JPS61189296A - グルタチオン誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なグルタチオン誘導体詳しくはグルタチ
オン−８−スルフォン酸訪導体もしくはグルメチオン−
８−スルフォン酸塩訪導体と、およびこれを含有してな
る皮膚外用剤特には化粧料に関するものである。

従来、グルタチオンは生体内に本来存在し、酸化還元電
位の維持、ＳＨ基による酸素賦活作用。

補酵素としての作用、抗脂肝作用、メラニン色素の生成
抑制作用ならびに脱色作用などを有することが知られ、
またこれらに関連する疾患の治療剤としても用いられて
きている。

しかし、このグルタチオンは物質としてみた場合、熱、
光、空気等に不安定な性質を有し、経時で活性を失ない
、薬理効果の減殺と甚しｂ異臭のため、化粧料を含む皮
膚外用剤への応用は至難であった。この欠点を改善する
ため、これまで各種の誘導体化が試みられており、例え
ば特公昭４９−３５４１７号に見られるＮ、Ｓ−ジアシ
ルグルタチオンなどが知られていた。しかし、同物質は
。

皮膚外用剤に実際適用すべきＩ）Ｈのアルカリ領域にお
いて必ずしも安定でなりことが本発明者らの実験によシ
明らかとなった。その他の誘導体についても、グルメチ
オン固有の薬理効果の維持と安定性の保持を充分に併せ
持つものは未だ得られていなかった。

そこで本発明者らは、上記の如〈従来のグルタチオン及
びその誘導体の持つ欠点を解決すると共に、グルタチオ
ンに由来したメラニン色素の生成抑制作用ならびに脱色
作用のある新規なグルタチオン諌導体８得るべく鋭意研
死した結果、遂に望むべき誘導体を合成し、さらにこれ
を必須成分として皮膚外用剤に含有させることにより本
発明の完成に至った。

すなわち５本発明は、一般式（Ｉ） Ｒ＋Ｎ’ＨＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨＣＯＮ）（Ｃ
Ｈ２Ｃ００Ｒａ　　　　（Ｉ　）Ｉ Ｃ０ＯＲ，ＣＨ２５ＳＯ，Ｍ （式中Ｓ　Ｒ，はＨまたは飽和・不飽和アシル基、Ｒ１
はＨまたはアルキル基、アルケニル基１ＭばＨまたはア
ルカリ金属、１／２アルカリ土類金属、第４級アミンを
表わす。）で示されるグルタチオン誘導体に関するもの
であり、更にはこれを含有してなる皮膚外用剤に関する
ものである。

本発明のグルタチオン誘導体の具体例としては、グルタ
チオン−８−スルフォン酸、グルタチオン−Ｓ−スルフ
オン酸ナトリウム、グルタチオン−８−スルフオン酸カ
ルシウム、Ｎ−アセチルグルタチオン−８−スルフオン
酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルグルタチオン−８−スル
フオン酸カルシウム、ジエチルグルタチオン−８−スル
フォン酸。

ジエチルグルタチオン−８−スルフオン酸ナトリウム、
Ｎ−アセチルジエチルグルタチオン−Ｓ−スルフオン酸
カルシウム、Ｎ−オレオイルグルタチオン−８−スルフ
オン酸モノエタノールアミン、Ｎ−オレオイルジアリル
グルタチオン−８−スルフオン酸ナトリウムなどの、一
般式（Ｉ）の中のＲ１が水素もしくは炭素数２〜１８の
飽和・不飽和アシル基、Ｒ２が水素もしくは炭素数２〜
１８のアルキル基乃至はアルケニル基のものが挙げられ
るが、この中では、Ｒ，、Ｒ２が低級アシル基、低級ア
ルキル基のものがより好ましい。また、塩を形成する置
換基Ｍとしては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属及
びモノエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエ
タノールアミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン等よ
り成る第４級アミンが挙げられる。

