JP2578394B2 - 美白剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、上皮などにおけるメラ
ニンの生成の抑制を有する美白剤に関する。更に詳しく
は、本発明は美白外用剤及び浴剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】古来より我が国において、肌色の白さと
透明感は、洗練された美しさの基本的要件であったが、
近年、いくつかの優れた素材開発によりメラニンの生合
成機序に直接作用する化粧料が汎用されるようになって
来た。例えば、チロシンよりドーパクロームを経てメラ
ニン合成を行う酸化酵素チロシナーゼの活性阻害作用を
有する化合物としては、コウジ酸、Ｌ−アスコルビン酸
およびその誘導体または各種硫黄化合物等を挙げること
ができる。また、チロシナーゼ合成阻害作用を有する化
合物としては、アルブチンを挙げることができる。

【０００３】

【発明が解決しようとする問題点】これらの化合物に共
通した欠点は、作用そのものがマイルドで効果を実感す
るのに、１ヶ月程度の連用が必要であることと、さらに
物性的には、水溶性が高く酸化分解や変色を起こしやす
く、安定な製剤を得るのが困難であるなどの欠点を有し
ている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、テプレノ
ンが粘膜保護修復、細胞増殖賦活、リン脂質合成促進作
用などを有し、極めて高い安定性と、物性上も好ましい
性質を兼ね備えていることに着目し、培養細胞を用いた
実験系で鋭意検討を続けた結果、従来より胃潰瘍または
胃炎の治療剤として広く使用されているこのテプレノン
が意外にも強力なチロシナーゼ生合成阻害作用があるこ
とを発見し、本発明を完成するに至った。

【０００５】即ち本発明は、テプレノンを有効成分とし
て含有する美白剤、詳しくは皮膚美白作用を有する外用
剤及び浴剤である。

【０００６】本発明におけるテプレノンとは、下記構造
式で示される化合物であり、化学名はゲラニルゲラニル
アセトンである。

【０００７】

【化１】

【０００８】すなわち、本発明の第１の目的は、皮膚な
どにおけるメラニン生成を抑制し、皮膚を色白にするテ
プレノンを含有して成る外用剤及び浴剤を提供すること
である。

【０００９】本発明におけるテプレノンの使用量は製剤
の形態により一概に言えないが、通常全重量に対し０.1
〜２０重量％であり、好ましくは０.5〜１０重量％、さ
らに好ましくは１.0〜１０重量％である。

【００１０】本発明者らは、更に、鋭意研究を進めた結
果、テプレノンがコウジ酸、Ｌ−アスコルビン酸などの
従来公知の美白作用を有する物質との相乗作用により、
より一層強力な美白作用を発現することを見いだし本発
明を完成した。即ち、本発明は、（１）テプレノンおよ
び（２）コウジ酸、Ｌ−アスコルビン酸およびアルブチ
ン並びにこれら誘導体から選ばれる１種または２種以上
の美白作用を有する物質を含有することを特徴とする美
白用組成物である。本発明にかかる美白用組成物は、外
用剤、浴用剤などとすることができる。

【００１１】すなわち、本発明の第２の目的は、本発明
にかかる美白用組成物により、コウジ酸、Ｌ−アスコル
ビン酸等の美白効果の発現を、より一層強力かつ速やか
にすることである。

【００１２】本発明の組成物においては、テプレノン
に、コウジ酸、Ｌ−アスコルビン酸、およびアルブチン
並びにそれらの化学的誘導体から選択される１種または
それ以上の物質を配合することを特徴とする。しかし
て、テプレノンに配合されるべき物質の中で特に好まし
い化合物はコウジ酸またはＬ−アスコルビン酸である。

【００１３】テプレノンの使用量は製剤の形態により一
概に言えないが、通常全重量に対し０.1〜２０重量％で
あり、好ましくは０.5〜１０重量％、さらに好ましくは
１.0〜１０重量％である。

