KR20020070999A - 벤조페논 알파-디-글리코피라노사이드화합물과 그제조방법 및 약학적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 산업적 산물에 의한,
(i) 구조식I의 [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-글리코피라노사이드:
여기서 α-D-글리코피라노실기 R은 α-D-글루코피라노실, α-D-갈락토피라노실, α-D-만노피라노실, α-D-아라비노피라노실, α-D-릭소피라노실 또는 α-D-리보피라노실기임: 및
(ii) C2-C4알카노 또는 시클로알카노산에 의해 각 글리코피라노실기 상의 적어도 하나의 OH기의 에스테르화로 얻은 이들의 에스테르류에 관한 것이다.
이들 신규한 [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-글리코피라노사이드는 아테롬성 플라크를 퇴치하기 위한 치료에 유용한 효과를 가진다.
Description
EP-A-0051023호에는 β-D-크실로실기에 의해 치환된 하이드록시벤조페논 잔기를 포함하여 정맥성 혈전증의 치료 또는 예방에 유용한 약리학적 활성을 갖는 화합물이 개시된바 있다.
또한, EP-A-0133103호에는 저콜레스테롤혈증 및 저질지혈증 특성을 가지는 벤질페닐-β-D-크실로시드 타잎의 유도체가 소개되어 있다. 또한 β-D-크실로실 잔기가 β-D-티오크실로실 잔기로 치환된 유도체가 EP-A- 0365397호와 EP-A-0290321호에 개시되어 있고, 상기 화합물은 그들의 항혈- 전 활성을 고려할 때 유용하다는것이 알려져 있다.
또한, 에프. 벨라미 등의 J. Med. Chem., 1993, 36(no.7), 898-903페이지에 글리코실기로 치환된 벤조페논으로 유도된 화합물이 개시되어 있고, 이들 중 단지 β형 만이 항혈전 활성을 갖고 있다. 이들 산물의 연구로 이들 화합물, 특히 β-D-크실로실기를 함유하는 것이 갈락토실트랜스퍼라제Ⅰ에 유용한 기질이고 결과적으로, 글리코스아미노글리칸(GAGs)의 합성을 시발할수 있다는 것이 입증되었다. 산물의 경구 투여 후, 수득된 이 작용 양식은 항혈전 활성에 아마 매우 민감하고, D-크실로스가 β형인 유도체의 것만이 이 치료분야에 활성을 나타낸다. 따라서, β-D-크실로스로 부터 유도된 것 외의 화합물은 이 치료분야에서 아무가치가 없다는 것을 의미하는 GAG합성에 대한 작용과 항혈전 활성간에 상호관계가 있음을 알수 있다.
본 발명은 신규한 산업적 산물에 의한, 벤조페논 α-D-글리코피라노사이드인 하기 구조식Ⅰ의 4-시아노-4'-하이드록시벤조페논 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 이들의 제조방법과 약학적인, 특히 이들이 활성성분으로 존재하는 조성물의 형태로의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 동맥 아테롬성 플라크(atheromatous plaque)에 관해 상기 플라크를 치료하기 위한 것 뿐 아니라, 그의 발현을 방지하기 위한 치료적 가치를 갖는 신규한 산물을 얻기 위한 기술적 해결을 제공하는 것이다.
본 발명의 신규한 기술적 해결에 따르면, 놀랍게도 상기 인용된 공보에 비추어 동맥 아테롬성 플라크의 방지 또는 퇴화에 활성을 보이는 [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-글리코피라노사이드 화합물이 사용되고 있다.
본 발명에 의한 신규한 산물은 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택되어진다:
(i) 구조식I의 [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-글리코피라노사이드:
여기서, α-D-글리코피라노실기 R은 α-D-글루코피라노실, α-D-갈락토피라노실, α-D-만노피라노실, α-D-아라비노피라노실, α-D-릭소피라노실 또는 α-D-리보피라노실기임:
(ii) C2-C4알카노 또는 시클로알카노산에 의해 각 글리코피라노실기 상의 적어도 하나의 OH기의 에스테르화로 수득된 이들의 에스테르류임.
