CN102838460A - 皮肤增白（增亮）化合物系列 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种皮肤增白（增亮）化合物系列。本发明涉及酪氨酸酶抑制剂，包含这样的酪氨酸酶抑制剂的药物组合物，及其制备和使用方法。具体地，本发明包括包含至少一种2,4-二羟基苯类似物的物质的组合物，其抑制酪氨酸酶的活性并且抑制黑色素的过量产生。

Description

皮肤增白(增亮)化合物系列
技术领域
本发明涉及新酪氨酸酶抑制剂，包含这样的抑制剂的药物组合物、皮肤病学组合物和化妆品组合物，及其制备和使用方法。 
背景技术
人皮肤的颜色由位于皮肤基底层的特化细胞黑色素细胞所产生的黑色素的量和类型决定。黑色素是分布最广泛的天然色素之一，其是具有复杂结构并且颜色从褐色至黑色(真黑色素)以及红色至黄色(褐黑素)变化的均质多酚样生物聚合物(Prota G.Med.Res.Rev.1988,8,525-556)。在人类皮肤中，黑色素被认为充当抗紫外线辐射的保护剂。因此，生活在靠近赤道的人的皮肤比生活在远离赤道的人更深。 
黑色素的过量产生可以引起不同类型的异常皮肤颜色、毛发颜色和其他皮肤病学病症，例如黄褐斑、老年斑和光损伤位点。黑色素是通过起始于氨基酸酪氨酸的一系列氧化反应和聚合步骤产生的。酪氨酸酶(EC1.14.18.1)是包含铜的III型酶，其在黑色素产生中催化两个初始反应：1)通过单酚酶作用的L-酪氨酸的邻位羟基化，以及2)通过二酚酶作用的3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)→o-多巴醌的氧化。后一氧化步骤比前一步骤更快，因此酪氨酸的羟基化被认为是黑色素生物合成中的速率决定步骤。o-多巴醌随后通过一系列酶促和非酶促聚合反应转化为黑色素。诸如多巴色素互变异构酶(酪氨酸酶相关蛋白2；TRP-2)和二羟基吲哚羧酸(DICHA)氧化酶(酪氨酸酶相关蛋白1；TRP-1)的其他酶也包括在黑色素的生物合成过程中。由于酪氨酸酶在黑色素产生的过程中发挥关键的作用，所以该酶的抑制剂通常用作皮肤增白剂(Mosher et al.In Dermatology in General Medicine,1983,205-125,Fitzpatrick T.B.,Eisen A.Z.,WolffK.,Freedberg I.M.,Austern K.F.(eds),Mc-Graw-Hill,New York.;Maeda K.,Fukuda M,In vitro effectiveness of several whitening cosmetic components in human melanocytes.J.Soc.Cosmet,Chem.1991,42,361-368)。 
参考文献中已经描述了多种天然存在以及合成的酪氨酸酶抑制剂。大多数化合物包含酚结构。这些化合物充当金属螯合剂(Kojima et al.Biol.Pharma.Bull.1995,18,1076-1078.;Seo et al.J.Agric.Food Chem.2003,51,2837-2853.;Fu et al.J.Agric.Food Chem.2003,53,7408-7414.;Kim,Y.-J.;Uyama,H.Cell.Mol.Life Sci.2005,62,1707-1723及其中引用的参考文献)。包含氢醌(2-4%)的药品为适度有效的，但是氢醌被认为对黑色素细胞有细胞毒性，并且对哺乳动物细胞有潜在的诱变性。不幸的是，当在精确控制的研究中严格分析时，几种假设的活性剂，例如熊果苷(arbutrin)和曲酸等仍未被证实具有临床有效性(Frenk,E.In Melasma:New Approaches to Treatment;Martin Dunitz:London,1995,9-15.;Dooley,T.P.In:Drug Discovery Approaches for Developing Cosmeceuticals:Advanced Skin Care and Cosmetic Products;Hori,W.,Ed.;International business communications:Southborough,MA,1997;Dooley,T.P.J.Dermatol.Treat.1997,7,188-200)。 
许多酪氨酸酶抑制剂为类黄酮或反式均二苯代乙烯的间苯二酚衍生物或多酚衍生物，例如白藜芦醇或其衍生物。已知这些类型的化合物与金属离子形成强螯合物。(Seo et al.J.Agric.Food Chem.2003,51,2837-2853.;Fu et al.J.Agric.Food Chem.2003,53,7408-7414.;Kim,Y.-J.;Uyama,H.Cell.Mol.Life Sci.2005,62,1707-1723及其中引用的参考文献.;Lerch,K.In:Metal ions in Biological Systems,pp.143-186;Sigel,H.,Ed.;Marcel Dekker,NY，1981.;Wilcox et al.In:Substrate analogue binding to the coupled binuclear copper active site in tyrosinase,J.Am.Chem.Soc.1985,107,4015-4027.;Sanchez-Ferrer et al.Biochim.Biophys.Acta 1995,1247,1-11.;Decker et al.Angew.Chem.Int.Ed.2000,39.1591-1595.;Decker et al.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45.4546-4550.;Briganti et al.Pigment Cell Res.2003,16,101-110)。已经将基于间苯二酚部分的几种化合物用作酪氨酸酶抑制剂，参见：JP 2008-056651A；JP 2000-095721A；US 2005/0267047A1；US5,339,785；US 6,093,836；US 2008/0032938A1；US 7,282,592B2；US7,339,076B 1；US 5,880,314；US 6,852,310B2；US 6,077,503；US2005/0271608A1；US 5,523,421;US 2007/0098655A1；US 2005/0267047A1。 
尽管已经报道多种化合物为有效的酪氨酸酶抑制剂，但是它们中非常少的表现出皮肤增白剂的性质。此外，已经发现这些试剂中的大多数有毒， 或表现出对人的不良副作用。因此，对于具有有效的酪氨酸酶抑制活性且细胞毒性低的新天然产物或合成化合物的研究仍在持续。 
发明概述 
本申请提供了对酪氨酸酶具有优异的抑制活性和非常低的细胞毒性的一系列新脱色剂(depigmenting agent)。化合物是稳定的并且易于从常见的起始材料合成。更具体地，本发明提供了用作酪氨酸酶抑制剂的新2,4-二羟基苯衍生物。本发明包括这些酪氨酸酶抑制剂的药学可接受的盐。本发明还包括包含至少一种本发明的酪氨酸酶抑制剂和至少一种药学可接受的载体的药物组合物。本发明的组合物可以以任何合适的药学可接受的剂型来制备。 
本发明还提供了在有需要的个体中抑制酪氨酸酶的方法，所述方法包括给予有效量的包含至少一种本发明的2,4-二羟基苯酪氨酸酶抑制剂的组合物。 
本发明还提供了预防及治疗与酪氨酸酶活性有关的疾病和疾病状况的方法。本发明的预防和治疗的方法包括内部或局部给予有需要的个体治疗有效量的至少一种本发明的新2,4-二羟基苯酪氨酸酶抑制剂。 
本发明还提供了在有需要的个体中抑制黑色素合成的方法。这样的方法包括给予有效量的包含至少一种本发明的2,4-二羟基苯化合物的组合物。 
本发明还提供了预防和治疗与黑色素的过量产生或分布不均有关的疾病和疾病状况的方法，所述方法包括内部或局部给予有需要的个体治疗有效量的至少一种本发明的2,4-二羟基苯化合物。与黑色素的过量产生或分布不均有关的疾病和疾病状况包括但不限于由皮肤老化引起的色素沉着斑点(hyper pigmentation spot)、黄褐斑、肝病、热灼伤和局部创伤，由真菌、微生物和病毒感染引起的炎症疾病状况所导致的皮肤色素沉着，白癜风(vitilago)、癌、黑素瘤以及其他哺乳动物皮肤疾病状况。 
所述方法还可以用于预防和治疗由于暴露于太阳、紫外线(UV)辐射、化学品、热、风和干燥环境所导致的皮肤暗色和损伤。最终，所述方法可以用于预防和治疗皱纹、松弛的皮肤、眼睛周围的皱纹和黑眼圈、松弛敏感的皮肤，以及预防和治疗皮炎和其他过敏反应相关的皮肤疾病状况。 
在具体的实施方案中，给予有需要的个体的本发明的2,4-二羟基苯酪 氨酸酶抑制剂的剂量是有效无毒的量，其通常选自：基于最终制剂的总重量的0.001%至100%；和/或基于个体体重每千克0.01mg至200mg。本领域技术人员使用常规临床测试可以确定用于被治疗的特定疾病的最佳剂量。可以通过本领域技术人员已知的任何方法给予本发明的组合物。给药方式包括但不限于肠(口服)给药、肠胃外(静脉内、皮下和肌肉内)给药和局部应用。本发明的治疗方法包括向有需要的患者内部或局部给予治疗有效量的至少一种本发明的2,4-二羟基苯。在优选的实施方案中，局部给予所述组合物。 
本发明包括合成如实施例1至5中所述的本发明的2,4-二羟基苯酪氨酸酶抑制剂的新方法。因此，本发明提供了用于本发明2,4-二羟基苯的合成和/或分离、纯化和制剂的商业上可行的选择以获得具有期望的生理学活性的物质的组合物。 
仍然在另一实施方案中，可以将2,4-二羟基苯用于食品工业中以抑制水果、蔬菜、汁和其他食品的褐变和变色。 
尽管与本文所述的那些类似或相当的方法和材料可以用于本发明的实践或测试，以下仍描述合适的方法和材料。本文中涉及的所有公开可得的出版物、专利申请、专利和其他参考文献以整体引用的方式并入本文中。 
应当理解，所有前述一般说明和以下详细说明是代表性的并且仅是解释性的，而且不限于所要求保护的本发明。根据以下详细说明，其他目标、优势和新特征对于本领域技术人员来说是显而易见的。 
附图说明
图1图解地示出实施例7中所述的4-(吡啶-基甲基)苯-1,3-二醇(7)抑制黑色素(●)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)比抑制剂浓度(μM)。化合物7的IC50确定为14μM。图1还图解地示出化合物7的变化浓度下的细胞成活力(LD50)(x)。 
图2图解地示出实施例7中所述的4-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基乙基)苯-1,3-二醇(15)抑制黑色素(●)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)比抑制剂浓度(μM)。化合物15的IC50确定为3.3μM。图2还图解地示出化合物15的变化浓度下的细胞成活力(LD50)(x)。化合物15的LD50确定为66μM。 
图3图解地示出实施例7中所述的4,4’-(乙烷-1,2二基)二苯-1,3-二醇(16)抑制黑色素(●)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)比抑制剂浓度(μM)。化合物16的IC50确定为1.7μM。图3还图解地示出化合物16的变化浓度下的细胞成活力(LD50)(x)。化合物16的LD50确定为260μM。 
图4图解地示出实施例7中所述的4-(2,4-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(17)抑制黑色素(●)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)比抑制剂浓度(μM)。化合物17的IC50确定为11.9μM。图4还图解地示出化合物17的变化浓度下的细胞成活力(LD50)(x)。化合物17的LD50确定为157.8μM。 
图5图解地示出实施例7中所述的4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(18)抑制黑色素(●)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)比抑制剂浓度(μM)。化合物18的IC50确定为2.97μM。图5还图解地示出化合物18的变化浓度下的细胞成活力(LD50)(x)。化合物18的LD50确定为222.2μM。 
图6图解地示出实施例7中所述的4-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯乙基)苯-1,3-二醇(19)抑制黑色素(●)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)比抑制剂浓度(μM)。化合物19的IC50确定为24.7μM。图6还图解地示出化合物19的变化浓度下的细胞成活力(LD50)(x)。化合物19的LD50确定为130.3μM。 
图7图解地示出实施例7中所述的4-(2-(呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(24)抑制黑色素(●)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)比抑制剂浓度(μM)。化合物24的IC50确定为1.6μM。图7还图解地示出化合物24的变化浓度下的细胞成活力(LD50)(x)。化合物24的LD50确定为345.9μM。 
