JP2008056651A - チロシナーゼの活性阻害剤とその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
このように、ポリフェノールオキシダーゼは動植物におけるフェノール類の着色・ポリマー化現象の初期反応を触媒する酸化還元酵素として知られている。
原因となる褐色色素であるメラニンは動植物に広く分布しており、弱いながらも紫外線を吸収する性質を持っているため、動物の皮膚や表皮を紫外線から守る役割を果たしているが、過剰なメラニン色素の沈着はシミやソバカスの原因となり、肌の老化を促進するとともにそのときの過剰紫外線による細胞の損傷は膚がんの主因ともなっている。
動植物における色素形成反応の初期段階には,チロシナーゼ(ポリフェノールオキシダーゼ)が深く関与している。チロシナーゼは,活性中心に銅を含む酸化還元酵素で,モノフェノールのo-ヒドロキシ化と,o-ジフェノールのo-キノンへの酸化という2つの連続した反応を触媒する。最終的に,o-キノン由来の重合体が褐色色素となる。すなわち,これらの色素形成を抑制するためには,チロシナーゼの働きを阻害する必要がある。このようなチロシナーゼのポリマー化現象に係る触媒機能を阻害するための物質として、従来、コウジ酸、ビタミンC、ハイドロキノン、アルブチン、ヘキシルレゾルシノールなどがチロシナーゼ阻害剤として用いられてきた。
また、ビタミンCやハイドロキノンは人への毒性はないが色素形成が抑制できる。この色素形成の抑制は、フェノール類の着色・ポリマー化現象を促進するチロシナーゼの触媒機能の阻害によるものではなく、着色・ポリマー化する過程でチロシナーゼで生成されたドーパキノンをドーパ(DOPA)に還元することによって色素の形成を抑制するものである。
(式中、X1及びX2は、同一又は異なって、水酸基の保護基を表す)で表されるベンズアルデヒド誘導体と、同じく、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドから得られる以下の式(III)
(式中、Y1及びY2は、同一又は異なって、水酸基の保護基を表し、Zはハロゲン原子を表す)で表されるホスホニウム塩とを、ウィッティッヒ(Wittig)反応条件下に反応させ、以下の式(IV)
(式中、X1、X2、Y1及びY2は、前記と同義である;波線はシス又はトランスを表す)で表されるスチルベン誘導体を得、次いで、式(IV)で表される化合物を水素添加反応に付すことにより、以下の式(V)
(式中、X11、X21、Y11及びY21は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を表す)で表されるビベンジル誘導体を製造する工程を含む、以下の式(Ia)
(式中、R1及びR2は、同一又は異なって、水素原子又はグリコシル基を表わす)
で表されるビベンジル誘導体の製造方法や、(8)以下の式(VI)
(式中、X12及びX22の少なくとも1つは水素原子を表し、他は水酸基の保護基を表し、Y1及びY2は、前記と同義である)で表されるビベンジル誘導体をアグリコン部分として、以下の式(VII)
(式中、Sugは、糖残基の官能基が保護されたグリコシル基を表す)
で表されるイミデートでグリコシル化し、次いで、保護基を脱離することからなる、以下の式(Ia)
上記化合物(1)〜(4)など、化合物(I)は、いずれもレゾルシノール誘導体と結合したビベンジル誘導体であり、レゾルシノール誘導体である従来のヘキシルレゾルシノール誘導体とはビベンジル誘導体部分が全く異なった分子構成となっている。
酸化還元酵素のチロシナーゼに対して、化学結合しやすい化学構成となっており、チロシナーゼの分子がレゾルシノール誘導体に一部置換されて別物質になり、フェノール類の着色・ポリマー化する際の酸化還元酵素としての機能が失われるため、フェノール類の着色・ポリマー化を阻害する機能を有する化合物、即ちチロシナーゼの活性阻害剤となる。
さらにレゾルシノール誘導体を持つビベンジル誘導体の化合物の化学合成に成功し、製造した各物質のチロシナーゼ阻害活性の効果を確認した。
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドの溶媒中、ベンジルブロミド(BnBr)、塩基、触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージド(TBAI)を加えて反応し、4位の水酸基を選択的にベンジル(Bn)化し、4−ベンジルオキシサリチルアルデヒド(5)を得る。
この反応の際、塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウムなどが用いられ、また、溶媒はアセトニトリル、アセトンなどが用いられる。
アルデヒド(5)の溶液に、クロロメチルメチルエーテル(MOMC1)と塩基、触媒量のTBAIを加えて反応し、2位の水酸基をメトキシメチル(MOM)化し、2−メトキシメチル−4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(6)を得る。
