KR20010005831A - 멜라닌형성 억제제, 피부 화장품 조성물 및 목욕용제 - Google Patents

멜라닌형성 억제제, 피부 화장품 조성물 및 목욕용제 Download PDF

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요시다마사키
이노우에신따로
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이시하라 소이치
가네보 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 히스타민의 멜라닌 생성세포에 대한 자극을 선택적으로 막음으로써 염증에 기인한 색소침착을 방지하는 효과가 월등한 멜라닌 형성 억제제 및 피부화장품 조성물을 제공하는 것에 있다.
상기 목적은 히스타민 H2수용체를 선택적으로 막을 수 있는 히스타민 H2수용체 길항물질 그 자체를 함유함으로써 달성되고, 또는 히스타민 H2수용체 길항물질 및 히스타민 방출 억제제와 히스타민 H3수용체 작용물질중의 적어도 하나를 동시에 함유함으로써 달성된다.

Description

멜라닌형성 억제제, 피부 화장품 조성물 및 목욕용제{Melaninization inhibitor, Skin-care preparation and Bath agent}
자외선은 피부의 염증을 일으켜서 여러가지 인자가 방출되게 하며, 이에 따라서 멜라닌 생성세포(melanocytes)를 자극한다. 티로시나제(tyrosinase)는 자극된 멜라닌 생성세포에서 활성화되어 멜라닌을 생성한다. 이러한 멜라닌은, 자극때문에 멜라닌 생성세포에 의해 확장된 수상(樹狀)돌기를 통해서 상피세포로 운반되어지며, 그리하여 피부에 멜라닌침착 (melanizing)이 일어난다. 그리고 그 멜라닌은 신체를 보호하기 위해 자외선을 흡수하는 역할을 한다. 그러나 과다한 멜라닌의 축적은 반점이나 주근깨 같은 피부의 색소침착(멜라닌 착색)을 일으킨다
지금까지, 피부의 색소침착을 억제하기 위해, 멜라닌 생성세포에 대한 티로시나제의 작용을 억제 할 수 있는 것들이 주로 발전되어 왔다. 그것에 관하여 알려진 예로는 아스코브린산(ascorbic acid) 또는 그 유도체, 태반 추출물, 감초식물 (glycyrrhiza)추출물, 하이드로퀴논(hydroquinone)또는 그 유도체, 국산(kojic acid) 등이 있다. 비록 이러한 성분들이 티로시나제의 활성을 억제하고, 멜라닌 형성을 막는 작용을 가지지만, 그것들 대부분은 낮은 활성도 때문에 또는 안전성에 문제를 일으키기 때문에 충분한 효과를 발휘할 수 없다. 그러므로 티로시나제의 활성을 억제하는 것과는 다른 작용을 가지는 효과적이고 선택적인 멜라닌 형성 억제제의 개발이 요구되었다.
멜라닌 형성세포에 대한 자극을 막는 방법은, 지금까지는 티로시나제의 활성을 억제하는 것과는 다른 작용에 의해서 멜라닌형성을 억제하는 기술인 것으로 알려졌다. 자외선에 의해서 염증이 생긴 피부에서의 멜라닌 형성을 촉진하는 멜라닌 형성세포를 자극하는 물질로서 주요한 것들은 멜라닌 형성세포 자극 호르몬(MSH), 엔도쎌린-1(endothelin-1, ET-1), 히스타민등이 있다(Journal of Cell Science, Vol.107, page 205, 1994 ; Journal of Investigative Dermatology Vol.105, page 32, 1995 ; Journal of Dermatological Science, Vol.6, page 146, 1993). 이들 중에서 MSH와 ET-1은 특이한 수용체를 통해서 멜라닌 형성세포를 자극하는 것으로 알려져있다. 특히 ET-1 에 대해서는 수용체의 결합을 억제하는 방법에 의해서 멜라닌 형성을 억제하는 것이 보고되었다(Pigment Cell Research, Vol.7, page 373, 1994).
물론 ET-1 은 효과있는 성분이기는 하지만, 피부염증 후의 색소침착의 방지면에 있어서, 그것은 염증성 작용과 특히 밀접한 관계가 있는 히스타민에 기인하는 자극을 억제하는데 중요하다고 생각된다.
히스타민은 여러 종류의 자극에 의해서 유선세포(mast cell)로부터 방출되고, 다양한 생리적인 활성이 있고, 세 개의 특이한 수용체 (H1,H2,H3)를 가지고 있다고 널리 알려져 있다. H1수용체는 주로 아나필라틱 반응(알레르기 반응) 과 관계가 있다고 알려져 있고, H2수용체는 위산 분비와 관계있으며, H3수용체는 유선세포에서의 방출이나 합성과 관계있다고 알려져 있다.
