CN113543782B - 用于防止头发变白以及预防或治疗白发症或白癜风的药物组合物 - Google Patents
用于防止头发变白以及预防或治疗白发症或白癜风的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于防止头发变白以及预防或治疗白发症或白癜风的药物组合物。本发明的药物组合物增加细胞内黑色素含量，加速或增加成黑素细胞迁移，预先防止白发形成，并加速黑发形成，因此可有益地用于预防或缓解头发变白，以及预防、缓解或治疗白发症或白癜风。
Description
发明背景
1、发明领域
本发明涉及一种用于预防白发以及预防或治疗白发症或白癜风的药物组合物。
2、习知技术
白发症是由于头发、眉毛、睫毛等中的黑素细胞产生的黑色素减少而导致的毛发变灰和变白。已知白发症的机制是由于在毛囊中形成黑色素的黑素细胞数量减少以及不能将黑色素移动到周围的角质形成细胞，导致色素缺乏。
毛囊的上部以管状凹陷形式从表皮延伸到真皮的较深层。毛囊或毛球的下部包含位于乳头中的内陷。位于毛球底部的乳头周围的区域是分布有高度增殖的基质细胞的区域。这些细胞是组成毛发的角质化细胞的前体。通过这些前体的增殖产生的细胞从毛球垂直迁移，毛球的上部逐渐变得角质化，并且角质化细胞聚集形成毛柄。
头发和体毛的颜色在一定程度上基于两种黑色素组的量和比例：真黑色素(棕色和黑色色素)和褐黑素(红色和黄色色素)。头发和体毛的色素沉着需要毛囊的毛球中存在黑素细胞。黑素细胞中产生的黑色素被转移到角质形成细胞中以形成产生着色毛发或发丝的毛柄。这种结构被称为“毛囊色素沉着单元”。
此外，至少三种酶，酪氨酸酶、多巴色素互变异构酶(TRP-2)和DHICA氧化酶(TRP-1)参与哺乳动物中黑色素的产生。已知这三种酶的活性对于黑色素生物合成的最大活化是必需的。
首先，酪氨酸酶被称为引发黑色素生物合成或限制黑色素形成的酶。此外，酪氨酸酶催化酪氨酸氧化成多巴，然后氧化成多巴醌。多巴醌化合物在半胱氨酸存在下自然转化为多巴色素或半胱氨酰多巴衍生物。
TRP-2催化多巴色素互变异构化为5,6-二羟基吲哚-2-羧酸(DHICA)。在TRP-2存在下，多巴色素经历自发脱羧以形成5,6-二羟基吲哚(DHI)。此外，TRP-1氧化DHICA化合物以形成醌衍生物。
白发症受发根中的黑素细胞和黑素细胞前体的影响，并且与毛发黑素细胞的特异性和渐进性耗竭有关。毛囊中存在的其他类型的细胞不受影响。此外，在表皮中未观察到黑素细胞的这种耗竭。毛囊中黑素细胞和黑素细胞前体的这种逐渐和特异性耗竭的原因尚未确定。
此外，头发和体毛具有周期。该周期由生长期、退化期和休止期组成，然后进入新的生长期。由于这种毛发周期，毛囊色素沉着单元也必须定期恢复。在人类从退化期到生长期的转变期间，一些无活性的黑素细胞增殖并开始表达黑色素合成所必需的酶，例如酪氨酸酶和TRP-1，除了在发育阶段位于毛球乳头周围的TRP-2。与此同时，在毛囊的上层中，剩余的静止黑素细胞保持无活性。酪氨酸酶和TRP-1在生长期在毛球的黑素细胞中表达，但在退化期和休止期不再在黑素细胞中表达。因此，人类毛囊中黑素细胞的正常周期需要黑素细胞前体的存在，所述黑素细胞前体可周期性地活化以再生毛囊色素沉着单元，所述毛囊色素沉着单元存在于毛囊的上部中。
欧洲专利公开EP1870081公开了一种用于治疗白发症的组合物，其包括鞣花酸或其衍生物作为活性成分。
另一方面，白癜风是一种获得性色素脱失性疾病，其中由于黑素细胞的损失而在皮肤上出现各种大小和形状的色素脱失斑。白癜风以各种方式发生在世界人口的0.1％-0.2％中，它可能是患者的美容问题，并可能导致严重的精神问题，例如人际关系困难。在组织学上，在白癜风的变色区域中出现表皮黑素细胞的损失，并且原因仍然未知，但是自身免疫、神经学、自我破坏、应激和病毒假说正在讨论中。
已经使用几种方法来治疗白癜风。有变色区域的白癜风患者通常用8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)和紫外线(UV)A辐射(PUVA疗法)成功治疗。在这种治疗中，色素再生良好地发生在毛囊集中的区域中，并且色素再生缓慢发生。当在毛囊集中的区域发生色素再生时，黑素细胞的前体成黑素细胞存在于毛囊的末端。在白癜风患者中，表皮黑素细胞的活性丧失，但毛囊的外毛根鞘的黑素细胞不受影响。因此，无活性黑素细胞的存在被认为是在白癜风患者中诱导色素再生的可能性。已经提出了一种有效的治疗剂作为促进无活性成黑素细胞沿着表皮附近的外毛根鞘表面分化、增殖和迁移的物质。成黑素细胞是非色素脱失细胞，并且被定义为黑素细胞的前体。成黑素细胞缺乏酪氨酸酶，不被多巴染色，也不产生黑色素。因此，提供黑素细胞作为理解天然物质的作用及其分化成黑素细胞的机制的特征的理想模型。韩国专利公开第1020120003649号公开了一种用于预防白发和治疗白癜风的组合物，其包括小构树提取物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种用于预防白发以及预防或治疗白发症或白癜风的药物组合物。
为了实现上述目的，在本发明的一个方面，本发明提供了一种用于预防或治疗白发症或白癜风的药物组合物，其包括由下式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
在式1中，
L1、R1、R2和R3如本说明书中所定义。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或缓解白发症或白癜风的化妆品组合物，其包括由下式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
在式1中，
L1、R1、R2和R3如本说明书中所定义。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或缓解白发的药物组合物，其包括由下式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
在式1中，
L1、R1、R2和R3如本说明书中所定义。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或缓解白发的化妆品组合物，其包括由下式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
在式1中，
L1、R1、R2和R3如本说明书中所定义。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗白发症或白癜风的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用所述药物组合物的步骤，所述药物组合物包括由下式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
在式1中，
L1、R1、R2和R3如本说明书中所定义。
在本发明的另一方面，本发明提供了所述药物组合物在预防或治疗白发症或白癜风中的用途，所述药物组合物包括由下式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
在式1中，
L1、R1、R2和R3如本说明书中所定义。
有益效果
本发明的药物组合物增加细胞内黑色素含量，加速或增加成黑素细胞迁移，预先防止白发形成，并加速黑发形成，因此可有益地用于预防或缓解白发，以及预防、缓解或治疗白发症或白癜风。
附图简要说明
图1是显示评估根据实施例1的化合物的处理浓度的细胞活力的结果的图。
图2是显示评估根据浓度为10μM的实施例2-10的化合物的处理的细胞活力的结果的图。
图3是显示评估根据实施例9和10的化合物的处理浓度的细胞活力的结果的图。
图4是显示评估根据浓度为10μM的实施例11-18的化合物的处理的细胞活力的结果的图。
图5是显示评估根据实施例18的化合物的处理浓度的细胞活力的结果的图。
图6是显示评估根据浓度为10μM的实施例19-21的化合物的处理的细胞活力的结果的图。
图7是显示评估根据实施例1的化合物的处理浓度的细胞内黑色素含量的结果的图。
图8是显示评估根据浓度为10μM的实施例2-10的化合物的处理的细胞内黑色素含量的结果的图。
图9是显示评估根据实施例9和10的化合物的处理浓度的细胞内黑色素含量的结果的图。
图10是显示评估根据浓度为10μM的实施例11-18的化合物的处理的细胞内黑色素含量的结果的图。
图11是显示评估根据实施例18的化合物的处理浓度的细胞内黑色素含量的结果的图。
图12是显示评估根据浓度为10μM的实施例19-21的化合物的处理的细胞内黑色素含量的结果的图。
图13是显示评估根据实施例1的化合物的处理浓度(1-1000μM)的成黑素细胞迁移率的结果的图。
图14是在将滤膜分成四等分后在显微镜下以40倍放大倍数拍摄的一组照片以测量细胞迁移试验(Transwell migration assay)中的细胞数量，所述细胞迁移试验是为了确认根据实施例1的化合物的处理浓度(1-1000μM)的成黑素细胞迁移而进行的。
图15是显示评估根据实施例1的化合物的处理浓度(10-25μM)的成黑素细胞迁移率的结果的图。
图16是在将滤膜分成四等分后在显微镜下以40倍放大倍数拍摄的一组照片以测量细胞迁移试验中的细胞数量，所述细胞迁移试验是为了确认根据实施例1的化合物的处理浓度(10-25μM)的成黑素细胞迁移而进行的。
图17是显示评估根据浓度为10μM的实施例2-10的化合物的处理的成黑素细胞迁移率的结果的图。
