ES2197439T3 - Composicion despigmentante. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION COSMETICA O DERMATOLOGICA QUE COMPRENDE, EN UN MEDIO FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE, UN COMPUESTO DE FORMULA GENERAL (I) EN LA QUE LOS GRUPOS R Y R'' REPRESENTAN, INDEPENDIENTEMENTE EL UNO DEL OTRO, UN GRUPO ALQUILO EN C 1-6 O UN (BETA)TOMO DE HIDROGENO, O UNA SAL FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE DE TAL COMPUESTO, UTILIZADA PARA LA DESPIGMENTACION DE LA PIEL.

Description

Composición despigmentante.

La presente invención se refiere a una composición cosmética o dermatológica despigmentante que contiene un nuevo principio activo despigmentante, y su utilización para el aclarado de la piel o para el tratamiento de las manchas pigmentarias.

El dominio de los fenómenos pigmentarios cutáneos ocupa un lugar cada vez más importante en el seno de la investigación cosmética. En efecto, debido a razones socioculturales o estéticas, se constata un apasionamiento creciente por los productos cosméticos destinados a aclarar el color de la piel o a suprimir de la piel o atenuar unas manchas debidas a unos trastornos pigmentarios.

La pigmentación de la piel y de las pezuñas en los mamíferos, y en particular del hombre se debe a la presencia de melaninas, pigmentos polímeros complejos cuyo color puede variar de moreno oscuro (eumelanina) a rojo (faomelanina). La biosíntesis de la melanina, la melanogénesis, se asegura mediante unas células especializadas denominadas melanocitos que se encuentran en gran número en los ojos, en los bulbos pilosos y en la piel. Actualmente, se conocen relativamente bien las diferentes etapas de la melanogénesis.

En las diferentes etapas de la melanogénesis, únicamente las dos primeras reacciones se encuentran bajo el control de una metaloenzima, denominada tirosinasa, que asegura la oxidación de la tirosina en dihidroxifenilalanina (DOPA), y después en dopaquinona. Todas las etapas posteriores se llevan a cabo espontáneamente, sin la intervención de una enzima. Por consiguiente, si se desea inhibir o estimular la melanogénesis, la regulación más cómoda pasa por una modificación de la actividad la tirosinasa.

Se conoce un determinado número de activos despigmentantes que impiden la biosíntesis de las melaninas actuando sobre la tirosinasa. Unos, tales como el ácido kójico, suprimen la síntesis o la maduración de la tirosinasa mediante la quelación de los iones de cobre indispensables para su funcionamiento. Los otros inhiben directamente la actividad de la tirosinasa comportándose como unos análogos del sustrato, ocupando el lugar activo de la enzima en competición con la tirosina o la DOPA. Dicho mecanismo probablemente corresponde a la hidroquinona, activo despigmentante bien conocido cuya utilización se encuentra hoy en día estrictamente reglamentada debido a su elevada toxicidad, así como en el caso de la arbutina (4-hidroxifenil-\beta-D-glucopiranósido), compuesto despigmentante extraído de un determinado número plantas (ver patente francesa 94 08750).

La solicitud de patente japonesa nº 63-8317 da a conocer un agente de uso externo que presenta un poder aclarador de la piel y que contiene, como principio activo, el ácido celidónico. Dicho ácido, presente en diferentes plantas y en particular extraíble de la celidonia, se puede preparar desde hace tiempo por síntesis orgánica a partir de la acetona y de oxalato de etilo (E.R. Riegel y M.C. Reinhard, Journal of American Chemical Society (1926), 48, páginas 1334-1344, y J. Duclaux y J. Barbiére, Bulletin de la Société Chimique de France (1933), 53, páginas 564-569).

Los presentes inventores han constatado de forma inesperada que el principal compuesto intermedio de la síntesis, la acetona-\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo, presentaba unas propiedades inhibidoras de la tirosinasa y que resultaba conveniente como principio activo en unas composiciones despigmentantes.

El objeto de la presente invención es por consiguiente una composición cosmética o dermatológica despigmentante que contiene, como principio activo, un compuesto tipo acetona-\alpha,\alpha'-dioxalato y su utilización para el aclarado de la piel o para el tratamiento de las manchas pigmentarias.

Otro objeto de la presente invención consiste en un procedimiento de aclarado de la piel o un procedimiento de tratamiento cosmético o dermatológico de las manchas pigmentarias, utilizando la composición definida anteriormente.

