JPH01213294A - イソラムネチン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする止血剤 - Google Patents
イソラムネチン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする止血剤Info
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- JPH01213294A JPH01213294A JP3760788A JP3760788A JPH01213294A JP H01213294 A JPH01213294 A JP H01213294A JP 3760788 A JP3760788 A JP 3760788A JP 3760788 A JP3760788 A JP 3760788A JP H01213294 A JPH01213294 A JP H01213294A
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Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
の１
本発明は、次の一般式（Ｉ）で示される新規なイソラム
ネチン誘導体、その製造方法及びそれをを効成分とする
止血剤に関するものであり、医療の分野において有用で
ある。
ネチン誘導体、その製造方法及びそれをを効成分とする
止血剤に関するものであり、医療の分野において有用で
ある。
（式中、Ｒ１及びＲ３は同一もしくは異なって水素原子
又は低級アルキル基を、Ｒ２は低級アルキル基を表わす
。） 正λｍ 本発明の原料植物である薄質（はおう）は、ガマ科寛葉
香蒲（Ｔｙｐｈａ Ｉａｃｔｌｆｏｌｉａ Ｌ、）であ
り、その花粉及び花穂は、従来から漢方では止血、利尿
。
又は低級アルキル基を、Ｒ２は低級アルキル基を表わす
。） 正λｍ 本発明の原料植物である薄質（はおう）は、ガマ科寛葉
香蒲（Ｔｙｐｈａ Ｉａｃｔｌｆｏｌｉａ Ｌ、）であ
り、その花粉及び花穂は、従来から漢方では止血、利尿
。
子宮収縮、結核治療等に用いられているが、その止血作
用を現わす有効成分については全く知られていなかった
。
用を現わす有効成分については全く知られていなかった
。
ｇ ｆ “ ・ 。
本発明は、薄質から、前記一般式（Ｉ）で示されるイソ
ラムネチン誘導体を製造し、止血剤として有用な化合物
を得ること、及びその医療上の宵月性を確立することに
ある。
ラムネチン誘導体を製造し、止血剤として有用な化合物
を得ること、及びその医療上の宵月性を確立することに
ある。
−７の
本発明者らは、生薬からの薬理活性物質の製造（抽出及
び合成）につき鋭意検討した結果、薄質に含まれる成分
が前記一般式（Ｉ）で示されるイソラムネチン誘導体で
あること、及びそのイソラムネチン誘導体の効率の良い
製造方法、更にそれらが止血活性を有することを見い出
し、本発明を完成するに至った。
び合成）につき鋭意検討した結果、薄質に含まれる成分
が前記一般式（Ｉ）で示されるイソラムネチン誘導体で
あること、及びそのイソラムネチン誘導体の効率の良い
製造方法、更にそれらが止血活性を有することを見い出
し、本発明を完成するに至った。
本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３で示
される低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル基等が挙げられる。
される低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル基等が挙げられる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なインラムネ
チン誘導体（以下、本発明化合物）は、種々の方法によ
り製造することができる。
チン誘導体（以下、本発明化合物）は、種々の方法によ
り製造することができる。
本発明に係る製造方法の第一の様式によれば、本発明化
合物は薄質からの抽出により製造することができる。即
ち、本発明の抽出方法は、薄質を水抽出し、その後有機
溶媒により抽出し、次いで各種のカラムクロマトグラフ
ィー（吸着カラム。
合物は薄質からの抽出により製造することができる。即
ち、本発明の抽出方法は、薄質を水抽出し、その後有機
溶媒により抽出し、次いで各種のカラムクロマトグラフ
ィー（吸着カラム。
ゲルろ過カラム、シリカゲルカラム及びゲルろ過カラム
の順に用いる）により分離精製することを特徴とする。
