JPH01213294A - イソラムネチン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする止血剤 - Google Patents

イソラムネチン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする止血剤

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JPH01213294A
JPH01213294A JP3760788A JP3760788A JPH01213294A JP H01213294 A JPH01213294 A JP H01213294A JP 3760788 A JP3760788 A JP 3760788A JP 3760788 A JP3760788 A JP 3760788A JP H01213294 A JPH01213294 A JP H01213294A
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JP
Japan
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isorhamnetin
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alkyl group
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JP3760788A
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English (en)
Inventor
Takuo Kosuge
小菅 卓夫
Kinji Ishida
均司 石田
Yasuo Ito
伊藤 安夫
Hideo Kato
日出男 加藤
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Abbott Japan Co Ltd
Original Assignee
Hokuriku Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の1 本発明は、次の一般式(I)で示される新規なイソラム
ネチン誘導体、その製造方法及びそれをを効成分とする
止血剤に関するものであり、医療の分野において有用で
ある。
(式中、R1及びR3は同一もしくは異なって水素原子
又は低級アルキル基を、R2は低級アルキル基を表わす
。) 正λm 本発明の原料植物である薄質(はおう)は、ガマ科寛葉
香蒲(Typha Iactlfolia L、)であ
り、その花粉及び花穂は、従来から漢方では止血、利尿
子宮収縮、結核治療等に用いられているが、その止血作
用を現わす有効成分については全く知られていなかった
g f “   ・   。
本発明は、薄質から、前記一般式(I)で示されるイソ
ラムネチン誘導体を製造し、止血剤として有用な化合物
を得ること、及びその医療上の宵月性を確立することに
ある。
−7の 本発明者らは、生薬からの薬理活性物質の製造(抽出及
び合成)につき鋭意検討した結果、薄質に含まれる成分
が前記一般式(I)で示されるイソラムネチン誘導体で
あること、及びそのイソラムネチン誘導体の効率の良い
製造方法、更にそれらが止血活性を有することを見い出
し、本発明を完成するに至った。
本発明の前記一般式(I)中、R1,R2及びR3で示
される低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル基等が挙げられる。
本発明の前記一般式(I)で示される新規なインラムネ
チン誘導体(以下、本発明化合物)は、種々の方法によ
り製造することができる。
本発明に係る製造方法の第一の様式によれば、本発明化
合物は薄質からの抽出により製造することができる。即
ち、本発明の抽出方法は、薄質を水抽出し、その後有機
溶媒により抽出し、次いで各種のカラムクロマトグラフ
ィー(吸着カラム。
ゲルろ過カラム、シリカゲルカラム及びゲルろ過カラム
の順に用いる)により分離精製することを特徴とする。
本発明に係る製造方法の第二の様式によれば、本発明化
合物は前記一般式(I)中、R1及びR3が水素原子で
ある化合物を、アルキル化することにより製造すること
ができる。アルキル化の条件としては、通常用いられる
アルキル化剤を用いることができ、例えば、ハロゲン化
アルキル、アルカナール、ジアゾメタン等が好ましい。
本反応における溶媒としては、反応を阻害しない限りい
かなるものでもよく、又、反応温度は0℃から使用され
る溶媒の還流温度の節回で行われる。
一方、本発明化合物を全合成により製造する場合、工程
数の多いことや立体的要因により、その収率は非常に悪
く工業的合成法としては適さないものである。
従って、本発明の製造方法によれば、全合成による製造
よりはるかに高収率で目的物を得ることができる。
本発明により得られたイソラムネチン誘導体(I)は、
常法により錠剤、カプセル剤、注射剤又は外用剤等の製
剤とすることができ、経口又は非経口投与により、全身
あるいは局所的に臨床に供される。投与量は治療すべき
症状及び投与方法により左右されるが、通常、成人に経
口投与する場合で、1回10〜200mgであるが、年
令、症状等により適宜増減することができる。
1歴 前記一般式(I)で示される本発明化合物は強力な止血
作用を有しており、肺出血、脳出血、網膜出血、紫斑病
、創傷からの出血、再生不良性貧血等の治療剤として極
めて有用である。
以下、本発明化合物の優れた作用を試験例によって説明
する。その際、比較薬としてはエタンシラート及びトラ
ネキサム酸を用いた。
試験例 体重20gのddY系雄性マウスに1%メチルセルロー
ス・生理食塩水溶液0.51を腹腔内投与し、10分後
にマウスを固定箱に固定し、尾の中間付近の左尾静脈を
メスで傷つけ出血させる。その後30秒間隔で傷口にろ
紙片を軽くあて、血液がろ紙に付着しなくなるまでの時
間を計測する。
この時間を対照の出血時間とする。4時間後、同一マウ
スに、1%メチルセルロース・生理食塩水溶液に懸濁さ
せた被検試料懸濁液0.51を腹腔内投与する。そして
10分後にマウスを固定し、尾の中間付近の古層静脈を
メスで傷つけ、対照の場合と同様にして出血時間を計測
する。同一試料につき2回試験を行い、その平均値を用
いる。
止血活性の算出法: 以下、本発明を実施例によって説明するが、本発明はこ
の実施例の特定の細部に限定されるものではない。
実施例1 薄質200gを、水1.21を加えて、0.5時間加熱
還流する。混合物を冷後遠心分離し、凍結乾燥して黄色
粉末42.7gを得る。得られた抽出物を5001の水
に溶解し、同量のn−ブタノールを加えて振とうし、n
−ブタノール層を分取する。同様の操作を3回くり返し
、n−ブタノール層を合する。溶媒を留去し5.38g
の抽出物を得る。
n−ブタノール抽出物を6001の水に溶解し、吸着カ
ラムクロマトグラフィー(ダイアイオンHP−20)に
