JP6843197B2 - スキンホワイトニング(色を薄くする)化合物系列 - Google Patents
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- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
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Description
al. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 2837-2853.; Fu et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 53, 7408-7414.; Kim, Y.-J.; Uyama, H. Cell. Mol. Life Sci. 2005, 62, 1707-1723 およびそこに引用された参考文献)。ヒドロキノン(2〜4%)を含有する医薬製品は、中程度に有効であるが、ヒドロキノンは、メラノサイトに細胞傷害性であり且つ哺乳動物細胞に潜在的に突然変異原性であると考えられる。残念ながら、いくつかの活性とされている物質、例えば、アルブトリン(arbutrin)およびコウジ酸は、特に、慎重に管理された研究で批評的に分析された場合に、臨床的に有効であるとはまだ示されていない(Frenk, E. In Melasma: New Approaches to Treatment; Martin Dunitz: London, 1995, 9-15.; Dooley, T. P. In: Drug Discovery Approaches for Developing Cosmeceuticals: Advanced Skin Care and Cosmetic Products; Hori, W., Ed.; International business communications: Southborough, MA, 1997; Dooley, T. P. J. Dermatol. Treat. 1997
, 7, 188-200)。
導体のような、フラボノイドのまたは trans−スチルベンのレゾルシノール誘導体またはポリフェノール誘導体である。これらタイプの化合物は、金属イオンと一緒に強いキレートを形成することが知られている。(Seo et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 2837-2853.; Fu et al. J. Agric. Food Chem. 2003, 53, 7408-7414.; Kim, Y.-J.; Uyama, H. Cell. Mol. Life Sci. 2005, 62, 1707-1723 およびそこに引用された参考文献; Lerch, K. In: Metal ions in Biological Systems, pp.143-186; Sigel, H., Ed.; Marcel Dekker, NY, 1981.; Wilcox et al. In: Substrate analogue binding to the coupled binuclear copper active site in tyrosinase, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 4015-4027.; Sanchez-Ferrer et al. Biochim. Biophys. Acta 1995, 1247, 1-11.; Decker et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39. 1591-1595.; Decker et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45. 4546-4550.; Briganti et al. Pigment Cell Res. 2003, 16, 101-110)。レゾルシノール残基に基づくいくつかの化合物は、チロシナーゼ阻害剤として用いられてきた。JP2008−056651A;JP2000−095721A;US2005/0267047A1;US5,339,785;US6,093,836;US2008/0032938A1;US7,282,592B2;US7,339,076B1;US5,880,314;US6,852,310B2;US6,077,503;US2005/0271608A1;US5,523,421;US2007/0098655A1;US2005/0267047A1を参照されたい。
これら物質の大部分は、毒性であることが判明したかまたは、ヒトに副作用があることが分かった。
つまたはそれを超えるその物質を意味するということに留意すべきである;例えば、チロシナーゼ阻害剤とは、一つまたはそれを超えるチロシナーゼ阻害剤を意味する。そのよう
なものとして、「ある一つの(a または an)」、「一つまたはそれを超える」および「
少なくとも一つ」という用語は、本明細書中において同じ意味に用いられる。
式−(C1−C10)アルキル−OHを有する化合物である。
に言及する。
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。一つの態様において、Rは、置換されたまたは未置換のフェニル、ビフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、3−フラニルから成る群より選択される。一つの態様において、Rは、C1−C10アルキル基、C1−C10アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される1〜3個の残基(R’、R''、R''')で
置換されている。他の態様において、Rは、1’−(4’−メトキシ)フェニル;1’−(2,4−ジヒドロキシ)フェニル;1’−(3−ピリジル);1’−(ビフェニル−4−オール)から成る群より選択される。
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。一つの態様において、Rは、置換されたまたは未置換のフェニル、ビフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、3−フラニルから成る群より選択される。一つの態様において、Rは、C1−C10アルキル基、C1−C10アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される1〜3個の残基(R’、R''、R''')で
置換されている。他の態様において、Rは、2’−フリル;3’−フリル;3’−ピリジル;3’−(2−メトキシピリジル);1’−(2,4,6−トリメトキシフェニル);1’−(3,4−ジオキサランフェニル)から成る群より選択され、そしてX=OHの場合、Rは3’−ピリジルである。
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。具体的な態様において、R1は、Hまたは−CH3より選択され、そしてR2は、置換されたまたは未置換の芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環より選択される。また他の態様において、R2は、C1−C10アルキル基、C1−C10アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される1〜3個の残基(R’、R''、R''')で置換されてい
る。他の態様において、R2は、置換されたまたは未置換のフェニル、ビフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、3−フラニルまたは2−テトラヒドロフラニルから成る群より選択される。特定の態様において、R1はHであり、そしてR2は、1’−フェニル;1’−(4−ヒドロキシフェニル);1’−(4−メトキシフェニル);1’−(3,4−ジオキサラン)フェニル;1’−(2,4−ジヒドロキシフェニル);1’−(2,4−ジメトキシフェニル);1’−(3,5−ジメトキシフェニル);1’−(2,4−ジメトキシ−3−メチルフェニル);1’−(2,4,6−トリメトキシフェニル);3−フリル;3−テトラヒドロフリル;2’−フリル、2’−テトラヒドロフリル;2’−(5’−エチル)−フリル;3’−ピリジルであり、そして更に、R1=Me、R2=1’−フェニルである。
R1は、HまたはC1−C10アルキルから成る群より選択され;
R4は、=H、OHまたはOから成る群より選択され;そして
R5は、置換されたまたは未置換の芳香環、ヘテロ芳香環、複素環式環またはヒドロキシルアルキル残基から成る群より選択される)
で示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。特定の態様において、R1は、HまたはCH3であり、そしてR5は、置換されたまたは未置換の芳香環、ヘテロ芳香環または複素環式環またはC1−C10ヒドロキシルアルキル(−C1
−C10)−OH)より選択される。また他の態様において、R5は、C1−C10アルキル基、C1−C10アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される1〜3個の残基(R’、R''、R''')で置換されている。他の態様において、R5
は、置換されたまたは未置換のフェニル、ビフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、3−フラニルまたは2−テトラヒドロフラニルから成る群より選択される。特定の態様において、R1=R4=H、そしてR5は、1’−(3’,5’−ジメトキシ)フェニル;1’−(3’,5’−ジヒドロキシ)フェニル;1−(2’,4’,6−トリメトキシフェニル)より選択され;R1=Me、R4=OH、R5は、1’−(2’,4’−ジヒドロキシ)フェニルであり;R1=Me、R4=O、R5は、1’−(2’,4’−ジヒドロキシ)フェニルであり;そしてR1=R4=H、R5は−CH2CH2OHである。
条件1:R1=R4=Hの場合;R5は、1’−(2,4−ジメトキシ−3−メチル)フェニルではあり得ない;
条件2:R1=R4=Hの場合;R5は、1’−(2,4−ジヒドロキシ)フェニル;1’−(2,4−ジアルコキシ)フェニル;1’−(2,4−ジアルケノキシ)フェニルまたは1’−( 2,4−ジベンジルオキシ)フェニルではあり得ない;
条件3:R5は、1’−(4−ヒドロキシ)フェニルではあり得ない;
条件4:R1=R4=Hの場合;R5は、1’−(2,4−ジ(CO)R1ではあり得ず、ここにおいて、R1は、(C1−C20)−アルキル基である;
条件5:R1=R4=Hの場合、R5は、1’−(2,4−二置換)フェニルではあり得ず;ここにおいて、これら置換基は、−OR2および−OR3より選択され、ここにおいて、R2およびR3は、Hまたは(C1−C20)−アルキルから成る群より独立して選択される;および
条件6:R1=HおよびR4=OHの場合;R5は、1’−(3,4−ジヒドロキシ)フェニル;1’−(3,4−ジメトキシ)フェニル;1’−(2−ヒドロキシ)フェニル;1’−(2−メトキシ)フェニル;1’−(4−メトキシ)フェニル;フェニル;1’−(3−メトキシ,4−ヒドロキシ)フェニルではあり得ない
という条件付きである。
検定によって決定されるIC50値および実施例8に記載の方法によって決定される細胞生存能力(LD50)を与える。
