JPH08333230A

JPH08333230A - 美白剤

Info

Publication number: JPH08333230A
Application number: JP14015995A
Authority: JP
Inventors: Naoko Morizaki; 尚子森崎; Yasuto Suzuki; 康人鈴木; Genji Imokawa; 玄爾芋川
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 1996-12-17

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（１）で表わされるペプチド誘導体か
らなる美白剤及び当該化合物を含有する皮膚化粧料。【化１】（Ｒ¹は任意の置換アルキル基、Ｒ²はＰｒｏ、Ｈｙ
ｐ、チアゾリジン又はデヒドロプロリン、Ｒ³はＨ又は
アルキル基、Ｒ⁴はアルキル基又はアミノ酸の側鎖、Ｒ
⁵及びＲ⁶はＨ、ＮＨ₄ ⁺又は金属、Ｒ⁷はＨ又はＣＨ₃
である。）【効果】ペプチド誘導体（１）は、メラノサイトのメ
ラニン生成を抑制することにより優れたメラニン色素沈
着予防・改善効果を示し、これを配合した皮膚化粧料は
優れた皮膚美白効果を示し、日焼け等によるシミ及びソ
バカスの予防及び治療に極めて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は美白剤及び皮膚化粧料に
関し、更に詳しくは皮膚美白効果に優れ、日焼け等によ
るシミ及びソバカスを予防及び治療することのできる美
白化粧料に関する。

【０００２】

【従来の技術】シミ、ソバカス及び日焼け後の肌への色
素沈着は、加齢に伴い発生、増加、或いは消失しにくく
なり、中高年齢層にとって悩みとなっている。これらの
色素沈着症の発症機構は未だ明確にはされていないが、
太陽光線、特に紫外線や、メラノサイト刺激ホルモンな
どの作用により、表皮メラノサイトでのメラニン合成機
構が亢進したためと考えられる。

【０００３】また、表皮角化細胞（ケラチノサイト）の
加齢に伴う角化遅延も、表皮内のメラニン顆粒密度の増
加、即ち臨床的に色素沈着が増加する症状を発現させる
ものと考えられる。これらの色素沈着部は局部的に存在
し、周囲の正常皮膚色と明らかな差異が生ずることもあ
る。

【０００４】そこで、このような後天的色素（すなわち
メラニン）沈着部を正常皮膚色にまで回復可能な薬剤の
開発が強く望まれており、これまでに多くの薬剤が商品
化されてきている。例えば近年、優れた還元能を有する
ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）誘導体を配合した化
粧料が用いられてきた。しかしながら、これも安定性に
難があるとともに、外用では効果がほとんど認められな
いという欠点があった。

【０００５】一方欧米に於いて、ハイドロキノンがシミ
の治療や黒人の皮膚を白くする等の薬剤として用いられ
ているが、これらも物質自体の安全性（刺激性、アレル
ギー性）に問題があり、また白斑を生じさせるケースも
あるなどの点から薬剤として配合することには問題があ
る。また、その他にも種々の皮膚外用剤、例えばイソフ
ラボン誘導体（特開昭５８−２２５００４号公報）や、
桂皮酸誘導体としてのｐ−ヒドロキシ桂皮酸誘導体（特
開昭５９−１９６８１３号公報）等が知られている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、実質的
な色素沈着予防・改善効果ならびに化粧品基剤への配合
性が優れた物質は未だ知られていないのが現状である。

【０００７】従って、皮膚美白効果を有し、日焼け等に
よるシミ及びソバカスを予防及び治療することが可能な
美白剤の開発が望まれていた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明者らはメラニン生成機構の研究を通して、色素沈着
を減少又は消失させる物質を得るべく鋭意検討した結
果、後記一般式（１）で表わされるペプチド誘導体が実
質的な皮膚の色素沈着予防・改善効果を示し、優れた皮
膚美白効果を有することを見出し、本発明を完成するに
至った。