より分画する。溶出溶媒として、水。
20%メタノール、50%メタノール及びメタノールの
順に用いる。50%メタノール溶出分画を分取し、溶媒
を留去し1.112gの残留物を得る。
50%メタノール溶出物を151のメタノールに溶解し
、溶出溶媒としてメタノールを用い、ゲルろ過カラムク
ロマトグラフィー(セファデックスLH−20)により
分画する。Kd値0.62〜1.26の溶出画分を分取
し、346鵬gの微黄色抽出物を得る。
この分画抽出物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(クロロホルム・メタノール・水=65:35:10
の下層溶液にて溶出)にて精製し、溶媒を留去して19
8−gの残渣を得る。
1981gの残渣をゲルろ過カラムクロマトグラフィー
(セファデックスLH−20,メタノールにて溶出)に
て処理する。溶媒を留去し、得られた固体を水性メタノ
ールにて再結晶して、融点196〜200℃の微黄色針
状晶として、イソラムネチン−3−ルチノサイド−7−
ラムノサイド80.4纏gを得る。
IRスペクトル v  (KBr)  am−1,:3
430.3050.1B70,159G、1415.1
380,745,525eOH UVスペクトル λ   8票 (logε) :ax 352(4,20)、2G5(4,19)、254(4
,2G)NMRスペクトル δ (In d6JMsO
) pI)m  :12.84(ILs)、11.0−
9.0(1■、br−) 、7.87(111,d。
J:2.0Hz) 、7.52(IH、dd 、J=8
.5.2.0Hz) 、8.94(1B、d、J=8.
5Hz)、6.45(1B、d、J:2.0Hz)、G
、43(IH,d、J=2.0Hz)、5.65(IH
,d、J=7.0Bz)、5.40−5.30(IH,
br)、5.30−5.12(IH,br)、5.10
(1B。
d、Jニア、0Hz) 、4.80−4.30(GIl
、br)、4.45(lB、s) 。
3.88(311,S)、3.80−3.00(218
,1)、0.99(311,d。
J:B、0Hz)、0.74(3B、d、J:6.3H
z)マススペクトル(EI法)m/z: 31[i、286,245,128 高分解能マススペクトル : 31G、0584(er
ror+0.2mMU)for C16G1207マス
スペクトル(Positlve Fab法)腸/zニア
71[M+H] J25[M+1−Rha+H] 、4
97[M−2本Rha1)l] 。
317[M−2本Rha−Glu+llI]マススペク
トル(Negat lye Fab法)m/zニアG9
[M−H] 、G23[M+1−Rha−H] 、49
5[M−2末Rha−Hコ。
315[M−2*Rha−Glu−Bコ元素分析値 C
34H4□0□o・3H20理論値 C、49,51;
 H,5,83実験値 C、49,25; H,5,G
)実施例2 実施例1で得られたイソラムネチン−3−ルチノサイド
−7−ラムノサイド30■gを無水メタノール溶液中、
10倍量のジアゾメタンを加え、5℃で5時間反応させ
る。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム・メタノール・水:G
5:35:10の下層溶液にて溶出)にて精製し、水性
メタノールから再結晶して、融点143〜146℃の微
黄色針状晶として、5.4’−ジメチルイソラムネチン
−3−ルチノサイド−7−ラムノサイド31mgを得る
IRスペクトル v  (KBr)  cm−1:34
00.2925.1G10,1515.1325,12
70,1215゜10G0.810 MeOH UVスペクトル λ   n腸 (logε) :ax 351(4,2G)、283(4,17)、250(4
,19)NMRスペクトル δ (In d4−MeO
H) ppm  ニア、95(IH,d、J=1.8H
z)、7.71(1B、dd。
J:8.8,1.8Hz)、7.05(IH,d 、J
:8.8Hz)、6.67(IH,d、J:2.2■z
)、8.45(IH,d、J=8..8Hz>、5.6
9(In、d、J=7.5Hz)、5.1G(III、
br s)、4.51(In。
br S)、3.94(IH,S)、3.90(GH,
S)、4.20−3.00(1311,m)、1.04
(3H,d、J:5.9Hz)、0.97(31,d。
J=6.2Hz) 元素分析値 C36H46020 理論値 C、54,13i H,5,80実験値 C,
54,23i H,5,771匪立肱l この様にして製造される前記一般式(I)で示される新
規なイソラムネチン誘導体は、優れた止血作用を有して
おり、肺出血、脳出血、鼻出血。
網膜出血、紫斑病、創傷からの出血、再生不良性貧血等
の治療剤として極めて有用である。
特許出願人  北陸製薬株式会社

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1及びR_3は同一もしくは異なって水素
    原子又は低級アルキル基を、R_2は低級アルキル基を
    表わす。) で示されるイソラムネチン誘導体。
  2. (2)蒲黄を水抽出し、その後有機溶媒により抽出し、
    次いでカラムクロマトグラフィーにより分離精製し、必
    要に応じてアルキル化することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1及びR_3は同一もしくは異なって水素
    原子又は低級アルキル基を、R_2は低級アルキル基を
    表わす。) で示されるイソラムネチン誘導体の製造方法。
  3. (3)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1及びR_3は同一もしくは異なって水素
    原子又は低級アルキル基を、R_2は低級アルキル基を
    表わす。) で示されるイソラムネチン誘導体を有効成分とする止血
    剤。
JP3760788A 1988-02-22 1988-02-22 イソラムネチン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする止血剤 Pending JPH01213294A (ja)

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JP3760788A JPH01213294A (ja) 1988-02-22 1988-02-22 イソラムネチン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とする止血剤

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008105991A (ja) * 2006-10-25 2008-05-08 Kao Corp S100a8発現促進剤

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