图8图解地示出实施例7中所述的4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(25)抑制黑色素(●)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)比抑制剂浓度(μM)。化合物25的IC50确定为5μM。图8还图解地示出化合物25的变化浓度下的细胞成活力(LD50)(x)。化合物25的LD50确定为大于1000μM。 
图9图解地示出实施例7中所述的化合物30抑制黑色素(●)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的%)比抑制剂浓度(μM)。化合物30的 IC50确定为156μM。图9还图解地示出化合物25的变化浓度下的细胞成活力(LD50)(x)。化合物30的LD50确定为187.8μM。 
图10图解地示出实施例7中所述的曲酸抑制黑色素(·)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的％)比抑制剂浓度(μM)。曲酸在鼠测定中的IC50确定为303.5μM。图10还图解地示出曲酸的变化浓度下的细胞成活力(LD50)(x)。曲酸的LD50确定为大于1000μM。 
图11A描述了如实施例8中所描述的制备的重建皮肤。使重建的皮肤生长于气-液界面，这使得可以模拟皮肤增白剂的局部应用。 
图11B用照片描述了如实施例8中所描述的重建皮肤的研究结果。实验15天后拍摄的皮肤样本的照片显示出对黑色素细胞显著的剂量依赖性增白效果，这在照片中表现为深色的树突细胞。 
发明详述 
本公开提供了作为酪氨酸酶的有效抑制剂的药剂。具体地，本公开提供了取代的2，4-二羟基苯衍生物，其是具有以下式I-IV所述结构的酪氨酸酶抑制剂，或其药学可接受的盐。 
Figure BDA00001971636600061
式I    式II    式III    式IV 
这些化合物表现为具有优异的酪氨酸酶抑制活性和低细胞毒性。示例了代表性化合物对蘑菇酪氨酸酶的抑制活性，以及对鼠B16-F1黑素瘤细胞所产生的黑色素的抑制。如实施例8所述，通过重建的人皮肤模型来评价代表性化合物的皮肤增白性质。这些化合物或它们的药学可接受的盐表现为用于下文详述的化妆品及医学应用。 
如在本文的语境中所用的，术语“衍生物”或“类似物”是指保留核心2，4-二羟基苯环的化合物，其具有如式I-IV的化合物的类似化学结构或功能。 
本文中所用的各种术语涉及本发明的多个方面。为了帮助阐述本发明组分的描述，提供以下定义。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。 
应当注意，本文所用的术语“一种(a)”或“一种(an)”实体是指一种或多种 所述实体；例如，酪氨酸酶抑制剂是指一种或多种酪氨酸酶抑制剂。因此，术语“一种(a)”或“一种(an)”、“一种或多种”和“至少一种”在本文中互换地使用。 
如本文中所用的，“约”会被本领域技术人员所理解，并会在其所用的语境中变化至某种程度。如果在给定的该术语所用的语境中，存在本领域技术人员并不清楚的该术语的用途，则“约”表示等于该特定术语加上或减去10%。 
本文所用的术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链的饱和烃。例如，(C1-C10)烷基表示包括具有1至10个碳原子的直链或支链烃。烷基可以是未取代的，或由一种或多种本文所述的取代基任选取代。 
本文所用的术语“烷氧基”是指具有指定碳原子数的-O-烷基。例如，(C1-C10)烷氧基包括–OCH3、-OCH2CH3等，高达十个碳原子。 
如本文所用的术语“杂原子”表示包括氧(O)、氮(N)和硫(S)。 
本文所用的术语“杂芳基”是指5至14元的芳香杂环，其具有选自氮、氧和硫的至少一个杂原子并含有至少一个碳原子。代表性杂芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和咪唑基等。在化学可接受的情况下，杂芳基可以通过任何杂原子或碳原子连接。杂芳基可以是未取代的，或由一种或多种本文所述取的代基任选取代。 
本文所用的术语“杂环”是指非芳香的5至14元环体系，其为饱和的、不饱和的，并且含有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中氮和硫杂原子可以被任选地氧化，而且氮杂原子可以被任选地季铵化。在化学可接受的情况下，杂环可以通过任何杂原子或碳原子连接。非芳香杂环的代表性实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡咯基、吡喃基和四氢吡喃基等。杂环基可以是未取代的，或由一种或多种本文所述的取代基任选取代。 
本文所用术语“芳基”是指任何化合物，其包括一个或多个烃芳环或者由一个或多个烃芳环组成。环可以是单环或多环体系。合适环的实例包括但不限于苯、联苯、三联苯、萘等。 
本文所用术语“羟基烷基”是指具有指定碳原子数的烷基，其中所述烷基中的一个或多个氢原子由-OH基团代替。羟基烷基的代表性实例包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH及它们的支链形式。通常，羟基烷基是式-(C1-C10)烷基-OH的化合物。 
本文所用的“治疗”包括预防(prevention)、治疗和/或预防(prophylaxis)。当使用时，治疗是指人类以及其他动物。 
“药物或治疗有效剂量或量”是指足以诱导期望的生物学结果的剂量水平。所述结果可以是迹象、症状或疾病原因的缓解或者期望的生物体系的任何其他改变。精确的剂量会根据各种因素而变化，所述因素包括但不限于个体年龄和大小、疾病和治疗的效果。 
“宿主”或“患者”或“个体”为期望治疗的活哺乳动物、人类或动物。“宿主”、“患者”或“个体”通常是指根据本发明的方法实施治疗的受体。应当注意，本文所述的发明可以用于兽医以及人应用，并且术语“宿主”不应当以限定的方式来解释。在兽医应用的情况下，剂量范围可以如以下所述，考虑动物的体重来确定。 
本文所用的术语“药学可接受的”表示由联邦或国家管理机构所核准或者列于美国药典列表或其他一般认可的药典中用于动物，并且更特别地用于人类。术语“载体”是指与治疗一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物，并且包括但不限于诸如水和油无菌液体。 
酪氨酸酶抑制剂的“药学可接受的盐”或“盐”为含有离子键的本文所公开的化合物的产物，其适合于给予个体，并且通常通过使公开的化合物与酸或碱反应来制备。药学可接受的盐可以包括但不限于酸加成盐，其包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、芳基烷基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和酒石酸盐；碱金属阳离子，例如Li、Na、K；碱土金属盐，例如Mg或Ca；或有机胺盐。 
“药物组合物”为适于给予个体的形式的包含公开的化合物的制剂。优选地将本发明的药物组合物配制为与其期望的给药途径相容。给药途径的实例包括但不限于口服和肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、吸入、局部、透皮、透粘膜和直肠给药。 
本文所用的术语“取代”表示由指定基团的选择代替指定原子上的一个或多个氢，条件是未超过指定原子的正常化合价，并且所述取代导致稳定的化合物。当取代基为酮时(即，=O)，则代替原子上的2个氢。取代基的 实例包括但不限于C1-C10烷基、羟基(-OH)、C1-C10烷氧基。通常，芳环、杂芳环或杂环具有1至3个取代基。 
本发明一方面提供了具有式I所示结构的化合物，或其药学可接受的盐： 
Figure BDA00001971636600091
式I 
其中R选自取代或未取代的芳环、杂芳环或杂环。在一实施方案中，R选自取代或未取代的苯基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基。在一实施方案中，R由1至3个部分取代(R’、R”、R”’)，所述部分独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基。在其他实施方案中，R选自1’-(4’-甲氧基)苯基、1’-(2,4-二羟基)苯基、1’-(3-吡啶基)、1’-(联苯基-4-醇)。 
本发明一方面提供了具有式II所示结构的化合物，或其药学可接受的盐： 
Figure BDA00001971636600092
式II 
其中X=H或-OH，并且R选自取代或未取代的芳环、杂芳环或杂环。在一实施方案中，R选自取代或未取代的苯基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基。在一实施方案中，R由1至3个部分取代(R’、R”、R”’)，所述部分独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基。在其他实施方案中，R选自2’-呋喃基、3’-呋喃基、3’-吡啶基、3’-(2-甲氧基吡啶基)、1’-(2,4,6-三甲氧基苯基)、1’-(3,4-二氧戊环(dioxalane)苯基)，并且当X=OH时，R为3’-吡啶基。 
本发明一方面提供了具有式III所示结构的化合物，或其药学可接受的盐： 
Figure BDA00001971636600101
式III 
其中R1选自H或C1-C10烷基；并且R2选自取代或未取代的芳环、杂芳环或杂环。在具体的实施方案中，R1选自H或-CH3，并且R2选自取代或未取代的芳环、杂芳环或杂环。仍然在其他实施方案中，R2由1至3个部分取代(R’、R”、R”’)，所述部分独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基。在其他实施方案中，R2选自取代或未取代的苯基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基或2-四氢呋喃基。在具体的实施方案中，R1为H，并且R2为1’-苯基、1’-(4-羟基苯基)、1’-(4-甲氧基苯基)、1’-(3,4-二氧戊环)苯基、1’-(2,4-二羟基苯基)、1’-(2,4-二甲氧基苯基)、1’-(3,5-二甲氧基苯基)、1’-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)、1’-(2,4,6-三甲氧基苯基)、3-呋喃基、3-四氢呋喃基、2’-呋喃基、2’-四氢呋喃基、2’-(5’-乙基)-呋喃基、3’-吡啶基，以及R1=Me，R2=1’-苯基。 
本发明在其一实施方案中提供了具有式II所示结构的化合物，或其药学可接受的盐： 
Figure BDA00001971636600102
式IV 
其中 表示双键或单键； 
R1选自H或C1-C10烷基； 
R4选自=H、OH或O；并且 
R5选自取代或未取代的芳环、杂芳环、杂环或羟基烷基部分。在具体的实施方案中，R1为H或CH3，并且R5选自取代或未取代的芳环、杂芳环或杂环或C1-C10羟基烷基(-C1-C10)-OH)。仍然在其他实施方案中，R5由1至3个部分取代(R’、R”、R”’)，所述部分独立地选自C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或羟基。在其他实施方案中，R5选自取代或未取代的苯基、联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基或2-四氢呋喃基。在具体的实施方案中，R1=R4=H，并且R5选自1’-(3’,5’-二甲氧基)苯基、1’-(3’,5’-二羟基)苯基、1-(2’,4’,6-三甲氧基苯基)；R1=Me，R4=OH，R5为 1’-(2’,4’-二羟基)苯基；R1=Me，R4=O，R5为1’-(2’,4’-二羟基)苯基；以及R1=R4=H，R5为-CH2CH2OH； 
具有以下条件： 
条件1：当R1=R4=H时，R5不能为1’-(2,4-二甲氧基-3-甲基)苯基； 
条件2：当R1=R4=H时，R5不能为1’-(2,4-二羟基)苯基、1’-(2,4-二烷氧基)苯基、1’-(2,4-二烯氧基)苯基或1’-(2,4-二苄氧基)苯基； 
条件3：R5不能为1’-(4-羟基)苯基； 
条件4：当R1=R4=H时，R5不能为1’-(2,4-二(CO)R1，其中R1为(C1-C20)-烷基； 
条件5：当R1=R4=H时，R5不能为1’-(2,4-二取代的)苯基；其中所述取代基选自：-OR2和–OR3，其中R2和R3独立地选自H或(C1-C20)-烷基； 
条件6：当R1=H且R4=OH时，R5不能为1’-(3,4-二羟基)苯基、1’-(3,4-二甲氧基)苯基、1’-(2-羟基)苯基、1’-(2-甲氧基)苯基、1’-(4-甲氧基)苯基、苯基、1’-(3-甲氧基,4-羟基)苯基。 
表1列出了用作酪氨酸酶抑制剂的式I的代表性新2,4-二羟基苯类似物。实施例1中详细地描述了可以用于制备表1中所鉴定的每种化合物的合成方法。提供了每种合成的化合物的支持1H-和13C-NMR数据。通常，可以利用标准有机合成技术由容易得到的材料合成式I的化合物。可以在参考文献和相关的技术中找到其他制备路线。表1中还列出了通过实施例6所述的酪氨酸酶测定所确定的这些化合物的IC50值。对于选择式I的化合物，表5提供了通过实施例7所述的基于鼠黑素瘤细胞的测定所确定的IC50值和通过实施例8所述的方法所确定的细胞成活力(LD50)。 