图18是在将滤膜分成四等分后在显微镜下以40倍放大倍数拍摄的一组照片以测量细胞迁移试验中的细胞数量，所述细胞迁移试验是为了确认根据浓度为10μM的实施例2-10的化合物的处理的成黑素细胞迁移而进行的。
图19是显示评估根据实施例9和10的化合物的处理浓度的成黑素细胞迁移速率的结果的图。
图20是在将滤膜分成四等分后在显微镜下以40倍放大倍数拍摄的一组照片以测量细胞迁移试验中的细胞数量，所述细胞迁移试验是为了确认根据实施例9和10的化合物的处理浓度的成黑素细胞迁移而进行的。
图21是显示评估根据浓度为10μM的实施例11-18的化合物的处理的成黑素细胞迁移率的结果的图。
图22是在将滤膜分成四等分后在显微镜下以40倍放大倍数拍摄的一组照片以测量细胞迁移试验中的细胞数量，所述细胞迁移试验是为了确认根据浓度为10μM的实施例11-18的化合物处理的成黑素细胞迁移而进行的。
图23是显示评估根据实施例18的化合物的处理浓度的成黑素细胞迁移率的结果的图。
图24是在将滤膜分成四等分后在显微镜下以40倍放大倍数拍摄的一组照片以测量细胞迁移试验中的细胞数量，所述细胞迁移试验是为了确认根据实施例18的化合物的处理浓度的成黑素细胞迁移而进行的。
图25是显示评估根据浓度为10μM的实施例19-21的化合物的处理的成黑素细胞迁移率的结果的图。
图26是在将滤膜分成四等分后在显微镜下以40倍放大倍数拍摄的一组照片以测量细胞迁移试验中的细胞数量，所述细胞迁移试验是为了确认根据浓度为10μM的实施例19-21的化合物处理的成黑素细胞迁移而进行的。
具体实施方式
在下文中，详细描述本发明。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种用于预防或治疗白发症或白癜风的药物组合物，其包括由下式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
在式1中，
L1为-C(＝O)-、直链或支链C1-5亚烷基、-C(＝O)O-或-C(＝O)NH-，R1为氢、OH、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C1-5烷基羰基氧基、C6-10芳基-C1-2烷基、烯丙氧基或C6-10芳基-C1-2烷氧基；并且
R2和R3独立地为氢、OH、直链或支链C1-5烷基或直链或支链C1-5烷氧基，或者R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)，除了当R2和R3同时为氢时。
在式1中，
L1为-C(＝O)-、直链或支链C1-3亚烷基、-C(＝O)O-或-C(＝O)NH-，R1为氢、OH、直链或支链C1-3烷基、直链或支链C1-3烷基羰基氧基、苯基-C1-2烷基、烯丙氧基或苯基-C1-2烷氧基；并且
R2和R3独立地为氢、OH、直链或支链C1-3烷基或直链或支链C1-3烷氧基，或者R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)，除了当R2和R3同时为氢时。
在式1中，
L1为-C(＝O)-、-CH2-、-C(＝O)O-或-C(＝O)NH-，R1为氢、OH、甲基、乙基、甲基羰基氧基、苄基、烯丙氧基或苄氧基；并且
R2和R3独立地为氢、OH、甲基或甲氧基，或者R2和R3可以与它们所连接的碳原子一起形成羰基(C＝O)，除了当R2和R3同时为氢时。
根据本发明的所述由式1表示的化合物的优选实例包括以下化合物：
<1>5-(羟甲基)呋喃-2-甲醛；
<2>5-((苄氧基)甲基)呋喃-2-甲醛；
<3>5-((烯丙氧基)甲基)呋喃-2-甲醛；
<4>N-苄基-5-甲酰基呋喃-2-甲酰胺；
<5>5-甲酰基-N-丙基呋喃-2-甲酰胺；
<6>5-甲酰基-N-甲基呋喃-2-甲酰胺；
<7>5-甲酰基呋喃-2-羧酸苄酯；
<8>5-甲酰基呋喃-2-羧酸烯丙酯；
<9>5-(二甲氧基甲基)呋喃-2-羧酸甲酯；
<10>5-甲酰基呋喃-2-羧酸甲酯；
<11>5-(羟甲基)呋喃-2-羧酸乙酯；
<12>呋喃-2,5-二基二甲醇；
<13>5-(羟甲基)呋喃-2-羧酸甲酯；
<14>5-(羟甲基)呋喃-2-羧酸；
<15>1-(5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)呋喃-2-基)乙醇；
<16>1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)乙醇；
<17>呋喃-2,5-二甲醛；
<18>5-(1-羟乙基)呋喃-2-甲醛；
<19>1-(5-甲酰基呋喃-2-基)乙基乙酸酯；
<20>5-(1-羟丙基)呋喃-2-甲醛；以及
<21>1-(5-甲酰基呋喃-2-基)丙基乙酸酯。
该组合物增加细胞内黑色素含量，加速或增加成黑素细胞迁移，预先防止白发形成，并加速黑发形成，因此可有益地用于预防、缓解或治疗白发症或白癜风。
本发明的由式1表示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用，其中盐优选是由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。本文的酸加成盐可以由如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸的无机酸、如脂族单羧酸酯和二羧酸酯、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯和链烷二酸酯、芳族酸以及脂族和芳族磺酸的无毒有机酸和如三氟乙酸、乙酸盐、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸和富马酸等的有机酸获得。药学上无毒的盐以硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己烷-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐为范例。
根据本发明的酸加成盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备。例如，将由式1表示的衍生物溶解在有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷和乙腈中，向其中加入有机酸或无机酸以诱导沉淀。然后，将沉淀物过滤并干燥，得到盐。或者将溶剂和过量的酸在减压下蒸馏，并干燥以得到盐。或将沉淀物在有机溶剂中结晶以得到盐。
药学上可接受的金属盐可以通过使用碱来制备。碱金属或碱土金属盐通过以下方法获得：将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中；过滤不溶性化合物盐；蒸发剩余的溶液并将其干燥。此时，金属盐优选以钠盐、钾盐或钙盐的药学上合适的形式制备。通过碱金属或碱土金属盐与适当的银盐(例如硝酸银)反应制备相应的银盐。
此外，本发明不仅包括由式1表示的化合物，而且包括其药学上可接受的盐，以及可能由其制备的溶剂化物、光学异构体或水合物。
术语“水合物”是指本发明的化合物或其盐，其包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的水。本发明的由式1表示的化合物的水合物可以包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。水合物可含有大于1当量的水，优选1至5当量的水。这样的水合物可以通过从水或含水溶剂中结晶本发明的由式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐来制备。
术语“溶剂化物”是指本发明的化合物或其盐，其包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。因此，优选的溶剂包括挥发性、无毒和/或适于向人施用的溶剂。
术语“异构体”是指具有相同化学或分子式但结构或空间不同的本发明化合物或其盐。此类异构体包括结构异构体如互变异构体、立体异构体如几何异构体(反式、顺式)和光学异构体(对映异构体)。所有这些异构体及其混合物也包括在本发明的范围内。
由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐可以在临床给药时以各种制剂口服或肠胃外给药。在制剂的情况下，其使用通常使用的稀释剂或赋形剂如填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂来制备。用于口服给药的固体制剂是片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂和胶囊。这些固体制剂通过将本发明的由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种合适的赋形剂如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等混合来制备。除了简单的赋形剂之外，可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石等。用于口服给药的液体制剂是混悬剂、溶液剂、乳剂和糖浆剂，并且除了通常使用的简单稀释剂如水和液体石蜡之外，上述制剂还可以含有各种赋形剂如润湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。用于肠胃外给药的制剂是无菌水溶液、水不溶性赋形剂、悬浮液和乳液。水不溶性赋形剂和悬浮液可含有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、可注射酯如油酸乙酯等。