【０００９】すなわち、本発明は下記一般式（１）で表
わされるペプチド誘導体からなる美白剤及び当該化合物
を含有する皮膚化粧料を提供するものである。

【００１０】

【化３】

【００１１】〔式中、Ｒ¹は炭素数１〜３のアルキル基
を有し、そのアリル部分が無置換又はハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭
素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルカノイロ
キシ基、炭素数１〜４のカルボニルオキシアルキル基、
ニトロ基、カルボキシ基及びシアノ基より選ばれる少な
くとも一つの置換基で置換されているアラル基を示し、
Ｒ²はプロリン、ヒドロキシプロリン、チアゾリジン及
びデヒドロプロリンより選ばれるアミノ酸から誘導さ
れ、ＮＨ部分がＣＯに結合している次の化学式：

【００１２】

【化４】

【００１３】で示される二価のラジカルを示し、Ｒ³は
水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ⁴は
炭素数１〜５のアルキル基又はα−アミノ酸の側鎖を示
し、Ｒ ⁵は水素原子、ＮＨ₄ ⁺、薬学的に適応性のある金
属原子、炭素数１〜５のアルキル基又はベンジル基を示
し、Ｒ⁶は水素原子、ＮＨ₄ ⁺又は薬学的に適用可能な金
属原子を示し、Ｒ⁷は水素原子又はメチル基を示す。〕

【００１４】本発明で用いられるペプチド誘導体（１）
は公知の化合物（特開平６−９４３１号公報）である
が、これがメラニン生成を抑制することについてはまっ
たく知られていなかった。

【００１５】本発明で用いるペプチド誘導体（１）にお
いて、「アリル」、「アラルキル」及び「α−アミノ
酸」の各語は以下の意味で用いられる。「アリル」の語
は、炭素環式芳香核及びＯ、Ｓ、Ｎ等のヘテロ原子を一
つ又は複数含む複素環式芳香核を有する系を示す。この
アリル基は通常３〜１０の炭素原子を有する。このアリ
ル基の例として、フェニル、ナフチル、フリル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニ
ル、インドリル、キノリル、オキサゾリル及びイソオキ
サゾリル基が挙げられる。

【００１６】「アラルキル」の語はアリル基とアルキル
基の結合によって形成される基を示す。このアリル基は
前記のアリル基と同様のものでよい。アルキル基は直鎖
状でも分枝状でもよく、１〜３の炭素原子を有する。こ
のアラルキル基は、そのアリル部分上において、フッ
素、塩素、臭素及びヨウ素等のハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１
〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルカノイルオキシ
基、炭素数１〜４のアルキル基を有するカルボニルオキ
シアルキル基、ニトロ基、カルボキシ基及びシアノ基よ
り選ばれる少なくとも一つの置換基で置換されていても
よい。同様に、Ｒ¹がアリル基を示す場合、前記したよ
うな基で置換されていてもよい。

【００１７】また、ペプチド誘導体（１）において「α
−アミノ酸」とは、一般に蛋白質中に見出される２０の
α−アミノ酸及び標準アミノ酸の名で知られるものとそ
れらの類似体に関するものである。これらのアミノ酸の
側鎖としては直鎖状あるいは分枝状のアルキル基、ヒド
ロキシアルキル、カルボキシアルキル、アラルキル、ア
ミノアルキル、カルボキシアミドアルキル、メルカプト
アルキル、フェニルアルキル、ヒドロキシフェニルアル
キル、グアニジノアルキル、イミダゾイルアルキル、イ
ンドリルアルキル及びピロリジニルアルキルを含む。使
用可能なアミノ酸の例としては、アラニン、アルギニ
ン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グル
タミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロ
イシン、ロイシン、ノルロイシン、リシン、メチオニ
ン、フェニルアラニン、プロリン、ヒドロキシプロリ
ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、
バリン、ニトロフェニルアラニン、ホモアルギニン、チ
アゾリジン及びデヒドロプロリンが挙げられる。

【００１８】ペプチド誘導体（１）において、Ｒ⁵及び
Ｒ⁶として使用可能な金属は、アルカリ金属等の薬学的
に適応性のある金属で、特にナトリウム及びリチウムが
好ましい。本発明で用いられるペプチド誘導体は通常の
方法で調製可能であり、特にＦＲ−Ａ−２６５４４
３０に記載の方法によって調製することが可能である。

