JPH11246345A - 脱色素性組成物 - Google Patents
脱色素性組成物Info
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- JPH11246345A JPH11246345A JP10367429A JP36742998A JPH11246345A JP H11246345 A JPH11246345 A JP H11246345A JP 10367429 A JP10367429 A JP 10367429A JP 36742998 A JP36742998 A JP 36742998A JP H11246345 A JPH11246345 A JP H11246345A
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Abstract
は皮膚科用組成物として有用である組成物の提供。 【解決手段】本発明は、生理学的に許容されうる媒体中
に、一般式(I): 【化1】 (式中のRならびにR' は、それぞれ独立にC1-6 アル
キル基または水素原子)の化合物、あるいはこの化合物
の生理学的に許容されうる塩。
Description
性成分を含む化粧品あるいは皮膚科用の脱色素性組成
物、ならびに皮膚の薄色化あるいは色素斑の処置にあた
ってのその使用に関するものである。
制御することが、かつてない重要性を有するようになっ
ている。というのも、社会文化上、あるいは美容上の理
由から、皮膚の色を薄くしたり、色素沈着異常によって
生じた色素斑を淡色化あるいは消去したりする化粧品に
対する要望が高まっているからである。哺乳類、特にヒ
トの皮膚ならびに外部骨格の色素沈着は、メラニンの存
在によって生じる。メラニンは、複雑な重合体からなる
顔料で、その色も、褐色−黒色(ユーメラニン,eumela
nin )から、赤色(フェオメラニン,phaeomelanin)ま
での範囲にわたっている。メラニンの生合成(メラニン
形成)は、メラノサイトとして知られる特化された細胞
が担っており、このメラノサイトは、目、毛根、皮膚に
多数存在している。メラニン形成の各過程は、今日で
は、比較的よくわかっている。メラニン形成の各過程の
うち、チロシンをジヒドロフェニルアラニン(DOP
A)に、そしてさらにドーパキノンに酸化するチロシナ
ーゼとして知られる金属酵素の支配下にあるのは、最初
の2反応のみである。その後の過程は、いずれも、酵素
の関与なしに自発的に進行する。したがって、メラニン
形成を阻害あるいは刺激することが所望される場合に
は、チロシナーゼの活性を変化させることによって調節
を行うのが最も容易である。
ニン生合成を阻害する脱色素性活性物質は、いくつか知
られている。そのうちの一部、たとえばコウジ酸は、チ
ロシナーゼが機能するうえで必須の銅イオンを錯化する
ことによって、チロシナーゼの合成あるいは成熟を抑制
する。別の活性物質は、基質の類似物質として働いた
り、酵素の活性部位を占有したり、チロシンあるいはD
OPAと競合したりすることによって、チロシナーゼの
活性を直接阻害する。こちらは、周知の脱色素性活性物
質で、高度の細胞毒性ゆえに今日では使用が厳しく管理
されているヒドロキノンや、いくつかの植物から抽出さ
れる脱色素性の化合物であるアルブチン(4−ヒドロキ
シフェニル−β−D−グルコピラノシド)の場合に相当
すると考えられる(フランス国特許第94/08750号参
照)。特願昭63−8317には、皮膚薄色化力を有す
る外用の物質で、活性成分としてケリドン酸を含有する
物質が開示されている。この酸は、各種植物中に存在
し、とくに、ケリドイン(chelidoin)から抽出が可能で
あるが、アセトンならびにシュウ酸エチルから有機合成
しうることも従前より公知である(リーゲルら(E.R. R
iegel and M.C. Reinhard, Journal of American Chemi
cal Society (1926), 48, pages 1334-1344)およびデュ
クローら(J. Duclaux and J. Barbiere,Bulletin de l
a Societe Chimique de France (1933), 53, pages 564
-569 ))。
物であるジエチルアセトン−α、α'−ジオキサレート
がチロシナーゼ阻害活性を有しており、このジエチルア
セトン−α、α' −ジオキサレートが脱色素性組成物の
活性成分として適当であることを、予想外にも見いだし
た。したがって、本発明の主題は、活性成分として、ア
セトン−α、α' −ジオキサレート型化合物を含む化粧
品あるいは皮膚科用の脱色素性組成物、ならびに皮膚の
薄色化あるいは色素斑の処置にあたってのその使用にあ
る。本発明の別の主題は、上記に記載の組成物を使用し
て、皮膚の薄色化または色素斑の皮膚科的処置を行う方
法にある。
らびに実施例に照らして明らかとなるはずである。本発
明の化粧品あるいは皮膚科用組成物は、生理学的に許容
されうる媒体中に、一般式(I):
キル基または水素原子)の化合物、あるいはこの化合物
の生理学的に許容されうる塩が含まれていることを特徴
としている。本発明の好適実施態様では、2つの基Rな
らびにR' は同一でも異なっていてもよく、アルキル
基、好ましくはC1-6 アルキル基である。ジエチルアセ
トン−α、α' −ジオキサレート、すなわち、式(I)
で、2つの基Rがエチル基である化合物が特に好まし
い。本発明の組成物は、乳液、クリーム、またはジェル
の形態とするのが好ましい。本発明の組成物は、活性成
分を、ベクターに担持させた形態、すなわち、リポソー
ムのようなベクターに封入したかたちで含むのが好まし
い。式(I)の活性成分は、本発明の組成物中に、0.