包括由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以通过肠胃外给药，并且肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射或胸腔内注射。
为了制备作为用于肠胃外给药的制剂的由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐，将由式1表示的化合物或其药学上可接受的盐与稳定剂或缓冲剂在水中混合以产生溶液或悬浮液，然后将其配制成安瓿或小瓶。本文的组合物可以被灭菌，并且另外含有防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂以及其他治疗上有用的材料，并且该组合物可以通过常规的混合、制粒或包衣方法配制。
用于口服给药的制剂以片剂、丸剂、硬/软胶囊、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂和锭剂等为范例。除活性成分外，这些制剂可包括稀释剂(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)和润滑剂(例如二氧化硅、滑石、硬脂酸盐及其镁盐或钙盐，和/或聚乙二醇)。片剂可以包括粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且如果需要，可以另外包括崩解剂，例如淀粉、琼脂糖、海藻酸或其钠盐或共沸混合物和/或吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或缓解白发症或白癜风的化妆品组合物，其包括由下式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
L1、R1、R2和R3如所述用于预防或治疗白发症或白癜风的药物组合物的式1中所定义。
该组合物增加细胞内黑色素含量，加速或增加成黑素细胞迁移，预先防止白发形成，并加速黑发形成，因此可有益地用作预防或缓解白发症或白癜风的化妆品组合物。
在制备本发明的化妆品组合物时，可以将3-30重量份，优选5-20重量份的本发明的由式1表示的化合物加入通常包含在其中的化妆品组合物中。
此外，包括本发明的由式1表示的化合物的化妆品组合物可另外包括通常用于皮肤科学领域的补充剂，例如脂肪物质、有机溶剂、溶剂、浓缩物、胶凝剂、软化剂、抗氧化剂、悬浮剂、稳定剂、发泡剂、增味剂、表面活性剂、水、离子或非离子乳化剂、填充剂、多价螯合剂、螯合剂、防腐剂、维生素、阻断剂、保湿剂、精油、染料、颜料、亲水或疏水活化剂、脂质囊泡或通常用于皮肤外用制剂中的其它组分。上述补充剂的量可以如皮肤科学领域中普遍接受的那样确定。
根据本发明的化妆品组合物可以以选自以下的制剂制备：溶液、外用软膏、乳膏、泡沫、滋养洗剂、软化洗剂、包装、软水、乳液、化妆底妆、香精、皂、液体洗涤剂、沐浴剂、防晒霜、防晒油、悬浮液、乳液、糊剂、凝胶、洗剂、粉末、皂、含表面活性剂的清洁剂、油、粉底、乳化粉底、蜡粉底、贴剂和喷雾剂，但不总是限于此。
此外，本发明的化妆品组合物还可以包括一种或多种化妆品可接受的载体以配制在一般皮肤化妆品中，并且作为常见成分，可以适当地混合例如油、水、表面活性剂、保湿剂、低级醇、增稠剂、螯合剂、着色剂、防腐剂、香料等，但不总是限于此。
包含在本发明的化妆品组合物中的化妆品可接受的载体根据制剂而变化。在所述化妆品组合物被配制成软膏、糊剂、乳膏或凝胶的情况下，适当的载体可选自动物油、植物油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土、二氧化硅、滑石、氧化锌及其混合物。
在所述化妆品组合物被配制成粉末或喷雾剂的情况下，合适的载体可选自乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末及其混合物，并且特别是如果本发明的组合物被配制成喷雾剂，则可另外包括推进剂，例如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚。
在所述化妆品组合物被配制成液体或乳液的情况下，适当的载体可选自溶剂、增溶剂和乳化剂，其以水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲酸苄酯、丙二醇和1，3-丁基乙二醇油为范例。特别地，载体的实例包括棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油脂肪族酯、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯。
在所述化妆品组合物被配制成悬浮液的情况下，合适的载体可选自液体稀释剂，例如水、乙醇或丙二醇；悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯；微晶纤维素；偏氢氧化铝；膨润土；琼脂；和黄蓍胶。
在所述化妆品组合物被配制成皂的情况下，适当的载体可以选自脂肪酸的碱金属盐、脂肪酸半酯盐、脂肪酸蛋白水解物、羟乙基磺酸盐、羊毛脂衍生物、脂肪醇、植物油、甘油、糖等。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或缓解白发的药物组合物，其包括由下式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
L1、R1、R2和R3如所述用于预防或治疗白发症或白癜风的药物组合物的式1中所定义。
该组合物增加细胞内黑色素含量，加速或增加成黑素细胞迁移，预先防止白发形成，并加速黑发形成，因此可有益地用作用于预防或缓解白发的药物组合物。
所述用于预防或缓解白发的药物组合物的详细描述与所述用于预防或治疗白发症或白癜风的药物组合物的描述相同。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或缓解白发的化妆品组合物，其包括由下式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
L1、R1、R2和R3如所述用于预防或治疗白发症或白癜风的药物组合物的式1中所定义。
该组合物增加细胞内黑色素含量，加速或增加成黑素细胞迁移，预先防止白发形成，并加速黑发形成，因此可有益地用作预防或缓解白发的化妆品组合物。
所述用于预防或缓解白发的化妆品组合物的详细描述与所述用于预防或缓解白发症或白癜风的化妆品组合物的描述相同。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗白发症或白癜风的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用所述药物组合物的步骤，所述药物组合物包括由下式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
L1、R1、R2和R3如所述用于预防或治疗白发症或白癜风的药物组合物的式1中所定义。
在本发明的另一方面，本发明提供了所述药物组合物在预防或治疗白发症或白癜风中的用途，所述药物组合物包括由下式1表示的化合物、其异构体、其溶剂化物、其水合物或其药学上可接受的盐作为活性成分：
[式1]
L1、R1、R2和R3如所述用于预防或治疗白发症或白癜风的药物组合物的式1中所定义。
在下文中，将通过以下实施例和实验例详细描述本发明。
然而，以下实施例和实验例仅用于说明本发明，并且本发明的内容不限于此。
实施例1：5-(羟甲基)呋喃-2-甲醛的制备
实施例1的5-(羟甲基)呋喃-2-甲醛购自东京化学工业有限公司并使用。
CAS RN:67-47-0，
产品编号：67-47-0
根据以下反应式A或B中所示的方法制备实施例2至21的化合物，并且在每个实施例中描述了具体的制备方法。
[反应式A]
[反应式B]
实施例2：5-((苄氧基)甲基)呋喃-2-甲醛的制备
在惰性条件下，将5-羟基糠醛(100mg，0.79mmol)和苄基溴(0.113mL，0.95mmol)溶于DMF(1.5mL)中。将该溶液冷却至0℃，向其中加入NaH(38mg，0.95mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时并通过蒸发干燥。将反应物在乙醚中稀释，并将有机层用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并通过蒸发干燥。通过硅胶色谱(乙酸乙酯：己烷＝1：4)纯化残余物，得到目标化合物(66.7mg，39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),7.24(m,5H)7.12(d,J＝3.5Hz,1H),6.44(d,J＝3.5Hz,1H),4.51(s,1H),4.48(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.81,158.49,152.73,137.33,128.62,128.10,128.00,127.05,111.38,73.00,64.20.