【００１９】本発明の皮膚化粧料中にはペプチド誘導体
（１）は０．０００１〜１０重量％、特に０．００１〜
５重量％配合するのが好ましい。

【００２０】更に、本発明の皮膚化粧料には、前記ペプ
チド誘導体（１）の他、通常の化粧料、医薬部外品、医
薬品等に用いられる各種任意成分、例えば油剤、保湿
剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、顔料、粉体、pH調整剤、
抗酸化剤、香料、乳化安定剤等を適宜配合することがで
きる。

【００２１】具体的には、油剤としては流動パラフィ
ン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン、ミツ
ロウ、カルナウバロウ、オリーブ油、ラノリン、高級ア
ルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸の合成エス
テル油、シリコーン油等が挙げられ、保湿剤としてはソ
ルビトール、キシリトール、グリセリン、マルチトー
ル、プロピレングリコール、ピロリドンカルボン酸ナト
リウム、ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ポリエ
チレングリコール等が挙げられ、増粘剤としてはカルボ
キシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポ
リビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチン等の水溶
性高分子、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の電解質な
どが挙げられ、防腐剤としてはメチルパラベン、エチル
パラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香
酸ナトリウム等が挙げられ、乳化剤としてはポリオキシ
エチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチ
レンソルビトール脂肪酸エステル等の非イオン界面活性
剤が挙げられ、粉体としてはタルク、セリサイト、マイ
カ、カオリン、シリカ、ベントナイト、バーミキュライ
ト、亜鉛華、雲母、雲母チタン、酸化チタン、酸化マグ
ネシウム、酸化ジルコニウム、硫酸バリウム、ベンガ
ラ、酸化鉄、群青等が挙げられ、pH調整剤としてはクエ
ン酸−クエン酸ナトリウム等の緩衝剤が挙げられる。

【００２２】また、種々の有効成分として、アラントイ
ン、ビタミンＥ誘導体、グリチルリチン、アスコルビン
酸誘導体、コウジ酸、アルブチン、パンテティン酸誘導
体、プラセンタエキス、抗炎症剤、ヨクイニン、各種植
物抽出物などを添加することにより、メラニン抑制効果
の向上をはかることができる。更に、種々の紫外線吸収
物質を添加することにより、日焼け予防効果も向上させ
ることができる。

【００２３】本発明の対象となる皮膚化粧料は、一般皮
膚化粧料に限定されるものではなく、薬用化粧料等を包
含するものである。本発明の皮膚化粧料は、それぞれ常
法により種々の形態に調製することができるが、一般に
はローション状、乳液状、クリーム状、軟膏状、スティ
ック状、有機溶媒による溶液状、パック状、ゲル状とす
るのが好ましい。

【００２４】

【発明の効果】ペプチド誘導体（１）からなる本発明の
美白剤は、メラノサイトのメラニン生成を抑制すること
により優れたメラニン色素沈着予防・改善効果を示し、
当該化合物を配合した皮膚化粧料は優れた皮膚美白効果
を示し、日焼け等によるシミ及びソバカスの予防及び治
療に極めて有用である。

【００２５】

【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。尚、以下の実施例において試料としては、以下のも
のを使用した。

【００２６】

【化５】

【００２７】実施例１培養ヒトメラノサイトのメラニン産生に対する効果：下
記試験方法に従って、正常ヒトメラノサイトの培養プレ
ートに各濃度の試料を添加し細胞のメラニン産生に対す
る効果を検討した。その結果を表２に示す。

【００２８】〔試験方法〕クロネテイクス社より市販さ
れている正常ヒトメラノサイトを常法に従って継代培養
し本試験に供した。この細胞培養プレートに最終濃度が
０．００００１〜１００μM となるように試料を添加し
たのち一定期間後のメラノサイトのメラニン産生に対す
る効果を調べた。尚、メラニン産生に対する効果の評価
は、試料濃度１０μM の細胞を回収し、細胞ペレットの
色調を肉眼判定し、１〜４までの評価点をつけることに
より行った。色調の判定は、以下の表１に示す判定基準
により行った。また、評価は、培養プレート１０枚の評
価点の平均で示した。また、色調の判定において、コン
トロールとしては、サンプルを溶解させるのに用いた溶
媒を同濃度になるように培養液に加え、それを用いた。