表2列出了用作酪氨酸酶抑制剂的式II的代表性新2,4-二羟基苯衍生物。实施例2中详细地描述了可以用于制备表2中所鉴定的每种化合物的合成方法。提供了每种合成的化合物的支持1H-和13C-NMR数据。通常，可以利用标准有机合成技术由容易得到的材料合成式II的化合物。可以在参考文献和相关的技术中找到其他制备路线。表2中还列出了通过实施例6所述的酪氨酸酶测定所确定的这些化合物的IC50值。对于选择式II的化合物，表5提供了通过实施例7所述的基于鼠黑素瘤细胞的测定所确定的IC50值和通过实施例8所述的方法所确定的细胞成活力(LD50)。 
表3列出了用作酪氨酸酶抑制剂的式III的代表性新2,4-二羟基苯类似 物。实施例3中详细地描述了可以用于制备表3中所鉴定的每种化合物的合成方法。提供了每种合成的化合物的支持1H-和13C-NMR数据。通常，可以利用标准有机合成技术由容易得到的材料合成式III的化合物。可以在参考文献和相关的技术中找到其他制备路线。表3中还列出了通过实施例6所述的酪氨酸酶测定所确定的这些化合物的IC50值。对于选择式III的化合物，表5提供了通过实施例7所述的基于鼠黑素瘤细胞的测定所确定的IC50值和通过实施例8所述的方法所确定的细胞成活力(LD50)。 
表4列出了用作酪氨酸酶抑制剂的式IV的代表性新2,4-二羟基苯类似物。实施例4和实施例5(化合物34)中详细地描述了可以用于制备表4中所鉴定的每种化合物的合成方法。提供了每种合成的化合物的支持1H-和 13C-NMR数据。通常，可以利用标准有机合成技术由容易得到的材料合成式IV的化合物。可以在参考文献和相关的技术中找到其他制备路线。表4中还列出了通过实施例6所述的酪氨酸酶测定所确定的这些化合物的IC50值。对于选择式IV的化合物，表5提供了通过实施例7所述的基于鼠黑素瘤细胞的测定所确定的IC50值和通过实施例8所述的方法所确定的细胞成活力(LD50)。 
概括地说，表1至4中所示的化合物表现出对蘑菇酪氨酸酶以及B16-F1细胞产生黑色素的优异抑制(表5，图1-9)。仅在高浓度下观察到细胞毒性。如图10所示，表5中所示的所有化合物(即化合物7、15、16、17、18、19、24、25、30)比常用的皮肤增白剂曲酸更有效。曲酸的IC50(酪氨酸酶测定)为20μM。曲酸的IC50(鼠测定)为303.5μM。此外，如实施例8所述，两种测试的化合物(化合物16和25)在重建皮肤模型中表现出强皮肤增白效果而没有任何可检测的细胞毒性。 
本发明包括包含至少一种本文所述的酪氨酸酶抑制剂的药物组合物。可以将本发明的组合物配制为包含其他组分的药物组合物，该其他组分例如药学和/或化妆品可接受的赋形剂、佐剂和/或载体。例如，可以将本发明的组合物配制在要治疗的宿主可耐受的赋形剂中。赋形剂为用作治疗剂的稀释剂或媒介物的惰性物质。这样的赋形剂的实例包括但不限于水、缓冲液、盐水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、葡萄糖溶液、甘露醇、汉克斯溶液(Hank’s solution)、防腐剂和其他水性生理学平衡盐溶液。还可以使用非水性媒介物，例如非挥发油，芝麻油、油酸乙酯或甘油三酯。其他有用的 制剂包括含有粘度增强剂的混悬液，所述粘度增强剂例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。赋形剂还可以含有少量添加剂，例如增强等渗性和化学稳定性的物质。缓冲液的实例包括磷酸盐缓冲液、碳酸氢盐缓冲液、tris缓冲液、组氨酸、柠檬酸盐和甘氨酸或它们的混合物，而防腐剂的实例包括但不限于EDTA、EDTA二钠、BHA、BHT、维生素C、维生素E、亚硫酸氢钠、SnCl2、硫柳汞、间-或邻-甲苯酚、福尔马林和苄醇。标准制剂可以为液体或固体，其可以通过用于给药的混悬液或溶液的合适液体形式来吸收。因此，在非液体制剂中，赋形剂可以包含葡萄糖、人血清白蛋白、防腐剂等，可以在给药之前向其中添加无菌水或盐水。 
在本发明的一实施方案中，组合物还可以包括佐剂或载体。通常，佐剂为通常增强宿主对特定生物活性剂的生物学应答的物质。合适的佐剂包括但不限于弗氏佐剂；其他细菌细胞壁组分；基于铝、镁、铜、锌、铁、钙和其他金属离子的盐；二氧化硅；多核苷酸；类毒素；血清蛋白；病毒外壳蛋白；其他细菌来源的制备物(preparation)；γ干扰素；嵌段共聚物佐剂，例如Hunter’s Titermax佐剂(Vaxcel.TM.,Inc.Norcross,Ga.)；Ribi佐剂(来自Ribi ImmunoChem Research,Inc.,Hamilton,Mont.)；以及皂苷及它们的衍生物，例如Quil A(来自Superfos BiosectorA/S,Denmark)。载体通常为增加治疗的宿主中治疗组合物半衰期的化合物。合适的载体包括但不限于聚合控释制剂、生物可降解的植入物、脂质体、细菌、病毒、油、酯和二醇。合适的载体描述于Lippincott Williams & Wilkins出版的“Remington:The Science and Practice,Twentieth Edition”，其以引用的方式并入本文。 
在一实施方案中，将组合物制备为控释制剂，其缓慢地将本发明的组合物释放至宿主中。如本文所使用的，控释制剂包含控释媒介物中的本发明的组合物。合适的控释媒介物为本领域技术人员已知。优选的控释制剂为生物可降解的(即可生物消化的)。 
可以通过本领域技术人员已知的任何方法给予本发明的组合物。给药方式包括但不限于肠(口服)给药、肠胃外(静脉内、皮下和肌肉内)给药和局部应用。本发明的治疗方法包括向有需要的患者内部或局部给予治疗有效量的至少一种本发明的2,4-二羟基苯类似物。 
在一实施方案中，通过本领域技术人员已知的用于局部给予治疗组合物的任何合适方法来局部地给予本发明的治疗剂，所述治疗剂包括但不限 于软膏、凝胶、洗剂或乳膏基质；或作为牙膏、漱口剂或者包衣于牙线材料上或作为乳剂、作为贴剂、敷料或面膜(mask)、不粘附的纱布、绷带、药签或擦拭布来局部地给予本发明的治疗剂。 
根据给药方法，可以以各种单位剂型给予治疗组合物。对于递送的特定方式，可以将本发明的治疗组合物配制于本发明的赋形剂中。可以将本发明的治疗试剂给予任何宿主，优选哺乳动物，并且更优选人。给药的特定方式取决于要治疗的疾病状况。 
在一实施方案中，合适的软膏包含期望浓度的至少一种本发明的2,4-二羟基苯类似物，其为有效无毒的量，该量通常选自基于局部制剂总重量的0.001%至100%；65%至100%(优选75%至96%)的白色软石蜡；0%至15%的液体石蜡；以及0%至7%(优选3%至7%)的羊毛脂或其衍生物或合成等同物。在另一实施方案中，乳膏可以包含聚乙烯液体石蜡基质。 
在一实施方案中，合适的乳膏包含与期望浓度的上文所提供的本发明的至少一种2,4-二羟基苯类似物一起的乳化体系。乳化体系优选地包含2%至10%的聚氧乙烯醇(例如以商品名CetomacrogolTM1000提供的混合物)、10%至25%的硬脂醇、20%至60%的液体石蜡和10%至65%的水；以及一种或多种防腐剂，例如0.1%至1%的N,N”-亚甲基双[N’-[3-(羟甲基)-2,5-二氧-4-咪唑烷基]脲](以Imidurea USNF的名称提供)、0.1%至1%的4-羟基苯甲酸烷基酯(例如由Nipa Laboratories提供的商品名为Nipastat的混合物)、0.01%至0.1%的4-羟基苯甲酸丁酯钠(由Nipa Laboratories提供，商品名为Nipabutyl sodium)和0.1%至2%的苯氧基乙醇。 
在一实施方案中，合适的凝胶包含半固体体系，其中液相限制于具有高度交联的三维聚合基质中。液相可以包含水；以及期望量的至少一种本发明的2,4-二羟基苯类似物；0%至20%的诸如甘油、聚乙二醇或丙二醇的水-可混合的添加剂；和0.1%至10%、优选0.5%至2%的增稠剂，其可以为选自包括但不限于黄蓍胶、果胶、角叉菜、琼脂和藻酸的组的天然产物，或者选自包括但不限于甲基纤维素和聚羧乙烯(卡巴普)的组的合成或半合成化合物；外加一种或多种防腐剂，其选自包括但不限于例如0.1%至2%的4-羟基苯甲酸甲酯(羟苯甲酸甲酯)或苯氧基乙醇-各异(differential)的组。另一合适的基质包含期望量的至少一种本发明的2,4-二羟基苯类似物；以及70%至90%的聚乙二醇(例如根据美国国家处方集(U.S.National Formulary)(USNF)制备的含有40%聚乙二醇3350和60%聚乙二醇400的聚乙二醇乳膏)、5%至20%的水、0.02%至0.25%的抗氧化剂(例如，丁基化的羟基甲苯)和0.005%至0.1%的螯合剂(例如乙二胺四乙酸(EDTA))。 
以上所用的术语软石蜡包括乳膏或软膏基质白色软石蜡和黄色软石蜡。术语羊毛脂包括天然羊毛脂和纯化的羊毛脂。羊毛脂的衍生物特别地包括经化学修饰以改变它们的物理或化学性质的羊毛脂；并且羊毛脂的合成等同物特别地包括合成或半合成化合物和混合物，其是已知的并在制药和化妆品领域中用作羊毛脂的替代选择，并且可以例如称为羊毛脂替代物。 
可以使用的羊毛脂的一种合适的合成等同物为以商品名SoftisanTM提供的称为Softisan 649的材料。由Dynamit Nobel Aktiengesellschaft提供的Sofisan 649为天然植物脂肪酸、异硬脂酸和己二酸的甘油酯；H.Hermsdorf在Fette,Seifen,Anstrichmittel,Issue No.84,No.3(1982),pp.3-6中讨论了它们的性质。 
上述作为合适的软膏或乳膏基质成分的其他物质和它们的性质在诸如药典的标准参考文献的工作中进行了讨论。西土马哥1000为式CH3(CH2)m(OCH2CH2)nOH，其中m可以为15或17，并且n可以为20至24。丁基化的羟基甲苯为2,6-二-叔丁基-对甲酚。Nipastat为4-羟基苯甲酸甲酯、4-羟基苯甲酸乙酯、4-羟基苯甲酸丙酯和4-羟基苯甲酸丁酯的混合物。 
可以通过常规制药技术来制备本发明的组合物。因此，上述组合物例如可以在优选60-70°C的升高温度下通过共同混合软石蜡；液体石蜡，若存在；以及羊毛脂或其衍生物或合成等同物来方便地制备。随后可以将混合物冷却至室温，并在添加莫匹罗星的水合结晶钙盐以及皮质类固醇和任何其他成分后，搅拌以确保充分分散。 
无论给药的方式，根据宿主的大致体重来计算具体剂量。确定涉及每种上述制剂的治疗的合适剂量所需的计算的进一步改进由本领域技术人员常规地做出，并且在他们进行的常规任务的范围内而没有不合适的实验，特别是根据本文所公开的剂量信息和测定。这些剂量可以通过使用用于与合适的剂量应答数据联用来确定剂量的已建立的测定来确定。 
可以利用已知的合成方法或经由已知合成方法的改进来容易地合成本发明的酪氨酸酶抑制剂。如本领域技术人员容易地认识的，下述方法允许合成具有多个取代基的2,4-二羟基苯类似物。本发明包括合成本文所述的 2,4-二羟基苯类似物的方法。示例性合成方法在以下实施例1-5中描述。 
本发明包括通过使用一种或多种公开的化合物来预防或治疗(例如缓解一种或多种症状)医学疾病状况的方法。预防或治疗方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的至少一种本发明的酪氨酸酶抑制剂。本发明的组合物还可以用于预防性治疗。 
本发明提供了通过抑制酪氨酸酶活性或黑色素的过量产生以改善所患病症从而治疗个体的方法。这样的方法包括给予个体治疗有效量的本文所述的酪氨酸酶抑制剂。 
本文所用的“治疗”描述了为了战胜疾病、疾病状况或病症的目的，对患者的处理和照料，并且包括给予本发明的化合物以预防症状或并发症的发生，缓解症状或并发症，或消除疾病、疾病状况或病症。更具体地，“治疗”包括反转、缓解、减少、抑制或停止疾病(病症)状态、疾病进展或其他异常疾病状况的至少一种不良症状或影响。持续治疗直至症状和/或病理学改善。 
更具体地，本发明还提供了在有需要的个体中抑制黑色素合成的方法。这样的方法包括给予有效量的包含至少一种本发明的2,4-二羟基苯类似物的组合物。 
本发明还提供了预防和治疗与黑色素的过量产生或分布不均有关的疾病和疾病状况的方法，所述方法包括内部或局部给予有需要的个体治疗有效量的至少一种本发明的2,4-二羟基苯化合物。与黑色素的过量产生或分布不均有关的疾病和疾病状况包括但不限于由皮肤老化引起的色素沉着斑点、黄褐斑、肝病、热灼伤和局部创伤，由真菌、微生物和病毒感染引起的炎症疾病状况所导致的皮肤色素沉着，白癜风、癌、黑素瘤以及其他哺乳动物皮肤疾病状况。 
所述方法还可以用于预防和治疗由于暴露于太阳、紫外线(UV)辐射、化学品、热、风和干燥环境所导致的皮肤暗色和损伤。最终，所述方法可以用于预防和治疗皱纹、松弛的皮肤、眼睛周围的皱纹和黑眼圈，松弛敏感的皮肤，以及预防和治疗皮炎和其他过敏反应相关的皮肤疾病状况。 
除了它们预防和治疗皮肤如上所述的疾病和疾病状况的用途，本文所述的治疗组合物提供了有效的组合物，其获得了以下的益处：具有改善的肤色、增强的弹性、减少和延迟的老化、增强的年轻的外观和结构，以及 增强的柔韧性、硬度、光滑度和适应性的光滑及年轻的皮肤外观。 
仍然在另一实施方案中，本发明的2,4-二羟基苯衍生物可以用于食品工业以抑制水果、蔬菜、汁和其他食品中的褐变和变色。 
提供以下实施例以示例本发明。然而，应当理解，本发明不限于这些实施例中描述的具体情况或细节。在全部本说明书中，包括美国专利在内任何及所有公开提供的文档的参考文献以引用的方式具体地并入本文中。 
实施例
实施例1.合成式I的化合物的一般及具体的方法 