实施例3：5-((烯丙氧基)甲基)呋喃-2-甲醛的制备
通过进行与实施例2类似的方法，得到目标化合物(13.22mg，10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.21(d,J＝3.5Hz,1H),6.53(d,J＝3.5Hz,1H),5.92(ddt,J＝17.2,10.4,5.7Hz,1H),5.32(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.24(dq,J＝10.4,1.6Hz,1H),4.55(s,2H),4.08(dt,J＝5.7,1.6Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.80,158.53,152.69,133.91,121.94,118.13,111.25,71.91,64.12.
实施例4:N-苄基-5-甲酰基呋喃-2-甲酰胺的制备
在惰性条件下，将5-甲酰基呋喃-2-羧酸(100mg，0.71mmol)溶于DMF(2mL)中。向其中滴加草酰氯(0.092ml，1.07mmol)后，滴加DMF直至起泡。将混合物在室温下搅拌1小时。将该溶液冷却至0℃，向其中加入苄胺(0.23mL，2.14mmol)和TEA(0.3mL，2.14mmol)。将溶液在0℃下搅拌2小时并通过蒸发干燥。将反应物在DCM中稀释，并将有机层用水和1M HCl溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并通过蒸发干燥。通过硅胶色谱(乙酸乙酯：己烷＝1：1)纯化残余物，得到目标化合物(115mg，70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),7.31(s,7H),6.92(s,1H),4.59(d,J＝5.9Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.00,157.25,152.31,151.30,137.30,128.92,128.15,127.96,122.30,115.76,43.57.
实施例5：5-甲酰基-N-丙基呋喃-2-甲酰胺的制备
通过进行与实施例4类似的方法，得到目标化合物(20mg，16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),7.27(d,J＝3.7Hz,1H),7.21(d,J＝3.7Hz,1H),6.76(s,1H),3.39(dt,J＝7.2,6.3Hz,1H),1.62(tq,J＝7.2Hz,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.08,157.44,152.18,151.67,122.62,115.35,41.25,22.84,11.43.
实施例6：5-甲酰基-N-甲基呋喃-2-甲酰胺的制备
通过进行与实施例4类似的方法，得到目标化合物(20mg，16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),7.28(d,J＝3.7Hz,1H),7.23(d,J＝3.7Hz,1H),6.66(s,1H),3.01(d,J＝5.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.97,158.01,152.23,151.53,122.42,115.28,26.13.
实施例7：5-甲酰基呋喃-2-羧酸苄酯的制备
通过进行与实施例4类似的方法，得到目标化合物(9.1mg，5.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),7.47-7.35(m,5H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),7.26(d,J＝3.6Hz,1H),5.39(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.14,157.92,154.07,147.71,135.03,128.79,128.68,127.06,118.97,118.74,67.50.
实施例8：5-甲酰基呋喃-2-羧酸烯丙酯的制备
通过进行与实施例4类似的方法，得到目标化合物(115mg，16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),7.28(d,J＝3.6Hz,1H),7.26(d,J＝3.6Hz,1H),6.00(ddt,J＝17.2,10.4,5.9Hz,1H),5.41(dtd,J＝17.2,1.2,0.6Hz,1H),5.31(dtd,J＝10.4,1.2,0.6Hz,1H),4.83(dt,J＝5.9,1.2Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.11,157.73,154.02,147.70,131.29,119.59,118.85,118.81,66.36.
实施例9：5-(二甲氧基甲基)呋喃-2-羧酸甲酯的制备
通过进行与实施例4类似的方法，得到目标化合物(78.3mg，51.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝3.5Hz,1H),6.53(dd,J＝3.5,0.8Hz,1H),5.45(s,1H),3.88(s,3H),3.36(s,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.10,155.13,144.40,118.48,110.46,97.62,53.16,52.01.
实施例10：5-甲酰基呋喃-2-羧酸甲酯的制备
将5-甲酰基呋喃-2-羧酸(100mg，0.71mmol)溶解于MeOH(1mL)中，向其中添加H2SO4(0.1mL，1.785mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后通过蒸发干燥。将反应物在DCM中稀释，并将有机层用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并通过蒸发干燥。通过硅胶色谱(乙酸乙酯：己烷＝1：3)纯化残余物，得到目标化合物(88.4mg，80.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),7.26(s,2H),3.95(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.02,158.46,153.93,147.69,118.97,118.73,52.64.
实施例11：5-(羟甲基)呋喃-2-羧酸乙酯的制备
将5-甲酰基呋喃-2-羧酸甲酯(50mg，0.32mmol)溶于EtOH(1mL)中，向其中加入NaBH4(13.5mg，0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应物在乙酸乙酯中稀释，并将有机层用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并通过蒸发干燥。通过硅胶色谱(乙酸乙酯：己烷＝1：1)纯化残余物，得到目标化合物(48mg，88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(d,J＝3.4Hz,1H),6.39(d,J＝3.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.95,158.41,144.37,118.74,109.44,61.11,57.58,14.38.
实施例12：呋喃-2,5-二基二甲醇的制备
将5-羟基糠醛(50mg，0.4mmol)溶于蒸馏水(0.8mL)中。将NaBH4(16.5mg，0.44mmol，在0.3mL水中)滴加到充分搅拌的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应物在乙酸乙酯中稀释，并将有机层用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，并通过蒸发干燥，得到目标化合物(40.8mg，80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.24(s,2H),4.60(s,4H),1.75(s,2H)；13C NMR,(101MHz,CDCl3)δ154.14,108.66,57.65.
实施例13：5-(羟甲基)呋喃-2-羧酸甲酯的制备
通过进行与实施例11类似的方法，得到目标化合物(20.3mg，99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,J＝3.4Hz,1H),6.39(d,J＝3.4Hz,1H),4.65(s,2H),3.87(s,3H),2.54(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.29,158.54,144.05,118.98,109.49,57.56,52.03.
实施例14：5-(羟甲基)呋喃-2-羧酸的制备
将5-(羟甲基)呋喃-2-羧酸乙酯(20.7mg，0.122mmol)溶于蒸馏水(0.4mL)中，向其中加入Na OH(4.87mg，0.122mmol)。将反应混合物搅拌2小时。将反应物在乙酸乙酯中稀释，并将有机层用水和1M HCl溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并通过蒸发干燥，得到目标化合物(15.7mg，92％)，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝3.4Hz,1H),6.47(d,J＝3.4Hz,1H),4.60(s,2H),4.51(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.08,158.69,144.11,118.75,108.79,56.59.