【００２９】

【表１】

【００３０】〔結果〕表２に示すように細胞ペレットの
色調の肉眼判定により、０．０１μM 以上の濃度で明ら
かな細胞の白色化が認められた。以上の結果から培養ヒ
トメラノサイト産生細胞のメラニン産生に対する抑制効
果が認められた。

【００３１】

【表２】

【００３２】実施例２褐色モルモット背部のＵＶ−Ｂ色素斑に対する消退効
果：下記試験方法に従って、ＵＶ−Ｂ色素斑に対する消
退効果を検討した。その結果を表４に示す。

【００３３】〔試験方法〕褐色モルモット２０匹の背部
毛をバリカンとシェーバーにて丁寧に剃毛したのち、Ｕ
ＶＢ領域の紫外線を最小紅斑量（ＭＥＤ）の２倍量を１
日１回３日間にわたり照射し、誘導した色素斑に１日２
回、１カ月被験部位に１重量％濃度の試料を連続塗布す
ることによる色素斑消退量を調べた。評価は、色差計に
より測定を行い、得られたマンセル値からＬ* 値を算出
し、試料塗布部位のΔＬ* （経時変化）から試料未塗布
（溶媒のみ＝コントロール）部位のΔＬ* （経時変化）
を差し引いた値（ΔΔＬ* ）を求め、表３に示す基準に
より行った。尚、ΔΔＬ* は以下の式にて表記され、結
果は被験動物２０匹の評価点の平均値で示した。

【００３４】 ΔΔＬ*＝（Ｌ*₁−Ｌ*₀）−（Ｌ'*₁−Ｌ'*₀）Ｌ*₀ ：塗布前の試料塗布被験部位Ｌ'*₀：塗布前の試料未塗布被験部位Ｌ*₁ ：連続塗布１カ月後の試料塗布被験部位Ｌ'*₁：連続塗布１カ月後の試料未塗布被験部位

【００３５】

【表３】

【００３６】〔結果〕下記表４に示すように、本試料の
塗布によりコントロールに比して明らかな色素斑の褪色
化が認められた。

【００３７】

【表４】

【００３８】以上の結果より本試料は、メラニン産生及
びＵＶ−Ｂ誘導色素斑の褪色作用を有することが明らか
となったことから美白剤としての有用性が示唆された。

【００３９】

【表５】実施例３（乳液）（組成）（重量％）（１）トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン１．０（２）オレイン酸グリセリン１．０（３）モノステアリン酸グリセリン０．５（４）スクワラン５．０（５）トリオクタン酸グリセリル２．０（６）ジメチルポリシロキサン（５０cs）０．２（７）オクタン酸セチル１．５（８）ステアリルアルコール２．０（９）メトキシケイ皮酸オクチル２．０（10）パラオキシ安息香酸ブチル０．１（11）１，３−ブチレングリコール５．０（12）グリセリン３．０（13）キサンタンガム０．２（14）エデト酸四ナトリウム０．１（15）クエン酸ナトリウム１．０（16）化合物−ｄ１．０（17）グリシン０．５（18）パラオキシ安息香酸メチル０．１（19）イオン交換水残部

【００４０】（調製方法）油相成分（１）〜（１０）を
８０℃で加熱溶解したものに、攪拌しながら８０℃に加
熱した水相成分（１１）〜（１９）を加えて乳化し、次
いで、攪拌しながら室温まで冷却する。