【００１４】本発明におけるコウジ酸、Ｌ−アスコルビ
ン酸、アルブチン及び／又はそれらの化学的誘導体の使
用量は、通常全使用量に対し０.1〜２０重量％であり、
好ましくは０.5〜１０重量％、さらに好ましくは１.0〜
１０重量％である。

【００１５】本発明による美白剤及び美白用組成物の形
状は特に限定されず、クリーム、軟膏、ローション、乳
液、貼付剤など、所望の形状とすることができる。ま
た、本発明による浴剤も特に限定されず、通常用いられ
る剤形とすることができる。これら製剤の基剤原料とし
ては、化粧品、医薬部外品、医薬品等に通常使用される
各種原料を用いることが可能である。かかる美白外用剤
または浴剤を製造するには一般に実施されている化粧品
の製造方法を用いることができる。

【００１６】使用できる基剤原料としては、動植物油、
鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、
脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アル
コール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱
物類、精製水などの公知の原料が挙げられる。さらに必
要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防
黴剤、着色料、香料などを添加することができる。ま
た、他の美白作用や美肌作用を有する有効成分、血流促
進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミ
ノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもで
きる。

【００１７】本発明による美白外用剤は、化粧品として
使用される他、医薬品としても使用することができる。

【００１８】本発明にかかるテプレノンを含有する美白
作用を有する外用剤を製造するには、通常用いられる方
法によることができる。例えば、クリーム剤を製造する
には、テプレノンにスクワラン、ミリスチン酸イソプロ
ピル、セトステアリルアルコール、ポリオキシエチレン
（２０）モノステアリン酸ソルビタン等を約８０℃に加
温して混和し油相とする。別に、グリセリン等を精製水
に溶解し、約８０℃に加温して水相とし、攪拌しながら
油相に添加する。高速乳化機を用いて乳化後室温に冷却
してテプレノンを含有するクリーム剤を得ることができ
る。

【００１９】また、本発明にかかる美白浴用剤とは、入
浴時に浴槽中の湯に溶解して使用するものを意味し、錠
剤、顆粒剤、散剤、液剤等として供することができる。
その製造法は一般に用いられる方法によることができる
が、テプレノンは水に不溶性の物質であるため、界面活
性剤の添加が不可欠である。

【００２０】

【作用】本発明による美白外用剤または浴剤は、ヒト上
皮の色素細胞においてチロシナーゼの生合成を抑制する
ことによると考えられる。このことは、以下の試験例に
示すように本発明にかかる化合物が細胞毒性を示すこと
なく、メラニン量を抑制することから示唆されるもので
ある。

【００２１】即ち、マッシュルーム由来のチロシナーゼ
酵素に対し、テプレノンは0.０１〜０.1％濃度において
も酵素活性阻害作用を示さないが、一方マウス由来のＢ
１６メラノーマ細胞に対するメラニン生成抑制効果で
は、コントロールに対して試料濃度１×１０^-4％で８５
％、２×１０^-4％で８０％、３×１０^-4％で７０％のメ
ラニ生成抑制が認められた。またこの実験で、Ｂ１６メ
ラノーマ細胞のタンパク量は変化せず、ミトコンドリア
量は増加の傾向にあり、さらに、この試料濃度まで細胞
毒性は認められなかった。このテプレノン添加培養系で
のＢ１６メラノーマ細胞中のチロシナーゼ量をＳＤＳペ
ージ電気泳動法により分離測定したところ、チロシナー
ゼ量は、添加したテプレノンの濃度に比例して低下する
ことが解った。また、テプレノン添加により、メラニン
量を抑制されたＢ１６メラノーマ細胞を再度、テプレノ
ンを含まない系で培養した場合、細胞内メラニン量は順
調に増加することより本抑制作用が可逆的な阻害作用で
あることを確認している。

【００２２】本発明製剤に使用されているテプレノンの
チロシナーゼ酵素群合成阻害とそれによるメラニン生成
抑制の作用機序に関与する詳細な知見は現在のところ明
らかではないが、本発明にかかるテプレノンが、色素細
胞内でのチロシナーゼ酵素のインデューサーとして働い
ている活性酵素やラディカル生成物に対してスキャベン
ジャー的に作用しているためと考えられる。