この反応の際、塩基としては、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミン(TEA)、炭酸カリウムなどが用いられ、溶媒は、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン(THF)等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)などが用いられる。
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドを溶媒に溶解し、BnBr、塩基を加え反応し、水酸基をベンジル化し、2,4−ジベンジルオキシベンズアルデヒドを得る。この反応の際の塩基は炭酸カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムなどが用いられ、溶媒は、DMF、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アセトン、THFなどが用いられ、使用する塩基に応じて選択すればよい。次いで、得られたジベンジル体を溶媒に溶解し、還元剤を加えてアルデヒド基を還元し、2,4−ジベンジルオキシベンジルアルコールを得る。 この反応の際の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウムなどが用いられる。溶媒はメタノール(MeOH)、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類単独や、それらとジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等との混合溶媒が用いられ、使用する還元剤に応じて選択すればよい。その後、このベンジルアルコール体のベンジル位をクロロ化することによりクロロ体(7)を得る。この反応の際、クロロ化試薬としては、例えば、塩化チオニル、三塩化リン、オキサリルクロリドなどが用いられ、また、化合物(7)は、三臭化リンなどのブロモ化試薬によるブロモ化することによりブロモ体としても、以降の反応に使用することができる。溶媒は、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類が用いられる。
クロロ体(7)に溶媒とトリフェニルホスフィンを加えて反応し、ホスホニウム塩(8)を得る。
この反応の際の溶媒は、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類や四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類が用いられる。
工程aで得られるアルデヒド(6)と工程bで得られるホスホニウム塩(8)を用いてウィッティッヒ(Wittig)反応を行い、スチルベン(9)を得る。
この反応の際、塩基としては、例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、n−ブチルリチウム、tert−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)などが用いられる。また、溶媒としては、例えば、THF、アセトニトリル、ジエチルエーテル、DMFなどが用いられる。
スチルベン(9)を用いて、溶媒中、パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体を加えて水素添加反応を行い、スチルベンの二重結合を選択的に還元し、ビベンジル(10)を得る。この反応の際、溶媒としては、例えば、THF、ジエチルエーテルなどのエーテル類、MeOH、エタノールなどのアルコール類が用いられる。
ビベンジル(10)の2位のメトキシメチル基を脱保護するため、酸処理することにより、ビベンジル(11)を得る。この反応の際、酸としては、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ピリジニウムp−トルエンスルホナート、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸などが用いられる。また、溶媒としては、MeOH、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類が単独に、あるいは、それらとジエチルエーテル、THFなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類との混合溶媒として用いられる。
キシロースをピリジンなどの溶媒に溶解し、無水酢酸及びTEAなどの塩基を加え反応し、1,2,3,4−テトラアセチルキシロースを得る。
次いで、得られたテトラアセチル体の溶液に、塩基を加えて反応し、1位のアセチル基を選択的に脱保護して、2,3,4−トリアセチルキシロースを得る。
この際、塩基としては、例えば、ピペリジン、ベンジルアミン、ヒドラジンアセテートなどが用いられ、溶媒としては、DMF、アセトニトリルなどを使用する塩基に応じて選択すればよい。さらに、このトリアセチル体の溶液に、トリクロロアセトニトリルと触媒量のDBUを加え反応し、イミデート(12)を得る。この反応では、溶媒としては、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ベンゼンなどが用いられる。