멜라닌 세포에서의 히스타민의 자극에 의한 멜라닌 형성에 있어서, 멜라닌 형성이 히스타민에 대한 특이한 수용체를 통한 반응에 의해 일어나는가 아닌가에 대해서는 확립된 이론이 없다. 그러므로 히스타민이 중개되어있는(histamine-mediated) 멜라닌 형성은 명확히 밝혀지지 않은 상태이다. 더구나, 지금까지 항히스타민제 특히 히스타민 H1수용체의 길항물질의 미백효과를 밝히는 보고서가 제출되었지만 (일본국 특허공개 1990-17115호 공보), 히스타민 H1수용체의 길항물질은 다음에 보는 것처럼 멜라닌 형성을 억제하는 작용은 없다
본 발명은 자외선 등에 의한 피부 염증때문에 생기는 색소침착을 방지하는 효과가 우수한 멜라닌 형성 억제제, 피부화장품 조성물, 목욕용제에 관한 것이다.
특히 본 발명은 히스타민 H2수용체 길항제를 이용함으로써 피부의 염증에서 방출된 히스타민의 자극으로 생기는 특이적인 멜라닌 형성을 효과적으로 억제할 목적으로 사용되는 멜라닌 형성 억제제, 피부 화장품 조성물 및 목욕용제에 관한 것이다.
이러한 환경하에서 본 발명자들은 히스타민의 멜라닌 형성 가속작용을 선택적으로 억제하기 위한 연구를 깊이하였다. 그 결과 놀랍게도 새로운 사실을 알아냈다. 즉 히스타민은 특이한 수용체를 통해서 멜라닌 생성 세포를 자극하여 멜라닌 형성을 가속하고 있으며, 특히 멜라닌 형성은 H1수용체나 H3수용체와는 무관하게 H2수용체에 의해서만 가속된다는 것이다. 따라서 이를 토대로 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 본 발명의 목적도 히스타민의 멜라닌 형성세포에 대한 자극을 선택적으로 억제함으로써 염증에 의한 피부침착(멜라닌 착색)을 막는데 있어 탁월한 멜라닌 형성 억제제, 피부화장품 조성물, 목욕용제를 제공하는 것이다.
상기 목적은 히스타민 H2수용체를 선택적으로 억제할 수 있는 히스타민 H2수용체 길항물질을 포함하는 멜라닌 형성 억제제 및 히스타민 H2수용체 길항물질을 포함하는 피부화장품 조성물 및 목용용제 ; 또는 히스타민 H2수용체 길항물질 및 히스타민 방출 억제제와 히스타민 H3수용체 작용물질중의 적어도 하나를 포함하는 멜라닌 형성 억제제, 그리고 히스타민 H2수용체 길항물질 및 히스타민 방출 억제제와 히스타민 H3수용체 작용물질중의 적어도 하나를 포함하는 화장품 조성물과 목욕용제에 의하여 달성된다.
본 발명은 하기에서 상세히 설명하겠다.
본 발명에서 이용되는 히스타민 H2수용체 길항물질은 시메티딘, 파모티딘, 라니티딘 염산염, 티오티딘, 졸란티딘, 메티아미드, 부림아미드, 니자티딘등을 포함하고, 무기산 염으로서는 염산염, 브롬산염(취화수소산염), 황산염 등을 포함하고, 유기산염으로서 푸마르산염, 말레인산염 등을 포함하고 있으며, 이들의 혼합물도 포함된다.
본 발명에서 이용되는 히스타민 H2수용체 길항물질은 하나일 수도있고, 둘 또는 그 이상의 종류가 적당히 선택될 수도 있다.
히스타민 H2수용체 길항물질의 작용을 보충하거나 또는 그 작용을 효과적으로 하기위해서, 유선세포(mast cell)로부터 방출되는 히스타민 유리억제제(항알레르기 약)와 유선세포의 히스타민 합성이나 방출을 억제하기 위한 히스타민 H3수용체 작용물질 등이 동시에 사용되어질 수 있다.
본 발명에서 사용되는 히스타민 방출 억제제에는 에미대스틴 염산염, 에미대스틴 푸마르산염 (emedastine fumarate), 트라닐래스트, 크로모글리케이트 나트륨염, 아젤라스틴 염산염, 테르페나딘과 로자시어 피르칸타(Rosaceae Pyracantha)속에 속하는 식물의 용매추출물 같은 식물추출물들이 있다.
본 발명에 사용되는 히스타민 H3수용체 작용물질에는 R-(α)-메틸히스타민 등이 있다.
본 발명의 멜라닌형성 억제제는 위에서 언급한 물질일 수도 있고, 또한 물이나 부형물(vehicle)등과 같은 용매를 포함할 수도 있다.