以上、これら本発明のグルタチオン誘導体は、熱、光に
対して極めて安定であシ、また製剤とした場合も、従来
問題とされた中性〜アルカリ性領域においても変色、変
臭、分解失活などの経時変化を起こさず、さらに各種外
用基剤に対して容易に配合することができる点で極めて
有利である。

また、毒性や皮膚障害の心配は全くなく、安全に用いる
ことができるものである。

本発明のグルタチオン誘導体の製法としては、先ず原料
につめては、グルタチオンをそのまま用いる力）、もし
くは公知の方法（例えば、特公昭４３−２０１６６号、
特公昭４６−３２６７８号公報参照）によル、Ｎ−アシ
ルグルタチオン、グルタチオンジエステル乃至はＮ−ア
シルグルタチオンジエステルを調製した後、これを水乃
至は水／ＴＨＦ混合溶媒等の溶媒中に室温〜４０℃下溶
解し、これに撹拌下、当量のテトラチオン酸ナトリウム
、亜硫酸す）　ＩＩウム、三酸化硫黄等のスルフォン化
剤を触媒の存在下乃至は不存在下において添加し１反応
させて得る。得られた一つのグルタチオン誘導体から他
の誘導体への変換（例えばナトリウム塩からカルシウム
塩等）は、イオン交換樹脂等を用いることによ〕容易に
成し得るものである。

以下、本発明のグルタチオン誘導体を更に詳細に説明す
るために合成例を示す。

合成ｆｌｉＪ１．　　グルタチオン−８−スルフォン酸
ナトリウム グルタチオン１５．４　、！９　（０，０５モル）、テ
トラチオン酸ナトリウム１８．０Ｊ９（０，０５モル）
を水１００ｍ１に溶解し、室温〜４０℃下で一夜撹拌反
応させる。反応終了後、不溶物を０去し、０液を４０℃
以下で、約３０ｍ１になるまで減圧濃縮する。

これに、エチルアルコール７０ｍ１を加えて、５℃で結
晶化させる。更に、６０係エチルアルコール水溶液から
再結晶化を行ない、目的のグルタチオン−８−スルフォ
ン酸す）　ＩＪウムを得た。性状はｍｐ、１９５℃（分
解）の白色結晶であった。　収量１７．４，９（収率８
０係） 元素分析値 ＣＨＮ 実験値　　２７．００　　４．４２　　９．６０理論値
　　２６．９７　　４．４９　　９．４４ＮＭＲδ値（
Ｄ、Ｏ）　　（第一図参照）２、３　（ｔ）　（ＣＨｇ
ＣＨ２ＣＯ）　、　２．６　（ｔ）　（ＣＨｇＣＨ２Ｃ
Ｏ）Ｈｔ ４、０　（ｓ）　（ＮＣＨ２ＣＯＯＨ）、４．９　（ｍ
）　　（ＣＯＮＨＣＨＣＯＮＨ）ＣＨｘＳＳＯａＮａ 合成例２．　　Ｎ−アセチルグルタチオン−８−スルフ
オン酸ナトリウム 原料としてＮ−アセチルグルタチオン１６．８．！ｉ＋
（０，０５モル）をｍ−、合成例１．と同様の条件下で
反応を行な一１目的のＮ−アセチルグルメチオン−８−
スルフオン酸ナトリウムを得た。性状はｍｌ）　１９０
℃（分解）の白色結晶であった。収量１８．２ｇ（収率
７７％）。