式I 
对于示例目的，如方案1所示，通常利用取代的溴苯作为R来制备式I的化合物。简言之，利用相应的格氏试剂的Ni(dppp)Cl2催化剂，通过与合适的芳基溴的Kumada偶联反应(Tamao,K.;Sumitani,K.;Kumada,M,Journal of the American Chemical Society.1972,94.4374-4376)，以及随后的苄基的还原脱苄基反应来制备式I的联苯基化合物。 
方案1 
Figure BDA00001971636600172
方案1的代表性方法：4’-甲氧基联苯基-2,4-二醇(1)的合成 
在THF中，用镁屑(480mg,20mmol)和碘(少量)处理4-溴茴香醚(2.80g,15mmol)以制备相应的格氏试剂。随后在0°C下，将格氏试剂添加至搅拌的苄基被保护的4-溴间苯二酚(3.7g,10mmol)和Ni(dppp)Cl2(2.7g,5mmol)的THF溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后将其加热至回流，保持4h。随后将反应混合物冷却并用氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪中浓缩，并且通过 柱色谱纯化以获得灰白色固体的偶联产物(1.98g,50%)。 
然后在15mL THF/MeOH(1:2)的溶液中，将所得的偶联产物(1.5g,3.7mmol)用催化量的10%Pd/活性炭(150mg)和过量的甲酸铵(1.9g,29.6mmol)在回流下处理3h以除去苄基保护基团。通过才利特(Celite)过滤以除去催化剂后，将粗产物通过柱色谱纯化获得灰白色固体的化合物1(720mg,90%)。1H-NMR(MeOD,500MHz):δ7.152(d,2H,J=8.5Hz),6.718-6.762(m,3H),6.443(d,1H,J=2.5Hz),6.241(dd,1H,J=2.5&8.0Hz),3.663(s,3H)。 
使用合适的起始材料，根据相同的方法合成式I代表性化合物2-4(参见表1)。整体收率在40-50%变化。 
联苯基-2,2’,4,4’-四醇(2) 
1H-NMR(MeOD,300MHz).:δ7.007-6.953(m,2H),6.378-6.327(m,6H). 13C-NMR(MeOD,75MHz):δ157.971(6C),130.246(2CH),107.134(2CH),102.589(2CH)。 
4-(吡啶-3基)苯-1,3-二醇(3) 
1H-NMR:(CDCl3,300MHz):δ8.829(s,1H),8.539(d,1H,J＝3.6Hz),7.885(d,1H,J＝7.5Hz),7.605-7.261(m,1H),6.753(s,1H),6.711(d,1H,J＝8.4Hz).13C-NMR  (CDCl3,75MHz):δ157.036(C),150.534(CH),137.420(CH),136.926(CH),134.400(C),131.618(CH),129.237(C),127.931(CH),120.872(C),106.821(CH),101.769(CH)。 
4-(4’-羟基联苯基)苯-1,3-二醇(4) 
1H-NMR(MeOD,300MHz):δ7.511-7.183(m,9H),6.88-6.83(m,2H). 13C-NMR(MeOD,75MHz):δ156.949(3C),141.204(2C),132.709(2C),128.557(2CH),127.893(3CH),126.256(3CH),115.472(3CH)。 
表1.式I的代表性化合物 
Figure BDA00001971636600181
Figure BDA00001971636600191
实施例2.合成式II的化合物的一般及具体的方法 
Figure BDA00001971636600192
式II 
如方案2所示地制备式II的化合物。简言之，根据方案2，通过与醛(RCHO，其中R=芳环或杂芳环)的格氏加成反应，以及随后原位的所得苄型羟基的脱羟基反应和苄氧基保护基团的脱苄基反应来制备式II所示的二苯甲烷化合物。 
方案2 
Figure BDA00001971636600193
方案2的代表性方法：4-(呋喃-2-基甲基)苯-1,3-二醇(5)的合成 
在THF中，用镁屑(480mg,20mmol)和碘(少量)处理苄基被保护的4-溴间苯二酚(2.80g,15mmol)以提供相应的格氏试剂，随后在0°C下，将其添加至搅拌的2-糠醛(3.97g,10mmol)的THF溶液中。将反应混合物升温至 室温，并在室温下搅拌3h。随后将混合物用氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪中浓缩，并且通过柱色谱法纯化以提供偶联产物(3.0g,80%)。 
然后在THF/MeOH(18mL)中，将偶联产物(2.5g,6.5mmol)用催化量的10%Pd/活性炭(250mg)和过量的甲酸铵(3.33g,52mmol)在回流下处理以除去苄基保护基团。在脱苄基反应期间还发生部分的苄基羟基的脱羟基反应。完成时，将反应混合物通过才利特过滤以除去催化剂并浓缩从而提供粗产物，随后将该粗产物通过柱色谱纯化以获得灰白色固体的化合物5(740mg,60%)以及羟基化的化合物(X=OH)(270mg,20%)。1H-NMR(MeOD,500MHz):δ7.306(dd,1H,J=1.0 & 2.0Hz),6.8565(d,1H,J=8.5Hz),6.8085(d,1H,J=8.5Hz),6.3155(d,1H,J=2.5Hz),6.2965(d,1H,J=2.5Hz),6.255-6.223(m,2H).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ156.604(C),156.504(C),156.064(C),155.556(C),155.290(C),140.575(CH),131.443(CH),130.325(CH),116.098(C),116.973(C),109.761(CH),106.303(CH),106.111(CH),105.156(CH),102.513(CH),102.061(CH),79.946(CH),67.489(CH2),35.257(CH),29.875(CH2),27.102(CH2),25.218(CH2)。 
使用合适的起始材料，根据相同的一般反应方案合成式II代表性化合物6-11(参见表2)。整体收率在50-60%变化。 
4-(呋喃-3-基甲基)苯-1,3-二醇(6) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ8.39(d,1H,J=2Hz),8.28(dd,1H,J=5 &1.5Hz),6.63-6.69(m,1H),7.25-7.28(m,1H),6.87(d,1H,J=8.5Hz),6.31(d,1H,J=2.5Hz),6.24(dd,1H,J=8 & 2.5Hz),3.25(s,2H).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ156.897(C),155.797(C),148.727(CH),145.584(CH),138.672(C),137.021(CH),130.536(CH),123.476(CH),117.446(C),106.221(CH),102.283(CH),32.196(CH2)。 
4-(吡啶-基甲基)苯-1,3-二醇(7) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ8.39(d,1H,J=2Hz),8.28(dd,1H,J=5 &1.5Hz),6.63-6.69(m,1H),7.25-7.28(m,1H),6.87(d,1H,J=8.5Hz),6.31(d,1H,J=2.5Hz),6.24(dd,1H,J=8 & 2.5Hz),3.25(s,2H).13C-NMR (MeOD,125MHz):δ156.897(C),155.797(C),148.727(CH),145.584(CH),138.672(C),137.021(CH),130.536(CH),123.476(CH),117.446(C),106.221(CH),102.283(CH),32.196(CH2)。 
还获得了羟基化的产物(20%)并通过柱色谱成功地分离(参见以下化合物11)。 
4-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯-1,3-二醇(8) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ7.9015(dd,1H,J=1.5 & 5.0Hz),7.277(dt,1H,J=1.0 & 7.0Hz),6.778-6.823(m,2H),6.313(dd,1H,J=2.5 & 6.5Hz),6.239(dt,1H,J=2.0 & 8.5Hz),3.935(s,3H),3.749(s,2H).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ161.927(C),157.766(C),156.578(C).155.941(C),143.115(CH),137.880(CH),130.828(CH),124.794(C),116.498(CH),106.133(CH),102.098(CH),52.482(CH3),28.505(CH2)。 
4-(2,4,6-三甲氧基苄基)苯-1,3-二醇(9) 
1H-NMR(MeOD,500Hz):δ6.587(d,1H,J=8.5Hz),6.242(s,1H),6.239(s,2H),6.106(dd,1H,J=2.5 & 8.0Hz),3.798(s,3H),3.775(s,6H),3.703(s,2H).13C-NMR(CDCl3,125Hz):δ160.150(C),158.100(2C),155.986(C),155.509(C),132.723(CH),119.535(C),109.882(C),107.232(CH),103.475(CH),91.531(2CH),56.258(2CH3),55.802(CH3),23.157(CH2)。 
4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)苯-1,3-二醇(10) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ6.775(d,1H,J=8.5Hz),6.62-6.68(m,3H),6.295(d,1H,J=2.0Hz),6.202-6.223(m,1H),5.842(s,2H),3.733(s,2H). 13C-NMR(MeOD,125MHz):δ155.840(C),155.124(C),148.362(C),146.548(C),134.234(C),131.868(CH),121.597(CH),119.754(C),109.431(CH),108.687(CH),108.154(CH),103.761(CH),101.299(CH2),35.949(CH2)。 
4-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯-1,3-二醇(11) 
1H-NMR(MeOD,300MHz):δ8.528(d,1H,J=2.1Hz),8.355(dd,1H,J=3.6 & 4.8Hz),7.820(td,J=1.5 & 7.5Hz),7.353(t,1H,J=5.4Hz),7.086(d,1H, J=7.8Hz),6.315-6.267(m,2H),6.067(s,1H);小部分:8.497(d,1H,J=2.1Hz),7.018(d,1H,J=9.3Hz),5.661(s,1H).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ157.659(C),155.283(C),147.120(CH),146.694(CH),141.308(C),135.144(CH),127.604(CH),123.495(CH),120.885(C),106.466(CH),102.231(CH),68.285(CH)。 
表2.式II的代表性化合物 
Figure BDA00001971636600221
实施例3.合成式III的化合物的一般及具体的方法 
式III 
如方案3所示地制备式III的化合物。简言之，根据方案3，通过相应的维蒂希盐与醛之间的维蒂希反应，以及随后用Pd/活性炭和甲酸铵(AMF)进行的氢化来制备式III的1,2-二苯乙烯化合物。 
方案3 
Figure BDA00001971636600232
方案3的代表性方法：4-苯乙基苯-1,3-二醇(12) 
在0°C下，向苄基溴的鏻盐(5.2g,12mmol)的THF(25mL)溶液中加入己烷中的nBu-Li(6.9mL,11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，期间该混合物显出红色，这表明形成了内鎓盐。于-80°C下，将2,4-双(苄氧基(benzoloxy))苯甲醛(3.2g,10mmol)的THF(10mL)溶液添加至内鎓盐溶液中，并搅拌过夜而不除去低温浴。在此期间，红色消失并形成发白的悬浮液，将其用己烷稀释并过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过一小段硅胶，用乙酸乙酯-己烷(5:95)洗脱以得到比率为(E/Z:20/80)的浅黄色油状偶联产物(3.6g,92%)。 