クレゾール、ホルマリンおよびベンジルアルコールが含まれるが、これに制限されるわけではない。標準的な製剤は、液体かまたは固体でありうるが、それは、懸濁液または溶液として投与に適する液体中でありうる。したがって、非液状製剤の場合、賦形剤は、デキストロース、ヒト血清アルブミン、保存剤等を含むことがあり、それに、滅菌水または生理食塩水を投与前に加えることができる。
ジュバント(Vaxcel.TM., Inc. Norcross, Ga.)、Ribi アジュバント(Ribi ImmunoChem Research, Inc., Hamilton, Mont. より入手可能)などのブロックコポリマーアジュバント;および Quil A(Superfos Biosector A/S, Denmark より入手可能)などのサポニンおよびそれらの誘導体が含まれるが、これに制限されるわけではない。担体は、典型的に、処置される宿主における治療的組成物の半減期を増加させる化合物である。適する担体には、ポリマー性制御放出製剤、生分解性植込剤、リポソーム、細菌、ウイルス、油、エステルおよびグリコールが含まれるが、これに制限されるわけではない。適する担体は、本明細書中に援用される、Lippincott Williams & Wilkins によって公表された“Remington: The Science and Practice, Twentieth Edition,”に記載されている。
して知られる、SoftisanTMという商標で入手可能な物質である。Dynamit Nobel Aktiengesellschaft より入手可能なSoftisan 649は、天然植物性脂肪酸、イソステアリン酸およびアジピン酸のグリセリンエステルである;その性質は、H. Hermsdorf in Fette, Seifen, Anstrichmittel, Issue No. 84, No.3 (1982), pp. 3-6 で論じられている。
の物質およびそれらの性質は、標準的な参考書、例えば、薬局方に論じられている。Cetomacrogol 1000は、式CH3(CH2)m(OCH2CH2)nOH(式中、mは、15〜17であってよく、そしてnは、20〜24であってよい)を有する。ブチル化ヒドロキシトルエンは、2,6−ジ−tert−ブチル−p−クレゾールである。Nipastat は、4−ヒドロキシ安息香酸メチル、エチル、プロピルおよびブチルの混合物である。
[0083]4−ブロモアニソール(2.80g,15mmol)を、THF中においてマグネシウム削り屑(480mg,20mmol)およびヨウ素(1つまみ)で処理して、該当する Grignard 試薬を製造した。次に、その Grignard 試薬を、THF中のベンジル保護された4−ブロモレゾルシノール(3.7g,10mmol)およびNi(dppp)Cl2(2.7g,5mmol)の0℃撹拌溶液に加えた。その反応混合物を、室温で30分間撹拌させた後、それを加熱して4時間還流させた。次に、反応混合物を、沈静させ且つ塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、(1.98g,50%)のカップリング生成物をオフホワイト固体として生じた。
[0086]1H-NMR (MeOD, 300MHz): δ 7.007-6.953(m, 2H), 6.378-6.327(m, 6H)。
[0087]1H-NMR: (CDCl3, 300MHz): δ 8.829(s, 1H), 8.539(d, 1H, J=3.6Hz), 7.885(d, 1H, J=7.5Hz), 7.605-7.261(m, 1H), 6.753(s, 1H), 6.711(d, 1H, J=8.4Hz)。
[0088]1H-NMR (MeOD, 300MHz): δ 7.511-7.183(m, 9H), 6.88-6.83(m, 2H)。
CH), 127.893(3 CH), 126.256(3 CH), 115.472(3 CH)。
[0090]ベンジル保護された4−ブロモレゾルシノール(2.80g,15mmol)を、THF中においてマグネシウム削り屑(480mg,20mmol)およびヨウ素(1つまみ)で処理して、該当する Grignard 試薬を与えた後、それを、THF中の2−フルアルデヒド(3.97g,10mmol)の0℃撹拌溶液に加えた。反応混合物を、室温まで暖め、室温で3時間撹拌した。次に、その混合物を、塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーによって精製して、(3.0g,80%)のカップリング生成物を与えた。
、粗生成物を与えた後、それを、カラムクロマトグラフィーによって精製して、(740mg,60%)の化合物5をオフホワイト固体として、更には、ヒドロキシル化化合物(X=OH)(270mg,20%)を生じた。
67.489(CH2), 35.257(CH), 29.875(CH2), 27.102(CH2), 25.218(CH2)。
[0093]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 8.39(d, 1H, J = 2Hz), 8.28(dd, 1H, J = 5 & 1.5 Hz), 6.63-6.69(m, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 6.87(d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.31(d, 1H, J =2.5 Hz), 6.24 (dd, 1H, J = 8 & 2.5 Hz ), 3.25(s, 2H)。
138.672(C), 137.021(CH), 130.536(CH), 123.476(CH), 117.446(C), 106.221(CH), 102
.283(CH), 32.196(CH2)。
[0094]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 8.39(d, 1H, J = 2Hz), 8.28(dd, 1H, J = 5 & 1.5 Hz), 6.63-6.69(m, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 6.87(d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.31(d, 1H, J =2.5 Hz), 6.24 (dd, 1H, J = 8 & 2.5 Hz ), 3.25(s, 2H)。
138.672(C), 137.021(CH), 130.536(CH), 123.476(CH), 117.446(C), 106.221(CH), 102.283(CH), 32.196(CH2)。
[0096]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 7.9015 (dd, 1H, J =1.5 & 5.0Hz), 7.277(dt, 1H, J =1.0 & 7.0Hz), 6.778-6.823 (m, 2H), 6.313(dd, 1H, J =2.5 & 6.5Hz), 6.239(dt, 1H, J = 2.0 & 8.5Hz), 3.935(s, 3H), 3.749(s, 2H)。
[0097]1H-NMR (MeOD, 500Hz): δ 6.587(d, 1H, J =8.5Hz), 6.242 (s, 1H), 6.239(s,
2H), 6.106(dd, 1H, J = 2.5 & 8.0Hz), 3.798(s, 3H), 3.775(s, 6H), 3.703(s, 2H)。
[0098]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.775(d, 1H, J = 8.5Hz), 6.62-6.68 (m, 3H), 6.295(d, 1H, J = 2.0Hz), 6.202-6.223(m, 1H), 5.842(s, 2H), 3.733(s, 2H)。
[0099]1H-NMR (MeOD, 300MHz) : δ 8.528(d, 1H, J = 2.1Hz), 8.355(dd, 1H, J =3.6
& 4.8Hz), 7.820(td, J = 1.5 & 7.5Hz), 7.353(t, 1H, J = 5.4Hz), 7.086(d, 1H, J =
7.8Hz), 6.315-6.267(m, 2H), 6.067(s, 1H);微少部分: 8.497(d, 1H, J = 2.1Hz), 7.018(d, 1H, J = 9.3Hz), 5.661(s, 1H)。
と、スキーム3に関して、式IIIの1,2−ジフェニルエテン化合物は、該当する Wittig 塩とアルデヒドとの間の Wittig 反応後、活性炭上のPdおよびギ酸アンモニウム(AMF)での水素化によって製造した。
[00101]THF(25mL)中の臭化ベンジルのホスホニウム塩(5.2g,12mm
ol)の溶液に、ヘキサン中のnBu−Li(6.9mL,11mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌させ、その時間中に、混合物は赤色を生じて、イリドの形成を示した。THF(10mL)中の2,4−ビス(ベンゾールオキシ)ベンズアルデヒド(3.2g,10mmol)の溶液を、そのイリド溶液に−80℃で加え、そして低温浴を除去することなく、一晩撹拌させた。その時間中に、赤色は消失し、帯白色懸濁液が形成され、それを、ヘキサンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルの短床を介して通過させて、酢酸エチル−ヘキサン(5:95)で溶離して、カップリング生成物(3.6g,92%)を(E/Z:20/80)比率で淡黄色油状物として生じた。
F/MeOH(1:2)中に溶解させた後、活性炭上10%Pd(300mg)およびギ酸アンモニウム(3.92g,62mmol)で還流しながら4時間処理した。冷却後、反応混合物を、セライトを介して濾過して、触媒を除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチル(75:25)で溶離して精製して、化合物12(1.5g,95%)をオフホワイト固体として生じた。
J=2.5Hz), 6.22 (s, 1H), 2.80 (d, 2H, J = 6Hz), 2.78 (d, 2H, J = 4Hz)。
な反応スキームにしたがって、適当な出発物質を用いて合成した。全収率は、35〜55%であった。いくつかの場合、還元的高圧水素化反応を、CTH法の代わりに Parr 装置を用いて首尾よく行って、最終化合物を得た。
[00104]1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 6.985 (dd, 2H, J =3 & 5Hz), 6.764 (d, 1H, J =
8Hz), 6.716-6.617 (m, 2H), 6.326 (d, 1H, J = 2.5Hz), 6.215 (dd, 1H, J = 2.5 & 8.5Hz), 2.719(s, 2H), 2.675(d, 2H, J = 8.5Hz)。
[00105]1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 7.052 (d, 2H, J =8.5Hz), 6.748-6.772 (m, 3H), 6.343(d, 1H, J = 2.5Hz), 6.222(dd, 1H, J =2.5 & 8.0Hz), 3.683(s, 3H), 2.745(t, 4H, J = 6.0Hz)。
[00106]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.75(d, 1H, J = 8Hz), 6.67(d, 1H, J = 8 Hz),
