KR960015406B1 - 코지산 유도체 - Google Patents

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Abstract

내용없음

Description

코지산 유도체
본 발명은 신규한 코지산 유도체에 관한 것이며, 보다 상세하게는 강력한 피부미백 효과를 지닌 2-위치가 모노 또는 디히드록시벤조산으로 치환된 신규의 코지산 유도체에 관한 것이다.
코지산은 아스페르길루스(Aspergillus)균 등의 균주를 배양하여 얻어지는 물질로서, 인체 피부의 색조를 결정하는 중요 인자인 멜라닌을 생성하는데 관여하는 효소인 타이로시나제의 활성을 강하게 억제하는 효능을 가지고 있다. 이러한 코지산의 활성 기작은 코지산의 5-위치의 히드록시기와 4-위치의 카르보닐기가 타이로시나제에 함유되어 있는 구리 이론과 킬레이트를 형성하여 타이로시나아제의 멜라닌 형성 작용을 저해함으로써 이루어진다고 알려져 있다. 이러한 코지산의 활성을 이용하여 코지산을 유효성분으로 한 미백 화장료의 제조방법이 많이 공지되어 있다. 그 예로는 일본 특허공보 소 56-18569호, 일본 공개특허 소 53-3538호, 일본 공개특허 소 61-10447호 일본 특허공보 소 62-059084호 등이 있다. 또한 일본 공개특허 소 54-92632호, 일본 공개특허 소 56-77272호, 일본 공개특허 소 58-22152호, 일본 특허공보 소 60-7961호, 일본특허공보 소 60-9722호 등에는 보존 안전성, 사용성 및 용해성과 같은 코지산의 물성을 개선되었으며 또 타이로시나제의 활성 저해력이 코지산보다 높은 유도체로서, 코지산 모노지방산 에스테르 및 코지산 디지방산 에스테르의 제조예를 소개하고 있다. 그리고, 일본 공개특허 평 5-39298호 등에는 강력한 활성을 지닌 코지산 유도체로서 코지산 에테르 유도체와 클루코실화 코지산 유도체 및 아미노기가 보호된 아미노산 코지산 유도체 등이 소개되어 있다. 또한 일본 공보 소 62-3820호, 일본 공개특허 소 64-83008호, 일본 공개특허 평 1-121205호, 일본 공개특허 평 2-028105호 등에는 코지산의 단점인 낮은 용해성과 보존 안전성을 보완하고 미백 효과 및 각종 효과의 상승 작용을 유도하기 위하여 여러가지 첨가제를 혼합하여 제조예를 소개하고있다.
본 발명자들은 종래의 코지산 및 그 유도체를 보다 인체에 부작용이 적고 타이로시나제의 활성을 강력하게 억제하는 우수한 유도체 개발을 목적으로 연구한 결과, 코지산의 2-위치의 히드록시메틸기에 모노 또는 디히드록시벤조산을 치환시키면 종래의 코지산보다 타이로시나제 활성 저해력이 훨씬 강력해 질 뿐만 아니라, 특히 이 유도체들 중 디히드록시벤조산 유도체들은 피부 노화의 원인으로 알려진 라디칼 등을 소거하는 능력이 뛰어나며, 피부에 적용시 부작용이 적은 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명의 목적은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 코지산 유도체를 제공하는 것이다.
상기 식중, R1은 수소 또는 히드록시기이고, R2는 히드록시기를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 코지산 유도체는 다음 반응도로 나타내는 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 반응도중, R1, R2는 전술한 정의와 동일하고, 일반식(Ⅳ)의 화합물은 2-히드록시벤조산, 3-히드록시벤조산, 4-히드록벤조산, 2,3-디히드록시벤조산, 2,4-디히드록시벤조산과 3,4-디히드록시벤조산의 나트륨염을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 구체적인 예를 들면 하기와 같다.
2-(2-히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온,
2-(3-히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온,
2-(4-히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온,
2-(2,3-디히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온,
2-(2,4-디히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온 및,
2-(3,4-디히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온,
본 발명에 의한 신규 코지산 유도체인 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 상기의 반응도에서 보는 바와 같이 일반식(Ⅱ)의 코지산을 클로로포름 등의 용매에서 염화티오닐(SOCI2)을 이용하여 일반식(Ⅲ)의 2-클로로메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온(클로로코지산)을 합성하고, 일반식(Ⅳ)의 화합물들을 N,N-디메틸포름아미드 용매 내에서 일반식(Ⅲ)의 클로로코지산과 반응시켜 본 발명 일반식(Ⅰ)의 화합물들을 합성하였다.