1から5重量%の濃度、好ましくは、0.25から3重
量%の濃度で存在している。
る媒体は、主に水から構成されるものである。この媒体
には、化粧品あるいは皮膚用薬剤に一般に使用される助
剤を含有させることができる。こうした助剤としては、
たとえば、植物油あるいは鉱油(リポソーム)、乳化
剤、増粘剤、保存剤、染料、芳香剤、防菌剤、PH調節
剤がある。本発明の新規な活性成分のインビトロでの効
果は、チロシナーゼ−チロシン酵素反応ならびにチロシ
ナーゼ−DOPA反応を阻害する能力を測定し、また、
ヒト皮膚外植片に対する脱色素力を評価することによっ
て調べた。インビボでの脱色素効果は、黒色のマウスの
尾の色素沈着を測定する際の標準的な方法にしたがって
測定した。生体材料を用いたインビボならびにインビト
ロでの試験に際しては、参照物質としてヒドロキノンを
用いた。ヒドロキノンは、脱色素性を有することが公知
の活性成分で、ある程度の細胞毒性も有している。すべ
ての事例で、本発明の好適な脱色素性活性成分は、ヒド
ロキノンの濃度より低い塗布濃度であっても、ヒドロキ
ノンと同等あるいはヒドロキノンより高い効果を有する
ことが示された。
性評価では、50%致死用量値(LD50)は、2000
mg/kg 以上であった。したがって、ジエチルアセトン−
α、α' −ジオキサレートは、危険性のある生成物とし
て分類されるものではない。効果が十分高く、毒性がな
いという利点に加えて、本発明の好適な活性成分は、ア
セトン、シュウ酸エチルといった安価な化学化合物を使
用して一つの容器で単純な有機合成方法を使用して製造
することができ、しかも収率(70%)が高く、調製が
容易だという利点も有している。この点で、本発明の活
性成分は、アルブチン等の植物材料から抽出した脱色素
性活性成分のように、成分抽出にサイズ分け手段が必要
で、活性成分が少量しか得られない成分とは異なり、有
利である。以下の実施例は、本発明を例示することを目
的とするものであって、本発明は、これらの実施例によ
って限定されることはない。
を行えるようにした2リットル入り反応容器に、アセト
ン58g、シュウ酸ジエチル150g、無水アブソリュ
ートエタノール410gにナトリウムエトキシド136
gを溶解することによって得た溶液(溶液A) のうちの
273gを順次加えた。反応混合物を75℃に加熱し
た。2、3分すると、溶液が濁ってきた。次に、シュウ
酸ジエチルをさらに160gと、溶液Aの残量(必要に
応じて60℃に加熱)を加えた。温度を75℃に保ちつ
つ、混合物を激しく撹拌しつづけた。多量の緑黄色沈殿
が形成し、その結果、ほぼ全体が固形となった。反応混
合物が冷えてから、濃硫酸(d=1.18)300ml
と、砕氷800gを加えた。この混合物を2時間以上攪
拌し、ナトリウムエトキシドを中和した。焼結漏斗で沈
殿を濾別し、弱酸性(pH=6)の氷冷水1リットルで
3回洗浄し、pH=7の氷冷水1リットルで1回洗浄し
た。沈殿を、室温で1週間乾燥させた。淡褐色−黄色の
沈殿180g(収率70%)が得られた。
(ppm) (250MHz 、CDCl3中):1.40(6
H、トリプレット)、4.30−4.45(4H、カル
テット)、6.38(2H、シングレット) 13C NMR: TMSに対するδ(ppm) (300MH
z,CDCl3中):14.147;62.849;10
4.100;161.611;162.131;19
6.496
ては、乳濁液を調製する際の標準的な方法を用いた。水
と脂肪系の物質をそれぞれ別々に80℃に加熱し、その
後、同時に冷却も行いつつ、これらを撹拌機(たとえば
ターボミキサーあるいはプラネタリーミキサー)で撹拌
混合した。温度が30ないし40℃となったところで、
活性成分を純粋なまま(脱色素乳化物I)、あるいは、
ベクターに封入して(脱色素用乳液II−IV)、芳香剤と
ともに加えた。混合物が完全に冷却するまで、撹拌を続
けた。得られた生成物は、淡黄色ないし淡褐色である。
処方例2−4で使用した5%のジエチルアセトン−α、
α' −ジオキサレートを含むリポソームは、下記の組成
を有している。