6.66(d, 1H, J = 1.5Hz), 6.61(dd, 1H, J = 8 & 1.5Hz), 6.27(d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.17(dd, 1H, J = 8 & 2.5 Hz), 5.87 (s, 2H), 2.71-2.72(m, 4H)。
[00107]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.81(d, 2H, J = 2Hz), 6.29 (s, 2H), 6.20 (dd, 2H, J = 2 & 2 Hz), 2.68 (s, 4H)。
[00108]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.93(d, 1H, J = 8Hz), 6.73(d, 1H, J = 8 Hz),
6.46(d, 1H, J = 2 Hz), 6.37(dd, 1H, J = 8 & 2 Hz), 6.28(d, 1H, J = 2 Hz), 6.17(dd, 1H, J = 8 & 2Hz), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.67-2.73(m, 4H)。
[00109]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.77(d, 1H, J = 10Hz), 6.34(d, 2H, J = 5 Hz), 6.32(d, 1H, J = 5 Hz), 6.25(t, 1H, J = 5 Hz), 6.20(dd, 1H, J = 10 & 5 Hz), 3.68 (s, 6H), 2.75 (s, 4H)。
[00110]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.972 (d, 1H, J=8.5Hz), 6.624(d, 1H, J=9.0 H
z), 6.285(dd, 1H, J=1 & 2.5Hz), 6.184 (ddd, 1H, J = 1.5, 2.5 & 8 Hz), 3.783 (s, 3H), 3.694 (s, 3H), 2.723-2.762 (m, 4H), 2.114(s, 3H)。
[00111]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.698. (dd, 1H, J = 1.5 & 8Hz), 6.262 (t, 1H, J = 2.5Hz), 6.135-6.157 (m, 3H), 3.775 (s, 3H), 3.730 (s, 3H), 3.723(s, 3H), 2.750 (t, 2H, J = 8.0Hz), 2.563 (t, 2H, J = 8.0Hz)。
[00112]1H-NMR (MeOD, 500Hz): δ 6.928 (d, 2H, J = 8.5Hz), 6.8541(d, 1H, J = 8.0Hz), 6.631(d, 2H, J = 8.0Hz), 6.259(d, 1H, J = 2.0Hz), 6.219(dd, 1H, J = 2.5 & 8.0Hz), 3.231(q, 1H, J = 6.5Hz), 2.854(dd, 1H, J = 5.5 & 13.0Hz), 2.519(dd, 1H, J = 9.0 & 13.5Hz), 1.087(d, 3H, J = 7.0Hz)。
[00113]1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.348(s, 2H), 7.187(s, 1H), 6.342 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.282 (d, 2H, J = 10.2 Hz), 2.795-2.663 (m, 4H)。
[00114]1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ 6.933 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.359-6.283 (m, 2H), 3.951-3.709 (m, 3H), 3.388 (t, 1H, J = 7.5Hz), 2.602-2.492 (m, 2H), 2.262-2.163 (m, 2H), 1.707-1.585 (m, 3H)。
[00115]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 7.31(d, 1H, J = 2Hz), 6.78(d, 1H, J = 8 Hz),
6.28(d, 1H, J = 2 Hz), 6.24(dd, 1H, J = 3 & 2 Hz), 6.18(dd, 1H, J = 8 & 2.5 Hz), 5.95(dd, 1H, J = 3 Hz), 2.78-2.82(m, 4H)。
129.995 (CH), 118.790 (C), 109.576 (CH), 105.867(CH), 104.315 (CH), 102.020 (CH), 28.209(CH2), 28.150(CH2)。
[00116]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.83(d, 1H, J = 8Hz), 6.26(d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.21(dd, 1H, J = 8 & 2.5 Hz), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 1H), 2.57-2.60 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 1H), 1.98-2.01 (m, 1H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 1H), 1.70-1.71 (m, 1H), 1.48-1.54 (m, 1H)。
119.326 (C), 105.855 (CH), 102.130 (CH), 79.187(CH), 67.104 (CH2), 35.728 (CH2), 30.771 (CH2), 25.951(CH2), 25.218 (CH2)。
[00117]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.786 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.278(d, 1H, J = 2.5Hz), 6.1845(dd, 1H, J =2.5 & 8.0Hz), 5.189(s, 2H), 2.766(s, 4H), 2.578(q, 2H, J = 7.5Hz), 1.194(td, 3H, J =7.5 & 1.0Hz)。
[00118]1H-NMR (MeOD, 300 MHz): δ 8.293 (dd, 1H, J = 4.8 & 1.5Hz), 8.250(d, 1H, J = 1.8Hz), 7.605(dt, 1H, J =8.1 & 1.5Hz), 7.291(ddd, 1H, J = 7.5, 4.5 & 0.6Hz), 6.673 (d, 1H, J = 8.4Hz), 6.270 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.139 (dd, 1H, J = 8.4 & 2.1Hz), 2.880(td, 2H, J = 6.6 & 1.8Hz), 2.778(td, 2H, J =6.6 & 1.2Hz)。
Vを代表する1,3−ジフェニルプロパンは、塩基で触媒された Aldol 縮合によって製
造して、それぞれのカルコンを与えた後、それを、ギ酸アンモニウム(AMF)およびPd−C触媒を用いた水素の接触転移(catalytic transfer of hydrogen)(CTH)によって還元した。
アルドール縮合反応の一般的な方法
[00120]100mLの無水MeOH中に2,4−ジベンジルオキシアセトフェノン(7
.67g,23.1mmol)および3,5−ジメトキシベンズアルデヒド(3.80g,23mmol)を含有する溶液に、KOH(1.4g,25mmol)を加え、その混合物を、室温で5時間撹拌した。黄色固体が析出し、それを濾過し、水で洗浄した。その粗生成物を、最終的にMeOHから結晶化させて、黄色結晶性固体(9.97g;87%)を与えた。
[00121]縮合生成物α,β−不飽和ケトン(3g,7.5mmol)を、24mLの氷
酢酸中に溶解させた後、活性炭上10%Pd(300mg)およびギ酸アンモニウム(3.92g,62mmol)を加え、そして反応混合物を4時間還流させた。沈静させた後、反応混合物を、Celite を介して濾過して、触媒を除去した。粗生成物を、ロータリーエバポレーターで濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチル(75:25)で溶離して精製して、化合物28(1.1g,50%)をオフホワイト固体として、そして化合物29(0.57g,25%)を濃厚黄色液状物として生じた。
[00122]乾燥CH2Cl2(20mL)中の28(1.4g,4.9mmol)のアル
ゴン下−80℃撹拌溶液に、BBr3(2.67g,10.7mmol)を加え、その混合物を徐々に0℃に加温した。その反応を、氷冷水を加えることによって急冷し、メタノールを加えた。次に、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/ヘキサン(25:75)で溶離して精製して、化合物30(1.14g,90%)を固体として与えた。
1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.828 (d, 1H, J =8.5Hz), 6.344 (d, 2H, J =2.5Hz),
6.288(d, 1H, J = 2.5Hz), 2.265(t, 1H, J = 2.0Hz), 6.226(dd, 1H, J = 2.5Hz & 8.0Hz), 3.723(s, 6H), 2.503-2.558 (m, 4H), 1.800-1.826 (m, 2H)。
[00123]1H-NMR (MeOD, 500 MHz): δ 6.977 (d, 1H, J =8.0Hz), 6.316-6.337 (m, 3H), 6.309(t, 1H, J =2.5Hz), 6.259(t, 1H, J =2.5Hz), 4.781(dd, 1H, J =5.5Hz, J2=7.5Hz), 3.704(s, 6H), 2.623(ddd, 1H, J =13.5Hz, J2=10.0Hz, J3=5.5Hz), 2.5222(ddd, 1H, J =20.0Hz, J2=9.5Hz, J3=6.5Hz), 2.031-1.908(m, 2H)。
[00124]1H-NMR (MeOD, 500MHz): δ 6.827 (d, 1H, J = 8.0Hz), 6.267(d, 1H, J = 2.0Hz), 6.211(dd, 1H, J = 2.5 & 8.5Hz), 6.142 (d, 2H, J = 2.0Hz), 6.074 (t, 1H, J = 2.5Hz), 2.507(t, 2H, J = 8.0Hz), 2.455(t, 2H, J = 8.0Hz), 1.76-1.84(m, 2H)。
[00125]化合物31を、上の化合物28について記載されたのと同様の手順にしたがっ