본 발명 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 코지산으 2-위치의 히드록시 메틸기에 히드록시벤조산이 치환된 형태로서, 타이로시나제의 활성을 50% 억제(IC50=Inhibibition Concentration 50%)시키는 몰(M)함량을 비교하면 종래의 코지산보다 약 5∼20배의 효능을 지니고 있으며[시험예 1참조], 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물들 중에서 특히 코지산의 디히드록시벤조산 유도체, 예를들어 2,3-디히드록시벤조산, 2,4-디히드록시벤조산 또는 3,4-디히드록시벤조산으로 치환된 코지산 유도체들은 타이로시나제 활성을 강력하게 억제할 뿐만 아니라, 강한 라디칼 소거 능력을 나타낸다. 일반적으로 생체에서 형성되는 라이칼은 피부 노화의 원인이 되는 것으로 알려져 왔으며, 생성된 라디칼을 제거하면 피부 노화를 지연시킬 수 있다고 보고되어 있다(일본 프라그란스 저널, 1990년 6월호 39∼46페이지 참조). 그리고 생체내에서 라디칼을 소거하는 작용을 하는 물질로서는 비타민 E(토코페롤 : tocopherol), 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD)등이 알려져 있다. 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물들중 디히드록시벤조일코지산 유도체들도 상기의 물질들과 동일하게 강한 라디칼 소거 작용을 나타냄을 확인하였다[실험예 2참조].
그리고 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물들의 피부 안전성 실험을 실시하여 이 화합물들이 인체 피부에 부작용이 적은 화합물임을 확인하였다[시험예 3참조].
따라서, 본 발명의 신규한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 강한 타이로시나제의 활성억제 작용을 지니고 있으며, 미백 작용, 일소 방지, 기미, 주근깨 등의 색소 침착 방지, 산화 방지 등을 목적으로 하는 각종 화장품 및 피부 외용제의 원료로서 이용할 수 있는 유용한 물질이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 들어 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1∼6은 본 발명의 화합물 제조 방법 및 구조 확인 데이타를 설명하는 것이며, 시험예 1은 본 발명의 화합물들과 코지산의 버섯류(mushroom) 타이로시나제의 활성 저해력을 비교 설명하고, 시험예 2에서는 본 발명의 화합물들과 코지산의 라디칼 소거능 측정결과를 기술하고, 시험예 3에서는 피부 안전성 시험 결과를 나타낸다.
실시예 1∼6의 출발 물질인 일반식(Ⅱ)의 제법은 참고예에서 기술한다.
[참고예]
2-클로로메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온(클로로코지산)의 제조방법.
코지산 50g(351.8mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 250ml에 녹였다. 10℃ 빙수욕에서 냉각하여 염화티오닐 30ml(411.3mmol)를 30분 동안 적가시켰다. 상온에서 2시간 교반한 후 빙수 200ml 반응액을 가했다. 생성된 고체를 여과하고, 초산에틸 1000ml에 고체를 녹였다. 황산마그네슘과 활성탄을 가하여 건조, 탈색을 하여 여과하였다. 여액을 농축하고 헥산을 가하여 결정을 얻었다. 진공 건조하여 반응 생성물인 클로로코지산을 37.5g(66.83%)의 노란색 고체로서 얻었다.
녹는점 : 165∼166℃
TLC(헥산 : 초산에틸=1 : 2) Rf=0.5
[실시예 1]
2-(4-히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-온의 제조방법.
4-히드록시벤조산 1.39g(10.1mmol)과 수산화나트륨 0.4g(10.1mmol)을 메탄올 40ml에 녹였다. 메탄올을 증류하고 남은 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드 70ml에 녹였다. 클로로코지산 1.46g(9.1mmol)을 가하고 110℃ 오일 욕조에서 2시간 가열 교반하였다. 용매를 증류하고 잔여물을 초산에틸 300ml에 녹였다. 초산에틸 용액을 5% 염산과 증류수로 세척하고 황산마그네슘과 활성탄을 가하여 건조, 탈색시켰다. 불용물을 여과하고 여액을 감압하에 증발하여 반응 생성물인 2-(4-히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4온 1.64g(68.7%)을 고체로서 얻었다.