Otros objetos de la invención se presentarán a la luz de la descripción y de los ejemplos siguientes.

Las composiciones cosméticas o dermatológicas de la presente invención se caracterizan porque comprenden, en un medio fisiológicamente aceptable, un compuesto de la fórmula general (I)

1

en la que los grupos R y R' representan, independientemente el uno del otro, un grupo alquilo en C_{1-6} o un átomo de hidrógeno, o una sal fisiológicamente aceptable de tal compuesto.

En una forma de realización preferida de la presente invención, los dos radicales R y R', idénticos o diferentes, representan una agrupación alquilo, preferentemente en C_{1-6}.

Se prefiere en particular la acetona -\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo, es decir un compuesto de la fórmula (I) en el que los dos residuos R representan un grupo etilo.

Las composiciones según la presente invención se presentan preferentemente en forma de leche, de crema o de gel.

Dichas composiciones contienen preferentemente el principio activo en forma vectorizada, es decir incluido en unos vectores tales como los liposomas.

El principio activo de la fórmula (I) está presente en las composiciones de la presente invención a unas concentraciones comprendidas entre 0,1 y 5% en peso, preferentemente entre 0,25 y 3% en peso.

El medio fisiológicamente aceptable de las composiciones está constituido principalmente por agua. Se pueden incorporar en la composición unos aditivos habitualmente utilizados en cosmética o en dermofarmacia. Dichos aditivos son, por ejemplo, unos aceites vegetales o minerales, (unos liposomas), unos emulsionantes, unos espesantes, unos conservantes, unos colorantes, unos perfumes, unos antisépticos, unos agentes reguladores de pH, etc....

La eficacia de un nuevo principio activo de la presente invención se probó in vitro a través de la medición de su poder inhibidor de la reacción enzimática tirosinasa-tirosina y de la reacción tirosinasa-DOPA, y por evaluación de su poder despigmentante sobre unos explantes de piel humana.

El efecto despigmentante in vivo se determinó según el método clásico de la medición de la pigmentación de las colas de ratones negros.

Para los ensayos in vivo e in vitro sobre un material vivo, se ha utilizado como sustancia de referencia la hidroquinona, activo despigmentante conocido que presenta una cierta citotoxicidad. En todos los casos, el principio activo despigmentante preferido de la presente invención ha resultado presentar una eficacia equivalente, ver superior, a la de la hidroquinona, y esto para unas concentraciones aplicadas inferiores a las de la hidroquinona.

La evaluación de la toxicidad del principio activo de la presente invención, administrado por vía oral a unas ratas, proporciona unos valores de dosis letal al 50% (DL_{50}) superiores a 2000 mg/kg. La acetona -\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo no se clasifica por lo tanto como un producto de riesgo.

Otra ventaja del principio activo preferido de la presente invención, además de su buena eficacia y la ausencia de toxicidad, reside en la facilidad de preparación de dicho compuesto. Se trata en efecto de un protocolo de síntesis orgánica simple en un recipiente único que emplea unos compuesto químicos poco costosos tales como la acetona y el oxalato de etilo, y que proporciona unos buenos rendimientos (70%). En este caso, se distinguen ventajosamente unos principios activos despigmentantes extraídos de materiales vegetales tales como la arbutina, cuya extracción requiere unos medios importantes y proporciona unas cantidades pequeñas de principio activo.

Los ejemplos siguientes se destinan a ilustrar la invención sin por ello presentar un carácter limitativo.

Ejemplo de preparación

Preparación de la acetona-\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo

En un reactor de 2 litros, provisto de un sistema de agitación y de un refrigerante a reflujo y calentado mediante un baño maría, se añaden sucesivamente 58 g de acetona, 150 g de oxalato de dietilo y 273 g de una solución obtenida por disolución de 136 g de etilato sódico en 410 g de etanol absoluto anhidra (solución A). Se calienta la mezcla de reacción a una temperatura de 75ºC. Después de algunos minutos, la solución se vuelve turbia. Entonces, se añaden 160 g de oxalato de dietilo suplementario y el resto de la solución A se recalienta, si resulta necesario, a una temperatura de 60ºC. Se continúa la agitación vigorosa de la mezcla manteniendo la temperatura a 75ºC. Se forma una cantidad importante de un precipitado de color amarillo verdoso que desemboca en una formación de masa prácticamente total. Se deja enfriar la mezcla de reacción, y después se le añade una mezcla de 300 ml de ácido clorhídrico concentrado (d=1,18) y de 800 g de hielo picado. Se agita dicha mezcla durante al menos 2 horas con el fin de neutralizar el etanolato sódico.