て、出発物質として2,4−ジベンジルオキシアセトフェノンおよび2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒドを用いて合成した。
6.197(dd, 1H, J =2.5 & 8.0Hz), 6.165(s, 2H), 3.768(s, 3H), 3.764(s, 6H), 2.562(t, 2H, J = 7.5Hz), 2.461(t, 2H, J = 7.5Hz), 1.617-1.653(m, 2H)。
[00126]化合物32を、化合物30について記載されたのと同様の手順にしたがって、
出発物質として2,4−ジベンジルオキシアセトフェノンおよび2,4−ジメトキシ−3−メチルベンズアルデヒドを用いて合成した。
2.567(dd, 4H, J = 8.0 & 7.5Hz), 2.133(s, 3H), 1.786-1.817 (m, 2H)。
[00127]化合物33を、化合物28について記載されたのと同様の手順にしたがって、
出発物質として2,4−ジベンジルオキシアセトフェノンおよび2,4−ジメトキシ−3−メチルベンズアルデヒドを用いて合成した。Pd−C/ギ酸アンモニウムでの還元は、還流する代わりに室温で行った。三臭化ホウ素での脱メチル反応は、化合物30についての手順に記載されたのと同様のプロトコルを用いて行った。
6.349(d, 1H, J =9.0Hz), 6.283(d, 1H, J =2.5Hz), 6.203(dd, 1H, J =2.5 & 8.0Hz),
3.127(t, 2H, J =7.5Hz), 2.862(t, 2H, J =7.5Hz), 2.031(s, 3H)。
[00128]化合物34を、スキーム5に示されるように合成した。
のホスホニウム塩(7.72,12mmol)の溶液に、ヘキサン中のnBu−Li(6.9mL,11mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌させ、その時間中に、混合物は赤色を生じて、イリドの形成を示した。THF(10mL)中の4−(テトラヒドロピラニルオキシ)ブタナール(1.72g,10mmol)の溶液を、そのイリド溶液に−80℃で加え、その混合物を、低温浴を除去することなく、一晩撹拌させ、その時間中に、赤色は消失し、帯白色懸濁液が形成され、それを、ヘキサンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、そして残留物を、シリカゲルの短床を介して通過させて、酢酸エチル−ヘキサン(5:95)で溶離して、カップリング生成物(5.2g,92%)を(E/Z:20/80)比率で淡黄色油状物として生じた。
THF/MeOH(1:2)中に溶解させた後、活性炭上10%Pd(360mg)およびギ酸アンモニウム(3.92g,62mmol)で還流しながら4時間処理した。沈静させた後、反応混合物を、セライトを介して濾過して、触媒を除去した。粗生成物を、濃縮後、カラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチル(80:20)で溶
離して精製して、還元生成物(2.15g,95%)を無色濃厚液状物として生じた。
溶液に、トルエン−4−スルホン酸ピリジニウム(350mg,1.39mmol)を室温で加え、その混合物を24時間撹拌した。真空中で溶媒を除去後、シリカゲル上において酢酸エチル−ヘキサン(10:90)で溶離する残留物のカラムクロマトグラフィーは、標題化合物(34)をオフホワイト固体(690mg,88%)として生じた。
試薬
[00133]アガリクス・ビスポルス(Agaricus bisporus)というキノコ種より単離されたチロシナーゼは、Sigma-Aldrich Inc.(Cat#T3824−50KU)より購入した。その酵素を、チロシナーゼ検定用緩衝液(100mMリン酸ナトリウム、pH6.8)中に溶解させて、10U/μlの濃度とし、−70℃で貯蔵した。実験用には、その酵素を、検定用緩衝液中で新たに希釈して、0.2U/μlの濃度とした。
せた。それら化合物を、100%DMSO中で更に希釈して、80μMの濃度とした。次に、それら化合物の80μM原液を、チロシナーゼ検定用緩衝液中で10回希釈して、8μMの濃度とした。次に、それら化合物を、10%DMSOを含有する検定用緩衝液中において3倍増加で連続希釈して、DMSOの濃度を全ての試料で一定に保持した。引き続き、これら連続希釈された化合物を、チロシナーゼ活性検定において2倍濃縮原液として用いた。
[00136]チロシナーゼ検定は、透明底96ウェルプレート中において室温で行った。検
定の最終容量は、200μl/ウェルであった。100μlの2倍濃縮試験化合物を、50μlの4mM L−DOPAと混合した。反応は、50μlのキノコチロシナーゼ(0.2U/μl、10U/反応)を加えることによって開始し、15分間進行させた。着色した生成物の蓄積を、450nmでの吸光により、Victor 2プレートリーダー(Perkin-Elmer Inc.)を用いて監視した。
[00137]検定は、三重反復で行い、4μM〜5.5nMの濃度範囲の試験化合物に及ん
だ。酵素不含のウェルの平均(n=3)吸収を、ブランクとして差し引いた。データは、チロシナーゼを含有するが、試験化合物不含のウェルの活性百分率として算定した。IC50値は、GraphPad Prism ソフトウェアを用いた非線型回帰合致により算定した。式I
〜式IVの代表的な化合物の結果を、下の表1〜4および図1〜9に示す。
[00138]次に、選択された化合物を、下に詳述されるように、ネズミ黒色腫細胞B16
−F1によるメラニン生産を抑制する能力について調べた。
[00139]ネズミ黒色腫細胞B16−F1は、ATCC(Cat #CRL−6323)より
購入した。CellTiter96 AqueousOne Solution は、Promega(Cat#G3581)よ
り購入した。0.2μm細孔度の低タンパク質結合フィルターは、PALL Life Sciences.(Cat #PN4454)より購入した。α−MSHは、Bachem Inc.(Cat #H−1075.0005)より購入した。組織培養試薬は全て、Invitrogen Inc. より購入した。
0%透析済みウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、50単位/mLのペニシリンおよび50μg/mLのストレプトマイシンを補足したDMEM/High Glucose)中において、95%空気および5%CO2の給湿雰囲気中、37℃で維持した。
せた。次に、6μlの400mM試験化合物を、200nM α−MSHを補足した1.2mLの細胞増殖培地に加えて、試験化合物について2mMの最終濃度およびDMSOについて0.5%の濃度を生じた。それら化合物を、20,000xgで1時間遠心分離した。上澄み(1mL)を集め、そして滅菌0.2μmフィルターを介して濾過した。それら化合物を、0.5%DMSOおよび200nM α−MSHを補足した滅菌細胞増殖培地中において2倍増加で連続希釈し、それによって、α−MSHおよびDMSOの濃度を全ての試料について一定に保持した。引き続き、これら連続希釈された化合物を、メラニン生産および細胞生存能力の検定において2倍濃縮原液として用いた。
[00142]B16−F1細胞を、透明底96ウェルプレートのウェル中に、100μlの
細胞増殖培地中、40,000個細胞/ウェルで播種した。翌日、100μlの新たに調製された2倍濃縮試験化合物を、それらウェルに加えた。それら細胞を、95%空気およ
び5%CO2の給湿雰囲気中において37℃で72時間維持した。インキュベーション時間の最後に、それら細胞から、メラニン含有ならし培地を取り出し、別のプレートに移した。メラニン含有量を測定するために、ならし培地の吸光を、Victor 2プレートリーダ
ー(Perkin-Elmer Inc.)を用いて450nmで得た。
ゾリウム還元検定を用いて測定した。メラニン含有ならし培地の吸引後、それら細胞に、テトラゾリウム塩を含有する16% CellTiter96 AqueousOne 溶液を補足した100μlの新鮮培地を速やかに補給した。それら細胞を、37℃で更に20〜40分間維持した。テトラゾリウムの変換は、細胞ウェルの吸収を、Victor 2プレートリーダー(Perkin-Elmer Inc.)を用いて450nmで測定することによって監視した。
[00144]代表的な実験の結果を、表5および図1〜9に要約する。培養された黒色腫細
胞によって生産されるメラニンの90%を超えるパーセントが、細胞外の培地中で見出される。したがって、実験の最後に、メラニン含有培地を集め、そしてメラニンの相対量を、450nmでの吸着によって決定した。細胞の生存能力は、テトラゾリウム化合物の着色ホルマザン生成物への変換に基づく一般的に用いられる比色法によって(Promega's CellTiter96 AqueousOne 検定を用いて)決定した。代謝的に活性な細胞中のデヒドロゲナーゼ酵素は、この変換を達成し、そしてホルマザン生成物の量は、培養物中の生きている細胞の数に正比例する。
物に及んだ。細胞不含のウェルの平均(n=4)吸収を、ブランクとして差し引いた。それら結果を、細胞を含有するが、試験化合物不含のウェルのパーセントとして算定した。IC50値は、GraphPad Prism ソフトウェアを用いた非線型回帰合致により算定した。
それら結果を、表5に示す。
材料および方法
[00146]試験化合物のスキンホワイトニング作用を、再建済み皮膚モデル、すなわち、MatTek Corp.(Ashland,MA)によって与えられた MelanodermTMを製造者の仕様書に
したがって用いて研究した。簡単にいうと、暗色皮膚ドナー由来の正常ヒト表皮角化細胞および正常ヒトメラノサイトを、コラーゲン被覆メンブランの表面上で共培養して、多重層の極めて分化した皮膚組織を形成させた(MEL−300−B)。それら組織を、CO
2インキュベーター中において37℃で維持した。その再建済み皮膚の頂端表面(9mm直径)を空気に暴露し、底面は、皮膚分化性因子を含有する5mLの維持用培地と接触した状態のままにした(EPI−100−NNM−113)。試験化合物は、80%プロピレングリコール中で、次のように製剤化した。各10mgの試験化合物を、1mLのプロピレングリコール(1,2−プロパンジオール、Sigma-Aldrich)中に一晩溶解させた。
次に、それら化合物を、0.2μmフィルターを介して通過させることによって滅菌し、そして滅菌水/プロピレングリコール中で希釈して、0.2%、0.4%および0.8%の最終濃度とした。プロピレングリコールの濃度は、全ての試料について80%に保持した。更に、次の対照を用いた。滅菌水、80%プロピレングリコールおよび水中1%コウジ酸。
物、10μlの80%プロピレングリコール(ビヒクル対照)、25μlの滅菌水(負の対照)および25μlの1%コウジ酸(正の対照)。それら試料を、1日おきに15日間再適用した。試料は全て、二重反復で調べた。実験の最後に、25X位相差対物およびカラーCCDカメラを装備した写真用顕微鏡を用いて顕微鏡画像を得た。
[00148]試験化合物について可能性のあるスキンホワイトニング性を、再建済み皮膚モ
デルにおいて更に精査した。そのモデルは、多重層の極めて分化したヒト表皮を形成するように共培養された正常ヒト由来表皮角化細胞およびメラノサイトから成る。この研究において、メラノサイトは、極めて色素沈着したドナーから入手した。再建済み皮膚は、空気−液界面で成長させて、スキンホワイトニング剤の局所適用を模擬することを可能にした(図10A)。
(負の対照)または1%コウジ酸(正の対照)を、再建済み皮膚の表面上に繰り返し15
日間局所適用した。試験化合物の内の二つ、すなわち、化合物#16および化合物#25