然后将偶联产物(3g,7.7mmol)溶于24mL THF/MeOH(1:2)中，随后用10%Pd/活性炭(300mg)和甲酸铵(3.92g,62mmol)在回流下处理4h。冷却后，将反应混合物通过才利特过滤以除去催化剂。将粗产物通过柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(75:25)洗脱以获得灰白色固体的化合物12(1.5g,95%)。1H-NMR(MeOD,500MHz):δ7.19-7.09(m,5H),7.77(d,1H,J＝8Hz),6.35(t,1H,J＝2.5Hz),6.22(s,1H),2.80(d,2H,J=6Hz),2.78(d,2H,J=4Hz). 13C-NMR(MeOD,125MHz).:δ155.911(C),155.604(C),142.535(C),130.302(CH),128.177(CH),128.170(CH),127.815(CH),127.800(CH),125.238(CH),119.561(C),106.029(CH),102.150(CH),36.274(CH2),31.803(CH2)。 
使用合适的起始材料，根据相同的一般反应方案合成式III的代表性化合物13-27(参见表3)。整体收率在35-55%变化。在某些情况下，使用Parr设备而不是CTH方法成功地进行还原性高压氢化反应以获得最终的化合物。 
4-(4-羟基苯乙基苯)-1,3-二醇(13) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ6.985(dd,2H,J=3&5Hz),6.764(d,1H,J=8Hz),6.716-6.617(m,2H),6.326(d,1H,J=2.5Hz),6.215(dd,1H,J=2.5 &8.5Hz),2.719(s,2H),2.675(d,2H,J=8.5Hz).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ155.756(C),155.500(C),154.560(C),133.707(C),130.354(CH),129.125(2CH),119.742(C),114.586(2CH),106.048CH),102.127(CH),35.393(CH2),31.988(CH2)。 
4-(4-甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(14) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ7.052(d,2H,J=8.5Hz),6.748-6.772(m,3H),6.343(d,1H,J=2.5Hz),6.222(dd,1H,J=2.5 & 8.0Hz),3.683(s,3H),2.745(t,4H,J=6.0Hz).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ157.700(C),155.893(C),155.601(C),134.660(C),130.317(CH),129.073(2CH),119.608(C),113.255(2CH),106.007(CH),102.139(CH),54.303(CH3),35.350(CH2),31.944(CH2)。 
4-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基乙基)苯-1,3-二醇(15) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ6.75(d,1H,J=8Hz),6.67(d,1H,J=8Hz),6.66(d,1H,J=1.5Hz),6.61(dd,1H,J=8 & 1.5Hz),6.27(d,1H,J=2.5Hz),6.17(dd,1H,J=8 & 2.5Hz),5.87(s,2H),2.71-2.72(m,4H).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ156.01(C),155.01(C),147.41(C),145.47(C),136.52(C),130.14(CH),120.87(CH),119.23(C),108.48(CH),107.39(CH),105.82(CH),102.03(CH),100.45(CH2),35.95(CH2),32.03(CH2)。 
4,4’-(乙烷-1,2二基)二苯-1,3-二醇(16) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ6.81(d,2H,J=2Hz),6.29(s,2H),6.20(dd, 2H,J=2 & 2Hz),2.68(s,4H).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ155.83(2C),155.47(2C),130.04(2CH),145.47(C),120.01(2C),105.95(2CH),102.05(2CH),30.04(2CH2)。 
4-(2,4-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(17) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ6.93(d,1H,J=8Hz),6.73(d,1H,J=8Hz),6.46(d,1H,J=2Hz),6.37(dd,1H,J=8 & 2Hz),6.28(d,1H,J=2Hz),6.17(dd,1H,J=8 & 2Hz),3.77(s,3H),3.74(s,3H),2.67-2.73(m,4H). 13C-NMR(MeOD,125MHz):δ159.177(C),158.307(C),155.801(C),155.564(C),155.564(C),130.047(CH),129.758(CH),122.988(C),119.900(C),105.796(CH),103.771(CH),101.991(CH),97.867(CH),54.392(CH3),54.289(CH3),29.901(CH2),29.834(CH2)。 
4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(18) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ6.77(d,1H,J=10Hz),6.34(d,2H,J=5Hz),6.32(d,1H,J=5Hz),6.25(t,1H,J=5Hz),6.20(dd,1H,J=10 & 5Hz),3.68(s,6H),2.75(s,4H).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ160.67(C,2C),155.98(C),155.60(C),144.91(C),130.32(CH),119.38(C),106.20(CH,2C),105.97(CH),102.08(CH),97.50(CH),54.25(2CH3),36.48(CH2),31.47(CH2)。 
4-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯乙基)苯-1,3-二醇(19) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ6.972(d,1H,J=8.5Hz),6.624(d,1H,J=9.0Hz),6.285(dd,1H,J=1 & 2.5Hz),6.184(ddd,1H,J=1.5,2.5 & 8Hz),3.783(s,3H),3.694(s,3H),2.723-2.762(m,4H),2.114(s,3H).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ157.034(C),156.915(C),155.953(C),155.664(C),130.066(CH),127.197(C),126.967(CH),119.834(C),118.705(C),105.855(CH),105.841(CH),102.046(CH),59.749(CH3),54.637(CH3),31.008(CH2),29.916(CH2),7.941(CH3)。 
4-(2,4,6-三甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(20) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ6.698.(dd,1H,J=1.5 & 8Hz),6.262(t, 1H,J=2.5Hz),6.135-6.157(m,3H),3.775(s,3H),3.730(s,3H),3.723(s,3H),2.750(t,2H,J=8.0Hz),2.563(t,2H,J=8.0Hz).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ159.369(C),158.799(2C),155.638(C),155.556(C),129.840(CH),120.359(C),111.082(C),105.696(CH),101.906(CH),90.367(2CH),54.744(2CH3),54.281(CH3),28.790(CH2),22.653(CH2)。 
4-(1-苯基丙烷-2-基)苯-1,3-二醇(21) 
1H-NMR(MeOD,500Hz):δ6.928(d,2H,J=8.5Hz),6.8541(d,1H,J=8.0Hz),6.631(d,2H,J=8.0Hz),6.259(d,1H,J=2.0Hz),6.219(dd,1H,J=2.5 & 8.0Hz),3.231(q,1H,J=6.5Hz),2.854(dd,1H,J=5.5 & 13.0Hz),2.519(dd,1H,J=9.0 & 13.5Hz),1.087(d,3H,J=7.0Hz).13C-NMR(MeOD,500Hz):δ155.482(C),155.093(C),153.428(C),154.716(C),132.452(CH),129.673(2CH),124.583(C),114.242(2CH),105.870(CH),102.016(CH),42.284(CH2),33.835(CH),18.575(CH3)。 
4-(2-(呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(22) 
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ7.348(s,2H),7.187(s,1H),6.342(d,1H,J=8.1Hz),6.282(d,2H,J=10.2Hz),2.795-2.663(m,4H).13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ154.903(C),154.594(C),143.043(CH),139.307(CH),131.236(CH),124.802(C),120.509(C),111.259(CH),107.970(CH),103.249(CH),30.310(CH2),25.544(CH2)。 
4-(2-(四氢呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(23) 
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ6.933(d,1H,J=8.4Hz),6.359-6.283(m,2H),3.951-3.709(m,3H),3.388(t,1H,J=7.5Hz),2.602-2.492(m,2H),2.262-2.163(m,2H),1.707-1.585(m,3H).13C-NMR(CDCl3,75MHz):δ155.056,154.544,132.595,120.639,110.008,107.810,103.074,68.188,64.108,33.905,32.718,28.432。 
4-(2-(呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(24) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ7.31(d,1H,J=2Hz),6.78(d,1H,J=8Hz), 6.28(d,1H,J=2Hz),6.24(dd,1H,J=3 & 2Hz),6.18(dd,1H,J=8 & 2.5Hz),5.95(dd,1H,J=3Hz),2.78-2.82(m,4H).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ156.145(C),156.104(C),155.675(C),140.334(CH),129.995(CH),118.790(C),109.576(CH),105.867(CH),104.315(CH),102.020(CH),28.209(CH2),28.150(CH2)。 