の順に用いる）により分離精製することを特徴とする。
本発明に係る製造方法の第二の様式によれば、本発明化
合物は前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ３が水素原子で
ある化合物を、アルキル化することにより製造すること
ができる。アルキル化の条件としては、通常用いられる
アルキル化剤を用いることができ、例えば、ハロゲン化
アルキル、アルカナール、ジアゾメタン等が好ましい。
合物は前記一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ３が水素原子で
ある化合物を、アルキル化することにより製造すること
ができる。アルキル化の条件としては、通常用いられる
アルキル化剤を用いることができ、例えば、ハロゲン化
アルキル、アルカナール、ジアゾメタン等が好ましい。
本反応における溶媒としては、反応を阻害しない限りい
かなるものでもよく、又、反応温度は０℃から使用され
る溶媒の還流温度の節回で行われる。
かなるものでもよく、又、反応温度は０℃から使用され
る溶媒の還流温度の節回で行われる。
一方、本発明化合物を全合成により製造する場合、工程
数の多いことや立体的要因により、その収率は非常に悪
く工業的合成法としては適さないものである。
数の多いことや立体的要因により、その収率は非常に悪
く工業的合成法としては適さないものである。
従って、本発明の製造方法によれば、全合成による製造
よりはるかに高収率で目的物を得ることができる。
よりはるかに高収率で目的物を得ることができる。
本発明により得られたイソラムネチン誘導体（Ｉ）は、
常法により錠剤、カプセル剤、注射剤又は外用剤等の製
剤とすることができ、経口又は非経口投与により、全身
あるいは局所的に臨床に供される。投与量は治療すべき
症状及び投与方法により左右されるが、通常、成人に経
口投与する場合で、１回１０〜２００ｍｇであるが、年
令、症状等により適宜増減することができる。
常法により錠剤、カプセル剤、注射剤又は外用剤等の製
剤とすることができ、経口又は非経口投与により、全身
あるいは局所的に臨床に供される。投与量は治療すべき
症状及び投与方法により左右されるが、通常、成人に経
口投与する場合で、１回１０〜２００ｍｇであるが、年
令、症状等により適宜増減することができる。
１歴
前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は強力な止血
作用を有しており、肺出血、脳出血、網膜出血、紫斑病
、創傷からの出血、再生不良性貧血等の治療剤として極
めて有用である。
作用を有しており、肺出血、脳出血、網膜出血、紫斑病
、創傷からの出血、再生不良性貧血等の治療剤として極
めて有用である。
以下、本発明化合物の優れた作用を試験例によって説明
する。その際、比較薬としてはエタンシラート及びトラ
ネキサム酸を用いた。
する。その際、比較薬としてはエタンシラート及びトラ
ネキサム酸を用いた。
試験例
体重２０ｇのｄｄＹ系雄性マウスに１％メチルセルロー
ス・生理食塩水溶液０．５１を腹腔内投与し、１０分後
にマウスを固定箱に固定し、尾の中間付近の左尾静脈を
メスで傷つけ出血させる。その後３０秒間隔で傷口にろ
紙片を軽くあて、血液がろ紙に付着しなくなるまでの時
間を計測する。
ス・生理食塩水溶液０．５１を腹腔内投与し、１０分後
にマウスを固定箱に固定し、尾の中間付近の左尾静脈を
メスで傷つけ出血させる。その後３０秒間隔で傷口にろ
紙片を軽くあて、血液がろ紙に付着しなくなるまでの時
間を計測する。
この時間を対照の出血時間とする。４時間後、同一マウ
スに、１％メチルセルロース・生理食塩水溶液に懸濁さ
せた被検試料懸濁液０．５１を腹腔内投与する。そして
１０分後にマウスを固定し、尾の中間付近の古層静脈を
メスで傷つけ、対照の場合と同様にして出血時間を計測
する。同一試料につき２回試験を行い、その平均値を用
いる。
スに、１％メチルセルロース・生理食塩水溶液に懸濁さ
せた被検試料懸濁液０．５１を腹腔内投与する。そして
１０分後にマウスを固定し、尾の中間付近の古層静脈を
メスで傷つけ、対照の場合と同様にして出血時間を計測
する。同一試料につき２回試験を行い、その平均値を用
いる。
止血活性の算出法：
以下、本発明を実施例によって説明するが、本発明はこ
の実施例の特定の細部に限定されるものではない。
の実施例の特定の細部に限定されるものではない。
実施例１
薄質２００ｇを、水１．２１を加えて、０．５時間加熱
還流する。混合物を冷後遠心分離し、凍結乾燥して黄色
粉末４２．７ｇを得る。得られた抽出物を５００１の水