Se filtra el precipitado sobre un vidrio calcinado y se lava tres veces con 1 litro de agua ligeramente ácida (pH\approx6), después una vez con 1 litro de agua helada a pH 7.

Se deja secar el precipitado durante 8 días a temperatura ambiente.

Se obtienen de este modo 180 g de un precipitado (70% de rendimiento) de color amarillo-beige.

\newpage

RMN^{1}H

Desplazamiento químico en ppm en relación con el TMS (250 MHz en CDCl_{3}): 1,40 (6H, triplete), 4,30-4,45 (4H, cuadruplete), 6,38 (2H, singlete);

RMN^{13}C

\delta en ppm en relación con el TMS (300 MHz en CDCl_{3}): 14,147; 62,849; 104,100; 161,611; 162,131; 196,496;

Ejemplos de formulación

Ejemplo 1

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Crema despigmentante I  \qquad\qquad\+\qquad\qquad  g para
100 g \cr 
acetona- \alpha , \alpha '-dioxalato
de dietilo \qquad\qquad\+\qquad\qquad  3,00\cr  agua desmineralizada
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 70,00\cr  aceite de sésamo
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 17,00\cr 
cetearil-glucósido \qquad\qquad\+\qquad\qquad
3,00\cr  alcohol cetílico \qquad\qquad\+\qquad\qquad 2,00\cr 
lanolina \qquad\qquad\+\qquad\qquad 1,50\cr  aceite de coco
hidrogenado \qquad\qquad\+\qquad\qquad 1,50\cr  oleato de sorbitol -
PEG-9 \qquad\qquad\+\qquad\qquad 1,20\cr 
conservante \qquad\qquad\+\qquad\qquad 0,50\cr  goma xantano
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 0,30\cr  perfume
\qquad\qquad\+\qquad\qquad
c.s.p\cr}

Ejemplo 2

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Leche despigmentante II  \qquad\qquad\+\qquad\qquad  g para
100 g \cr  Liposomas dosificados al 5% de activo
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 20,00\cr  agua desmineralizada
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 61,70\cr  aceite de vaselina
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 15,00\cr  alcohol cetílico
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 2,00\cr  conservante
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 0,50\cr  perfume
\qquad\qquad\+\qquad\qquad
c.s.p\cr}

Ejemplo 3

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Leche despigmentante III  \qquad\qquad\+\qquad\qquad  g
para 100 g \cr  Liposomas dosificados al 5% de activo
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 5,00\cr  agua desmineralizada
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 61,30\cr  aceite de vaselina
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 25,00\cr  isoestearato de sorbitol y de
glicerol-polioxietileno  \qquad\qquad\+\qquad\qquad
2,50\cr  cera de abeja \qquad\qquad\+\qquad\qquad 2,50\cr 
propilenglicol \qquad\qquad\+\qquad\qquad 2,00\cr  sulfato de
magnesio \qquad\qquad\+\qquad\qquad 0,70\cr  oleato de sorbitol -
PEG-7 \qquad\qquad\+\qquad\qquad 0,50\cr 
conservante \qquad\qquad\+\qquad\qquad 0,50\cr  perfume
\qquad\qquad\+\qquad\qquad
c.s.p\cr}

\newpage

Ejemplo 4

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Leche despigmentante IV  \qquad\qquad\+\qquad\qquad  g para
100 g \cr  Liposomas dosificados al 5% de activo
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 10,00\cr  agua desmineralizada
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 69,50\cr  aceite de vaselina
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 10,00\cr  estearato de glicerol S.E
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 5,50\cr  lanolina
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 2,00\cr  vaselina
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 2,00\cr  conservante
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 0,50\cr  carbómero
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 0,25\cr  trietanolamina
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 0,25\cr  perfume
\qquad\qquad\+\qquad\qquad
c.s.p\cr}

Para la preparación de estos cuatro productos emulsionados, se utiliza un procedimiento clásico de preparación de emulsiones. El agua por una parte y los cuerpos grasos por otra parte se calientan separadamente a una temperatura de 80ºC. Se reúnen a continuación las dos partes bajo agitación en un agitador (de tipo turbina o mezclador planetario) enfriando al mismo tiempo. Cuando la temperatura alcanza los 30ºC - 40ºC, se añade el activo, ya sea en forma pura (emulsión despigmentante I) o bien en forma vectorizada (emulsiones despigmentantes II - IV), así como el perfume. La agitación se mantiene hasta el enfriamiento completo.