4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(25) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ6.83(d,1H,J=8Hz),6.26(d,1H,J=2.5Hz),6.21(dd,1H,J=8 & 2.5Hz),3.79-3.85(m,2H),3.70-3.73(m,1H),2.57-2.60(m,1H),2.51-2.56(m,1H),1.98-2.01(m,1H),1.86-1.90(m,2H),1.77-1.80(m,1H),1.70-1.71(m,1H),1.48-1.54(m,1H).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ156.01(C),155.619(C),155.675(C),129.958(CH),119.326(C),105.855(CH),102.130(CH),79.187(CH),67.104(CH2),35.728(CH2),30.771(CH2),25.951(CH2),25.218(CH2)。 
4-(2-(5-乙基呋喃(ethylofuran)-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(26) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ6.786(d,1H,J=8.0Hz),6.278(d,1H,J=2.5Hz),6.1845(dd,1H,J=2.5 & 8.0Hz),5.189(s,2H),2.766(s,4H),2.578(q,2H,J=7.5Hz),1.194(td,3H,J=7.5 & 1.0Hz).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ156.090(C),155.649(C),155.401(C),154.142(C),129.999(CH),118.938(C),105.852(CH),104.734(CH),103.779(CH),102.006(CH),28.309(CH2),28.268(CH2),20.828(CH2),11.443(CH3)。 
4-(2-(吡啶-3基)乙基)苯-1,3-二醇(27) 
1H-NMR(MeOD,300MHz):δ8.293(dd,1H,J=4.8 & 1.5Hz),8.250(d,1H,J=1.8Hz),7.605(dt,1H,J=8.1 & 1.5Hz),7.291(ddd,1H,J=7.5,4.5 &0.6Hz),6.673(d,1H,J=8.4Hz),6.270(d,1H,J=2.4Hz),6.139(dd,1H,J=8.4 & 2.1Hz),2.880(td,2H,J=6.6 & 1.8Hz),2.778(td,2H,J=6.6 & 1.2Hz). 13C-NMR  (MeOD,125MHz):δ156.06(C),156.04(C),149.00(CH),146.00(CH),138.90(C),137.34(CH),130.57(CH),123.72(CH),118.31(C),106.03(CH),102.25(CH),33.14(CH2),31.48(CH2)。 
表3.式III的代表性化合物 
Figure BDA00001971636600281
Figure BDA00001971636600291
实施例4.合成式IV的化合物的一般及具体的方法 
Figure BDA00001971636600292
式IV 
如方案4所述地制备式IV的化合物。简言之，通过碱催化的羟醛缩合制备式IV所示的1,3-二苯基丙烷以提供各自的查耳酮，随后利用甲酸铵(AMF)和Pd-C催化剂通过氢的催化转移(CTH)将其还原。 
方案4 
Figure BDA00001971636600301
方案4的代表性方法：化合物28、29和30的合成 
羟醛缩合反应的一般方法 
向含有2,4-二苄氧基苯乙酮(7.67g,23.1mmol)和3,5-二甲氧基苯甲醛(3.80g,23mmol)的100mL无水MeOH溶液中添加KOH(1.4g,25mmol)，并将混合物于室温下搅拌5h。将黄色固体沉淀，将其过滤并用水洗涤。最后，将粗产物从MeOH结晶以得到黄色晶状固体(9.97g;87%)。 
CTH还原的一般方法 
将缩合产物α,β-不饱和酮(3g,7.5mmol)溶于24mL冰乙酸中，随后添加10%Pd/活性炭(300mg)和甲酸铵(3.92g,62mmol)，并将反应混合物回流4h。冷却后，将反应混合物通过才利特过滤以除去催化剂。将粗产物在旋转蒸发仪中浓缩，并通过柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(75:25)洗脱以获得灰白色固体的化合物28(1.1g,50%)以及深黄色液体的化合物29(0.57g,25%)。 
脱甲基化的一般方法 
在-80°C和氩气下，向搅拌的28(1.4g,4.9mmol)的无水CH2Cl2(20mL)溶液中添加BBr3(2.67g 10.7mmol)，并将混合物缓慢地升温至0°C。通过添加冰水来淬灭反应，并添加甲醇。随后在旋转蒸发仪中除去溶剂，并通过柱色谱将粗产物纯化，用乙酸乙酯/己烷(25:75)洗脱以获得固体的化合物30(1.14g,90%)。 
4-(3-(3,5-二甲氧基苯基)丙基)苯-1,3-二醇(28) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ6.828(d,1H,J=8.5Hz),6.344(d,2H,J=2.5Hz),6.288(d,1H,J=2.5Hz),2.265(t,1H,J=2.0Hz),6.226(dd,1H,J=2.5Hz & 8.0Hz),3.723(s,6H),2.503-2.558(m,4H),1.800-1.826(m,2H). 13C-NMR(MeOD,125MHz):δ160.772(2C),155.860(C),155.597(C),145.065(C),130.080(CH),119.774(C),106.055(2CH),105.937(CH),102.094(CH),97.326(CH),54.226(2CH3),35.587(CH2),31.563(CH2),28.924(CH2)。 
4-(3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-羟基丙基)苯-1,3-二醇(29) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ6.977(d,1H,J=8.0Hz),6.316-6.337(m,3H),6.309(t,1H,J=2.5Hz),6.259(t,1H,J=2.5Hz),4.781(dd,1H,J=5.5Hz,J2=7.5Hz),3.704(s,6H),2.623(ddd,1H,J=13.5Hz,J2=10.0Hz,J3=5.5Hz),2.5222(ddd,1H,J=20.0Hz,J2=9.5Hz,J3=6.5Hz),2.031-1.908(m,2H). 13C-NMR(MeOD,125MHz):δ160.806(2C),157.356(C),156.189(C),144.503(C),128.070(CH),118.275(C),106.640(CH),106.155(2CH),102.239(CH),97.515(CH),78.440(CH),54.185(CH3),54.059(CH3),37.786(CH2),32.070(CH2)。 
4-(3-(3,5-二羟基苯基)丙基)苯-1,3-二醇(30) 
1H-NMR(MeOD,500MHz):δ6.827(d,1H,J=8.0Hz),6.267(d,1H,J=2.0Hz),6.211(dd,1H,J=2.5&8.5Hz),6.142(d,2H,J=2.0Hz),6.074(t,1H,J=2.5Hz),2.507(t,2H,J=8.0Hz),2.455(t,2H,J=8.0Hz),1.76-1.84(m,2H). 13C-NMR  (MeOD,125MHz):δ157.848(2C),155.849(C),155.582(C),145.065(C),129.995(CH),119.793(C),106.559(2CH),105.859(CH),102.054(CH),99.514(CH),35.420(CH2),31.593(CH2),28.961(CH2)。 
4-(3-(2,4,6-三甲氧基苯基)丙基)苯-1,3-二醇(31) 
根据对以上化合物28所述的类似方法，利用2,4-二苄氧基苯乙酮和2,4,6-三甲氧基苯甲醛作为起始材料合成化合物31。1H-NMR(MeOD,500MHz):δ6.822(d,1H,J=8.0Hz),6.250(d,1H,J=2.5Hz),6.197(dd,1H,J=2.5 & 8.0Hz),6.165(s,2H),3.768(s,3H),3.764(s,6H),2.562(t,2H,J=7.5Hz), 2.461(t,2H,J=7.5Hz),1.617-1.653(m,2H).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ159.273(C),158.729(2C),155.556(C),155.449(C),129.655(2CH),120.426(C),111.382(C),105.789(CH),101.968(CH),90.285(CH),54.655(2CH3),54.274(CH3),29.716(CH2),29.064(CH2),22.142(CH2)。 
4-(3-(2,4-二羟基苯基)丙基)-2-甲基苯-1,3-二醇(32) 
根据对以上化合物30所述的类似方法，利用2,4-二苄氧基苯乙酮和2,4-二甲氧基-3-甲基苯甲醛作为起始材料合成化合物32。1H-NMR(MeOD,500MHz):δ6.879(d,1H,J=8.5Hz),6.747(d,1H,J=8.0Hz),6.352(d,1H,J=1.5Hz),6.341(d,1H,J=4.0Hz),6.285(dd,1H,J=8.0Hz & 2.5Hz),2.567(dd,4H,J=8.0 & 7.5Hz),2.133(s,3H),1.786-1.817(m,2H).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ155.486(C),155.316(C),153.428(C),152.906(C),130.295(CH),126.523(CH),120.933(C),120.518(C),111.556(C),106.788(CH),106.377(CH),102.283(CH),30.767(CH2),29.649(CH2),29.127(CH2),7.833(CH3)。 
4-(3-(2,4-二羟基-3-甲基苯基)-3-(2,4-二羟基苯基)丙烷-1-酮(33) 
根据对以上化合物28所述的类似方法，利用2,4-二苄氧基苯乙酮和2,4-二甲氧基-3-甲基苯甲醛作为起始材料合成化合物33。在室温下而不是回流下进行用Pd-C/甲酸铵的还原。利用如化合物30的方法中所述的类似方法来进行通过三溴化硼的脱甲基反应。1H-NMR(MeOD,500MHz):δ7.628(d,1H,J=9.0Hz),6.868(d,1H,J=8.0Hz),6.349(d,1H,J=9.0Hz),6.283(d,1H,J=2.5Hz),6.203(dd,1H,J=2.5 & 8.0Hz),3.127(t,2H,J=7.5Hz),2.862(t,2H,J=7.5Hz),2.031(s,3H).13C-NMR(MeOD,500Hz):δ205.420(C),162.894(C),162.264(C),156.438(C),155.782(C),130.710(CH),129.510(CH),118.364(C),112.249(C),110.820(C),106.596(CH),105.970(CH),102.142(CH),47.089(CH2),25.810(CH2),6.361(CH3)。 
实施例5.4-(5-羟基苯基)苯-1,3-二醇(34)的合成 
如方案5中所示合成化合物34 
方案5 
在0°C下，向2.4-双(苄氧基)苄基溴(7.72,12mmol)的鏻盐的THF(25mL)溶液中加入己烷中的nBu-Li(6.9ml,11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，期间该混合物显出红色，这表明形成了内鎓盐。于-80°C下，将4-(四氢吡喃氧基)丁醛(1.72g,10mmol)的THF(10mL)溶液添加至内鎓盐溶液中，并将混合物搅拌过夜而不除去低温浴，在此期间，红色消失并形成发白的悬浮液，将其用己烷稀释并过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过一小段硅胶，用乙酸乙酯-己烷(5:95)洗脱以得到比率为(E/Z:20/80)的浅黄色油状偶联产物(5.2g,92%)。 