본 발명의 제2특징은 상기 구조식I의 화합물과 이들의 에스테르제조방법의 제공에 있다.
더욱이, 본 발명의 제3의 특징은 치료적으로 유효량의 적어도 하나의 구조식I의 화합물 또는 이의 에스테르의 하나를 의학적으로 허용될 수 있는 부형제와 함께 함유하는 약학적 조성물의 제공에 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 구조식I의 화합물 또는 이의 에스테르의 하나를 아테롬성 플라크를 퇴치하기 위해, 특히 이들의 예방 또는 치료를 위해 치료적으로 사용되는 약물제조에 주요 성분으로 사용하는 것을 들 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 화합물은 구조식I의 산물과 이들의 에스테르를 포함한다. 이들은 4-시아노-4'하이드록시-벤조페논[또는 4-(4-하이드록시벤조일)벤조니트릴]의 피라노사이드 유도체이다. 글리코사이드 잔기가 피라노 제형인 바람직한 산물은 α-D 형상의 글리코피라노실기 R의 구조에 따라 주어진 아래 구조식을 가진다:
(a)α-D-글루코스 구조(α-D-Glc)
(b)α-D-갈락토스 구조(α-D-Gal)
(c)α-D-만노스 구조(α-D-Man)
(d)α-D-아라비노스 구조(α-D-Ara)
(e)α-D-릭소스 구조(α-D-Lyx)
(f)α-D-리보스 구조(α-D-Rib)
이들 구조식에서, R1은 수소원자 또는 COR2기이고, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 시클로프로필기에서 선택된 C1-C3알킬기이다.
본 발명에 따른 구조식I의 화합물 또는 이의 에스테르의 하나의 제조과정은:
(1°)1,2,3,4,6-펜타아세틸-D-글루코스, 1,2,3,4,6-펜타아세틸-D-갈락토스, 1,2,3,4,6-펜타아세틸-D-만노스, 1,2,3,4-테트라아세틸-D-아라비노스, 1,2,3,4-테트라아세틸-D-릭소스 및 1,2,3,4-테트라아세틸-D-리보스로 구성된 군으로부터 선택된 구조식 II:
단, 여기서, Z은 H, CH3또는 CH2OAc임.
의 피라노실 구조의 과아세틸화된 펜토스 또는 헥소스를 구조식III:
의 4-(4-하이드록시벤조일)벤조니트릴과 반응시켜, 정제 후 구조식IV:
의 대응하는 오사이드화합물을 얻음.
(2°) 만일 필요하다면, 얻어진 구조식IV의 오사이드 화합물의 아세틸기 상에 이를 수소원자로 대체하여 R이 H인 대응하는 구조식I의 화합물을 얻기 위해 치환반응을 수행하며, R이 H인 구조식I의 화합물을 C3-C4산으로 에스테르화함에 의해 얻어지는 것은 다른 아세틸(R이 Ac외의 것)에도 가능하다.
유익하기로는, 단계(1°)의 반응II + III은 유기용매(특히 디클로로메탄)에서, 루이스산(예를 들어 틴 테트라크로라이드) 존재 하에, 25℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도에서, 10 내지 30시간 동안 수행한다.
단계(2°)에서, 수소원자로 Ac기의 대체는 유익하기로는 다음과 같이 수행한다. 구조식IV의 화합물은 Ac기를 제거하고 이를 H로 대치하기위해 무수 알코올(특히 메탄올)에서 용액으로 NH3과 반응한다.