は、検出可能な細胞形態変化を全く引き起こすことなく、皮膚メラノサイトへの有意のホ
ワイトニング作用を示した(図10B)。それらの内、化合物#16は、実験の開始後3
日程度に早く認められるメラノサイトへの有意のホワイトニングで最大の作用を示した(
データは示されていない)。15日の実験後に得られた皮膚検体の写真は、暗色樹状細胞
として写真に現れているメラノサイトへの有意の用量依存性ホワイトニング作用を示す。
以下に出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
[請求項1]
式I:
−フラニル、3−フラニルから成る群より選択される芳香環またはヘテロ芳香環から成る
群より選択され;ここにおいて、Rは、C1−C10アルキル基、C1−C10アルコキ
シ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される1〜3個の残基(R’、R
''、R''')で置換されている]
を有する化合物。
[請求項2]
Rが、1’−(4’−メトキシ)フェニル;1’−(2’,4’−ジヒドロキシ)フェニ
ル;1’−(3−ピリジル);1’−(ビフェニル−4−オール)から成る群より選択さ
れる、請求項1に記載の化合物。
[請求項3]
4’−メトキシビフェニル−2,4−ジオール(1)、ビフェニル−2,2’,4,4’
−テトラオール(2)、4−(ピリジン−3イル)ベンゼン−1,3−ジオール(3)、
4−(4’−ヒドロキシビフェニル)ベンゼン−1,3−ジオール(4)から成る群より
選択される、請求項1に記載の化合物。
[請求項4]
式II:
リジル、4−ピリジル、2−フラニル、3−フラニルから成る群より選択される芳香環ま
たはヘテロ芳香環より選択され;ここにおいて、Rは、C1−C10アルキル基、C1−
C10アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される1〜3個の
残基(R’、R''、R''')で置換されている]
を有する化合物。
[請求項5]
Rが、2’−フリル;3’−フリル;3’−ピリジル;3’−(2−メトキシピリジル)
;1’−(2’,4’,6’−トリメトキシフェニル);1’−(3,4−ジオキサラン
フェニル)から成る群より選択され、そしてX=OHの場合、Rが3’−ピリジルである
、請求項4に記載の化合物。
[請求項6]
4−(フラン−2−イルメチル)ベンゼン−1,3−ジオール(5)、4−(フラン−3
−イルメチル)ベンゼン−1,3−ジオール(6)、4−(ピリジニルメチル)ベンゼン
−1,3−ジオール(7)、4−((2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ベンゼ
ン−1,3−ジオール(8)、4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)ベンゼン−1
,3−ジオール(9)、4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)
ベンゼン−1,3−ジオール(10)、4−(ヒドロキシル(ピリジン−3−イル)メチ
ル)ベンゼン−1,3−ジオール(11)から成る群より選択される、請求項4に記載の
化合物。
[請求項7]
式III:
、フェニル、ビフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フラニル、
3−フラニルまたは2−テトラヒドロフラニルから成る群より選択される芳香環、ヘテロ
芳香環または複素環式環より選択され;ここにおいて、R2は、C1−C10アルキル基
、C1−C10アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独立して選択される1
〜3個の残基(R’、R''、R''')で置換されている]
を有する化合物。
[請求項8]
R1が、Hまたは−CH3より選択される、請求項7に記載の化合物。
[請求項9]
R1がHであり、そしてR2が、1’−フェニル;1’−(4−ヒドロキシフェニル);
1’−(4−メトキシフェニル);1’−(3,4−ジオキサラン)フェニル;1’−(
2,4−ジヒドロキシフェニル);1’−(2,4−ジメトキシフェニル);1’−(3
,5−ジメトキシフェニル);1’−(2,4−ジメトキシ−3−メチルフェニル);1
’−(2,4,6−トリメトキシフェニル(trihmethoxyphenyl));3−フリル;3−
テトラヒドロフリル;2’−フリル、2’−テトラヒドロフリル;2’−(5’−エチル
)−フルフリル;3’−ピリジルである、請求項7に記載の化合物。
[請求項10]
R1=Me、そしてR2=1’−フェニルである、請求項7に記載の化合物。
[請求項11]
4−フェネチルベンゼン−1,3−ジオール(12)、4−(4−ヒドロキシフェネチル
ベンゼン)−1,3−ジオール(13)、4−(4−メトキシフェネチル)ベンゼン−1
,3−ジオール(14)、4−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル
エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(15)、4,4’−(エタン−1,2ジイル)ジ
ベンゼン−1,3−ジオール(16)、4−(2,4−ジメトキシフェネチル)ベンゼン
−1,3−ジオール(17)、4−(3,5−ジメトキシフェネチル)ベンゼン−1,3
−ジオール(18)、4−(2,4−ジメトキシ−3−メチルフェネチル)ベンゼン−1
,3−ジオール(19)、4−(2,4,6−トリメトキシフェネチル)ベンゼン−1,
3−ジオール(20)、4−(1−フェニルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジ
オール(21)、4−(2−(フラン−3−イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオール
(22)、4−(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジ
オール(23)、4−(2−(フラン−2−イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオール
(24)、4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジ
オール(25)、4−(2−(5−エチロフラン−2−イル)エチル)ベンゼン−1,3
−ジオール(26)、4−(2−(ピリジン−3イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオ
ール(27)から成る群より選択される、請求項7に記載の化合物。
[請求項12]
式IV:
R1は、HまたはC1−C10アルキルから成る群より選択され;
R4は、=H、OHまたはOから成る群より選択され;そして
R5は、フェニル、ビフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フ
ラニル、3−フラニルまたは2−テトラヒドロフラニルから成る群より選択される芳香環
、ヘテロ芳香環または複素環式環から成る群より選択され;ここにおいて、R5は、C1
−C10アルキル基、C1−C10アルコキシ基またはヒドロキシル基から成る群より独
立して選択される1〜3個の残基(R’、R''、R''')で置換されている。]を有する
化合物
[但し、次の、
条件1:R1=R4=Hの場合;R5は、1’−(2,4−ジメトキシ−3−メチル)
フェニルではあり得ない;
条件2:R1=R4=Hの場合;R5は、1’−(2,4−ジヒドロキシ)フェニル;
1’−(2,4−ジアルコキシ)フェニル;1’−(2,4−ジアルケノキシ)フェニル
または1’−( 2,4−ジベンジルオキシ)フェニルではあり得ない;
条件3:R5は、1’−(4−ヒドロキシ)フェニルではあり得ない;
条件4:R1=R4=Hの場合;R5は、1’−(2,4−ジ(CO)R1ではあり得
ず、ここにおいて、R1は、(C1−C20)−アルキル基である;
条件5:R1=R4=Hの場合、R5は、1’−(2,4−二置換)フェニルではあり
得ず;ここにおいて、該置換基は、−OR2および−OR3より選択され、ここにおいて
、R2およびR3は、Hまたは(C1−C20)−アルキルから成る群より独立して選択
される;および
条件6:R1=HおよびR4=OHの場合;R5は、1’−(3,4−ジヒドロキシ)
フェニル;1’−(3,4−ジメトキシ)フェニル;1’−(2−ヒドロキシ)フェニル
;1’−(2−メトキシ)フェニル;1’−(4−メトキシ)フェニル;フェニル;1’
−(3−メトキシ,4−ヒドロキシ)フェニルではあり得ない
という条件付きである。]
[請求項13]
R1=R4=H、そしてR5が、1’−(3’,5’−ジメトキシ)フェニル;1’−(
3’,5’−ジヒドロキシ)フェニル;1−(2’,4’,6−トリメトキシフェニル)
より選択される;R1=Me、R4=OH、そしてR5が、1’−(2’,4’−ジヒド
ロキシ)フェニルである;R1=Me、R4=O、そしてR5が、1’−(2’,4’−
ジヒドロキシ)フェニルである;およびR1=R4=Hで、R5が−CH2CH2OHで
ある、請求項12に記載の化合物。
[請求項14]
4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(2
8)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−ヒドロキシプロピル)ベンゼン
−1,3−ジオール(29)、4−(3−(3,5−ジヒドロキシフェニル)プロピル)
ベンゼン−1,3−ジオール(30)、4−(3−(2,4,6−トリメトキシフェニル
)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(31)、4−(3−(2,4−ジヒドロキシ
フェニル)プロピル)−2−メチルベンゼン−1,3−ジオール(32)、1−(
2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)
プロパン−1−オン(33)、4−(5−ヒドロキシペンチル)ベンゼン−1,3−ジオ
ール(34)から成る群より選択される、請求項12に記載の化合物。
[請求項15]
4’−メトキシビフェニル−2,4−ジオール(1)、ビフェニル−2,2’,4,4’
−テトラオール(2)、4−(ピリジン−3イル)ベンゼン−1,3−ジオール(3)、
4−(4’−ヒドロキシビフェニル)ベンゼン−1,3−ジオール(4)、4−(フラン
−2−イルメチル)ベンゼン−1,3−ジオール(5)、4−(フラン−3−イルメチル
)ベンゼン−1,3−ジオール(6)、4−(ピリジニルメチル)ベンゼン−1,3−ジ
オール(7)、4−((2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ベンゼン−1,3−
ジオール(8)、4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)ベンゼン−1,3−ジオー
ル(9)、4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ベンゼン−1
,3−ジオール(10)、4−(ヒドロキシル(ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼン
−1,3−ジオール(11)、4−フェネチルベンゼン−1,3−ジオール(12)、4
−(4−ヒドロキシフェネチルベンゼン)−1,3−ジオール(13)、4−(4−メト
キシフェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(14)、4−(2−(ベンゾ[d][1