【００４１】

【表６】実施例４（化粧水）（組成）（重量％）（１）１，３−ブチレングリコール８．０（２）グリセリン４．０（３）キサンタンガム０．１（４）コンドロイチン酸ナトリウム０．１（５）ヒアルロン酸ナトリウム０．１（６）エタノール３．０（７）パラオキシ安息香酸メチル０．１（８）ポリオキシエチレン−オレイルエーテル（２０E.O.）０．５（９）エデト酸四ナトリウム０．１（10）クエン酸ナトリウム１．０（11）化合物−ａ０．０１（12）アルブチン０．０１（13）イオン交換水残部

【００４２】（調製方法）（１）〜（５）の成分を攪拌
分散した後、イオン交換水（１３）６５部を加えＡとす
る。（６）〜（８）を攪拌溶解した後、残量のイオン交
換水（１３）を加えＢとする。Ａを攪拌しながらＢを加
え均一にした後、（９）〜（１２）の成分を加え攪拌溶
解する。

【００４３】

【表７】実施例５（クリーム状ファンデーション）（組成）（重量％）（１）メチルポリシロキサン（６cs）１０．０（２）メチルフェニルポリシロキサン３．０（３）オクタメチルシクロテトラシロキサン１０．０（４）ポリオキシアルキレン変性シリコーン５．０（５）酸化チタン５．０（６）セリサイト２．０（７）タルク３．０（８）ベンガラ０．４（９）酸化鉄黄０．７（10）酸化鉄黒０．１（11）ブチルパラベン０．１（12）グリセリン５．０（13）エデト酸二ナトリウム０．１（14）化合物−ｆ０．５（15）クエン酸ナトリウム１．０（16）メチルパラベン０．１（17）イオン交換水残部

【００４４】（調製方法）（１）〜（１１）の成分を８
０℃で加熱溶解し攪拌しながら、（１２）〜（１７）の
成分を８０℃に加熱溶解した水相を加え均一に乳化す
る。

【００４５】

【表８】実施例６（パック）（組成）（重量％）（１）ジプロピレングリコール３．０（２）ポリエチレングリコール３．０（３）１，３−ブチレングリコール１．０（４）グリセリン２．０（５）ピロリドンカルボン酸ナトリウム１．０（６）クエン酸ナトリウム１．０（７）エデト酸二ナトリウム０．１（８）乳酸０．５（９）ポリビニルアルコール１２．０（10）コウジ酸０．０５（11）化合物−ｅ０．０５（12）エタノール５．０（13）パラオキシ安息香酸メチル０．１（14）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル０．３（15）精製水残部

【００４６】（調製方法）（１）〜（８）の成分をイオ
ン交換水（１５）５０部と攪拌して溶解しＡとする。
（１２）〜（１４）の成分を攪拌溶解した後、残量のイ
オン交換水（１５）を加えて均一にしＢとする。Ａを攪
拌しながら（９）〜（１１）を加え、均一に分散した
後、７０℃に加熱溶解する。これを４５℃に冷却し、Ｂ
を加えて均一にし、室温まで冷却する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）：【化１】〔式中、Ｒ¹は炭素数１〜３のアルキル基を有し、その
アリル部分が無置換又はハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４の
アルキル基、炭素数１〜４のアルカノイロキシ基、炭素
数１〜４のカルボニルオキシアルキル基、ニトロ基、カ
ルボキシ基及びシアノ基より選ばれる少なくとも一つの
置換基で置換されているアラル基を示し、Ｒ²はプロリ
ン、ヒドロキシプロリン、チアゾリジン及びデヒドロプ
ロリンより選ばれるアミノ酸から誘導され、ＮＨ部分が
ＣＯに結合している次の化学式：【化２】で示される二価のラジカルを示し、Ｒ³は水素原子又は
炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ⁴は炭素数１〜５
のアルキル基又はα−アミノ酸の側鎖を示し、Ｒ ⁵は水
素原子、ＮＨ₄ ⁺、薬学的に適応性のある金属原子、炭素
数１〜５のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ⁶は水
素原子、ＮＨ₄ ⁺又は薬学的に適用可能な金属原子を示
し、Ｒ⁷は水素原子又はメチル基を示す。〕で表わされ
るペプチド誘導体からなる美白剤。
【請求項２】請求項１記載のペプチド誘導体を含有す
る皮膚化粧料。