实施例15：1-(5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)呋喃-2-基)乙醇的制备
在惰性条件下，将5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)呋喃-2-甲醛(669mg，3.2mmol)溶于Et2O中。将混合物冷却至-30℃，并向其中滴加3M CH3MgBr(1.07mL，3.2mmol在Et2O中)。将反应物在室温下搅拌2小时并用饱和NH4Cl淬灭。将反应混合物在Et2O中稀释，并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并通过蒸发干燥。通过硅胶色谱(乙酸乙酯：己烷＝1：4)纯化残余物，得到目标化合物(238.5mg，33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.24(d,J＝3.2Hz,1H),6.16(d,1H),4.84(q,J＝6.6Hz,1H),4.70(t,J＝4.3Hz,1H),4.62(d,J＝12.9Hz,1H),4.45(d,J＝12.9Hz,1H),2.22(s,1H),1.88-1.42(m,6H),1.51(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.11,151.11,110.04,105.81,97.39,63.64,62.09,60.80,30.40,25.46,21.22,19.23.
实施例16：1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)乙醇的制备
将1-(5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)呋喃-2-基)乙醇(50mg，0.225mmol)和p-TsOH(4mg，0.0225mmol)溶于蒸馏水中。将反应混合物搅拌4小时，在乙酸乙酯中稀释，并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并通过蒸发干燥。通过硅胶色谱(乙酸乙酯：己烷＝2：1)纯化残余物，得到目标化合物(18.22mg，57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.20(d,J＝3.2Hz,1H),6.16(d,J＝3.2Hz,1H),4.84(q,J＝6.6Hz,1H),4.56(s,2H),2.37(s,1H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDC l3)δ157.72,153.48,108.42,105.95,63.64,57.50,21.21.
实施例17：呋喃-2,5-二甲醛的制备
将5-羟基糠醛(200mg，1.59mmol)溶于DCM(20mL)中。将PCC(513mg，2.38mmol)和硅藻土(400mg)加入溶液中。将混合物搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤。通过蒸发干燥滤液。通过硅胶色谱(乙酸乙酯：己烷＝1：1)纯化残余物，得到目标化合物(146mg，74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.84(s,2H),7.33(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.27,154.29,119.36.
实施例18：5-(1-羟乙基)呋喃-2-甲醛的制备
在惰性条件下，将呋喃-2,5-二甲醛(98mg，0.79mmol)溶于THF(4mL)中。将混合物冷却至-20℃并向其中滴加3M CH3MgBr(0.26mL，0.79mL在Et2O中)。将反应物在-20℃下搅拌1小时并用饱和NH4Cl淬灭。将反应混合物在乙酸乙酯中稀释，并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并通过蒸发干燥。通过硅胶色谱(乙酸乙酯：己烷＝1：1)纯化残余物，得到目标化合物(11mg，10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),7.19(d,J＝3.6Hz,1H),6.46(d,J＝3.6Hz,1H),4.95(q,J＝6.4Hz,1H),2.61(s,1H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.72,164.49,152.12,122.81,108.02,63.96,21.56.
实施例19：1-(5-甲酰基呋喃-2-基)乙基乙酸酯的制备
将5-(1-羟丙基)呋喃-2-甲醛(50mg，0.36mmol)溶于DCM(1mL)中，向其中加入TEA(0.05mL，0.36mmol)。将混合物冷却至0℃并向其中滴加乙酰氯(0.026mL，0.36mmol)。在将混合物的温度调节至室温后，将混合物搅拌4小时。将溶液用5％ HCl水溶液淬灭。将有机层用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过硅胶色谱(乙酸乙酯：己烷＝1：2)纯化残余物，得到目标化合物(28mg，43％)。
1H NMR(400MHz,)δ9.61(s,1H),7.18(d,J＝3.6Hz,1H),6.49(d,J＝3.6Hz,1H),5.95(q,J＝6.7Hz,1H),2.07(s,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,4H).
实施例20：5-(1-羟丙基)呋喃-2-甲醛的制备
在惰性条件下，将呋喃-2,5-二甲醛(100mg，0.81mmol)溶于THF(1mL)中。将混合物冷却至-20℃，并向其中滴加1M C2H5MgBr(0.97mL，0.97mmol，溶于THF中)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时并用饱和NH4Cl淬灭。将反应混合物在乙酸乙酯中稀释，并将有机层用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥。通过硅胶色谱(乙酸乙酯：己烷＝1：1.5)纯化残余物，得到目标化合物(15mg，12％)。
1H NMR(400MHz,)δ9.58(s,1H),7.20(d,J＝3.5Hz,1H),6.47(d,J＝3.5Hz,1H),4.71(dd,J＝7.2,5.8Hz,1H),2.00-1.80(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,)δ177.60,163.61,152.23,122.56,108.68,69.41,28.90,9.61.
实施例21：1-(5-甲酰基呋喃-2-基)丙基乙酸酯的制备
将5-(1-羟基丙基)呋喃-2-甲醛(11mg，0.07mmol)溶于DCM(0.2mL)中，向其中添加TEA(0.01mL，0.08mmol)。将反应混合物冷却至0℃并向其中滴加乙酰氯(0.006mL，0.08mmol)。在将反应混合物的温度调节至室温后，将混合物搅拌4小时。将反应混合物用5％ HCl水溶液淬灭。将有机层用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过硅胶色谱(乙酸乙酯：己烷＝1：2)纯化残余物，得到目标化合物(6.2mg，45％)。
1H NMR(400MHz,)δ9.62(s,1H),7.19(d,J＝3.6Hz,1H),6.49(d,J＝3.5Hz,1H),5.79(t,J＝7.0Hz,1H),2.10(s,3H),2.06-1.96(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,)δ177.81,170.17,159.00,152.52,121.60,110.78,69.99,25.98,20.99,9.58.