여러 변형에서, 단계(1°)의 반응 II + III → IV 는 반응 V + III →IV로 대체될 수 있고, 여기서 V는 대응하는 과아세틸화 할로겐펜토스 또는 할로겐헥소스이다. 이런 조건하에, 단계(1°)은 아래 단계(1')로 구성된다. 즉,
(1')1-브로모-2,3,4,6-테트라아세틸-D-글루코스, 1-브로모-2,3,4,6-테트라아세틸-D-갈락토스, 1-브로모-2,3,4,6-테트라아세틸-D-만노스, 1-브로모-2,3,4-트리아세틸-D-아라비노스, 1-브로모-2,3,4-트리아세틸-D-릭소스 및 1-브로모-2,3,4-트리아세틸-D-리보스로 구성된 군으로부터 선택된 구조식V :
다만, 여기서 X는 할로겐 원자(즉, F, Cl, Br 또는 I, 바람직한 할로겐 원자는 Br 임)이고, Z는 H 또는 CH2OAc이다.
의 피라노실 구조의 과아세틸화된 할로게노펜토스 또는 할로게노헥소스를 구조식III:
의 4-(4-하이드록시벤조일)벤조니트릴과 반응시켜, 정제 후 구조식IV:
의 대응하는 오사이드 화합물을 얻게된다.
유익하기로는, 반응V + III →IV 은 디클로로메탄, 1,2,-디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 무수 용매에서, 실버 트리플루오로메탄술포네이트 또는 실버 오사이드와 같은 커플링제의 존재하에, -10 내지 +10℃ 순의 온도로, 5 내지 40시간 동안 처리한다.
반응 II + III →IV 및 V + III → IV 는 본 발명에 따른 구조식 IV의 모든 화합물의 제조에 응용될 수 있다.
본 발명의 다른 잇점 및 특징은 다음 제조의 실시예 및 약학적 시험으로부터 보다 명확하게 이해 될 수 있다. 물론 이들 전부의 상세한 설명은 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예1 (구조식I
A
, R
1
=COCH
3
)
[4-(4-시아노벤조일)페닐]2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노사이드.
디클로메탄 500ml 내 1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-α-D-글루코스 12.17g
(31.10-3mol) 및 4-(4-하이드록시벤조일)벤조니트릴 10.36g (46.10-3mol) 의 현탁액이 준비되고, 무수 틴 테트라크로라이드 8.5ml(72.6.10-3mol)가 0℃에서 교반되면서 점진적으로 부가된다. 실온에서 20시간 동안 교반된 후, 무수 틴 테트라크로라이드 4.25ml(36.3.10-3mol)가 더 부가되고, 이 반응 혼합물은 실온에서 온화하게 24시간 동안 환류된다. 냉각 후 반응 배지는 얼음 상에 부어진다. 유기층이 분리되고 나서 물로 수세되고, 1N 수산화 나트륨 용액으로 추출되고 나서 수세액이 중성이 될 때 까지 물로 수세되고 마그네슘 설페이트 상에서 건조된다. 감압 하에서농축 후, 잔사는 용리액으로 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물(8/2; v/v)을 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제되어 918mg의 기대 산물이 무정형 백색 고체 형태로 수득된다(수율=5.3%).
M.p.=63℃
[α]D29=+83.2°(c=0.25;DMSO)
실시예 2 (구조식I
A
, R
1
=H)
[4-(4-시아노벤조일)페닐]α-D-글루코피라노사이드.
메탄올 50ml 내 실시예1에 따라 수득된 화합물 575mg(1.06.10-3mol)의 용액이 제조되고 메탄올 내 포화 용액의 암모니아 5.6 ml이 0℃에서 교반하면서 부가한다. 이 반응 혼합물은 실온에서 6시간동안 연속적으로 교반하고 나서, 용매는 감압 하에서 제거한다. 수득된 조 산물은 용리액으로 디클로로메탄/메탄올 혼합물(9/1:v/v)를 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제되어 137mg의 기대산물이 미세 백색 고체의 형태로 얻는다(수율=34%).
M.p.=130℃
[α]D23=+145°(c=0.33;DMSO)
실시예 3 (구조식I
C
, R
1
=COCH
3
)
[4-(4-시아노벤조일)페닐]2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-만노피라노사이드.