に溶解し、同量のｎ−ブタノールを加えて振とうし、ｎ
−ブタノール層を分取する。同様の操作を３回くり返し
、ｎ−ブタノール層を合する。溶媒を留去し５．３８ｇ
の抽出物を得る。
還流する。混合物を冷後遠心分離し、凍結乾燥して黄色
粉末４２．７ｇを得る。得られた抽出物を５００１の水
に溶解し、同量のｎ−ブタノールを加えて振とうし、ｎ
−ブタノール層を分取する。同様の操作を３回くり返し
、ｎ−ブタノール層を合する。溶媒を留去し５．３８ｇ
の抽出物を得る。
ｎ−ブタノール抽出物を６００１の水に溶解し、吸着カ
ラムクロマトグラフィー（ダイアイオンＨＰ−２０）に
より分画する。溶出溶媒として、水。
ラムクロマトグラフィー（ダイアイオンＨＰ−２０）に
より分画する。溶出溶媒として、水。
２０％メタノール、５０％メタノール及びメタノールの
順に用いる。５０％メタノール溶出分画を分取し、溶媒
を留去し１．１１２ｇの残留物を得る。
順に用いる。５０％メタノール溶出分画を分取し、溶媒
を留去し１．１１２ｇの残留物を得る。
５０％メタノール溶出物を１５１のメタノールに溶解し
、溶出溶媒としてメタノールを用い、ゲルろ過カラムク
ロマトグラフィー（セファデックスＬＨ−２０）により
分画する。Ｋｄ値０．６２〜１．２６の溶出画分を分取
し、３４６鵬ｇの微黄色抽出物を得る。
、溶出溶媒としてメタノールを用い、ゲルろ過カラムク
ロマトグラフィー（セファデックスＬＨ−２０）により
分画する。Ｋｄ値０．６２〜１．２６の溶出画分を分取
し、３４６鵬ｇの微黄色抽出物を得る。
この分画抽出物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム・メタノール・水＝６５：３５：１０
の下層溶液にて溶出）にて精製し、溶媒を留去して１９
８−ｇの残渣を得る。
ー（クロロホルム・メタノール・水＝６５：３５：１０
の下層溶液にて溶出）にて精製し、溶媒を留去して１９
８−ｇの残渣を得る。
１９８１ｇの残渣をゲルろ過カラムクロマトグラフィー
（セファデックスＬＨ−２０，メタノールにて溶出）に
て処理する。溶媒を留去し、得られた固体を水性メタノ
ールにて再結晶して、融点１９６〜２００℃の微黄色針
状晶として、イソラムネチン−３−ルチノサイド−７−
ラムノサイド８０．４纏ｇを得る。
（セファデックスＬＨ−２０，メタノールにて溶出）に
て処理する。溶媒を留去し、得られた固体を水性メタノ
ールにて再結晶して、融点１９６〜２００℃の微黄色針
状晶として、イソラムネチン−３−ルチノサイド−７−
ラムノサイド８０．４纏ｇを得る。
ＩＲスペクトル ｖ （ＫＢｒ） ａｍ−１，：３
４３０．３０５０．１Ｂ７０，１５９Ｇ、１４１５．１
３８０，７４５，５２５ｅＯＨ ＵＶスペクトル λ ８票 （ｌｏｇε） ：ａｘ ３５２（４，２０）、２Ｇ５（４，１９）、２５４（４
，２Ｇ）ＮＭＲスペクトル δ （Ｉｎ ｄ６ＪＭｓＯ
） ｐＩ）ｍ ：１２．８４（ＩＬｓ）、１１．０−
９．０（１■、ｂｒ−） 、７．８７（１１１，ｄ。
４３０．３０５０．１Ｂ７０，１５９Ｇ、１４１５．１
３８０，７４５，５２５ｅＯＨ ＵＶスペクトル λ ８票 （ｌｏｇε） ：ａｘ ３５２（４，２０）、２Ｇ５（４，１９）、２５４（４
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Ｊ：２．０Ｈｚ） 、７．５２（ＩＨ、ｄｄ 、Ｊ＝８
．５．２．０Ｈｚ） 、８．９４（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、６．４５（１Ｂ、ｄ、Ｊ：２．０Ｈｚ）、Ｇ
、４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．６５（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝７．０Ｂｚ）、５．４０−５．３０（ＩＨ，
ｂｒ）、５．３０−５．１２（ＩＨ，ｂｒ）、５．１０
（１Ｂ。
．５．２．０Ｈｚ） 、８．９４（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝８．
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ｂｒ）、５．３０−５．１２（ＩＨ，ｂｒ）、５．１０
（１Ｂ。
ｄ、Ｊニア、０Ｈｚ） 、４．８０−４．３０（ＧＩｌ
、ｂｒ）、４．４５（ｌＢ、ｓ） 。
、ｂｒ）、４．４５（ｌＢ、ｓ） 。
３．８８（３１１，Ｓ）、３．８０−３．００（２１８
，１）、０．９９（３１１，ｄ。
，１）、０．９９（３１１，ｄ。