Los productos obtenidos presentan un color de amarillo pálido a beige claro.

Los liposomas que contienen 5% de acetona-\alpha,\alpha-dioxalato de dietilo utilizados para los ejemplos de formulación 2 a 4 presentan la composición siguiente:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Ingredientes  \qquad\qquad\+\qquad\qquad  g para
100g \cr  Agua desmineralizada \qquad\qquad\+\qquad\qquad 56,3\cr
 Butilenglicol \qquad\qquad\+\qquad\qquad 30,5\cr  Lecitina de soja
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 5,0\cr 
acetona- \alpha , \alpha '-dioxalato
de dietilo \qquad\qquad\+\qquad\qquad 5,0\cr  proteína de trigo BPM
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 2,0\cr  ``phenonip''
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 0,5\cr  goma xantano
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 0,5\cr  microbiocida Coletica
\qquad\qquad\+\qquad\qquad
0,2\cr}

Actividad inhibidora in vitro de la acetona -\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo sobre la tirosinasa I- Inhibición de la reacción L-DOPA -Tirosinasa

La inhibición de la tirosinasa por la acetona -\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo en la reacción de oxidación de la L-DOPA en dopaquinona se pone de manifiesto mediante cromatografía en capa fina.

Se depositan 10 \mul de una solución de acetona -\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo al 1% en etanol (al 96%) sobre unas placas de gel de sílice G60. El solvente de migración es una mezcla de butanol-agua-ácido acético (4/1/1, v/v/v) que se hace migrar hasta una altura de 10 cm. Después del secado, se pulveriza sobre la totalidad de la placa una solución de L-DOPA (1M), después una solución de tirosina (238 UI/ml). La exposición a la luz del día hace aparecer una banda blanca a un R_{f} próximo al 0,80 sobre un fondo oscuro. Dicha mancha blanca se debe a la ausencia de actividad tirosinasa que convierte el sustrato L-DOPA en dopaquinona, molécula que se transforma espontáneamente en presencia de luz en un pigmento de color marrón (fondo oscuro). La acetona-\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo, por lo tanto, inhibe eficazmente la reacción DOPA-tirosina.

II- Inhibición de la reacción tirosina-tirosinasa

La inhibición de la tirosinasa por la acetona-\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo en la reacción de hidroxilación de la tirosina en DOPA se pone de manifiesto mediante espectrofotometría de absorción en el espectro del visible. Se trata de una dosificación espectrofotométrica (absorbancia a una longitud de onda de 477 nm) de la melanina producida in vitro por la tirosinasa a partir del sustrato tirosina.

Con el fin de demostrar que, en la gama de concentración estudiada, la absorbancia a una longitud de onda de 477 nm resulta directamente proporcional a la actividad de la tirosinasa, se establece una curva de calibración utilizando unas cantidades conocidas crecientes de tirosinasa.

Para dicho efecto, se preparan las soluciones de enzima y de sustrato siguientes:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 - solución madre de tirosinasa:\+\cr  tirosinasa (a 2400 UI/mg) \+
10 mg\cr  tampón bis Tris (0,1 M, pH 6,5) \+ 1 ml\cr  agua - q.s.p
\+ 50
ml\cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 - solución madre de tirosina:\+\cr  L-tirosina \+
0,04 g\cr  agua-c.s.p \+ 100
ml\cr}

Se añaden 2,0 ml de tampón bis Tris (0,1 M, pH 6,5) y 5,0 ml de solución madre de tirosina sobre 0 ml, 1,2 ml, 2,0 ml y 2,5 ml de solución de tirosinasa y se completa con agua hasta un volumen total de 10,0 ml.

Se incuban dichas mezclas durante 1 hora y 30 minutos a una temperatura de 37ºC al baño maría, después se enfría rápidamente a una temperatura de 4ºC. La medición de la absorbancia de las soluciones a \lambda = 4,77 nm en relación con una solución exenta de tirosinasa permite trazar una recta de calibración caracterizada por la ecuación de la recta y= 0,813 x + 1,27.10^{-3} y por un coeficiente de correlación igual a 0,999.