ートのチロシナーゼのインビトロの阻害活性I.L−DOPA−チロシナーゼ反応の阻害 L−DOPAがドーパキノンとなる酸化反応での、ジエ
チルアセトン−α、α' −ジオキサレートによるチロシ
ナーゼの阻害を、薄層クロマトグラフィーで調べた。G
60シリカゲルプレート上に、ジエチルアセトン−α、
α' −ジオキサレートのエタノール(96%)への1%
溶液10μlを載置した。移動触媒は、ブタノール/水
/酢酸の混合物(4/1/1、v/v/v)として、高
さ10cmまで移動させた。乾燥後、プレート全体に、
L−DOPA溶液(1M)、次いでチロシナーゼ溶液
(238IU/ml )をスプレーした。日光に当てたとこ
ろ、背景が褐色のところに、Rfが0.80の領域に白色の
バンドが見えた。この白色のスポットは、基質であるL
−DOPAをドーパキノンに転化させるチロシナーゼ活
性の不在ゆえに生じたもので、ドーパキノンは光の存在
下では自発的に褐色顔料に転化する(褐色の背景)。こ
のように、ジエチルアセトン−α、α' −ジオキサレー
トは、L−DOPA−チロシナーゼ反応を効果的に阻害
した。
エチルアセトン−α、α' −ジオキサレートによるチロ
シナーゼの阻害を、可視領域での吸収分光分析によって
調べた。吸収分光分析は、基質であるチロシンからチロ
シナーゼによってインビトロで生成されるメラニンにつ
いての分光分析(477nmでの吸収)を行った。調べた
濃度範囲で、477nmでの吸収がチロシナーゼ活性と直
接比例していることを示すために、各種の既知量のチロ
シナーゼを使用して較正曲線を作成した。その際には、
下記の酵素溶液ならびに基質溶液を調製した。 −チロシナーゼ原液: チロシナーゼ(2400 IU/ml ) 10 mg ビストリス緩衝液(0.1M、pH6.5 ) 1 ml 十分量の水 50 ml −チロシン原液: L−チロシン 0.04 g 十分量の水 100 ml
6.5 )と5.0mlのチロシン原液を、0ml、1.2ml、
2.0ml、および2.5mlのチロシナーゼ溶液に加え、
水を加えて全量を10.0mlとした。これらの混合物を水浴
中で37℃にて1時間30分インキュベートし、その
後、4℃まで急冷した。溶液の吸収を、チロシナーゼを
含まない溶液に対してλ=477nmで測定したところ、
曲線が式 y= 0.813x + 1.27 x 10 -3で表され、相関関
数が0.999 であるような較正曲線を描くことができた。
インキュベートした。溶液を4℃まで急冷してから、チ
ロシナーゼを含まないブランクを参照しつつ、477nm
での溶液の吸収を読みとった。上記条件で同一の実験を
5回繰り返した結果を、下記の表1に示す。
ルアセトン−α、α' −ジオキサレートは、インビトロ
で、L−チロシンからのチロシナーゼによるメラニンの
生成を効果的に阻害する。
α' −ジオキサレートの皮膚外植片の脱色力 メラニン細胞中でのジエチルアセトン−α、α' −ジオ
キサレートのチロシナーゼ阻害活性を、皮膚外植片を用
いて組織学的に調べた。腹壁形成術を行った際に得られ
たヒト皮膚外植片を解凍し、10%(w/v)ホルムアルデ
ヒド溶液中で30分間固定した後、0.005MのL−DOP
Aならびに試験生成物の存在下で、37°Cにて15時
間インキュベートした。ジエチルアセトン−α、α' −
ジオキサレートは、DMSOの10%(v/v)水溶液への
濃度0.5%、1%、ならびに2%(w/v)の溶液として
使用した。参照用生成物として、公知のチロシナーゼ阻
害物質であるヒドロキノンを、DMSOの10%(v/v)
水溶液中への濃度1.1%(w/v)の溶液として使用し
た。0.005MのL−DOPAのみの存在下でインキュベー
トした対照用の外植片も、並行して調製した。組織学的
検査に際しては、パラフィン包埋した外植片から、厚さ
4μm の切片を切り出し、クレジルバイオレットで染色
した。結果を、下記の表2に示す。光学顕微鏡で白色光
で撮影した写真を用いると、チロシナーゼ活性を反映し
たメラノサイトの着色を目視評価することができる。結
果を、下記の表2に示す。
濃度0.5%、1%、ならびに2%(w/v)で調べたジエ