녹는점 : 203∼205℃(분해)
[실시예 2]
2-(히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온의 제조방법.
살리실린산나트륨 1g(6.2mmol)과 클로로코지산 0.9g(5.6mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 70ml에 녹였다. 110℃ 오일 욕조에서 2시간 가열 교반했다. 용매를 증류하고 잔여물을 초산에틸 300ml에 녹였다. 초산에틸용액을 5% 염산과 증류수로 세척하고 황산마그네슘 활성탄을 가하여 건조, 탈색시켰다. 불용물을 여과하고 여액을 감압하에 증발하여 반응 생성물인 2-(2-히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온 0.85g(58%)을 고체로서 얻었다.
녹는점 : 199∼200℃
[실시예 3]
2-(3-히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온의 제조방법.
3-히드록시벤조산 1.39g(10.1mmol), 수산화나트륨 0.4g(10.1mmol)과 클로로코지산 1.46g(24.9mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응생성물을 2-(3-히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온 1.31g(55.1%)을 고체로서 얻었다.
녹는점 : 200∼201℃
[실시예 4]
2-(3,4-디히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온의 제조방법.
3,4-디히드록시벤조산 4.22g(27.4mmol), 수산화나트륨 1.1g(27.5mmol)과 클로로코지산 4g(24.9mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응 생성물인 2-(3,4-디히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온 3.0g(43.3%)을 고체로서 얻었다.
녹는점 : 226∼228℃(분해)
[실시예 5]
2-(2,3-디히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온의 제조방법.
2,3-디히드록시벤조산 1.0g(27.4mmol), 수산화나트륨 0.26g(8.5mmol)과 클로로코지산 0.92g(7.6mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응 생성물인 2-(2,3-디히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-온 0.8g(50.2%)을 고체로서 얻었다.
녹는점 : 199∼201℃
[실시예 6]
2-(2,4-디히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온의 제조방법.
2,4-디히드록시벤조사 4.22g(27.4mmol), 수산화나트륨 1.1g(27.5mmol)과 클로로코지산 4g(24.9mmol)을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응 생성물인 2-(2,4-디히드록시벤조일)옥시메틸-5-히드록시-4H-피란-4-온 5.7g(85.3%)을 고체로서 얻었다.
녹는점 : 213∼215℃(분해)
이하, 본 발명의 신규 코지산 유도체의 타이로시나제의 활성 저해력과 라디칼소거능 및 피부안정성 등을 확인하기 위해 상기의 실시예의 화합물들을 가지고 비교실험을 행하였다.
[실시예 1]
타이로시나제 저해 효과 측정
상기 실시예 1∼6의 생성물들의 타이로시나제 저해 효과를 측정하여 코지산과 비교하였다.
(1) 시험방법 : 효소 타이로시나제는 버섯류(Mushroom)로부터 추출된 것으로, 시그마(SIGMA)사의 것을 사용하였다. 먼저 기질인 타이로신을 중류수에 0.3mg/ml의 용액으로 만들어서 그 용액을 1.0ml씩 시험관에 넣고, 여기에 포타슘설페이트 완충 용액(0.1M,pH 6.8) 1.0ml와 실시예 1∼6의 반응 생성물들과 코지산의 단계별 희석 용액 0.9ml씩을 반응액에 넣은 뒤 37℃ 항온조에서 10분 동안 반응시켰다.
이때 희석 용매는 에탄올과 물을 적량 사용하며, 대조군은 희석 용매만을 0.9ml 넣는다. 이 반응액에 2,500unit/ml의 타이로시나제 용액 0.1ml씩을 넣고 다시 37℃ 항온조에서 10분 동안 반응시켰다. 이 반응액이든 시험관을 얼음물 속에 넣어 급냉시켜 반응을 중지시키고 흡광 광도계로 파장 475nm에서의 흡광도를 측정하여, 다음의 공식에 의거하여 실시예 1∼6의 반응 생성물과 코지산의 타이로시나제 저해 효과를 구했다.
상기 공식에 의해 구해진 각 시료의 단계별 희석 용액의 타이로시나제 저해율로부터 타이로시나제 활성을 50% 감소시키는 각 시료의 용량(IC50=Inhibition Concentration 50%)을 구했다.