得られたイミデート(12)を用いて、工程eで合成したアグリコン(11)のグリコシル化を行う。反応は、ルイス酸存在下にカップリング反応を行い、ベンジル(13)を得る。この反応では、ルイス酸として、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMSOTf)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル複合体、塩化スズ、塩化鉄、塩化アルミニウム、塩化チタンなどが用いられる。また、溶媒としては、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ベンゼンなどが用いられる。
ビベンジル(13)を溶媒中、触媒の存在下に加水素分解を行い、ベンジル基を脱保護し、脱ベンジル体を得る。この反応では、加水分解触媒として、例えば、水酸化パラジウム−炭素、パラジウム−炭素、酸化白金などが用いられ、溶媒としては、酢酸エチル、THF、MeOH、エタノールなどが単独あるいは混合して用いられる。
工程gで得られる脱ベンジル体を溶媒中、塩基の存在下に反応し、アセチル基の脱保護を行い、目的とするビベンジル配糖体(1)を得る。この反応では、塩基として、例えば、ナトリウムメトキシド(NaOMe)、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなども用いられ、溶媒も使用する塩基にあわせて、MeOH、エタノール、THFなどが、単独又は混合して用いられる。
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドの溶液に、MOMC1と塩基を加えて反応し、2位及び4位の水酸基をメトキシメチル化し、アルデヒド(14)を得る。
この反応において使用する塩基は、例えば、TEA、DIPEA、炭酸カリウムなどが用いられ、溶媒は塩基の種類に応じて、THF、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、DMFなどが用いられる。反応時間は、−78℃から使用する溶媒の沸点の間で、また、反応時間は、5分から48時間の間で行われ、使用する溶媒及び塩基等により適宜選択すればよい。
アルデヒド(14)と製造法A、工程bで得られるホスホニウム塩(8)を用いてウィッティッヒ反応を行い、スチルベン(15)を得る。反応は、製造法A、工程c記載の方法に準じて行うことができる。
(工程b)
スチルベン(15)は、水素添加反応を行い、スチルベンの二重結合を選択的に還元し、ビベンジル(16)を得る。反応は、製造法A、工程d記載の方法に準じて行うことができる。
(工程c)
ビベンジル(16)の2位、4位のメトキシメチル基を脱保護し、ビベンジル(17)を得る。反応は、製造法A、工程e記載の方法に準じて行うことができる。
(工程d)
製造法Aで得られるイミデート(12)の過剰量を用いて、アグリコン(17)のグリコシル化を行い、ビベンジル(18)を得る。反応は、製造法A、工程f記載の方法に準じて行うことができる。
(工程e)
ビベンジル(18)は、製造法A、工程g記載の方法に準じて、ベンジル基の脱保護を行うことができる。
(工程f)
次いで、製造法A、工程h記載の方法に準じて、アセチル基の脱保護を行うことにより、目的とするビベンジル配糖体(2)を得る。
化合物(3)は、上記[化19]に示す反応工程に従い製造することができる。
(工程g)
製造法B、工程cで得られるアグリコン(17)に、製造法Aで得られるイミデート(12)の1当量を加えて、ルイス酸存在下にカップリング反応を行い、4位がキシロシル化したビベンジル(19)を得る。反応は、製造法A、工程f記載の方法に準じて行うことができる。
(工程h)
ビベンジル(19)は、製造法A、工程g記載の方法に準じて、ベンジル基の脱保護を行うことができる。
(工程i)
次いで、製造法A、工程h記載の方法に準じて、アセチル基の脱保護を行うことにより、目的とするビベンジル配糖体(3)を得る。
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドから、製造法A、化合物(7)の製法と同様の方法で得られる2,4−ジベンジルオキシベンズアルデヒド(20)と製造法A、工程bで得られるホスホニウム塩(8)を用いて、製造法A、工程cの方法に準じてスチルベン(21)を得る。
(工程b)
スチルベン(21)は、触媒の存在下に水素添加反応を行うことにより、二重結合の還元及びベンジル基の脱保護を同時に行い、目的とするビベンジル誘導体(4)を得る。
この反応では、触媒として、例えば、水酸化パラジウム-活性炭素、パラジウム−炭素、酸化白金などが用いられ、溶媒としては、酢酸エチル、THF、MeOH、エタノールなどが、単独又は混合して用いられる。反応時間は、−78℃から使用する溶媒の沸点の間で、また、反応時間は、5分から48時間の間で行われ、使用する溶媒及び塩基等により適宜選択すればよい。
(化合物) (LogP)
1 1.68
2 0.38
3 1.68
4 2.99
この表のLogPの値は、小さいほど親水性が高く、水に溶けやすいことを示している。