元素分析値 ＣＨＮ 実験値　　３１．２１　　５．０６　　９．０４理論値
　　３１．１０　　５．１８　　９．０７ＮＭＲδ値（
Ｄ！Ｏ） ４．３〜４．６　（ＯＯＣＣＨ−） 一 ＨＡＣ 合成例３．　　Ｎ−アセチルジエチルグルメチオン−８
−スルフオン酸ナトリウム Ｎ−アセチルジエチルグルタチオン１９．６．！ｉ＋（
錯 ０．０５モル）三酸化硫黄−ピリジン鎖環ｓ、ｏｇｃＯ
１０５モル）を、ジメチルホルムアミド３０ｍ４゜四塩
化炭素７０　ｍｌよ２りなる混合溶媒中に溶解し、数時
間、四塩化炭素の還流温度下で撹拌反応し、Ｎ−アセチ
ルジエチルグルタチオン−８−スルフオン酸ピリジニウ
ム塩とする。次いで、四塩化炭素を留去後、水３０ｍ１
を加え、これをナトリウム型イオン交換樹脂を通してす
）　＋１ウム塩に変換する。その後、溶媒を留去して、
目的のＮ−アセチルジエチルグルメチオン−８−スルフ
オン酸ナトリウムを得た。性状は、ｍｐ　１９７℃（分
解）の白色結晶であった。収量１９．６．９（収率７０
係）。

元素分析値 ＣＨＮ 実験値　　３７．７９　　５．３０　　８．１．８理論
値　　３７．８６　　５．１２　　８．２８ＮＭＲδ値
（Ｄ、０　） ・　　−９− ３，４〜３．６　　（５ＣＨｘ　　）、３．７〜３．９
　　（ＮＣＨＣＯ及びＮＣＨ２Ｃｏ−）、４．１　（Ｃ
Ｍり、ＨＡｃ 次に本発明によって得られたグルタチオン誘導体のエマ
ルジョン中での安定性を明らかにするため、従来からの
グルタチオンとグルタチオン誘導体との比較において実
施した安定性の測定結果を下記表−１に示す。表−１の
測定結果は各試料物質の１００℃、３時間と４０℃、１
ケ月放置後における残存率であ）、測定機器には高速液
体クロマトグラフィーをｍ−た。またエマルジョンのｐ
Ｈ調整はＭ１５リン酸バッファー（ｐＨ５，７，９に設
定）により行なった。尚、試料としては１本発明の誘導
体としてグルタチオン−８−スルフオン酸ナトリウム（
合成例１．）及びＮ−アセチルグルタチオン−８−スル
フオン酸ナトリウム（合成例２．）を用い、また比較品
としてグルタチオンと従来のグルタチオン誘導体である
Ｎ、Ｓ−ジー２−エチルヘキサノイルグルタチオンをｍ
−た。

表　　−１ 表−１に示される如く、本発明のグルタチオン誘導体が
、従来のグルタチオンやグルタチオン誘導体に比べて、
特に中性からアルカリ性の領域で残存率が高く安定性が
良いことは特筆すべきことである。一般に化粧料を含む
多くの皮膚外用剤のｐＨが中性領域に設定されて１八る
事実から鑑みて。

本発明物質の有用性は高いものといえる。特にアルカリ
性化粧水の如き高ｐＨの場合には、際立った効果を発揮
するものと期待される。

次に１本発明グルタチオン誘導体を必須成分として含有
した皮膚外用剤につ込て説明する。

本発明に係るグルタチオン誘導体は、一般に水溶性であ
り、賦型剤、希釈剤、補助剤などと共に、クリーム、ロ
ーション、粉末剤、軟膏などの形で剤型化される。これ
らの化粧料及び医薬用製剤ｄ：常法により製造できる。

本発明の皮膚外用剤に含有されるグルタチオン誘導体の
含有量は通常０３０１〜５重量係であり、この中でも、
皮膚の黒化を予防することを目的とする化粧料の如き場
合には０．１〜１重量重量節囲が好適には選択され、ま
た、メラニン色素の脱色等を目的とする治療剤の如き場
合には１重量％以上の範囲が好適には選択されるもので
ある。０．０１１重量％シ少なり含有量では皮膚に対し
本発明の皮膚外用剤を塗布しても経皮吸収量が皮膚の黒
化を防止する至適量とならず、また５重量％を超えると
、過度のチロシナーゼ活性阻害による不自然な脱色効果
を皮膚に与えやすいことから、これらの範囲は避けた方
が良ｂ０ また１本発明に係るグルタチオン誘導体を皮膚外用剤に
含有させる場合には、これらを単独であるいは併用して
も、またその他の還元性物質と共に用いても良い。