(2) 시험결과
[표 1] 타이로시나제 저해 효과 시험결과
표 1에 제시된 바와 같이 상기 실시예 1∼6의 반응 생성물이 코지산보다 5∼20배가 높은 타이로시나제 활성 저해 효능을 가지는 것을 볼 수 있으며, 특히 실시예 4와 실시예 6의 반응 생성물이 강한 타이로시나제 활성 저해 효능을 가지고 있는 것을 볼 수 있다.
[실시예 2]
라디칼 소거 능력 측정 시험
상기 실시예 1∼6의 반응 생성물들의 라디칼 소거 능력을 측정하기 위하여 디피피에취(DPPH, 디페닐피크릴히드라질) 라디칼 소거 시험을 실시하였다.
(1) 시험방법 : 디피피에취 에탄올 용액을 100㎛ 농도로 만들었다. 실시예 1∼6의 반응 생성물들과 비타민 C, 비타민 E, 하이드로퀴논의 단계별 희석 용액을 만들었다. 이때 희석 용매는 에탄올과 물을 적량 사용하며, 대조군은 희석 용매만을 넣었다. 실시예 1∼6의 반응 생성물들과 비타민 C, 비타민 E, 하이드로퀴논의 단계별 희석 용액 각각을 디피피에취 용액 1,900㎕와 혼합하고 희석 용매를 가하여 2.0ml가 되도록 하였다. 37℃ 항온조에서 30분동안 반응시키고, 흡광 광도계로 피장 515nm에서의 흡광도를 측정하여 다음의 공식에 의거하여 각 시료의 라디칼 소거 효과를 구했다.
상기 공식에 의해 구해진 실시예 1∼6의 반응 생성물들과 비타민 C, 비타민 E, 하이드로퀴논의 단계별 희석 용액의 라디칼 소거능으로부터 라디칼을 50% 감소시키는 각 시료의 용량(IC50=Inhibition Concentration 50%)을 구했다.
(2) 시험결과
[표 2] 라디칼 소거능 시험결과
표 2에 제시된 바와 같이 실시예 4, 실시예 5와 실시예 6의 반응 생성물인 디히드록시벤조산(2,3-디히드록시벤조산, 2,4-디히드록시벤조산, 3,4-디히드록시벤조산)의 코지산 유도체들이 강한 라디칼 소거 능력을 가지고 있음을 볼 수 있다.
[실시예 3]
피부 안전성 측정 시험
상기 실시예 1∼6의 반응 생성물의 피부 안전성을 시험하기 위하여 인체 첩포시험을 실시하여 그 결과를 비교하였다.
(1) 시험방법 : 건강한 성인 남, 녀 30명(남자 15명, 여자 15명)을 대상으로 시험대상자의 전박부를 70%에탄올로 잘 닦은 다음, 그 부위에 통상의 화장료 기제에 상기 실시예 1∼6의 반응 생성물들을 0.2% 배합시킨 각각의 크림상의 시료를 20㎛씩 담은 핀 챔버(Finn Chamber)를 접착 테이프를 이용하여 48시간 폐쇄부착시켰다. 48시간 후에 접착 테이트와 핀 챔버를 제거하고, 가제로 피부에 잔존된 시료를 가볍게 닦아 제거한 후에, 홍반, 부종, 구진 등과 같은 피부 상태를 관찰하고 다시 48시간 후에 한번 더 관찰하였다.
(2) 시험결과
[표 3] 실시예 1∼6의 반응 생성물 함유 크림의 피부 1차 자극성 시험결과
표 3에 제시된 바와 같이, 실시예 2∼5의 반응 생성물을 함유하는 크림의 경우 1∼2명에서 미양성반응을 나타내었으나, 96시간에서는 실시예 3의 반응 생성물을 함유한 크림을 제외하고는 피부 부작용이 소멸되어, 상기 실시예 1, 2, 4, 5, 6의 반응 생성물은 피부에 안정하며 실시예 3의 반응 생성물도 48, 96시간에서 시험대상자 30명중 1명만이 양성을 나타내 비교적 안전한 것으로 확인되었다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 코지산 유도체.
    (상기 식에서 R1은 수소 또는 히드록시기, R2는 히드록시기를 나타낸다).
KR1019930024303A 1993-11-16 1993-11-16 코지산 유도체 KR960015406B1 (ko)

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