ビベンジル誘導体のうち、化合物(1)〜(3)には糖類のキシロースを含むので毒性が少なく、安全性が高いので食品など多様な用途に使用可能となる。
一般に、ビベンジル誘導体に糖類のキシロースを含む場合は毒性が少なくなることが知られているので、人体や食品等に用途が広がる可能性がある。
i)ホスホニウム塩(8)の合成
出発物資である2,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドをDMFに溶解し、ベンジルブロマイド及び炭酸カリウムを加え、60℃で一晩攪拌して水酸基をベンジル化した。
結果、収率99%で2,4-ジベンジルオキシベンズアルデヒドを得た。
これを、ジエチルエーテルとMeOHの混合溶媒に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウムを加えてアルデヒド基を還元し、2,4-ジベンジルオキシベンジルアルコールを収率98%で得た。その後、このトルエン溶液に塩化チオニルを加えてベンジル位をクロロ化し、クロロ体(7)とした。反応液中の過剰の塩化チオニル及び酸を減圧下で完全に除去した後、トルエンとトリフェニルホスフィンを加えて30分間リフラックスし、ホスホニウム塩(8)を収率59%で得た。
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドのアセトニトリル溶液に、ベンジルブロミド、炭酸水素ナトリウム、触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドを加え、16時間リフラックスし、78%の収率で4-ベンジルオキシサリチルアルデヒド(5)を得た。
アルデヒド(5)のジクロロメタン溶液に、MOMC1とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、触媒量のTBAIを加えて一晩攪拌し、2位の水酸基をMOM化し、2-メトキシメチル-4-ベンジルオキシベンズアルデヒド(6)を収率100%で得た。
このアルデヒド(6)とホスホニウム塩(8)のTHF溶液に、氷冷下でリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを加え、室温で12時間、ウイッティッヒ反応を行い、収率90%でスチルベン(9)を得た。ウイッテイッヒ反応におけるシスとトランスの比率は1H−NMR解析により3:2であった。スチルベン(9)は酸性条件下で不安定であったため、THF中、パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体を加えて水素添加反応を行い、スチルベンの二重結合を選択的に還元し、ビベンジル(10)を収率86%で得た。
さらに、ビベンジル(10)の2位のMOM基を脱保護するため、THF/MeOH溶液中に、p-トルエンスルホン酸を加えて2時間リフラックスし、収率89%でビベンジル(11)を得た。
ピリジンにD-(+)-キシロースを溶解し、無水酢酸、TEAを加え、一晩攪拌してテトラアセチルキシロースを収率75%で得た。次に、このTHF溶液に、ピペリジンを加えて一晩攪拌し、1位のアセチル基を選択的に脱保護して、収率53%で2,3,4-トリアセチルキシロースを得た。さらに、このジクロロメタン溶液に氷冷下でトリクロロアセトニトリルと触媒量のDBUを加え、室温で2時間攪拌し、収率72%でイミデート(12)を得た。最後に、得られたイミデート(12)を用いて合成したアグリコン(11)のグリコシル化を行った。イミデート(12)とアグリコン(11)のジクロロメタン中、氷冷下でルイス酸であるトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMSOTf)を加え、5分間、カップリング反応を行った結果、収率100%でビベンジル(13)を得た。ビベンジル(13)を酢酸エチル/MeOH中、水酸化パラジウムを触媒として加水素分解を行い、ベンジル基を脱保護し(収率100%)、さらにMeOH溶液中に、氷冷下で、NaOMeを滴下し、約30分間攪拌して、アセチル基の脱保護を行った。反応液は、酸処理した後に、分取HPLCによって目的物質であるビベンジル配糖体(1)を単離し、1H−NMR、13C−NMR、DEPT、HMQC及びHMBCにより、天然物と同一の構造であることを確認した。合成の総収率は51%であった。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ6.89(d,J=8.3Hz,1H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),6.36(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.27(d,J=2.4Hz,1H),6.19(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),4.79(d,J=7.3Hz,1H),3.94(dd,J=5.4,11.2Hz,1H),3.60(dt,J=5.4,8.8Hz,1H),3.52(dd,J=7.3,8.8Hz,1H),3.43(t,J=8.8Hz,1H),3.36(m,1H),2.70(m,4H).