,3]ジオキソール−5−イルエチル)ベンゼン−1,3−ジオール(15)、4,4’
−(エタン−1,2ジイル)ジベンゼン−1,3−ジオール(16)、4−(2,4−ジ
メトキシフェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(17)、4−(3,5−ジメトキシ
フェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(18)、4−(2,4−ジメトキシ−3−メ
チルフェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(19)、4−(2,4,6−トリメトキ
シフェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(20)、4−(1−フェニルプロパン−2
−イル)ベンゼン−1,3−ジオール(21)、4−(2−(フラン−3−イル)エチル
)ベンゼン−1,3−ジオール(22)、4−(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)
エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(23)、4−(2−(フラン−2−イル)エチル
)ベンゼン−1,3−ジオール(24)、4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)
エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(25)、4−(2−(5−エチロフラン−2−イ
ル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(26)、4−(2−(ピリジン−3イル)エ
チル)ベンゼン−1,3−ジオール(27)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル
)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(28)、4−(3−(3,5−ジメトキシフ
ェニル)−1−ヒドロキシプロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(29)、4−(3−
(3,5−ジヒドロキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(30)、4
−(3−(2,4,6−トリメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール
(31)、4−(3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロピル)−2−メチルベンゼ
ン−1,3−ジオール(32)、1−(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニ
ル)−3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(33)、4−(5−
ヒドロキシペンチル)ベンゼン−1,3−ジオール(34)という化合物またはそれらの
薬学的に許容しうる塩から成る群より選択される物質の組成物。
[請求項16]
チロシナーゼの活性を阻害する方法であって、それを必要としている患者に、4’−メト
キシビフェニル−2,4−ジオール(1)、ビフェニル−2,2’,4,4’−テトラオ
ール(2)、4−(ピリジン−3イル)ベンゼン−1,3−ジオール(3)、4−(4’
−ヒドロキシビフェニル)ベンゼン−1,3−ジオール(4)、4−(フラン−2−イル
メチル)ベンゼン−1,3−ジオール(5)、4−(フラン−3−イルメチル)ベンゼン
−1,3−ジオール(6)、4−(ピリジニルメチル)ベンゼン−1,3−ジオール(7
)、4−((2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ベンゼン−1,3−ジオール(
8)、4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)ベンゼン−1,3−ジオール(9)、
4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ベンゼン−1,3−ジオ
ール(10)、4−(ヒドロキシル(ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼン−1,3−
ジオール(11)、4−フェネチルベンゼン−1,3−ジオール(12)、4−(4−ヒ
ドロキシフェネチルベンゼン)−1,3−ジオール(13)、4−(4−メトキシフェネ
チル)ベンゼン−1,3−ジオール(14)、4−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオ
キソール−5−イルエチル)ベンゼン−1,3−ジオール(15)、4,4’−(エタン
−1,2ジイル)ジベンゼン−1,3−ジオール(16)、4−(2,4−ジメトキシフ
ェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(17)、4−(3,5−ジメトキシフェネチル
)ベンゼン−1,3−ジオール(18)、4−(2,4−ジメトキシ−3−メチルフェネ
チル)ベンゼン−1,3−ジオール(19)、4−(2,4,6−トリメトキシフェネチ
ル)ベンゼン−1,3−ジオール(20)、4−(1−フェニルプロパン−2−イル)ベ
ンゼン−1,3−ジオール(21)、4−(2−(フラン−3−イル)エチル)ベンゼン
−1,3−ジオール(22)、4−(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)ベ
ンゼン−1,3−ジオール(23)、4−(2−(フラン−2−イル)エチル)ベンゼン
−1,3−ジオール(24)、4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)ベ
ンゼン−1,3−ジオール(25)、4−(2−(5−エチロフラン−2−イル)エチル
)ベンゼン−1,3−ジオール(26)、4−(2−(ピリジン−3イル)エチル)ベン
ゼン−1,3−ジオール(27)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)プロピル
)ベンゼン−1,3−ジオール(28)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)−
1−ヒドロキシプロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(29)、4−(3−(3,5−
ジヒドロキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(30)、4−(3−(
2,4,6−トリメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(31)、
4−(3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロピル)−2−メチルベンゼン−1,3
−ジオール(32)、1−(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−
(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(33)、4−(5−ヒドロキシ
ペンチル)ベンゼン−1,3−ジオール(34)から成る群より選択される一つまたはそ
れを超える化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
[請求項17]
メラニンの生産を阻害する方法であって、それを必要としている対象に、4’−メトキシ
ビフェニル−2,4−ジオール(1)、ビフェニル−2,2’,4,4’−テトラオール
(2)、4−(ピリジン−3イル)ベンゼン−1,3−ジオール(3)、4−(4’−ヒ
ドロキシビフェニル)ベンゼン−1,3−ジオール(4)、4−(フラン−2−イルメチ
ル)ベンゼン−1,3−ジオール(5)、4−(フラン−3−イルメチル)ベンゼン−1
,3−ジオール(6)、4−(ピリジニルメチル)ベンゼン−1,3−ジオール(7)、
4−((2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ベンゼン−1,3−ジオール(8)
、4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)ベンゼン−1,3−ジオール(9)、4−
(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ベンゼン−1,3−ジオール
(10)、4−(ヒドロキシル(ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼン−1,3−ジオ
ール(11)、4−フェネチルベンゼン−1,3−ジオール(12)、4−(4−ヒドロ
キシフェネチルベンゼン)−1,3−ジオール(13)、4−(4−メトキシフェネチル
)ベンゼン−1,3−ジオール(14)、4−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソ
ール−5−イルエチル)ベンゼン−1,3−ジオール(15)、4,4’−(エタン−1
,2ジイル)ジベンゼン−1,3−ジオール(16)、4−(2,4−ジメトキシフェネ
チル)ベンゼン−1,3−ジオール(17)、4−(3,5−ジメトキシフェネチル)ベ
ンゼン−1,3−ジオール(18)、4−(2,4−ジメトキシ−3−メチルフェネチル
)ベンゼン−1,3−ジオール(19)、4−(2,4,6−トリメトキシフェネチル)
ベンゼン−1,3−ジオール(20)、4−(1−フェニルプロパン−2−イル)ベンゼ
ン−1,3−ジオール(21)、4−(2−(フラン−3−イル)エチル)ベンゼン−1
,3−ジオール(22)、4−(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)ベンゼ
ン−1,3−ジオール(23)、4−(2−(フラン−2−イル)エチル)ベンゼン−1
,3−ジオール(24)、4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)ベンゼ
ン−1,3−ジオール(25)、4−(2−(5−エチロフラン−2−イル)エチル)ベ
ンゼン−1,3−ジオール(26)、4−(2−(ピリジン−3イル)エチル)ベンゼン
−1,3−ジオール(27)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)プロピル)ベ
ンゼン−1,3−ジオール(28)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−
ヒドロキシプロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(29)、4−(3−(3,5−ジヒ
ドロキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(30)、4−(3−(2,
4,6−トリメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(31)、4−
(3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロピル)−2−メチルベンゼン−1,3−ジ