A continuación, se preparan las soluciones siguientes:

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Solución control  (100% de actividad tirosinasa)\+\cr 
Solución madre de tirosina \qquad\+\qquad 5,0 ml\cr  Solución madre
de tirosinasa (a 96 UI/ml) \qquad\+\qquad 2,0 ml\cr  Tampón bis Tris
(0,1 M, pH 6,5) \qquad\+\qquad 2,0 ml\cr  Agua - c.s.p
\qquad\+\qquad 10,0
ml\cr}

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
  Solución a dosificar \+\cr 
acetona- \alpha , \alpha '-dioxalato
de dietilo al 2,58% en alcohol  \qquad\qquad\+\qquad\qquad 2,0 ml\cr
 Solución madre de tirosina \qquad\qquad\+\qquad\qquad 5,0 ml\cr 
Solución madre de tirosinasa (a 96 UI/ml) \qquad\qquad\+\qquad\qquad
2,0 ml\cr  Tampón bis Tris (0,1 M, pH 6,5)
\qquad\qquad\+\qquad\qquad 2,0
ml\cr}

Se incuban estas dos soluciones durante 1 hora y 30 minutos en un baño maría a una temperatura de 37ºC. Se enfría rápidamente a una temperatura de 4ºC, y a continuación se lee la absorbancia a una longitud de onda de 477 nm, tomando como referencia un blanco exento de tirosinasa. Los resultados de los cinco ensayos idénticos efectuados en dichas condiciones, se presentan en la Tabla 1 siguiente.

TABLA 1

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|}\hline 
Ensayo  \+ Absorbancia a 477 nm  \+ Absorbancia a 477 nm \\   \+
solución control  \+ solución a ensayar \\\hline  1  \+ 1,23  \+
 \approx  0 \\\hline  2  \+ 1,16  \+  \approx  0 \\\hline  3  \+
1,16  \+  \approx  0 \\\hline  4  \+ 1,23  \+  \approx  0 \\\hline 
5  \+ 1,16  \+  \approx  0 \\\hline  media  \+  \approx  1,16  \+
 \approx  0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Estos resultados muestran que la acetona-\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo inhibe eficazmente in vitro la producción de melanina por la tirosinasa a partir de la L-tirosina.

Poder inhibidor de la acetona-\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo in vitro sobre unos explantes de piel

La actividad inhibidora de la acetona-\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo sobre la tirosinasa en los melanocitos se ha evaluado a través de un estudio histológico sobre unos explantes de piel.

Después de la descongelación y fijación durante 30 minutos en una solución de formaldehído al 10% (p/v), se incuban unos explantes de piel humana procedentes de una cirugía abdominal durante 15 horas a una temperatura de 37ºC en presencia de 0,005 M de L-DOPA y de los productos a ensayar.

La acetona-\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo se utiliza a unas concentraciones de 0,5%, 1% y 2% (p/v) en una solución de DMSO al 10% (v/v) en agua.

Se utiliza como producto de referencia la hidroquinona, un inhibidor conocido de la tirosinasa, a una concentración de 1,1% (p/v) en una solución de DMSO al 10% (v/v) en agua.

Se realizan en paralelo, unos explantes control incubados únicamente en presencia de 0,005 M de L-DOPA.

Para el examen histológico, se realizan unos cortes de un grosor de 4 \mum sobre unos explantes incluidos en parafina y se colorean los cortes con cresilo violeta.

Los negativos fotográficos en microscopia óptica en la luz blanca permiten una evaluación visual de la coloración de los melanocitos que reflejan la actividad de la tirosinasa. Los resultados se resumen en la tabla 2 siguiente.

TABLA 2

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|}\hline\multicolumn{1}{|c|}{Producto
}\+ Actividad de la tirosinasa \\\hline  Control (ausencia de
inhibidor)  \+ +++ \\  \+ \\  Hidroquinona al 1,1%  \+ 0 \\  \+ \\ 
Acetona-dioxalato de dietilo \+
\\\multicolumn{1}{|c|}{al 0,5% }\+ 0 \\\multicolumn{1}{|c|}{al 1,0%
}\+ 0 \\\multicolumn{1}{|c|}{al 2,0% }\+ 0
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

+++ : reacción de oxidación de la DOPA muy intensa

0 : ausencia de reacción de oxidación de la DOPA

Parece que, en las condiciones del estudio, la acetona-\alpha,\alpha'- dioxalato de dietilo ensayada a razón de 0,5%, 1,0% y 2% inhibe totalmente la actividad de la tirosinasa.

Poder despigmentante de la acetona-\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo in vivo sobre las colas de ratones negros

La eficacia de despigmentación de la acetona-\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo se ha ensayado para dos composiciones que contienen el principio activo en forma vectorizada en unos liposomas, en comparación con un producto comercializado reconocido eficaz que contiene la hidroquinona (Corrector anti-manchas Liérac - ref. L 908/1).