<化合物的药理作用的评价>
为了评价根据本发明的由式1表示的化合物对白发症或白癜风的治疗效果和对白发的预防效果，进行以下药理作用评价实验。特别地，根据本发明实施例的化合物的处理，评估了成黑素细胞的细胞活力、细胞分化、细胞内黑色素含量和细胞迁移。
<成黑素细胞系的培养>
首先，培养用于实验的成黑素细胞系。
特别地，Melb-a(成黑素细胞)购自功能基因组学细胞库(英国伦敦)，惠康基金会。将Melb-a在37℃，10％ CO2培养箱中培养，并在培养基中传代培养，其中将20nM PDBu(佛波醇12,13-二丁酸酯；Sigma化学品公司，圣路易斯，美国)、1ng/ml bFGF(鼠FGF(成纤维细胞生长因子)-碱性；派普泰克)、5％胎牛血清(英杰公司，加利福尼亚州，美国)和2nM L-谷氨酰胺加入到补充有1％青霉素(pecicilline)(英杰公司，加利福尼亚州，美国)/链霉素(英杰公司，加利福尼亚州，美国)的RPMI 1640中以促进生长。
用胰蛋白酶-EDTA(英杰公司，加利福尼亚州，美国)处理细胞后，将细胞沉淀并悬浮于RPMI 1640不完全培养基(英杰公司，加利福尼亚州，美国)中。使用台盼蓝排除法和血细胞计数器测量活细胞数。将RPMI 1640完全培养基置于10cm细胞培养皿中，并以2×105个细胞/培养皿的浓度接种细胞。
实验例1：成黑素细胞活力的确认
<1-1>根据实施例1的化合物的处理浓度的细胞活力的确认
进行以下实验以确认根据实施例1的化合物的处理浓度的成黑素细胞活力，并且结果如图1和表1所示。
特别地，将Melb-a细胞(4×103个细胞/孔)置于96孔板(200μl/孔)中，并在37℃，10％ CO2培养箱中预培养24小时。在向粘附的细胞中加入含有浓度为1μM、10μM、100μM或1000μM的实施例化合物的培养液后，每两天更换一次培养液，共培养4天(样品处理两次)。DMSO(阴性对照)和α-MSH(α-黑素细胞刺激素，阳性对照)以0.8μM处理。96小时后，用DMSO溶解通过处理浓度为5mg/mL的MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物，Sigma化学品公司，圣路易斯，美国)形成的甲臜，并用ELISA酶标仪测量OD540。结果如图1和表1所示。
[表1]
如图1和表1所示，当本发明实施例1的化合物以1-100μM的浓度处理时，细胞活力为105％或更高，表明该化合物对成黑素细胞没有毒性。
<1-2>根据10μM实施例2-10的化合物的处理的细胞活力的确认(MTT测定)
为了确认当实施例2-10的化合物以10μM的浓度处理时成黑素细胞的细胞活力，以与实验例<1-1>中所述相同的方式进行实验，并且结果如图2和表2所示。
[表2]
| 细胞活力(％) | |
| 阴性对照(DMSO) | 100.00±2.83 |
| 阳性对照(α-MSH) | 109.46±1.08 |
| 5HMF 10μm | 107.92±3.98 |
| 实施例2 | 104.38±2.10 |
| 实施例3 | 106.14±0.48 |
| 实施例4 | 108.85±1.53 |
| 实施例5 | 99.69±0.79 |
| 实施例6 | 106.34±2.59 |
| 实施例7 | 100.68±3.60 |
| 实施例8 | 109.41±1.93 |
| 实施例9 | 109.42±0.89 |
| 实施例10 | 110.12±3.33 |
如图2和表2所示，当本发明实施例2-10的化合物以10μM的浓度处理时，细胞活力为99％或更高，表明这些化合物对成黑素细胞没有毒性。
<1-3>根据实施例9和10的化合物的处理浓度的细胞活力的确认
为了确认根据实施例9和10的化合物的处理浓度的成黑素细胞的细胞活力，以与实验例<1-1>中所述相同的方式进行实验，并且结果如图3所示。如图3所示，当本发明实施例9和10的化合物以1-100μM的浓度处理时，细胞活力为99％或更高，表明这些化合物对成黑素细胞没有毒性。
<1-4>根据10μM实施例11-18的化合物的处理的细胞活力的确认
为了确认当实施例11-18的化合物以10μμM的浓度处理时成黑素细胞的细胞活力，以与实验例<1-1>中所述相同的方式进行实验，并且结果如图4和表3所示。
[表3]
| 细胞活力(％) | |
| 阴性对照(DMSO) | 100.00±1.60 |
| 阳性对照(α-MSH) | 112.79±1.47 |
| 实施例1 10μm | 108.42±2.76 |
| 实施例11 | 70.96±3.49 |
| 实施例12 | 86.31±1.78 |
| 实施例13 | 80.38±1.03 |
| 实施例14 | 93.49±1.26 |
| 实施例15 | 98.71±3.07 |
| 实施例16 | 97.02±0.93 |
| 实施例17 | 23.08±5.95 |
| 实施例18 | 96.69±0.62 |
如图4和表3所示，当本发明实施例11-18的化合物以10μM的浓度处理时，与用实施例1的化合物处理时相比，细胞活力低，但是当用实施例12-16和18的化合物处理时，细胞活力为80％或更高，表明细胞毒性水平是安全的。当用实施例11的化合物处理时，细胞活力为70％，其细胞毒性高，而当用实施例17的化合物处理时，细胞活力非常低。
<1-5>根据实施例18的化合物的处理浓度的细胞活力的确认
为了确认根据实施例18的化合物的处理浓度的成黑素细胞的细胞活力，以与上述相同的方式进行实验，并且结果如图5所示。如图5所示，当本发明实施例18的化合物以1-100μM的浓度处理时，细胞活力大于80％，而当以1-10μM的浓度处理时，与用实施例1的化合物处理时相似，细胞活力大于100％，表明该化合物对成黑素细胞没有毒性。
<1-6>根据10μM实施例19-21的化合物的处理的细胞活力的确认
为了确认当实施例19-21的化合物以10μM的浓度处理时成黑素细胞的细胞活力，以与实验例<1-1>中所述相同的方式进行实验，并且结果如图6和表4所示。
[表4]
| 细胞活力(％) | |
| 阴性对照(DMSO) | 100.00±0.97 |
| 阳性对照(α-MSH) | 112.15±0.64 |
| 实施例1 | 109.48±1.95 |
| 实施例19 | 99.91±1.03 |
| 实施例20 | 98.04±1.16 |
| 实施例21 | 101.15±1.90 |
如图6和表4所示，当本发明实施例19-21的化合物以10μM的浓度处理时，细胞活力为98％或更高，表明细胞毒性水平是安全的。
因此，根据本发明的由式1表示的化合物对与黑色素产生相关的成黑素细胞没有显示毒性，因此它可以有效地用于预防、缓解或治疗白发症或白癜风。
实验例2：细胞内黑色素含量的评估(黑色素测定)
成黑素细胞是酪氨酸酶功能停止的非色素细胞，并且可以使用黑色素含量测量成黑素细胞分化。因此，进行以下实验以确认根据本发明的实施例化合物的处理的成黑素细胞分化和细胞内黑色素含量。
特别地，以与实验例1的细胞系培养相同的方式培养成黑素细胞，并且在培养96小时后，除去培养基。加入1ml PBS，洗涤两次，然后通过加入胰蛋白酶-EDTA收集细胞。通过每孔加入1ml PB S(磷酸盐缓冲盐水，英杰公司，加利福尼亚州，美国)洗涤细胞两次后，加入胰蛋白酶-EDTA以收获细胞。将收获的细胞转移到1.5ml艾本德管中，并通过离心获得细胞沉淀。将100μl含有10％ DM SO的1N NaOH溶液加入到如此收集的每个细胞中，悬浮，并在80℃下反应1小时。将含有10％ DMSO的1N NaOH溶液加入收集的细胞(100μl/孔)中。将细胞悬浮并在80℃下反应1小时。使用平板读数器在405nm处测量细胞中反应和溶解的黑色素，并与对照组进行比较。
<2-1>根据实施例1的化合物的处理浓度的黑色素含量的确认
确认了根据实施例1的化合物的处理浓度的成黑素细胞中的黑色素含量，并且结果如图7和表5所示。
[表5]
| 与阴性对照相比的黑色素含量(％) | |
| 阴性对照(DMSO) | 100.00±7.48 |
| 阳性对照(α-MSH) | 139.82±4.53 |
| 1μm | 108.54±13.90 |
| 10μm | 157.04±16.68 |
| 100μm | 179.77±18.58 |
| 1000μm | 149.37±17.44 |