然后将偶联产物(3.6g,7.7mmol)溶于24mL THF/MeOH(1:2)中，随后用10%Pd/活性炭(360mg)和甲酸铵(3.92g,62mmol)在回流下处理4h。冷却后，将反应混合物通过才利特过滤以除去催化剂。浓缩后，将粗产物通过柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(80:20)洗脱以获得无色粘稠液体的还原产物(2.15g,95%)。 
于室温下，向搅拌的还原产物(1.2g,4mmol)的乙醇(20mL)溶液中添加4-甲苯磺酸吡啶鎓(350mg,1.39mmol)，并将混合物搅拌24h。在真空下除去溶剂，随后将残余物通过硅胶上的柱色谱纯化，用乙酸乙酯-己烷(10:90)洗脱以得到灰白色固体的标题化合物(34)(690mg,88%)。1H-NMR(MeOD,500MHz):δ8.825(d,1H,J=7.5Hz),6.2705(d,1H,J=0.5Hz),6.215(d,1H,J=7.5Hz),3.538(t,2H,J=6.5Hz),2.491(t,2H,J=7.5Hz),1.526-1.585(m,4H),1.358-1.40(m,2H).13C-NMR(MeOD,125MHz):δ155.705(C),155.482(C),129.984(CH),120.108(C),105.926(CH),102.061(CH),61.722(CH2),32.189(CH2),29.182(CH2),29.086(CH2),25.322(CH2),103.761(CH)。 
表4.式IV的代表性化合物 
Figure BDA00001971636600341
实施例6.酪氨酸酶测定 
试剂 
从Sigma-Aldrich Inc购入分离自蘑菇物种双孢蘑菇(Agaricus bisporus)的酪氨酸酶(Cat# T3824-50KU)。将该酶溶于酪氨酸酶测定缓冲液(100mM磷酸钠，pH 6.8)，浓度为10U/μl，并在-70°C下储存。将酶新鲜地稀释于 测定缓冲液中至浓度为0.2U/μl以用于实验。 
以400mM的浓度，将所有测试化合物初始溶于100%DMSO。将化合物在100%DMSO中进一步稀释至浓度为80μM。然后在酪氨酸酶测定缓冲液中将80μM的化合物储备溶液稀释十倍至浓度为8μM。随后在含有10%DMSO的测定缓冲液中将化合物以3倍增量连续稀释，同时保持DMSO的浓度在所有样品中恒定。随后将这些连续稀释的化合物用作酪氨酸酶活性测定中的两倍浓缩的储备溶液。 
将酪氨酸酶底物L-DOPA(Sigma-Aldrich Inc,Cat#37830)溶于酪氨酸酶测定缓冲液，浓度为4mM。随后将该溶液用作酪氨酸酶活性测定中的四倍浓缩的底物储备液。 
测定条件 
于室温下，在透明底的96孔板中进行酪氨酸酶测定。测定的最终体积为每孔200μl。将100μl两倍浓缩的测试化合物与50μl的4mM L-DOPA混合。通过添加50μl蘑菇酪氨酸酶(0.2U/μl,10U/反应)来开始反应，并进行15分钟。利用Victor 2平板读取器(plate reader)(Perkin-Elmer Inc.)，通过450nm处的光吸收来监测有色产物的积累。 
结果 
测定一式三份进行，并覆盖了4μM至5.5nM的测试化合物的浓度范围。减去作为空白的不含酶的孔的平均(n=3)吸收。数据计算为含有酪氨酸酶，但不含测试化合物的孔的活性百分数。利用GraphPad Prism软件，由非线性回归拟合计算IC50值。下文的表1-4和图1-9中列出式I-IV代表性化合物的结果。 
实施例7.基于鼠黑素瘤细胞的测定 
然后，如以下详细描述测试所选化合物抑制鼠黑素瘤细胞B16-F1产生黑色素的能力。 
材料 
由ATCC购入鼠黑素瘤细胞B16-F1(Cat#CRL-6323)。由Promega购 入CellTiter96 AqueousOne溶液(Cat#G3581)。由PALL Life Sciences购入0.2μm孔径的低蛋白结合滤器(Cat#PN4454)。由Bachem Inc购入α-MSH(Cat#H-1075.0005)。由Invitrogen Inc购入所有组织培养试剂。 
于37°C下，在95%空气和5%CO2的加湿气氛中将B16-F1细胞保持在细胞生长培养基中(DMEM/高葡萄糖，补充有谷氨酰胺、丙酮酸钠、10%透析的胎牛血清、1%非必需氨基酸、50单位/mL的青霉素和50μg/mL的链霉素)。 
开始以400mM的浓度将所有测试化合物溶于100%DMSO中。随后，将6μl的400mM测试化合物添加至补充有200nM的α-MSH的1.2mL细胞生长培养基中，从而测试化合物的最终浓度为2mM，并且对于DMSO的浓度为0.5%。在20,000×g下将化合物离心1h。收集上清液(1mL)，并通过无菌的0.2μm滤器过滤。在补充有0.5%DMSO和200nM α-MSH的无菌细胞生长培养基中，以两倍增量将化合物连续稀释，从而保持α-MSH和DMSO的浓度在所有样品中恒定。随后在黑色素产生和细胞成活力测定中，将这些连续稀释的化合物用作两倍浓缩的储备溶液。 
方法 
在100μl的细胞生长培养基中，以40,000细胞/孔将B16-F1细胞接种至透明底的96孔平板上。第二天，将100μl新鲜制备的两倍浓缩的测试化合物添加至孔中。在95%空气和5%CO2的加湿润气氛中，将细胞在37°C下保持72小时。在孵育阶段的最后，将含有黑色素的条件培养基从细胞中除去，并转移至另一板上。利用Victor 2平板读取器(Perkin-Elmer Inc.)，采用条件培养基450nm处的吸光度来测量黑色素含量。 
基于活细胞的氧化还原电势，利用标准四唑还原测定来测量细胞成活力。吸入含有黑色素的条件培养基后，迅速用100μl新鲜培养基补充细胞，该新鲜培养基补充有含有四唑盐的16%CellTiter96 AqueousOne溶液。将细胞在37°C下再保持20-40分钟。利用Victor 2平板读取器(Perkin-Elmer Inc)，通过测量细胞孔450nm处吸光度来监测四唑的转化。 
结果 
表5和图1-9中概述代表性实验的结果。在细胞外培养基中发现了大 于90%的培养的黑素瘤细胞所产生的黑色素。由此，在实验的最后，收集含有黑色素的培养基，并通过450nm处的吸收来确定黑色素的相对量。细胞成活力通过基于四唑化合物转化为有色的甲臜(formazan)产物的常用比色方法来确定(利用Promega的CellTiter96 AqueousOne测定)。在代谢活性细胞中的脱氢酶实现该转化，并且甲臜产物的量与培养中活细胞的数目成正比例。 
测定一式四份进行，并覆盖了2μM至1000μM的测试化合物的浓度范围。减去作为空白的不含细胞的孔的平均(n=4)吸收。结果计算为含有细胞，但不含测试化合物的孔的百分数。利用GraphPad Prism软件，由非线性回归拟合计算IC50值。在下表5中列出结果。 
表5.式I-IV的代表性化合物蘑菇酪氨酸酶测定、黑色素产生测定和细胞成活力研究的结果 
Figure BDA00001971636600371
Figure BDA00001971636600381
实施例8.重建的人皮肤研究 
材料及方法 
根据生产商的说明书，利用由MatTek Corp.(Ashland,MA)提供的重建皮肤模型MelanodermTM来研究测试化合物的皮肤增白效果。简言之，在涂敷胶原蛋白的膜的表面共培养来自深色皮肤供体的正常人表皮角质形成细胞和正常人黑色素细胞以形成多层、高度分化的皮肤组织(MEL-300-B)。将该组织保持在37°C的CO2培养箱中。将重建皮肤的顶部表面(直径9mm)暴露于空气中，而底部表面仍然与含有皮肤分化因子(EPI-100-NNM-113)的5mL维持培养基接触。如下将测试化合物配制于80%的丙二醇中：将10mg每种测试化合物过夜溶于1mL丙二醇(1,2-丙二醇,Sigma-Aldrich)。然后将化合物通过0.2μm滤器灭菌，并在无菌水/丙二醇中稀释至最终浓度为0.2%、0.4%和0.8%。将所有样品中丙二醇的浓度保持在80%。此外，使用以下对照：无菌水、80%丙二醇和水中的1%曲酸。 
如下将测试化合物应用于组织的顶部表面：10μl的每种测试化合物、10μl的80%丙二醇(媒介物对照)、25μl的无菌水(阴性对照)和25μl的1%曲酸(阳性对照)。每隔一天再应用样品，持续15天。所有样品一式两份测试。在实验最后，利用配备25×相衬物镜和彩色CCD相机的照相显微镜拍摄显微图像。 
结果 
在重建皮肤模型中进一步研究测试化合物的潜在的皮肤增白潜力。该模型由正常的人源表皮角质形成细胞和黑色素细胞组成，将它们共培养以形成多层、高度分化的人表皮。在该研究中，由高度色素沉着的供体获得黑色素细胞。使重建皮肤在气-液界面生长，这使得可以模拟皮肤增白剂的局部应用(图10A)。 
将不同浓度的测试化合物、80%的丙二醇(媒介物对照)、水(阴性对照)或1%的曲酸(阳性对照)重复地局部应用于重建皮肤的表面，持续15天。测试化合物中的两种，即化合物#16和化合物#25表现出对皮肤黑色素细胞显著的增白效果，而没有引起细胞形态任何可检测的变化(图10B)。在这些化合物中，实验开始后，在早达3天观察到化合物#16表现出对黑色素细胞显著增白的最大效果(数据未显示)。实验15天后拍摄的皮肤样本的照片显示对黑色素细胞显著的剂量依赖性增白效果，这在照片中表现为深色的树突细胞。 

Claims (29)

1.式III的化合物或其药学可接受的盐：
式III
其中
R1是H或C1-C10烷基；并且
R2是4-羟基苯-1-基、4-甲氧基苯-1-基、2,4-二甲氧基苯-1-基、3,5-二甲氧基苯-1-基、2,4-二甲氧基-3-甲基苯-1-基、2,4,6-三甲氧基苯-1-基、呋喃-3-基、四氢呋喃-3-基、呋喃-2-基、四氢呋喃-2-基、5-乙基呋喃-2-基或吡啶-3-基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是H。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基。
4.化合物或其药学可接受的盐，其选自4-(4-羟基苯乙基苯)-1,3-二醇(13)、4-(4-甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(14)、4-(2,4-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(17)、4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(18)、4-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯乙基)苯-1,3-二醇(19)、4-(2,4,6-三甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(20)、4-(2-(呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(22)、4-(2-(四氢呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(23)、4-(2-(呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(25)、4-(2-(5-乙基呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)乙基)苯-1,3-二醇(27)。
5.药物组合物，其包含药学可接受的载体和化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自4-苯乙基苯-1,3-二醇(12)、4-(4-羟基苯乙基苯)-1,3-二醇(13)、4-(4-甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(14)、4-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基乙基)苯-1,3-二醇(15)、4,4’-(乙烷-1,2二基)二苯-1,3-二醇(16)、4-(2,4-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(17)、4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(18)、4-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯乙基)苯-1,3-二醇(19)、4-(2,4,6-三甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(20)、4-(1-苯基丙烷-2-基)苯-1,3-二醇(21)、4-(2-(呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(22)、4-(2-(四氢呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(23)、4-(2-(呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(25)、4-(2-(5-乙基呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)乙基)苯-1,3-二醇(27)。