Ｊ：Ｂ、０Ｈｚ）、０．７４（３Ｂ、ｄ、Ｊ：６．３Ｈ
ｚ）マススペクトル（ＥＩ法）ｍ／ｚ： ３１［ｉ、２８６，２４５，１２８ 高分解能マススペクトル ： ３１Ｇ、０５８４（ｅｒ
ｒｏｒ＋０．２ｍＭＵ）ｆｏｒ Ｃ１６Ｇ１２０７マス
スペクトル（Ｐｏｓｉｔｌｖｅ Ｆａｂ法）腸／ｚニア
７１［Ｍ＋Ｈ］ Ｊ２５［Ｍ＋１−Ｒｈａ＋Ｈ］ 、４
９７［Ｍ−２本Ｒｈａ１）ｌ］ 。
ｚ）マススペクトル（ＥＩ法）ｍ／ｚ： ３１［ｉ、２８６，２４５，１２８ 高分解能マススペクトル ： ３１Ｇ、０５８４（ｅｒ
ｒｏｒ＋０．２ｍＭＵ）ｆｏｒ Ｃ１６Ｇ１２０７マス
スペクトル（Ｐｏｓｉｔｌｖｅ Ｆａｂ法）腸／ｚニア
７１［Ｍ＋Ｈ］ Ｊ２５［Ｍ＋１−Ｒｈａ＋Ｈ］ 、４
９７［Ｍ−２本Ｒｈａ１）ｌ］ 。
３１７［Ｍ−２本Ｒｈａ−Ｇｌｕ＋ｌｌＩ］マススペク
トル（Ｎｅｇａｔ ｌｙｅ Ｆａｂ法）ｍ／ｚニアＧ９
［Ｍ−Ｈ］ 、Ｇ２３［Ｍ＋１−Ｒｈａ−Ｈ］ 、４９
５［Ｍ−２末Ｒｈａ−Ｈコ。
トル（Ｎｅｇａｔ ｌｙｅ Ｆａｂ法）ｍ／ｚニアＧ９
［Ｍ−Ｈ］ 、Ｇ２３［Ｍ＋１−Ｒｈａ−Ｈ］ 、４９
５［Ｍ−２末Ｒｈａ−Ｈコ。
３１５［Ｍ−２＊Ｒｈａ−Ｇｌｕ−Ｂコ元素分析値 Ｃ
３４Ｈ４□０□ｏ・３Ｈ２０理論値 Ｃ、４９，５１；
Ｈ，５，８３実験値 Ｃ、４９，２５； Ｈ，５，Ｇ
）実施例２ 実施例１で得られたイソラムネチン−３−ルチノサイド
−７−ラムノサイド３０■ｇを無水メタノール溶液中、
１０倍量のジアゾメタンを加え、５℃で５時間反応させ
る。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム・メタノール・水：Ｇ
５：３５：１０の下層溶液にて溶出）にて精製し、水性
メタノールから再結晶して、融点１４３〜１４６℃の微
黄色針状晶として、５．４’−ジメチルイソラムネチン
−３−ルチノサイド−７−ラムノサイド３１ｍｇを得る
。
３４Ｈ４□０□ｏ・３Ｈ２０理論値 Ｃ、４９，５１；
Ｈ，５，８３実験値 Ｃ、４９，２５； Ｈ，５，Ｇ
）実施例２ 実施例１で得られたイソラムネチン−３−ルチノサイド
−７−ラムノサイド３０■ｇを無水メタノール溶液中、
１０倍量のジアゾメタンを加え、５℃で５時間反応させ
る。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム・メタノール・水：Ｇ
５：３５：１０の下層溶液にて溶出）にて精製し、水性
メタノールから再結晶して、融点１４３〜１４６℃の微
黄色針状晶として、５．４’−ジメチルイソラムネチン
−３−ルチノサイド−７−ラムノサイド３１ｍｇを得る
。
ＩＲスペクトル ｖ （ＫＢｒ） ｃｍ−１：３４
００．２９２５．１Ｇ１０，１５１５．１３２５，１２
７０，１２１５゜１０Ｇ０．８１０ ＭｅＯＨ ＵＶスペクトル λ ｎ腸 （ｌｏｇε） ：ａｘ ３５１（４，２Ｇ）、２８３（４，１７）、２５０（４
，１９）ＮＭＲスペクトル δ （Ｉｎ ｄ４−ＭｅＯ
Ｈ） ｐｐｍ ニア、９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ）、７．７１（１Ｂ、ｄｄ。
００．２９２５．１Ｇ１０，１５１５．１３２５，１２
７０，１２１５゜１０Ｇ０．８１０ ＭｅＯＨ ＵＶスペクトル λ ｎ腸 （ｌｏｇε） ：ａｘ ３５１（４，２Ｇ）、２８３（４，１７）、２５０（４
，１９）ＮＭＲスペクトル δ （Ｉｎ ｄ４−ＭｅＯ
Ｈ） ｐｐｍ ニア、９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ）、７．７１（１Ｂ、ｄｄ。
Ｊ：８．８，１．８Ｈｚ）、７．０５（ＩＨ，ｄ 、Ｊ
：８．８Ｈｚ）、６．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ：２．２■ｚ
）、８．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．．８Ｈｚ＞、５．６
９（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．１Ｇ（ＩＩＩ、
ｂｒ ｓ）、４．５１（Ｉｎ。
：８．８Ｈｚ）、６．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ：２．２■ｚ
）、８．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．．８Ｈｚ＞、５．６
９（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．１Ｇ（ＩＩＩ、
ｂｒ ｓ）、４．５１（Ｉｎ。