【００２３】本発明による美白用組成物は、テプレノン
と、コウジ酸、Ｌ−アスコルビン酸等の他の美白作用を
有する物質との相乗作用により効果を現すと考えられ
る。その理由はコウジ酸、Ｌ−アスコルビン酸の作用
が、チロシナーゼ活性阻害作用にあり、テプレノンの作
用は、チロシナーゼ合成阻害作用にあるためであろうと
考えられる。即ち、テプレノンがチロシナーゼの合成を
阻害するため細胞内チロシナーゼ量が減少し、更にその
チロシナーゼ活性をコウジ酸、Ｌ−アスコルビン酸が阻
害するため、両者が強力にメラニン合成を阻害するので
あろうと推察される。

【００２４】

【効果】本発明の美白用組成物の目的であるテプレノン
と既存の美白素材との併用が、既存の素材のポテンシー
の限界をどのように高めるかについて、実験で示す。す
なわち、コウジ酸0.０１〜0.０３％を添加した培地でマ
ウス由来Ｂ１６メラノーマ細胞を５日間培養すると、メ
ラニン量はコントロール培養細胞に比べ、９８〜８０％
に低下したが、さらに、テプレノン１×１０^-4〜３×１
０^-4％（１−３ｐｐｍ）を加えた培養系でのメラノーマ
細胞中のメラニン量は６５〜６３％にまで低下した。コ
ウジ酸に対する同等な併用効果をアルブチンで得ようと
した場合アルブチン１×１０^-3〜３×１０^-3％（１０−
３０ｐｐｍ）の濃度の添加が必要である。

【００２５】このようにして、本発明にかかる、テプレ
ノンと既存素材との併用の優れた有効性が確認された。
これは本発明にかかるテプレノンが物性的にも作用機序
の上からも従来にないユニークな特徴を持ったチロシナ
ーゼ合成阻害剤であるためである。

【００２６】上記のように本発明の美白剤および美白用
組成物は、上皮における強力なメラニン生成抑制作用を
有するため、色素の異常沈着によるシミの部分の着色を
急速に緩和し、日焼けによる着色を強力に防ぎ、また日
焼け後に使用することにより、日焼けの褪色を、より一
層早めることができる。

【００２７】次に実施例と使用効果試験とを掲げて、本
発明を更に具体的に説明する。但し、本発明は、これら
に決して限定さるものではない。

【００２８】

【実施例】

実施例１ １％テプレノン・クリーム

【００２９】

【表１】 原料 配合量（重量％） １）テプレノン 1.0 ２）スクワラン 10.0 ３）ミリスチン酸イソプロピル 7.0 ４）ベヘニルアルコール 1.0 ５）セトステアリルアルコール 5.5 ６）ステアリン酸モノグリセリン 2.0 ７）ｄ−α−トコフェロール 0.05 ８）ＰＯＥ（20）モノステアリン酸ソルビタン 2.0 ９）キサンタンガム 0.1 １０）1,3 −ブチレングリコール 2.0 １１）グリセリン 3.0 １２）ソルビトール 5.0 １３）パラベン 0.2 １４）精製水 加えて100.0

【００３０】＜製法＞原料１〜８を秤取し、８０〜９０
℃に加温溶解し、油相とする。原料９、１０を混和し、
原料１１〜１４を加え、８０〜９０℃に加温、攪拌、溶
解し、水相とする。攪拌下、油相を水相に添加し、ホモ
ミキサーを用いて乳化後、攪拌しながら室温まで冷却
し、テプレノンを１％含有するクリーム剤を得た。

【００３１】実施例２ ３％テプレノン含有軟膏剤

【００３２】

【表２】 原料 処方量（重量％） １）テプレノン 3.0 ２）プラスチベース５０Ｗ 97.0

【００３３】＜製法＞原料１を秤量し、原料２を攪拌、
混和しながら徐々に加え、十分混練し全質均等とし、３
％テプレノン含有軟膏剤を得た。

【００３４】実施例３ 0.５％テプレノン含有ローショ
ン剤

【００３５】

【表３】 原料 処方量 １）テプレノン 0.5g ２）精製大豆レシチン 0.7g ３）エタノール 10.0ml ４）ｄ−α−トコフェロール 0.02g ５）プロピレングリコール 3.0g ６）キサンタンガム 0.1g ７）パラベン 0.1g ８）精製水 加えて100.0ml