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ157.5(s),157.3(s),156.7(s),131.8(d),131.5(d),124.2(s),121.4(s),110.0(d),107.5(d),104.0(d),103.5(d),103.4(d),77.7(d),74.9(d),71.1(d),66.9(t),32.1(t),31.9(t).
2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドのテトラヒドフラン溶液に、氷冷下でMOM1とTEAを加えて1時間攪拌し、2位,4位の水酸基をMOM化し、アルデヒド(14)を収率100%で得た。アルデヒド(14)とホスホニウム塩(8)のTHF溶液に、氷冷下でリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを加え、室温で1.5時間、ウイッティッヒ反応を行い、収率84%でスチルベン(15)を得た。ウィッテイッヒ反応におけるシスとトランスの比率は1H−NMR解析により3:1であった。スチルベン(15)は酸性条件下で不安定であったため、THF中、パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体を加えて水素添加反応を行い、スチルベンの二重結合を選択的に還元し、ビベンジル(16)を収率72%で得た。さらに、ビベンジル(16)の2位、4位のMOM基を脱保護するため、THF/MeOH溶液中に、p−トルエンスルホン酸を加えて30分間リフラックスし、収率100%でビベンジル(17)を得た。過剰量のイミデート(12)とアグリコン(17)のジクロロメタン溶液中、氷冷下でルイス酸であるトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMSOTf)加え、カップリング反応を行った結果、収率77%でビベンジル(18)を得た。ビベンジル(18)を酢酸エチル/MeOH中、水酸化パラジウム−炭素を触媒として加水素分解を行い、ベンジル基を50%の収率で脱保護した。さらにMeOH溶液中に、氷冷下でナトリウムメトキシド(NaOMe)を滴下し、約10分間攪拌して、アセチル基の脱保護を行った。反応液は、酸処理した後に、分取HPLCによって目的物質であるビベンジル配糖体(2)を単離し、1H−NMR、13C−NMRにより目的の構造であることを確認した。合成の総収率は17%であった。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(d,J=8.3Hz,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),6.64(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.27(d,J=2.4Hz,1H),6.18(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),4.81(d,J=7.4Hz,1H),4.78(m,1H),3.94(dd,J=5.4,11.2Hz,1H),3.92(dd,J=5.4,11.2Hz,1H),3.60(td,J=5.4,8.8,9.8Hz,1H),3.55(td,J=5.4,8.7,9.8Hz,1H),3.52(dd,J=7.4,8.8Hz,1H),3.43(t,J=8.8Hz,1H),3.41(m,1H),3.38(m,1H),3.36(m,1H),3.33(m,1H),2.74(m,4H).
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ158.1(s),157.4(s,2C),156.7(s),131.8(d),131.4(d),127.4(s),121.1(s),111.1(d),107.5(d),105.9(d),103.5(d),103.4(d),103.3(d),77.7(d,2C),74.9(t),74.7(t),71.0(d,2C),67.0(d),66.9(d),31.9(t,2C).
アグリコン(17)と1当量のイミデート(12)をジクロロメタン溶液中に加えて、氷冷下にルイス酸としてのトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル存在下に、5分間カップリング反応を行った結果、4位がキシロシル化したビベンジル(19)を71%の収率で得た。得られたビベンジル(19)を酢酸エチル/MeOH中、水酸化パラジウム−炭素を触媒として、室温で1時間加水素分解を行い、ベンジル基を脱保護し(収率96%)、さらにMeOH溶液中に、氷冷下でNaOMeを滴下し、約30分間攪拌して、アセチル基の脱保護を行った。反応液は、酸処理した後に、分取HPLCによって目的物質であるビベンジル配糖体3を単離し、1H−NMR、13C−NMR、DEPT、HMQC及びHMBCにより、構造を確認した。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ6.88(d,J=8.3Hz,1H),6.76(d,J=8.3Hz,1H),6.52(d,J=2.4Hz,1H),6.42(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),6.26(d,J=2.4Hz,1H),6.16(dd,J=2.4,8.3Hz,1H),4.76(d,J=2.4,5.2Hz,1H),3.89(dd,J=5.4,11.7Hz,1H),3.53(m,1H),3.38(m,2H),3.33(m,1H),2.69(m,4H).