1,2-디클로에탄 300ml 내 4-(4-하이드록시벤조일)벤조니트릴 9.9g(144.10-3mol) 및 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-만노피라노실 브로마이드 26g(63.10-3mol) 의 용액이 약 4g의 모레큘라 시브의 존재하에서 준비한다. 이 혼합물은 -20℃로 냉각되고 이 온도에서 실버 트리플루오로메탄술포네이트 34g(132.10-3mol)를 첨가한다. 이 반응 혼합물은 0℃에서 24 시간 동안 교반하고, 여과되어 고체 입자가 제거된다. 유기층은 묽은 염산용액으로, 물로, 그리고 나서 묽은 염산용액으로, 마지막으로 물로 수세한다. 마그네슘설페이트 상에서 건조시면, 용매는 감압상태에서 농축되고, 수득된 조 산물은 용리액으로 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물을 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제되어 19g의 기대 산물이 담황색상의 고체 형태를 얻게된다(수율=77%).
M.p.=60℃
[α]D27=+64°(c=0.62;DMSO)
실시예 4 (구조식I
C
, R
1
=H)
[4-(4-시아노벤조일)페닐]α-D-만노피라노사이드.
실시예 3에 의하여 얻은 화합물 16.7g(30.10-3mol)를 메탄올 50ml에 용해하고 메탄올 내 포화용액의 암모니아 100ml를 0℃에서 부가한다. 이 반응 혼합물을 0-10℃에서 6시간동안 교반하면 감압상태에서 제거된다. 조 산물은 용리액으로 디클로로메탄/메탄올 혼합물(15/1:v/v)를 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그라피에 의해 정제된다. 조 산물 분획은 아세톤으로 결정화되어 7.9g의 기대산물이 미세한 옅은 베이지색 결정의 형태로 얻게된다(수율=34%).
M.p.=145℃
[α]D27=+102°(c=0.17;DMSO)
실시예 5 (구조식I
B
, R
1
=COCH
3
)
[4-(4-시아노벤조일)페닐] 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-갈락토피라노사이드
기대산물은 1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-D-갈락토스로부터 출발하여 실시예1과 유사한 절차에 따라 수율 4%로 무정형 고체 형태로 수득한다.
M.p.=64-66℃
[α]D29=+156°(c=0.26;DMSO)
실시예 6(구조식I
B
, R
1
=H)
[4-(4-시아노벤조일)페닐]α-D-갈락토피라노사이드.
기대산물은 실시예 5에 따라 얻은 화합물로부터 출발하여 실시예 2와 유사한 절차에 따라 수율 90%로 백색 고체 형태로 수득한다.
M.p.=240℃
[α]D29=+173°(c=0.25;DMSO)
실시예 7 (구조식I
D
, R
1
=COCH
3
)
[4-(4-시아노벤조일)페닐]2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-아라비노피라노사이드.
기대산물은 2,3,4-트리-O-아세틸-D-아라비노피라노실 브로마이드로부터 출발하여 실시예 3과 유사한 절차에 따라 수율 15%의 황색 오일상 형태로 수득한다.
[α]D24=-10.7°(c=0.38;CH2Cl2)
실시예 8 (구조식I
D
, R
1
=H)
[4-(4-시아노벤조일)페닐]α-D-아라비노피라노사이드.
기대산물은 실시예 7에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여 실시예4와 유사한 절차에 따라 수율 75%의 미세 베이지색 고체형태로 수득한다.
M.p.=160℃
[α]D26=-66°(c=0.32;DMSO)
실시예 9 (구조식I
E
, R
1
=COCH
3
)
[4-(4-시아노벤조일)페닐] 2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-릭소피라노사이드
기대산물은 1,2,3,4-테트라-O-아세틸-D-릭소피라노스로 부터 출발하여 실시예 1과 유사한 절차에 따라 수율 60%의 오일상 형태로 수득한다.
[α]D24=+40.3°(c=0.67;CH2Cl2).
실시예 10 (구조식I
E
, R
1
=H)
[4-(4-시아노벤조일)페닐]α-D-릭소피라노사이드.
기대산물은 실시예 9에 의하여 얻은 화합물로부터 출발하여 실시예 2와 유사한 절차에 따라 수율 90%의 백색 고체 형태로 수득한다.