6.包含一种或多种化合物或其药学可接受的盐的组合物在制备抑制酪氨酸酶活性的药物中的用途，所述化合物选自4-苯乙基苯-1,3-二醇(12)、4-(4-羟基苯乙基苯)-1,3-二醇(13)、4-(4-甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(14)、4-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基乙基)苯-1,3-二醇(15)、4,4’-(乙烷-1,2二基)二苯-1,3-二醇(16)、4-(2,4-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(17)、4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(18)、4-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯乙基)苯-1,3-二醇(19)、4-(2,4,6-三甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(20)、4-(1-苯基丙烷-2-基)苯-1,3-二醇(21)、4-(2-(呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(22)、4-(2-(四氢呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(23)、4-(2-(呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(25)、4-(2-(5-乙基呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)乙基)苯-1,3-二醇(27)。
7.包含一种或多种化合物或其药学可接受的盐的组合物在制备抑制黑色素产生的药物中的用途，所述化合物选自4-苯乙基苯-1,3-二醇(12)、4-(4-羟基苯乙基苯)-1,3-二醇(13)、4-(4-甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(14)、4-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基乙基)苯-1,3-二醇(15)、4,4’-(乙烷-1,2二基)二苯-1,3-二醇(16)、4-(2,4-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(17)、4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(18)、4-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯乙基)苯-1,3-二醇(19)、4-(2,4,6-三甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(20)、4-(1-苯基丙烷-2-基)苯-1,3-二醇(21)、4-(2-(呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(22)、4-(2-(四氢呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(23)、4-(2-(呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(25)、4-(2-(5-乙基呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)乙基)苯-1,3-二醇(27)。
8.包含一种或多种化合物或其药学可接受的盐的组合物在制备预防和治疗与黑色素的过量产生或分布不均有关的疾病和疾病状况的药物中的用途，所述化合物选自4-苯乙基苯-1,3-二醇(12)、4-(4-羟基苯乙基苯)-1,3-二醇(13)、4-(4-甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(14)、4-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基乙基)苯-1,3-二醇(15)、4,4’-(乙烷-1,2二基)二苯-1,3-二醇(16)、4-(2,4-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(17)、4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(18)、4-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯乙基)苯-1,3-二醇(19)、4-(2,4,6-三甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(20)、4-(1-苯基丙烷-2-基)苯-1,3-二醇(21)、4-(2-(呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(22)、4-(2-(四氢呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(23)、4-(2-(呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(25)、4-(2-(5-乙基呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)乙基)苯-1,3-二醇(27)。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述疾病和疾病状况选自晒黑，由皮肤老化引起的色素沉着斑点，黄褐斑，肝病，热灼伤和局部创伤，由真菌、微生物和病毒感染引起的炎症疾病状况所导致的皮肤色素沉着，白癜风，癌以及黑素瘤。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述疾病状况是哺乳动物皮肤疾病状况。
11.包含一种或多种化合物或其药学可接受的盐的组合物在制备增白和/或增亮皮肤的药物中的用途，所述化合物选自4-苯乙基苯-1,3-二醇(12)、4-(4-羟基苯乙基苯)-1,3-二醇(13)、4-(4-甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(14)、4-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基乙基)苯-1,3-二醇(15)、4,4’-(乙烷-1,2二基)二苯-1,3-二醇(16)、4-(2,4-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(17)、4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(18)、4-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯乙基)苯-1,3-二醇(19)、4-(2,4,6-三甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(20)、4-(1-苯基丙烷-2-基)苯-1,3-二醇(21)、4-(2-(呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(22)、4-(2-(四氢呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(23)、4-(2-(呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(25)、4-(2-(5-乙基呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)乙基)苯-1,3-二醇(27)。
12.抑制水果、蔬菜、汁和其他食品褐变和变色的方法，所述方法包括向有需要的水果、蔬菜、汁和其他食品给予化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自4-苯乙基苯-1,3-二醇(12)、4-(4-羟基苯乙基苯)-1,3-二醇(13)、4-(4-甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(14)、4-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基乙基)苯-1,3-二醇(15)、4,4’-(乙烷-1,2二基)二苯-1,3-二醇(16)、4-(2,4-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(17)、4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(18)、4-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯乙基)苯-1,3-二醇(19)、4-(2,4,6-三甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(20)、4-(1-苯基丙烷-2-基)苯-1,3-二醇(21)、4-(2-(呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(22)、4-(2-(四氢呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(23)、4-(2-(呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(25)、4-(2-(5-乙基呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)乙基)苯-1,3-二醇(27)。
13.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4,4’-(乙烷-1,2二基)二苯-1,3-二醇(16)。
14.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(25)。
15.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-苯乙基苯-1,3-二醇(12)。
16.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(4-羟基苯乙基苯)-1,3-二醇(13)
17.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(4-甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(14)。
18.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基乙基)苯-1,3-二醇(15)。
19.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2,4-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(17)。
20.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(3,5-二甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(18)。
21.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯乙基)苯-1,3-二醇(19)。
22.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2,4,6-三甲氧基苯乙基)苯-1,3-二醇(20)。
23.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(1-苯基丙烷-2-基)苯-1,3-二醇(21)。
24.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(22)。
25.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(四氢呋喃-3-基)乙基)苯-1,3-二醇(23)。
26.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(24)。
27.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(四氢呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(25)。
28.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(5-乙基呋喃-2-基)乙基)苯-1,3-二醇(26)。
29.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任一权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(吡啶-3基)乙基)苯-1,3-二醇(27)。
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