【００３６】＜製法＞原料６、７を原料５と混和し、精
製水４０ｍｌを加え、８５℃に加温、攪拌し、溶解した
のち、室温まで冷却した。原料１〜４を混和、６０℃に
加温溶解し、精製水４０ｍｌ中に攪拌下に添加し乳濁液
を製し、これに先に調製した水溶液を混和し、精製水を
加え、全量を１００ｍｌとして0.５％テプレノン含有ロ
ーションを得た。

【００３７】実施例４ 浴剤

【００３８】

【表４】 原料 処方量 １）硫酸ナトリウム 69.2g ２）炭酸水素ナトリウム 24.0g ３）塩化ナトリウム 4.0g ４）テプレノン 1.0g ５）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.8g ６）香料 1.0g

【００３９】＜製法＞上記各化合物を均一に混合し、テ
プレノン含有浴剤を得た。

【００４０】［比較例］実施例１と同様の方法で、次の
処方により比較例１を得た。

【００４１】

【表５】 原料 配合量（重量％） １）スクワラン 10.0 ２）ミリスチン酸イソプロピル 7.0 ３）ベヘニルアルコール 1.0 ４）セトステアリルアルコール 5.5 ５）ステアリン酸モノグリセリン 2.0 ６）ｄ−α−トコフェロール 0.05 ７）ＰＯＥ（20）モノステアリン酸ソルビタン 2.0 ８）キサンタンガム 0.1 ９）1,3 −ブチレングリコール 2.0 １０）グリセリン 3.0 １１）ソルビトール 5.0 １２）パラベン 0.2 １３）リン酸水素二ナトリウム 適量 １４）精製水 加えて100.0

【００４２】［使用効果試験例］ 試験方法 実施例１及び比較例１の２種類の製剤について、２２〜
４９才の女性１９名をパネラーとし毎日、朝と夜の２
回、洗顔後に、それぞれ適量を顔面と下腕部の４ヶ所に
３週間づつ６週間にわたって塗布し、下記の評価基準と
色差計により、美白剤としての効果を評価した。なお、
本試験はどの試料がどの処方であるか、本人には知らせ
ないブラインド形式で行った。

【００４３】評価基準 ＋：シミ、ソバカスが目立たなくなった ±：シミ、ソバカスがあまり目立たなくなった −：変わらない

【００４４】試験結果 それぞれの製剤の使用前後の皮膚下腕部の皮膚明度を色
差計により測定し、また顔面のシミ、ソバカスへの効果
を観察したところ、以下の通りであった。これから明ら
かなように、本発明にかかる化粧料は美白効果に優れて
おり、日焼け、老化などによる、皮膚の黒ずみ、くす
み、シミ、ソバカスの予防、改善に有効である。

【００４５】

【表６】 美白効果 皮膚明度ＹＩ（色差の平均値） 試料 ＋ ± − 塗布前 塗布後 実施例１ 11 7 1 58.3 47.7 比較例１ 0 2 17 62.5 60.5

【００４６】実施例５ １％Ｌ−アスコルビン酸含有テ
プレノン・クリーム

【００４７】

【表７】 ＜処方＞ 原料 配合量（重量％） １）テプレノン 1.0 ２）Ｌ−アスコルビン酸 1.0 ３）スクワラン 10.0 ４）ミリスチン酸イソプロピル 7.0 ５）ベヘニルアルコール 1.0 ６）セトステアリルアルコール 5.5 ７）ステアリン酸モノグリセリン 2.0 ８）ｄ−α−トコフェロール 0.05 ９）ＰＯＥ（20）モノステアリン酸ソルビタン 2.0 １０）キサンタンガム 0.1 １１）1,3 −ブチレングリコール 2.0 １２）グリセリン 3.0 １３）ソルビトール 5.0 １４）パラベン 0.2 １５）リン酸水素二ナトリウム 適量 １６）精製水 加えて100.0