オール(32)、1−(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(2
,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(33)、4−(5−ヒドロキシペン
チル)ベンゼン−1,3−ジオール(34)から成る群より選択される一つまたはそれを
超える化合物を含む組成物を投与することを含む方法。
[請求項18]
メラニンの過剰生産または不均一分布に関連した疾患および状態を予防又は処置する方法
であって、それを必要としている対象に、4’−メトキシビフェニル−2,4−ジオール
(1)、ビフェニル−2,2’,4,4’−テトラオール(2)、4−(ピリジン−3イ
ル)ベンゼン−1,3−ジオール(3)、4−(4’−ヒドロキシビフェニル)ベンゼン
−1,3−ジオール(4)、4−(フラン−2−イルメチル)ベンゼン−1,3−ジオー
ル(5)、4−(フラン−3−イルメチル)ベンゼン−1,3−ジオール(6)、4−(
ピリジニルメチル)ベンゼン−1,3−ジオール(7)、4−((2−メトキシピリジン
−3−イル)メチル)ベンゼン−1,3−ジオール(8)、4−(2,4,6−トリメト
キシベンジル)ベンゼン−1,3−ジオール(9)、4−(ベンゾ[d][1,3]ジオ
キソール−5−イルメチル)ベンゼン−1,3−ジオール(10)、4−(ヒドロキシル
(ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼン−1,3−ジオール(11)、4−フェネチル
ベンゼン−1,3−ジオール(12)、4−(4−ヒドロキシフェネチルベンゼン)−1
,3−ジオール(13)、4−(4−メトキシフェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール
(14)、4−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルエチル)ベンゼ
ン−1,3−ジオール(15)、4,4’−(エタン−1,2ジイル)ジベンゼン−1,
3−ジオール(16)、4−(2,4−ジメトキシフェネチル)ベンゼン−1,3−ジオ
ール(17)、4−(3,5−ジメトキシフェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(1
8)、4−(2,4−ジメトキシ−3−メチルフェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール
(19)、4−(2,4,6−トリメトキシフェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(
20)、4−(1−フェニルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジオール(21)
、4−(2−(フラン−3−イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(22)、4−
(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(23)
、4−(2−(フラン−2−イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(24)、4−
(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(25)
、4−(2−(5−エチロフラン−2−イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(2
6)、4−(2−(ピリジン−3イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(27)、
4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(2
8)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−ヒドロキシプロピル)ベンゼン
−1,3−ジオール(29)、4−(3−(3,5−ジヒドロキシフェニル)プロピル)
ベンゼン−1,3−ジオール(30)、4−(3−(2,4,6−トリメトキシフェニル
)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(31)、4−(3−(2,4−ジヒドロキシ
フェニル)プロピル)−2−メチルベンゼン−1,3−ジオール(32)、1−(
2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)
プロパン−1−オン(33)、4−(5−ヒドロキシペンチル)ベンゼン−1,3−ジオ
ール(34)から成る群より選択される一つまたはそれを超える化合物を含む有効量の組
成物を投与することを含む方法。
[請求項19]
前記疾患および状態が、日焼け;皮膚老化、肝斑、肝疾患、熱傷および局所創傷によって
引き起こされる色素沈着過度斑点;真菌、微生物およびウイルス感染によって引き起こさ
れる炎症状態による皮膚色素沈着;白斑(vitilago)、癌腫、黒色腫、並びに他の哺乳動
物皮膚状態から成る群より選択される、請求項18に記載の方法。
[請求項20]
皮膚を白くするおよび/または皮膚の色を薄くする(lightening)方法であって、それを
必要としている対象に、4’−メトキシビフェニル−2,4−ジオール(1)、ビフェニ
ル−2,2’,4,4’−テトラオール(2)、4−(ピリジン−3イル)ベンゼン−1
,3−ジオール(3)、4−(4’−ヒドロキシビフェニル)ベンゼン−1,3−ジオー
ル(4)、4−(フラン−2−イルメチル)ベンゼン−1,3−ジオール(5)、4−(
フラン−3−イルメチル)ベンゼン−1,3−ジオール(6)、4−(ピリジニルメチル
)ベンゼン−1,3−ジオール(7)、4−((2−メトキシピリジン−3−イル)メチ
ル)ベンゼン−1,3−ジオール(8)、4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)ベ
ンゼン−1,3−ジオール(9)、4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イ
ルメチル)ベンゼン−1,3−ジオール(10)、4−(ヒドロキシル(ピリジン−3−
イル)メチル)ベンゼン−1,3−ジオール(11)、4−フェネチルベンゼン−1,3
−ジオール(12)、4−(4−ヒドロキシフェネチルベンゼン)−1,3−ジオール(
13)、4−(4−メトキシフェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(14)、4−(
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルエチル)ベンゼン−1,3−ジオ
ール(15)、4,4’−(エタン−1,2ジイル)ジベンゼン−1,3−ジオール(1
6)、4−(2,4−ジメトキシフェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(17)、4
−(3,5−ジメトキシフェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(18)、4−(2,
4−ジメトキシ−3−メチルフェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(19)、4−(
2,4,6−トリメトキシフェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(20)、4−(1
−フェニルプロパン−2−イル)ベンゼン−1,3−ジオール(21)、4−(2−(フ
ラン−3−イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(22)、4−(2−(テトラヒ
ドロフラン−3−イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(23)、4−(2−(フ
ラン−2−イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(24)、4−(2−(テトラヒ
ドロフラン−2−イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(25)、4−(2−(5
−エチロフラン−2−イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(26)、4−(2−
(ピリジン−3イル)エチル)ベンゼン−1,3−ジオール(27)、4−(3−(3,
5−ジメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(28)、4−(3−
(3,5−ジメトキシフェニル)−1−ヒドロキシプロピル)ベンゼン−1,3−ジオー
ル(29)、4−(3−(3,5−ジヒドロキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3
−ジオール(30)、4−(3−(2,4,6−トリメトキシフェニル)プロピル)ベン
ゼン−1,3−ジオール(31)、4−(3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロピ
ル)−2−メチルベンゼン−1,3−ジオール(32)、1−(2,4−ジヒドロ
キシ−3−メチルフェニル)−3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン−1−オ
ン(33)、4−(5−ヒドロキシペンチル)ベンゼン−1,3−ジオール(34)から
成る群より選択される一つまたはそれを超える化合物を含む組成物を投与することを含む
方法。
[請求項21]
果実、野菜、ジュースおよび他の食品の褐変および変色を阻害する方法であって、4’−
メトキシビフェニル−2,4−ジオール(1)、ビフェニル−2,2’,4,4’−テト
ラオール(2)、4−(ピリジン−3イル)ベンゼン−1,3−ジオール(3)、4−(
4’−ヒドロキシビフェニル)ベンゼン−1,3−ジオール(4)、4−(フラン−2−
イルメチル)ベンゼン−1,3−ジオール(5)、4−(フラン−3−イルメチル)ベン
ゼン−1,3−ジオール(6)、4−(ピリジニルメチル)ベンゼン−1,3−ジオール
(7)、4−((2−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ベンゼン−1,3−ジオー
ル(8)、4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)ベンゼン−1,3−ジオール(9
)、4−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)ベンゼン−1,3−
ジオール(10)、4−(ヒドロキシル(ピリジン−3−イル)メチル)ベンゼン−1,
3−ジオール(11)、4−フェネチルベンゼン−1,3−ジオール(12)、4−(4
−ヒドロキシフェネチルベンゼン)−1,3−ジオール(13)、4−(4−メトキシフ
ェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(14)、4−(2−(ベンゾ[d][1,3]
ジオキソール−5−イルエチル)ベンゼン−1,3−ジオール(15)、4,4’−(エ
タン−1,2ジイル)ジベンゼン−1,3−ジオール(16)、4−(2,4−ジメトキ
シフェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(17)、4−(3,5−ジメトキシフェネ
チル)ベンゼン−1,3−ジオール(18)、4−(2,4−ジメトキシ−3−メチルフ
ェネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(19)、4−(2,4,6−トリメトキシフェ
ネチル)ベンゼン−1,3−ジオール(20)、4−(1−フェニルプロパン−2−イル
)ベンゼン−1,3−ジオール(21)、4−(2−(フラン−3−イル)エチル)ベン
ゼン−1,3−ジオール(22)、4−(2−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル
)ベンゼン−1,3−ジオール(23)、4−(2−(フラン−2−イル)エチル)ベン
ゼン−1,3−ジオール(24)、4−(2−(テトラヒドロフラン−2−イル)エチル
)ベンゼン−1,3−ジオール(25)、4−(2−(5−エチロフラン−2−イル)エ
チル)ベンゼン−1,3−ジオール(26)、4−(2−(ピリジン−3イル)エチル)
ベンゼン−1,3−ジオール(27)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)プロ
ピル)ベンゼン−1,3−ジオール(28)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル
)−1−ヒドロキシプロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(29)、4−(3−(3,
5−ジヒドロキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(30)、4−(3
−(2,4,6−トリメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(31
)、4−(3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロピル)−2−メチルベンゼン−1
,3−ジオール(32)、1−(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)−
3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(33)、4−(5−ヒドロ
キシペンチル)ベンゼン−1,3−ジオール(34)から成る群より選択される2,4−
ジヒドロキシベンゼン誘導体を投与することを含む方法。
Claims (8)
- 4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(28)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−ヒドロキシプロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(29)、4−(3−(3,5−ジヒドロキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(30)、4−(3−(2,4,6−トリメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(31)、4−(3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロピル)−2−メチルベンゼン−1,3−ジオール(32)、1−(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(33)から成る群より選択される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
- 4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(28)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−ヒドロキシプロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(29)、4−(3−(3,5−ジヒドロキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(30)、4−(3−(2,4,6−トリメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(31)、4−(3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロピル)−2−メチルベンゼン−1,3−ジオール(32)、1−(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(33)から成る群より選択される化合物、又は薬学的に許容可能なその塩を含む、組成物。
- チロシナーゼの活性を阻害するための組成物であって、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(28)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−ヒドロキシプロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(29)、4−(3−(3,5−ジヒドロキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(30)、4−(3−(2,4,6−トリメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(31)、4−(3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロピル)−2−メチルベンゼン−1,3−ジオール(32)、1−(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(33)から成る群より選択される一つまたはそれを超える化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、前記組成物。
- メラニンの生産を阻害するための組成物であって、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(28)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−ヒドロキシプロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(29)、4−(3−(3,5−ジヒドロキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(30)、4−(3−(2,4,6−トリメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(31)、4−(3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロピル)−2−メチルベンゼン−1,3−ジオール(32)、1−(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(33)から成る群より選択される一つまたはそれを超える化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、前記組成物。
- メラニンの過剰生産または不均一分布に関連した疾患および状態を予防又は処置するため
の組成物であって、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(28)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−ヒドロキシプロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(29)、4−(3−(3,5−ジヒドロキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(30)、4−(3−(2,4,6−トリメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(31)、4−(3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロピル)−2−メチルベンゼン−1,3−ジオール(32)、1−(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(33)から成る群より選択される一つまたはそれを超える化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む、前記組成物。 - 前記疾患および状態が、日焼け;皮膚老化、肝斑、肝疾患、熱傷および局所創傷によって
引き起こされる色素沈着過度斑点;真菌、微生物およびウイルス感染によって引き起こさ
れる炎症状態による皮膚色素沈着;白斑(vitilago)、癌腫、黒色腫、並びに他の哺乳動
物皮膚状態から成る群より選択される、請求項5に記載の組成物。 - 皮膚を白くするおよび/または皮膚の色を薄くする(lightening)ための組成物であって、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(28)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−ヒドロキシプロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(29)、4−(3−(3,5−ジヒドロキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(30)、4−(3−(2,4,6−トリメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(31)、4−(3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロピル)−2−メチルベンゼン−1,3−ジオール(32)、1−(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(33)から成る群より選択される一つまたはそれを超える化合物、又は薬学的に許容可能なその塩を含む、前記組成物。
- 果実、野菜、ジュースおよび他の食品の褐変および変色を阻害する方法であって、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(28)、4−(3−(3,5−ジメトキシフェニル)−1−ヒドロキシプロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(29)、4−(3−(3,5−ジヒドロキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(30)、4−(3−(2,4,6−トリメトキシフェニル)プロピル)ベンゼン−1,3−ジオール(31)、4−(3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロピル)−2−メチルベンゼン−1,3−ジオール(32)、1−(2,4−ジヒドロキシ−3−メチルフェニル)−3−(2,4−ジヒドロキシフェニル)プロパン−1−オン(33)、及び4−(5−ヒドロキシペンチル)ベンゼン−1,3−ジオール(34)から成る群より選択される2,4−ジヒドロキシベンゼン誘導体又は薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む、前記方法。
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