ここで、本発明のグルタチオン誘導体の−っであるグル
タチオン−８−スルフオン酸ナトリウム（合成例１．）
のチロシナーゼ活性阻害作用について、グルタチオンを
比較品として実験した結果を以下に説明する。

（１）実験方法 酵素チロシナーゼはＨａｒｄｉｎｇ　−Ｐａ５ｓａｙ　
７クスメラノーマから抽出した酵素を使用した。

基質はＬ−ＤＯＰＡを使用した。グルメチオン−８−ス
ルフォン酸ナトリウム及ヒグルタチオンは０．１　Ｍ　
ＩＪン酸緩衝液にそれぞれ所定の濃度に溶解したものを
作成した。

０試料溶液濃度 グルメチオン−８−スルフオン酸ナトリウム（本発明品
） ５ｘ　１　ｏ−２Ｍ　（Ｂ）　、　　Ｉ　Ｘ　１０−”
Ｍ　（Ｃ）、３　ｘ　１０”’Ｍ　（Ｄ） グルタチオン（比較品） １、　Ｘ　１０−　”Ｍ　（Ｅ） ０反応液組成 酵素溶液　　　　　　　　　　　０．２　ｍＡ！５　ｍ
Ｍ　Ｌ　−Ｄ　ＯＰ　Ａ　　　　　　　１．００．１Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ，６，８）　　１．５試料溶液　　
　　　　　　　　　０．３（計）３．０ｍ７ 試料溶液を添加しないコントロール系（Ａ）はリン酸緩
衝液を１．８　ｍｌとした。上記反応液を３７℃で反応
を開始し、ドーパクロームの生成を４７５　ｎｍの吸光
度の増加として分光光度計で経時的に測定した。

（２）実験結果 チロシナーゼ活性に対するグルタチオン−８−スルフオ
ン酸ナトリウム及びグルタチオンの阻害作用を第２図に
示した。

第２図の結果が示す如く、本発明のグルタチオン誘導体
は、比較品であるグルタチオンと比較して若干阻害作用
強度が低下してｂるものの、生体内でグルタチオンに分
解してチロシナーゼ活性を阻害し、充分にドーパクロー
ムの生成全低下させることが実証された。

また、第２図において、本発明のグルタチオン誘導体に
おける誘導期の消失は、Ｓ−スルフォン酸誘導体化によ
って、ＳＨ化合物特有の還元性が失なわれたことによる
と推定される。

更に、本発明皮膚外用剤の実使用系における評価を行な
うため、本発明の皮膚外用剤と従来公知のグルタチオン
乃至はグルタチオン誘導体を含有した皮膚外用剤を用い
て、皮膚に対する色黒、シミ、ソバカスの防止の使用テ
ストを行なったが、ここにおいても本発明の皮膚外用剤
の効果が優れていることが実証された。

以上詳述した如く１本発明は、グルタチオンの持つ薬理
効果を維持しながら、安定性面に秀でたグルメチオン誘
導体を得たことであシ、また。これを効果的に含有させ
ることにより、従来になく皮膚の黒化を防ぎ、シミ、ソ
バカスを防止する優れた皮膚外用剤を得たことである。

次に１本発明の皮膚外用剤の実施例を示す。

尚、配合割合は重量部である。

実施例１．　クリーム （Ａ）セメノール　　　　　　　　　　　　　　７，０
鯨ロウ　　　　　　　　　　　　　　３．０ラノリン　
　　　　　　　　　　　　　　２．０流動パラフイン　
　　　　　　　　　２０・０抗酸化剤　　　　　　　　
　　　　　　０．１ソルビタンモノオレート　　　　　
　　　２．０ポリオキシエチレンモノオレート　　　３
．５（Ｂ）グリセリン　　　　　　　　　　　　５．０
グルタチオン−８−スルフオン酸ナトリウム１．０ 精製水　　　　　　　　　　　　　　　５６．２（Ｃ）
香　料　　　　　　　　　　　　０．２（方法） （Ａ）及び（Ｂ）を別個に８０℃に加熱して溶解し、両
者を混合乳化し、冷却して（Ｃ）を加え製品とする。