【００４８】＜製法＞

【００４９】原料１および３〜９を秤取し、８０〜９０
℃に加温溶解し、油相とする。原料１０と１１とを混和
し、原料１２〜１４および１６を加え、８０〜９０℃に
加温、攪拌、溶解し、水相とする。水相に原料２と１５
とを加え、攪拌下、油相を水相に添加し、ホモミキサー
を用いて乳化後、攪拌しながら室温まで冷却した。こう
して、テプレノン１％およびＬ−アスコルビン酸１％を
含有するクリーム剤を得た。

【００５０】実施例６ １％コウジ酸含有テプレノン・
クリーム

【００５１】

【表８】 ＜処方＞ 原料 配合量（重量％） １）テプレノン 1.0 ２）コウジ酸 1.0 ３）スクワラン 10.0 ４）ミリスチン酸イソプロピル 7.0 ５）ベヘニルアルコール 1.0 ６）セトステアリルアルコール 5.5 ７）ステアリン酸モノグリセリン 2.0 ８）ｄ−α−トコフェロール 0.05 ９）ＰＯＥ（20）モノステアリン酸ソルビタン 2.0 １０）キサンタンガム 0.1 １１）1,3 −ブチレングリコール 2.0 １２）グリセリン 3.0 １３）ソルビトール 5.0 １４）パラベン 0.2 １５）精製水 加えて100.0

【００５２】＜製法＞

【００５３】原料１および３〜９を秤取し、８０〜９０
℃に加温溶解し、油相とする。原料１０と１１とを混和
し、原料１２〜１５を加え、８０〜９０℃に加温、攪
拌、溶解し、水相とする。水相に原料２を加え、攪拌
下、油相を水相に添加し、ホモミキサーを用いて乳化
後、攪拌しながら室温まで冷却した。こうして、テプレ
ノン１％およびコウジ酸１％を含有するクリーム剤を得
た。

【００５４】実施例７ 1.０％Ｌ−アスコルビン酸含有
テプレノン浴用剤

【００５５】

【表９】 ＜処方＞ 原料 配合量（重量％） １）硫酸ナトリウム 69.2 ２）炭酸水素ナトリウム 24.0 ３）塩化ナトリウム 3.0 ４）テプレノン 1.0 ５）Ｌ−アスコルビン酸 1.0 ６）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.8 ７）香料 1.0

【００５６】＜製法＞

【００５７】上記組成物を均一に混合し、Ｌ−アスコル
ビン酸含有テプレノン浴用剤を得た。

【００５８】実施例８ １％ｄ−δ−トコフェロール含
有テプレノン・クリーム

【００５９】

【表１０】 ＜処方＞ 原料 配合量（重量％） １）テプレノン 1.0 ２）ｄ−δ−トコフェロール 1.0 ３）スクワラン 10.0 ４）ミリスチン酸イソプロピル 7.0 ５）ベヘニルアルコール 1.0 ６）セトステアリルアルコール 5.5 ７）ステアリン酸モノグリセリン 2.0 ８）ＰＯＥ（20）モノステアリン酸ソルビタン 2.0 ９）キサンタンガム 0.1 １０）1,3 −ブチレングリコール 2.0 １１）グリセリン 3.0 １２）ソルビトール 5.0 １３）パラベン 0.2 １４）精製水 加えて100.0

【００６０】＜製法＞

【００６１】原料１〜８を秤取し、８０〜９０℃に加温
・溶解し油相とする。原料９と１０とを混和し、原料１
１〜１４を加え、８０〜９０℃に加温・攪拌・溶解し水
相とする。攪拌下、油相を水相に添加しホモミキサーを
用いて乳化後、攪拌しながら室温まで冷却した。こうし
て、テプレノン１％およびｄ−δ−トコフェロール１％
を含有するクリーム剤を得た。