M.p.=173℃
[α]D28=+125°(c=0.175;DMSO)
실시예 11 (구조식I
F
, R
1
=H)
[4-(4-시아노벤조일)페닐]α-D-리보피라노사이드.
[4-(4-시아노벤조일)페닐]2,3,4-트리-O-아세틸-α-D-리보피라노사이드는 1,2,3,4-테트라-O-아세틸리보피라노스로 부터 출발하여 실시예 1과 유사한 절차에 따라 황색 고체 형태로 수득한다. 이것은 실시예 2에 의한 정형에 따라 메탄올 내 암모니아 용액으로 처리하며 기대산물은 전체 수율6%로 백색 분말 형태로 얻게 된다.
M.p.=164℃
[α]D26=+77.7°(c=0.21;DMSO)
본 발명에 따른 화합물의 안티아테롬성 활성(antiatheromatous activity)은 지방식 이한 마우스에서 혈청 클레스테롤을 낮추는데 대한 능력작용으로 평가된다. 몇몇 공보에서는 사실과잉의 지질과 아테롬(죽종:atheroma)의 위험에 있어서의 현저한 증가간에 밀접한 상관관계가 있음을 나타내었다(예를 들면, 란셋 1996,348, 페이지 1339-1342; 란셋 1990,335, 페이지 1233-1235). 이 상관관계는 동물의 장기 처리와 동맥궁의 벽에 대한 과도한 비용의 병역 연구를 요하는 아테롬성 플라크에 대한 직접적인 실험보다 빠른 시험을 제공한다.
사용된 시험은 C57BL/6J 주의 암컷 마우스에 이 화합물의 단일 용량을 투여하는 것으로,이 전형적 원안은 다음과 같다. 첫째날(D0)에 마우스는 9a.m.에서 5p.m.까지 절식하고, 혈액 샘플은 2p.m.에 취한다. 5p.m.에 주어진 양의 음식(1.25%의 콜레스테롤 및 0.5%의 콜산을 포함하는 지방식이)을 제공한다. 둘째날(D1)에는 남은 음식을 9a.m.에 계량하고 마우스는 9a.m.에서 2p.m.까지 절식한다. 혈액 샘플은 2p.m.에 취한다. 처리된 마우스 군에 본 화합물이 둘째날(D1) 9a.m.에 3% 수용액의 검에 현탁액의 형태로 튜브에 의해 투여한다. 대조군은 단지 수성검만 투여한다.
본 화합물은 100mg/kg의 용량으로 시험한다. 전체 혈청 콜레스테롤이 분석되고, 이 결과는 대조군에 비하여 과콜레스테롤혈증 증가의 저해 백분률로 표현된다. 얻어진 결과는 표 1의 "활성" 난에 나타내었다. 더욱이 혈청 리포프로테인의 다른 클라스의 콜레스테롤 함량의 분석으로 HDL 콜레스테롤/토탈 콜레스테롤 비율에 본 산물이 유용한 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다.
또한 본 발명에 따른 구조식 I의 화합물은 GAG 합성을 유발하지 않는 다는 것이 증명된다.
본 발명에 따른 구조식 I의 산물 및 그들의 에스테르는 바람직하기로는 부형제와 연계하여 활성 성분으로 구조식 I의 화합물 또는 그의 에스테르의 하나의 20-500mg을 각각 함유하는 타불렛 또는 젤라틴 켑슐의 형태로 경부로 투여되어 질 수 있다. 복용량은 약 1일당 1 내지 4 단위로 한다. 본 발명에 따른 산물은 유익하기로는 아테롬성 플라크 및 특히, 아테롬의 리스크를 예방 또는 치료에 처방된다.