実施例２．乳　液 （Ａ）　Ｐ　ＯＥ　（５０）硬化ヒマシ油　　　　　　
　１．５ヤシ油脂肪酸七ノグリセライド　　　　１．０
オレイン酸トリグリセライド　　　　　８．０（Ｂ）グ
リセリン　　　　　　　　　　　　２．５Ｎ−アセチル
グルタチオン−８−スルフオン酸ナトリウム　　　　　
　　　　　　　　　０．５精製水　　　　　　　　　　
　　　　８６．３（Ｃ）香　料　　　　　　　　　　　
　０．２（方法） （Ａ）及び（Ｂ）を別個に７０℃に加熱溶解し、（Ｂ）
に（Ａ）を加えて乳化し、冷却しながら（Ｃ）を加えて
製品とする。

実施例３．　ローション （Ａ）エタノール　　　　　　　　　　　　　１０．〇
プロピレングリコール　　　　　　　　５．ＯＰ　ＯＥ
　（５０）硬化ヒマシ油　　　　　　　０．５香料　　
　　　　　０．２ （Ｂ）クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　０．１
５クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　０．１メチ
ルノ寸ラベン　　　　　　　　　　　　０．０５Ｎ−ア
セチルジエチルグルタチオン−８−スルフオン酸ナトリ
ウム　　　　　　　　　０．２精製水　　　　　　　　
　　　　　　８３．８（方法） （Ａ）及び（Ｂ）を室温で溶解し、（Ｂ）に（Ａ）を加
え可溶化して製品とした。

実施例４．軟　膏 （Ａ）ミツロウ　　　　　　　　　　　　　　　２．５
スクワラン　　　　　　　　　　　　　７．５固パラ　
　　　　　　　　　　　　　　　７，５流動パラフイン
　　　　　　　　　　１０．０ワセリン　　　　　　　
　　　　　　　２２．５ソルビタンモノオレート　　　
　　　　３．５（Ｂ）　Ｎ−オレオイルジアリルグルメ
チオン−８−スルフオン酸ナトリウム　　　　　　　２
．０メチルノ寸ラベン　　　　　　　　　　　　０．１
精製水　　　　　　　　　　　　　　４２．９（方法） （Ａ）を７０℃で加熱溶解し、これに別に７０℃で加熱
した（Ｂ）を加えて、撹拌混合した後、冷却して製品と
した。

【図面の簡単な説明】

第１図は合成例１．で作られたグルタチオン−８゛　　
−スルフォン酸す）　１７クムの核磁気共鳴吸収スペク
トルである。第２図はチロシナーゼ活性阻害作用につい
て経時後のドーパクローム生成量の結果を示したもので
あシ、図中、（Ａ）はコントロール、（Ｂ）はグルメチ
オン−８−スルフオン酸ナトリウムの５Ｘ１０−”Ｍ濃
度反応液％　（Ｃ）はグルタチオン−８−スルフオン酸
ナトリウムのＩ　Ｘ　１０””　Ｍ濃度反応液、（Ｄ）
はグルタチオン−８−スルフォン酸す）　ｌラムの３×
１０”２Ｍ濃度反応液、（Ｅ）はグルタチオンのＩ　Ｘ
　１０−’Ｍ濃度反応液である。 第１図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はＨまたは飽和・不飽和アシル基、Ｒ＿
   ２はＨまたはアルキル基、アルケニル基、ＭはＨまたは
   アルカリ金属、１／２アルカリ土類金属、第４級アミン
   を表わす。） で示されるグルタチオン誘導体。 ２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はＨまたは飽和・不飽和アシル基、Ｒ＿
   ２はＨまたはアルキル基、アルケニル基、ＭはＨまたは
   アルカリ金属、１／２アルカリ土類金属、第４級アミン
   を表わす。） で示されるグルタチオン誘導体を含有することを特徴と
   する皮膚外用剤。