如图7和表5所示，当本发明实施例1的化合物以1-100μM的浓度处理时，与阴性对照相比，黑色素含量逐渐增加，而当以1000μM的浓度处理时，黑色素含量明显降低。根据上述结果，证实了根据本发明的实施例1的化合物促进和增加了成黑素细胞的分化。
<2-2>根据10μM实施例2-10的化合物的处理的黑色素含量的确认
确认了根据浓度为10μM的实施例2-10的化合物的处理的成黑素细胞中的黑色素含量，并且结果如图8和表6所示。
[表6]
如图8和表6所示，当本发明实施例2-6的化合物以10μM的浓度处理时，与阴性对照处理时相比，黑色素含量降低，但是当用实施例7-10的化合物处理时，与阴性对照处理时相比，黑色素含量显著增加。
<2-3>根据实施例9和10的化合物的处理浓度的黑色素含量的确认
确认了根据实施例9和10的化合物的处理浓度的成黑素细胞中的黑色素含量，并且结果如图9和表7所示。
[表7]
| 与阴性对照相比的黑色素含量(％) | |
| 阴性对照(DMSO) | 100.00±1.36 |
| 阳性对照(α-MSH) | 136.46±3.74 |
| 实施例1 1μm | 141.34±1.98 |
| 实施例1 10μm | 156.63±2.95 |
| 实施例1 100μm | 179.37±1.77 |
| 实施例9 1μm | 127.72±7.18 |
| 实施例9 10μm | 138.86±5.18 |
| 实施例9 100μm | 141.62±5.43 |
| 实施例10 1μm | 136.37±5.19 |
| 实施例10 10μm | 160.87±4.87 |
| 实施例10 100μm | 158.93±1.77 |
如图9和表7所示，当本发明实施例9的化合物以1-100μM的浓度处理时，与阴性对照相比，黑色素含量逐渐增加，而当实施例10的化合物以1-100μM的浓度处理时，与阴性对照相比，黑色素含量逐渐增加。当实施例10的化合物以100μM的浓度处理时，黑色素含量稍微降低。
<2-4>根据10μM实施例11-18的化合物的处理的黑色素含量的确认
确认了根据浓度为10μM的实施例11-18的化合物的处理的成黑素细胞中的黑色素含量，并且结果如图10和表8所示。
[表8]
| 与阴性对照相比的黑色素含量(％) | |
| 阴性对照(DMSO) | 100.00±4.04 |
| 阳性对照(α-MSH) | 128.13±1.11 |
| 实施例1 10μm | 151.10±2.15 |
| 实施例11 | 103.59±4.63 |
| 实施例12 | 139.12±1.60 |
| 实施例13 | 144.56±5.90 |
| 实施例14 | 158.45±0.75 |
| 实施例15 | 143.58±4.59 |
| 实施例16 | 138.60±19.89 |
| 实施例17 | 95.31±6.49 |
| 实施例18 | 160.19±0.47 |
如图10和表8所示，当本发明实施例17的化合物以10μM的浓度处理时，与阴性对照处理时相比，黑色素含量降低，但是当用实施例11-16和18的化合物处理时，与阴性对照处理时相比，黑色素含量显著增加。
<2-5>根据实施例18的化合物的处理浓度的黑色素含量的确认
确认了根据实施例18的化合物的处理浓度的成黑素细胞中的黑色素含量，并且结果如图11和表9所示。
[表9]
| 与阴性对照相比的黑色素含量(％) | |
| 阴性对照(DMSO) | 100.00±3.61 |
| 阳性对照(α-MSH) | 134.07±2.26 |
| 实施例1 1μm | 117.6±2.59 |
| 实施例1 10μm | 124.07±4.52 |
| 实施例1 100μm | 137.15±3.06 |
| 实施例18 1μm | 124.84±3.04 |
| 实施例18 10μm | 134.57±0.69 |
| 实施例18 100μm | 127.78±4.15 |
如图11和表9所示，当本发明实施例18的化合物以1-100μM的浓度处理时，与阴性对照处理时相比，黑色素含量略微增加，而当化合物以100μM的浓度处理时，黑色素含量降低。
<2-6>根据10μM实施例19-21的化合物的处理的黑色素含量的确认
确认了根据浓度为10μM的实施例19-21的化合物的处理的成黑素细胞中的黑色素含量，结果如图12和表10所示。
[表10]
| 与阴性对照相比的黑色素含量(％) | |
| 阴性对照(DMSO) | 100.00±6.96 |
| 阳性对照(α-MSH) | 122.15±1.21 |
| 实施例1 | 123.60±4.13 |
| 实施例19 | 116.44±3.15 |
| 实施例20 | 112.01±1.50 |
| 实施例21 | 115.37±2.96 |
如图12和表10所示，当本发明的实施例19-21的化合物处理时，与阴性对照处理时相比，黑色素含量增加。
因此，根据本发明的由式1表示的化合物促进和增加了成黑素细胞的分化以增加细胞内黑色素含量，因此它可以有效地用于预防、缓解或治疗白发症或白癜风。
实验例3：成黑素细胞迁移效应的确认
成黑素细胞移动到表皮并分化成黑素细胞，黑素细胞是具有树突的细胞，并且黑色素在黑素细胞中形成。因此，为了增加黑色素的含量，成黑素细胞的迁移是重要的，因此可以通过确认成黑素细胞的迁移来证明对白发症或白癜风的治疗效果。因此，进行以下实验以确认根据本发明的实施例化合物的处理的成黑素细胞的迁移。
<3-1>根据实施例1的化合物的处理浓度的细胞迁移效应的确认
确认了根据实施例1的化合物的处理浓度的成黑素细胞迁移效应，并且结果显示如图14和表11所示。
特别地，通过细胞迁移试验确认了根据实施例1的化合物的处理的成黑素细胞迁移。详细地，使用迁移细胞培养室测量细胞迁移。用1％明胶涂覆迁移细胞培养室中的0.8μm不含聚乙烯吡咯烷酮的聚碳酸酯滤膜。将包被的细胞插入物硬化后，将600μl无血清RPMI培养基加入室底部，并将100μlmelb-a细胞(2x106个细胞/ml)接种在室上，然后培养24小时。本发明测试样品的浓度为1μM、10μM、100μM和1000μM，阳性对照α-MSH以100nM的浓度处理。24小时后，切下滤膜并用甲醇固定。用苏木精和伊红染色后，通过用棉签擦拭除去滤膜上未迁移的细胞。在显微镜下观察滤膜的下部以观察迁移的细胞。为了测量细胞的数量，将滤膜分成四等分，并在显微镜下以40倍放大倍数观察，并获得平均值。在每种条件下重复实验三次。
[表11]
| 细胞迁移率(％) | |
| 阴性对照(DMSO) | 100.00±1.21％ |
| 阳性对照(α-MSH) | 135.04±21.48％ |
| 1μm | 201.71±9.59％ |
| 10μm | 276.92±15.71％ |
| 100μm | 394.02±10.74％ |
| 1000μm | 252.99±13.38％ |
如图13和14以及表11所示，当本发明实施例1的化合物以1-100μM的浓度处理时，与阴性对照处理时相比，细胞迁移率逐渐增加。特别地，当化合物以1μM的浓度处理时，细胞迁移率增加2倍，当化合物以10μM的浓度处理时，细胞迁移率增加2.7倍，当化合物以100μM的浓度处理时，细胞迁移率增加约4倍。另一方面，当化合物以1000μM的浓度处理时，细胞迁移率比当化合物以100μM的浓度处理时明显降低。
<3-2>根据实施例1的化合物的处理浓度的细胞迁移效应的确认
将实施例1的化合物的处理浓度进一步细分，并且通过进行与实验例<3-1>中所述相同的方法来确认根据化合物的处理的成黑素细胞迁移效应，并且结果如图15和16以及表12所示。
[表12]
| 细胞迁移率(％) | |
| 阴性对照(DMSO) | 100.00±18.79 |
| 阳性对照(α-MSH) | 171.15±23.70 |
| 10μm | 229.49±22.69 |
| 25μm | 263.46±12.65 |
| 50μm | 308.97±15.46 |
| 100μm | 385.26±13.13 |
如图15和16以及表12所示，当本发明实施例1的化合物以10-100μM的浓度处理时，与阴性对照处理时相比，细胞迁移率逐渐增加。
<3-3>根据10μM实施例2-10的化合物的处理的细胞迁移效应的确认
