂-C₄알카노 또는 시클로알카노산에 의해 각 글리코피라노실기상의 적어도 하나의 OH기의 에스테르화로 된 이들의 에스테르류.
[4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-글루코피라노사이드 및 그의 과아세틸화 유도체.
[4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-갈락토피라노사이드 및 그의 과아세틸화 유도체.
[4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-만노피라노사이드 및 그의 과아세틸화 유도체.
[4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-아라비노피라노사이드 및 그의 과아세틸화 유도체.
[4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-릭소피라노사이드 및 그의 과아세틸화 유도체.
[4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-리보피라노사이드 및 그의 과아세틸화 유도체.
약학적으로 허용되는 부형제와 연관하여, 적어도 하나 이상의 청구항 1에 따른 구조식 I의 화합물 또는 그의 에스테르를 치료적으로 유효량을 함유함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 1에 따른 구조식 I의 화합물 및 그의 에스테르로 구성된 군에서 선택된 산물의 아테롬성 플라크를 퇴치하기 위한 치료제로 사용될 수 있는 안티아테롬성 약제의 약학적 용도.
다음과 같이 구성되는 단계를 포함함을 특징으로 하는 청구항 1에 따른 구조식I의 [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-글리코피라노사이드 화합물 또는 그의 과아세틸화 유도체의 제조방법:

(1°)1,2,3,4,6-펜타아세틸-D-글루코스, 1,2,3,4,6-펜타아세틸-D-갈락토스, 1,2,3,4,6-펜타아세틸-D-만노스, 1,2,3,4-테트라아세틸-D-아라비노스, 1,2,3,4-테트라아세틸-D-릭소스 및 1,2,3,4-테트라아세틸-D-리보스로 구성된 군으로부터 선택된 구조식II:

단, 여기서, Z은 H, CH₃또는 CH₂OAc임.

의 피라노실 구조의 과아세틸화된 펜토스 또는 헥소스 또는 1-브로모-2,3,4,6-테트라아세틸-D-글루코스, 1-브로모-2,3,4,6-테트라아세틸-D-갈락토스,1-브로모-2,3,4,6-테트라아세틸-D-만노스, 1-브로모-2,3,4-트리아세틸-D-아라비노스, 1-브로모-2,3,4-트리아세틸-D-릭소스 및 1-브로모-2,3,4-트리아세틸-D-리보스로 구성된 군으로부터 선택된 구조식 V:

다만, 여기서, X는 할로겐 원자(즉, F, Cl, Br 또는 I, 바람직한 할로겐 원자는 Br 임)이고, Z는 H 또는 CH₂OAc임.

의 피라노실구조의 과아세틸화된 할로게노펜토스 또는 할로게노헥소스를

구조식III:

상기 구조식III의 4-(4-하이드록시벤조일)벤조니트릴과 반응시켜, 정제 후

구조식 IV:

단, 여기서, Z은 상술한 바와 같음.

상기 구조식IV에 대응하는 오사이드화합물을 얻는다.

그리고 나서 (2°) 만일 필요하다면, 얻어진 구조식 IV의 오사이드 화합물의 아세틸기에 수소원자를 대체하여 R₁이 H에 대응하는 구조식 I의 화합물을 얻기 위해 치환반응을 수행한다.