チルアセトン−α、α' −ジオキサレートによって、チ
ロシナーゼ活性が完全に阻害された。
α' −ジオキサレートによる黒色のネズミの尾の脱色力 ジエチルアセトン−α、α' −ジオキサレートの脱色効
果を、活性成分をリポソームベクターへの封入形態とし
た2種の組成物について調べた。その際には、効果に定
評のあるヒドロキノン含有の市販品(コレクテュール・
アンチタッシュ・リエラック(Correcteur anti-taches
Lierac 、リエラック斑点修正液)、参照番号L908
/1)との比較を行った。 組成物1:0.5%量のジエチルアセトン−α、α' −
ジオキサレートが、99.0%のリポソーム中に封入さ
れているジェル 組成物2:0.5%量のジエチルアセトン−α、α' −
ジオキサレートが、10.0%のリポソーム中に封入さ
れている乳液 参照物:2%のヒドロキノンを含むジェル 各組成物を、黒色ネズミ4匹の尾に、28日間にわたっ
て毎日塗布した。各マウスについて、明るさのパラメー
タL*を、測色計を用いて、0日目(DO) 、15日目
(D15)、28日目(D28)に測定した。各生成物の効果
(%)を、下記の式にしたがって計算した。 E%=((EDY − EDO)/EDO)100 表3に、各生成物について得られたパラメータL*の値
と、15日間ならびに28日間の処置後の効果(E%)
を示す。各値は、4匹のネズミについて計算した平均±
標準偏差である。
の活性成分を含有する2種の組成物の方が、従来技術の
生成物より良好な結果を示し、塗布濃度が低い場合に関
しても、結果は同一であった。また、濃度を10倍とす
ると効果は2倍となり、ジエチルアセトン−α、α' −
ジオキサレートが、用量依存的に作用することも見いだ
された。以上の説明が、単に例示を目的とするものであ
って、本発明を何ら限定するものではないこと、そして
本発明の文脈に沿って各種の変更や改変を行いうること
は明らかであろう。
成物であり、皮膚の薄色化又は色素斑の治療・予防に有
用である。本発明組成物は効果が十分高く、毒性がない
利点に加えて製造が容易である。
Claims (9)
- 【請求項1】生理学的に許容されうる媒体中に、一般式
(I): 【化1】 (式中のRならびにR' は、それぞれ独立にC1-6 アル
キル基または水素原子)の化合物、あるいはこの化合物
の生理学的に許容されうる塩が含まれていることを特徴
とする化粧品あるいは皮膚科用組成物。 - 【請求項2】RならびにR' の2つの基が、アルキル基
であることを特徴とする請求項1に記載の組成物。 - 【請求項3】RならびにR' の2つの基が、エチル基で
あることを特徴とする請求項2に記載の組成物。 - 【請求項4】組成物が、乳液、クリーム、またはジェル
の形態であることを特徴とする請求項1ないし3のいず
れかに記載の組成物。 - 【請求項5】式(I)の化合物を、好ましくはリポソー
ムベクターに封入されたかたちで含むことを特徴とする
請求項1ないし4のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項6】式(I)の化合物を、0.1から5重量%
の割合、好ましくは、0.25から3重量%の割合で含
むことを特徴とする請求項1ないし5のいずれかに記載
の組成物。 - 【請求項7】生理学的に許容されうる媒体が、水を含
み、さらに必要に応じて、他の化粧品あるいは皮膚科用
の助剤、たとえば、植物油あるいは鉱油、乳化剤、増粘
剤、保存剤、染料、芳香剤、防菌剤、PH調節剤、ある
いは他の類似した助剤を含むことを特徴とする請求項1
ないし6のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項8】請求項1ないし7のいずれかに記載の組成
物を皮膚に塗布することを特徴とする皮膚の薄色化また
は皮膚色素斑の美容処置方法。 - 【請求項9】色素沈着異常によって生じた色素斑の処置
に使用する皮膚科用処方剤を調製するにあたっての、請
求項1ないし5のいずれかに記載の組成物の使用。
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