通过进行与实验例<3-1>中所述相同的方法来确认根据浓度为10μM的实施例2-10的化合物的处理的成黑素细胞迁移效应，并且结果如图17和18以及表13所示。
[表13]
| 细胞迁移率(％) | |
| 阴性对照(DMSO) | 100.00±34.66 |
| 阳性对照(α-MSH) | 158.10±20.08 |
| 实施例1 10μm | 318.10±8.66 |
| 实施例2 | 114.29±18.86 |
| 实施例3 | 134.29±11.72 |
| 实施例4 | 115.24±19.50 |
| 实施例5 | 228.57±11.55 |
| 实施例6 | 139.05±17.51 |
| 实施例7 | 201.90±61.87 |
| 实施例8 | 178.10±19.80 |
| 实施例9 | 302.95±33.65 |
| 实施例10 | 296.19±19.42 |
如图17和18以及表13所示，当本发明实施例2-10的化合物以10μM的浓度处理时，与阴性对照处理时相比，细胞迁移率增加。特别地，当用实施例5、7、9和10的化合物处理时，细胞迁移率增加多于2倍。特别地，当用实施例9的化合物处理时，细胞迁移率增加多于3倍。
<3-4>根据实施例9和10的化合物的处理浓度的细胞迁移效应的确认
通过进行与实验例<3-1>中所述相同的方法来确认根据实施例9和10的化合物的处理浓度的成黑素细胞迁移效应，并且结果如图19和20以及表14所示。
[表14]
| 细胞迁移率(％) | |
| 阴性对照(DMSO) | 100.00±11.72 |
| 阳性对照(α-MSH) | 164.50±18.12 |
| 实施例1 1μm | 198.82±5.97 |
| 实施例1 10μm | 251.48±6.86 |
| 实施例1 100μm | 313.61±7.89 |
| 实施例9 1μm | 198.22±6.81 |
| 实施例9 10μm | 246.15±4.71 |
| 实施例9 100μm | 302.96±18.68 |
| 实施例10 1μm | 189.35±11.42 |
| 实施例10 10μm | 254.44±8.99 |
| 实施例10 100μm | 282.84±7.03 |
如图19和20以及表14所示，当本发明实施例9和10的化合物以1-100μM的浓度处理时，与阴性对照处理时相比，细胞迁移率逐渐增加。特别地，当化合物以1μM的浓度处理时，细胞迁移率增加约1.9倍，当化合物以10μM的浓度处理时，细胞迁移增加约2.5倍。特别地，当实施例9的化合物以100μM的浓度处理时，细胞迁移增加约3倍，而当实施例10的化合物以100μM的浓度处理时，细胞迁移增加约2.7倍。
<3-5>根据10μM实施例11-18的化合物的处理的细胞迁移效应的确认
通过进行与实验例<3-1>中所述相同的方法来确认根据浓度为10μM的实施例11-18的化合物的处理的成黑素细胞迁移效应，并且结果如图21和22以及表15所示。
[表15]
| 细胞迁移率(％) | |
| 阴性对照(DMSO) | 100.00±17.98 |
| 阳性对照(α-MSH) | 191.04±15.31 |
| 实施例1 10μm | 279.10±8.84 |
| 实施例11 | 111.94±13.89 |
| 实施例12 | 173.13±29.95 |
| 实施例13 | 161.19±29.36 |
| 实施例14 | 264.18±7.81 |
| 实施例15 | 197.01±33.82 |
| 实施例16 | 214.93±13.93 |
| 实施例17 | 117.91±21.95 |
| 实施例18 | 356.72±24.88 |
如图21和22以及表15所示，当本发明实施例11-18的化合物以10μM的浓度处理时，与阴性对照处理时相比，细胞迁移率增加。特别地，当用实施例14、16和18的化合物处理时，细胞迁移率增加多于2倍。特别地，当用实施例18的化合物处理时，细胞迁移率增加多于3.5倍。
<3-6>根据实施例18的化合物的处理浓度的细胞迁移效应的确认
通过进行与实验例<3-1>中所述相同的方法来确认根据实施例18的化合物的处理浓度的成黑素细胞迁移效应，并且结果如图23和24以及表16所示。
[表16]
| 细胞迁移率(％) | |
| 阴性对照(DMSO) | 100.00±11.20 |
| 阳性对照(α-MSH) | 163.44±17.34 |
| 实施例1 1μm | 169.89±15.72 |
| 实施例1 10μm | 239.78±10.23 |
| 实施例1 100μm | 338.71±13.64 |
| 实施例18 1μm | 177.42±25.52 |
| 实施例18 10μm | 286.02±12.63 |
| 实施例18 100μm | 166.67±20.26 |
如图23和24以及表16所示，当本发明实施例18的化合物以1-10μM的浓度处理时，与阴性对照处理时相比，细胞迁移率逐渐增加。特别地，当化合物以1μM的浓度处理时，细胞迁移率增加约1.7倍，当化合物以10μM的浓度处理时，细胞迁移增加约2.8倍。另一方面，当化合物以100μM的浓度处理时，细胞迁移率明显降低。
<3-7>根据10μM实施例19-21的化合物的处理的细胞迁移效应的确认
通过进行与实验例<3-1>中所述相同的方法来确认根据浓度为10μM的实施例19-21的化合物的处理的成黑素细胞迁移效应，并且结果如图25和26以及表17所示。
[表17]
如图25和26以及表17所示，当本发明实施例19-21的化合物以10μM的浓度处理时，与阴性对照处理时相比，细胞迁移率增加多于2倍。
根据上述结果，证实了根据本发明的由式1表示的化合物促进并增加了成黑素细胞的迁移，并最终增加了细胞内细胞迁移效应。因此，根据本发明的由式1表示的化合物可以有效地用于预防、缓解或治疗白发症或白癜风。
根据本发明的由式1表示的化合物增加细胞内黑色素含量，加速或增加成黑素细胞迁移，预先防止白发形成，并加速黑发形成，因此可以有益地用于预防或缓解白发，以及预防、缓解或治疗白发症或白癜风。
工业适用性
本发明的药物组合物增加细胞内黑色素含量，加速或增加成黑素细胞迁移，预先防止白发形成，并加速黑发形成，因此可有益地用于预防或缓解头发变白，以及预防、缓解或治疗白发症或白癜风。
Claims (4)
1.化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗白发症、白癜风的药物组合物、化妆品组合物中的应用，其中所述化合物选自由以下化合物组成的组：
<1>5-(羟甲基)呋喃-2-甲醛；
<2>5-((苄氧基)甲基)呋喃-2-甲醛；
<3>5-((烯丙氧基)甲基)呋喃-2-甲醛；
<4>N-苄基-5-甲酰基呋喃-2-甲酰胺；
<5>5-甲酰基-N-丙基呋喃-2-甲酰胺；
<6>5-甲酰基-N-甲基呋喃-2-甲酰胺；
<7>5-甲酰基呋喃-2-羧酸苄酯；
<8>5-甲酰基呋喃-2-羧酸烯丙酯；
<9>5-(二甲氧基甲基)呋喃-2-羧酸甲酯；
<10>5-甲酰基呋喃-2-羧酸甲酯；
<11>5-(羟甲基)呋喃-2-羧酸乙酯；
<12>呋喃-2,5-二基二甲醇；
<13>5-(羟甲基)呋喃-2-羧酸甲酯；
<14>5-(羟甲基)呋喃-2-羧酸；
<15>1-(5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)呋喃-2-基)乙醇；
<16>1-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)乙醇；
<17>呋喃-2,5-二甲醛；
<18>5-(1-羟乙基)呋喃-2-甲醛；
<19>1-(5-甲酰基呋喃-2-基)乙基乙酸酯；
<20>5-(1-羟丙基)呋喃-2-甲醛；以及
<21>1-(5-甲酰基呋喃-2-基)丙基乙酸酯。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述化合物增加细胞内黑色素含量。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述化合物促进成黑素细胞的迁移。
4.根据权利要求1所述的应用，其中所述化合物促进成黑素细胞的分化。
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