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ156.5(s),155.8(s),155.5(s),155.4(s),130.0(d),129.9(d),122.9(s),119.7(s),107.0(d),105.7(d),103.4(d),101.9(d),101.6(d),76.3(d),73.3(d),69.6(d),65.4(t),31.4(t),31.3(t).
2,4-ジベンジルオキシベンズアルデヒド(20)とホスホニウム塩(8)とをTHF中、LiHMDS存在下で、室温で1時間、ウイッテイッヒ反応を行い、スチルベン(21)を42%の収率で得た。このスチルベンは不安定であったため、速やかに次の反応を行った。スチルベン(21)をTHF溶媒中、20%水酸化パラジウム-活性炭素を触媒として、室温で12時間、水素添加反応を行うことにより、二重結合の還元及びベンジル基の脱保護を同時に行い、85%の収率で白色結晶のビベンジル誘導体(4)を得た。総収率は、36%であった。得られた化合物(4)の構造は、1H−NMR及び13C−NMRにより決定した。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ6.75(d,J=7.8,1H),6.23(d,J=2.4,1H),6.14(dd,J=2.4,7.8),2.63(s,2H).
13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ157.4(s),157.1(s),131.6(d),121.6(s),107.5(d),103.6(d),31.6(t).
DOPA49mgを50mlの精製水に溶解し、5mMのDOPA水溶液を調製した。
合成したビベンジル誘導体(1)〜(4)とコウジ酸(対照化合物)は、それぞれDMSOに溶解し、5mMのサンプル溶液を調製した。
チロシナーゼを50mMのリン酸ナトリウム緩衝液(pH6.5)に溶解し、0.67mg/mlの酵素溶液を調製した。サンプル溶液をDMSOで希釈し、その0.1mlを3ml容のキュベットに量り取った。次にキュベットに、250mMのリン酸ナトリウム緩衝液(pH6.5)0.6ml、DOPA溶液0.3ml、精製水1.9mlおよび酵素溶液0.1mlを加えてすばやく混合し、分光光度計で475nmの吸光値の変化を計測した。各測定は、30℃で60秒間行い、1秒ごとの吸光値をコンピュータに保存した。得られた吸光値を直線回帰し、ブランク測定時の傾きを100%として50%阻害濃度(IC50)を算出した。この実験は各サンプルに付き3回行った。結果を[表1]に示す。
上記[表1]のIC50に示されるデータは、50%阻害する各誘導体の濃度を示し、値が低いほどチロシナーゼに対する阻害活性が強いことを示している。また、±以下の数値は実験3回による標準誤差を示している。
Claims (9)
- グリコシル基が、五単糖残基であることを特徴とする請求項1又は2記載のビベンジル誘導体を含有するチロシナーゼの活性阻害剤。
- 五炭糖残基が、キシロシル基であることを特徴とする請求項3記載のビベンジル誘導体を含有するチロシナーゼの活性阻害剤。
- R1がキシロシル基を、R2が水素原子であるか、R1及びR2が共にキシロシル基であるか、R1が水素原子を、R2がキシロシル基であるか、又は、R1及びR2が共に水素原子であることを特徴とする請求項2記載のビベンジル誘導体を含有するチロシナーゼの活性阻害剤。
- 2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として、該化合物から得られる式(II)
(式中、X1及びX2は、同一又は異なって、水酸基の保護基を表す)
で表されるベンズアルデヒド誘導体と、同じく、2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒドから得られる式(III)
(式中、Y1及びY2は、同一又は異なって、水酸基の保護基を表し、Zはハロゲン原子を表す)
で表されるホスホニウム塩とを、ウィッティッヒ(Wittig)反応条件下に反応させ、式(IV)
(式中、X1、X2、Y1及びY2は、前記と同義である)
で表されるスチルベン誘導体を得、次いで、式(IV)で表される化合物を水素添加反応に付すことにより、式(V)
(式中、X11、X21、Y11及びY21は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を表す)
で表されるビベンジル誘導体を製造する工程を含む、式(Ia)
(式中、R1及びR2は、同一又は異なって、水素原子又はグリコシル基を表わす)
で表されるビベンジル誘導体の製造方法。 - 請求項1〜5のいずれか記載のチロシナーゼの活性阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする美白剤。
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