【００６２】［対照例］

【００６３】実施例５〜６と同様の方法で、次の処方に
より比較例２〜５を実施した。

【００６４】

【表１１】 原料 比較例２ 比較例３ 比較例４ 比較例５ Ｌ−アスコルビン酸 − 1.0 − − コウジ酸 − − 1.0 − テプレノン − − − 1.0 スクワラン 10.0 10.0 10.0 10.0 ミリスチン酸イソプロピル 7.0 7.0 7.0 7.0 ベヘニルアルコール 1.0 1.0 1.0 1.0 セトステアリルアルコール 5.5 5.5 5.5 5.5 ステアリン酸モノグリセリン 2.0 2.0 2.0 2.0 ｄ−α−トコフェロール 0.05 0.05 0.05 0.05 ソルビタン脂肪酸エステル 2.0 2.0 2.0 2.0 キサンタンガム 0.1 0.1 0.1 0.1 1,3 −ブチレングリコール 2.0 2.0 2.0 2.0 グリセリン 3.0 3.0 3.0 3.0 ソルビトール 5.0 5.0 5.0 5.0 パラベン 0.2 0.2 0.2 0.2 リン酸水素二ナトリウム − 適量 − − 精製水 加えて100 加えて100 加えて100 加えて100

【００６５】［使用効果試験例］ ＜試験方法＞

【００６６】実施例５〜６及び比較例２〜５の６種類の
製剤について、２２〜４９才の女性１９名をパネラーと
し毎日、朝と昼の２回、洗顔後に、それぞれ適量を顔面
と下腕部の６ヶ所に３週間づつ１８週間にわたって塗布
し、下記の評価基準と色差計により、美白剤としての効
果を評価した。

【００６７】＜評価基準＞ ＋ ： シミ、ソバカスが目立たなくなった ± ： シミ、ソバカスがあまり目立たなくなった − ： 変わらない

【００６８】＜試験結果＞

【００６９】パネラー１９名に対して、実施例５〜６及
び比較例２〜５の処方に基づいて製造された６種類のク
リームを、どの試料がどの処方であるか、本人には知ら
せないブラインド形式で与え、１日２回、それぞれ３週
間使用して、使用前後の皮膚下腕部の皮膚明度を色差計
により測定し、また顔面のシミ、ソバカスへの効果を観
察したところ以下のとおりであった。

【００７０】

【表１２】 美白効果 皮膚明度ＹＩ（色差の平均値） 試料 ＋ ± − 塗布前 塗布後 改善度(%) 実施例５ 13 6 0 59.8 47.1 21.2 実施例６ 16 2 1 59.2 43.0 27.4 比較例２ 0 2 17 62.5 60.5 3.2 比較例３ 5 6 8 61.3 55.4 9.6 比較例４ 8 5 6 60.9 49.8 18.2 比較例５ 11 7 1 58.3 47.7 18.2

【００７２】

【数１】

【００７３】上記の記載から明らかなように、実施例５
〜６の本発明にかかる化粧料は美白効果により優れてお
り、日焼け、老化などによる、皮膚の黒ずみ、くすみ、
シミ、ソバカスの予防、改善に有効である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田邊 義雄 埼玉県本庄市東台２−３−９メゾン小暮 201 (72)発明者 大沢 重光 埼玉県本庄市見福１−10−12 (72)発明者 富田 靖 宮城県仙台市青葉区星陵町１−１東北大 学医学部内

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 テプレノンを有効成分として成る、美白
   剤。
2. 【請求項２】 美白剤が外用剤である請求項１の美白
   剤。
3. 【請求項３】 美白剤が浴剤である請求項１の美白剤。
4. 【請求項４】（１）テプレノンと、 （２）コウジ酸、Ｌ−アスコルビン酸およびアルブチン
   並びにこれらの誘導体から選択される１種または２種以
   上とより成る美白用組成物。
5. 【請求項５】 美白用組成物が外用剤である請求項４の
   美白用組成物。
6. 【請求項６】 美白用組成物が浴用剤である請求項４の
   美白用組成物。