ｂｒ Ｓ）、３．９４（ＩＨ，Ｓ）、３．９０（ＧＨ，
Ｓ）、４．２０−３．００（１３１１，ｍ）、１．０４
（３Ｈ，ｄ、Ｊ：５．９Ｈｚ）、０．９７（３１，ｄ。
Ｓ）、４．２０−３．００（１３１１，ｍ）、１．０４
（３Ｈ，ｄ、Ｊ：５．９Ｈｚ）、０．９７（３１，ｄ。
Ｊ＝６．２Ｈｚ）
元素分析値 Ｃ３６Ｈ４６０２０
理論値 Ｃ、５４，１３ｉ Ｈ，５，８０実験値 Ｃ，
５４，２３ｉ Ｈ，５，７７１匪立肱ｌ この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なイソラムネチン誘導体は、優れた止血作用を有して
おり、肺出血、脳出血、鼻出血。
５４，２３ｉ Ｈ，５，７７１匪立肱ｌ この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なイソラムネチン誘導体は、優れた止血作用を有して
おり、肺出血、脳出血、鼻出血。
網膜出血、紫斑病、創傷からの出血、再生不良性貧血等
の治療剤として極めて有用である。
の治療剤として極めて有用である。
特許出願人 北陸製薬株式会社
Claims (3)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿３は同一もしくは異なって水素
原子又は低級アルキル基を、Ｒ＿２は低級アルキル基を
表わす。） で示されるイソラムネチン誘導体。 - （２）蒲黄を水抽出し、その後有機溶媒により抽出し、
次いでカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、必
要に応じてアルキル化することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿３は同一もしくは異なって水素
原子又は低級アルキル基を、Ｒ＿２は低級アルキル基を
表わす。） で示されるイソラムネチン誘導体の製造方法。 - （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿３は同一もしくは異なって水素
原子又は低級アルキル基を、Ｒ＿２は低級アルキル基を
表わす。） で示されるイソラムネチン誘導体を有効成分とする止血
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3760788A JPH01213294A (ja) | 1988-02-22 | 1988-02-22 | イソラムネチン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする止血剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3760788A JPH01213294A (ja) | 1988-02-22 | 1988-02-22 | イソラムネチン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする止血剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01213294A true JPH01213294A (ja) | 1989-08-28 |
Family
ID=12502268
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3760788A Pending JPH01213294A (ja) | 1988-02-22 | 1988-02-22 | イソラムネチン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする止血剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01213294A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008105991A (ja) * | 2006-10-25 | 2008-05-08 | Kao Corp | Ｓ１００ａ８発現促進剤 |
-
1988
- 1988-02-22 JP JP3760788A patent/JPH01213294A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008105991A (ja) * | 2006-10-25 | 2008-05-08 | Kao Corp | Ｓ１００ａ８発現促進剤 |
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