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Composición 1: \+ gel que contiene 99,0% de liposomas dosificados
al 0,5% de\cr  \+
acetona- \alpha , \alpha '-dioxalato
de dietilo\cr  Composición 2: \+ emulsión que contiene 10,0% de
liposomas dosificados al 0,5%\cr  \+ de
acetona- \alpha , \alpha '-dioxalato
de dietilo\cr  Producto de ref.: \+ composición que contiene 2% de
hidroquinona.\cr}

Se aplica cada composición diariamente durante 28 días sobre la cola de cuatro ratones negros. Para cada ratón, se mide a día J0, J15 y J28 el parámetro de claridad L * mediante un cromometro.

La eficacia (en %) de cada producto se calcula según la fórmula siguiente:

E% = ((E_{JY} - E_{J0})/ E_{J0}) 100

La tabla 3 siguiente presenta los valores del parámetro L * obtenidos para cada producto así como la eficacia (E%) al cabo de 15 y 28 días de tratamiento. Cada valor representa la media \pm la desviación tipo calculada para 4 ratones.

TABLA 3

\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|c|c|c|c|c|c|c|c|c|}\hline
  \+\multicolumn{3}{|c|}{Producto de referencia
}\+\multicolumn{3}{|c|}{Composición 1
}\+\multicolumn{3}{|c|}{Composición 2}\\  
\+\multicolumn{3}{|c|}{(2% de
hidroquinona)}\+\multicolumn{3}{|c|}{(0,05% de Princ. activo)
}\+\multicolumn{3}{|c|}{(0,05% de  Princ. activo)}\\\hline  día  \+
J0  \+ J15  \+ J28  \+ J0  \+ J15  \+ J28  \+ J0  \+ J15  \+ J28 \\ 
L* medio  \+ 43,2  \+ 45,5  \+ 44,6  \+ 42,8  \+ 45,8  \+ 46,8  \+
39,8  \+ 45,3  \+ 47,1 \\   \pm  desviación tipo  \+  \pm  1,5  \+
 \pm  1,9  \+  \pm  2,1  \+  \pm  0,8  \+  \pm   0,4  \+  \pm  0,8 
\+  \pm  1,0  \+  \pm  0,6  \+  \pm  0,8 \\  E%  \+     \+ 5,3 
\+ 3,2  \+   \+ 7,1  \+ 9,5  \+  \+ 13,8  \+ 18,3
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Estos resultados muestran que las dos composiciones que presentan el principio activo de la presente invención proporcionan unos mejores resultados que el producto de la técnica anterior y ello para unas concentraciones de aplicación inferiores. Se constata asimismo que la acetona-\alpha,\alpha'-dioxalato de dietilo actúa de forma dependiente de la dosis, una concentración diez veces más importante aumenta la eficacia en un factor de dos.

Se entiende que la descripción anterior únicamente se ha proporcionado a título puramente ilustrativo y no limitativo y que se pueden aportar unas variantes o unas modificaciones en el marco de la presente invención.

Claims (9)

1. Composición cosmética o dermatológica, caracterizada porque comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, un compuesto de la fórmula general (I)

2

en la que los grupos R y R' representan, independientemente el uno del otro, un grupo alquilo en C_{1-6} o un átomo de hidrógeno, o una sal fisiológicamente aceptable de dicho compuesto.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque los dos radicales R y R' representan un grupo alquilo.

3. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque los dos radicales R y R' representan un grupo etilo.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque se presenta en forma de leche, crema o gel.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene el compuesto de la fórmula (I), preferentemente en forma vectorizada en unos liposomas.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque contiene el compuesto de la fórmula (I) a razón del 0,1 al 5% en peso, preferentemente a razón del 0,25 al 3% en peso.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el medio fisiológicamente aceptable está constituido por agua y puede comprender otros adyuvantes cosméticos o dermatológicos, tales como aceites vegetales o minerales, emulsionantes, espesantes, conservantes, colorantes, perfumes, antisépticos, agentes reguladores de pH u otros adyuvantes similares.

8. Procedimiento de aclarado de la piel o de tratamiento cosmético de las manchas cutáneas, caracterizado porque se aplica sobre la piel una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Utilización de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de una formulación dermatológica destinada al tratamiento de manchas debidas a trastornos pigmentarios.