표 1
실시예 | R | R 1 | 활성(%) |
1 | α-D-Glc | COCH 3 | -27 |
2 | α-D-Glc | H | -23 |
3 | α-D-Man | COCH 3 | -10 |
4 | α-D-Man | H | -38 |
5 | α-D-Gala | COCH 3 | -32 |
6 | α-D-Gala | H | -35 |
7 | α-D-Ara | COCH 3 | -25 |
8 | α-D-Ara | H | -29 |
9 | α-D-Lyx | COCH 3 | - |
10 | α-D-Lyx | H | -48 |
11 | α-D-Rib | H | -26 |
Claims (10)
- 다음과 같이 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 벤조페논 α-D-글리코피라노사이드 화합물:(i) 구조식I의 [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-글리코피라노사이드:여기서, α-D-글리코피라노실기 R은 α-D-글루코피라노실, α-D-갈락토피라노실, α-D-만노피라노실, α-D-아라비노피라노실, α-D-릭소피라노실 또는 α-D-리보피라노실기임:(ii) C2-C4알카노 또는 시클로알카노산에 의해 각 글리코피라노실기상의 적어도 하나의 OH기의 에스테르화로 된 이들의 에스테르류.
- [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-글루코피라노사이드 및 그의 과아세틸화 유도체.
- [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-갈락토피라노사이드 및 그의 과아세틸화 유도체.
- [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-만노피라노사이드 및 그의 과아세틸화 유도체.
- [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-아라비노피라노사이드 및 그의 과아세틸화 유도체.
- [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-릭소피라노사이드 및 그의 과아세틸화 유도체.
- [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-리보피라노사이드 및 그의 과아세틸화 유도체.
- 약학적으로 허용되는 부형제와 연관하여, 적어도 하나 이상의 청구항 1에 따른 구조식 I의 화합물 또는 그의 에스테르를 치료적으로 유효량을 함유함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 청구항 1에 따른 구조식 I의 화합물 및 그의 에스테르로 구성된 군에서 선택된 산물의 아테롬성 플라크를 퇴치하기 위한 치료제로 사용될 수 있는 안티아테롬성 약제의 약학적 용도.
- 다음과 같이 구성되는 단계를 포함함을 특징으로 하는 청구항 1에 따른 구조식I의 [4-(4-시아노벤조일)페닐] α-D-글리코피라노사이드 화합물 또는 그의 과아세틸화 유도체의 제조방법:(1°)1,2,3,4,6-펜타아세틸-D-글루코스, 1,2,3,4,6-펜타아세틸-D-갈락토스, 1,2,3,4,6-펜타아세틸-D-만노스, 1,2,3,4-테트라아세틸-D-아라비노스, 1,2,3,4-테트라아세틸-D-릭소스 및 1,2,3,4-테트라아세틸-D-리보스로 구성된 군으로부터 선택된 구조식II:단, 여기서, Z은 H, CH3또는 CH2OAc임.의 피라노실 구조의 과아세틸화된 펜토스 또는 헥소스 또는 1-브로모-2,3,4,6-테트라아세틸-D-글루코스, 1-브로모-2,3,4,6-테트라아세틸-D-갈락토스,1-브로모-2,3,4,6-테트라아세틸-D-만노스, 1-브로모-2,3,4-트리아세틸-D-아라비노스, 1-브로모-2,3,4-트리아세틸-D-릭소스 및 1-브로모-2,3,4-트리아세틸-D-리보스로 구성된 군으로부터 선택된 구조식 V:다만, 여기서, X는 할로겐 원자(즉, F, Cl, Br 또는 I, 바람직한 할로겐 원자는 Br 임)이고, Z는 H 또는 CH2OAc임.의 피라노실구조의 과아세틸화된 할로게노펜토스 또는 할로게노헥소스를구조식III:상기 구조식III의 4-(4-하이드록시벤조일)벤조니트릴과 반응시켜, 정제 후구조식 IV:단, 여기서, Z은 상술한 바와 같음.상기 구조식IV에 대응하는 오사이드화합물을 얻는다.그리고 나서 (2°) 만일 필요하다면, 얻어진 구조식 IV의 오사이드 화합물의 아세틸기에 수소원자를 대체하여 R1이 H에 대응하는 구조식 I의 화합물을 얻기 위해 치환반응을 수행한다.
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