예를 들어 본 발명의 멜라닌 형성 억제제는 뛰어난 멜라닌 형성 억제 효과때문에 화장품이나 준의약품 같는 피부화장품 조성물 및 목욕용제에 배합될 수 있다. 거기다가 멜라닌 형성 억제제는 의약용 약제 및 세포 배양체에 첨가되어 연구나 테스트 약제로도 사용될 수 있다.
본 발명의 멜라닌 형성 억제제가 화장물 조성물이나 목욕용제에 배합되는 양은 적용 대상물에 따라서 다르며 일괄적으로 규정할 수 없으나, 적용하는 조성물의 총량을 기준으로 하며, 각 물질의 건조 중량으로서 0.0001 중량 % 내지 10 중량 % 가 바람직 하며, 더 바람직스럽게는 0.001 중량 % 내지 5 중량 % 정도이다.
필요하다면, 전통적으로 의약용 약제나 준 의약품 혹은 화장물이나 목용용제같은 피부 외용제에 배합되는 지방이나 기름, 습윤제(humectants), 색소, 염료, 계면활성제, 산화방지제, 자외선 흡수제, 방부제, 수용성 고분자물질이나 수지 등을 본 발명의 피부화장품 조성물 및 목욕용제에 적당히 배합할 수 있다.
적용될 대상에 따라 연고, 로션, 밀크로션, 크림, 팩, 세립질 형태, 주사방식 등의 어떠한 방식으로도 투여할 수 있다.
본 발명의 멜라닌 형성 억제제는 아래에 설명하는 것처럼 그것의 뛰어난 멜라닌 형성 억제 작용때문에 멜라닌 형성 억제제가 통상 적용되는 질환, 예를 들면 주근깨, 검정사마귀(lentigo) 및 염증 후의 2차적인 질병들과 같은 색소침착 과민증의 예방 또는 치료에 바람직하게 이용될 수 있다.
본 발명의 멜라닌 형성 억제제의 복용량은 환자의 증세, 몸무게나 나이, 활성성분으로서의 히스타민 H2수용체 길항물질(antagonist)의 종류, 적절히 배합되는 히스타민 유리 억제제 및/또는 히스타민 H3수용체 작용물질의 종류, 및 투여형태에 따라 달라지지만, 대체로 적당한 투여량(0.01에서 10mg/kg)을 하루단위로 1회 또는 수회 경구로 또는 비경구적인 방법으로 투여된다.
본 발명의 멜라닌 형성 억제제가 비경구적으로 투여될 때는, 임상적으로 이용되는 라니티딘 염산염, 파모티딘과 같은 주사들이 이용될 수 있지만, 연고, 크림, 액체용제 등 피부외용제를 사용하는 것이 바람직하다.
외용제로 이용할 때는 적당한 양을 하루 단위로 1회 내지 수회 필요한 부분에 바르거나 문지르면 되는데, 병의 상태에 따라 알맞게 조절되어야 한다.
이들 외용제는 전통적인 방법에 따라 어느 것이라도 용이하게 생산될 수 있지만, 이러한 외용제에 배합되는 히스타민 H2수용체 길항물질의 양은 사용될 대상에 따라서 다르며, 일괄적으로 규정할 수 없으나, 적용되는 조성물의 총량을 기준으로 하여 각 물질의 건조 중량으로서 0.01∼10 중량 % 의 무게가 바람직하다. 나아가 적절히 배합되는 히스타민 유리 억제제 및/또는 히스타민 H3수용체 작용물질의 양 또한 사용될 대상에 따라 다르며, 일괄적으로 규정할 수 없으나, 적용되는 조성물의 총량을 기준으로 하여 각 물질의 건조 중량으로서 0.005∼15 중량 % 가 바람직하다.
본 발명의 멜라닌 형성 억제제가 경구로 투여될 경우, 임상적으로 사용되고 있는 시메티딘, 리니티딘 염산염, 파모티딘, 니자티딘 등의 여러가지 히스타민 H2수용체 길항물질의 경구제를 그대로 사용할 수도 있다.
위에서 언급한 것처럼, 본 발명에 따르면 히스타민 H2수용체를 선택적으로 차단할 수 있는 수용체 길항물질을 이용함으로써, 어떠한 심각한 부작용도 없이 멜라닌 생성세포에 대한 히스타민의 자극을 선택적으로 억제하고, 염증에 의한 색소침착을 방지하는 작용이 우수한 멜라닌 형성 억제제를 제공할 수 있다는 것이 명백하다. 또한 그런한 화합물을 포함하고 있는 화장물 조성물, 목욕용제 또한 제공할 수 있음이 명백하다.
본 발명에 의한 멜라닌 형성억제제의 효과를 명백히 하기위한 실시예로서 아래의 비교예 및 실시예를 나탸낸다.
〈시험예 1 〉: 멜라닌 형성세포의 형태 변화 관찰
각각의 시험 시료의 자극에 의한 멜라닌 형성세포의 변화는 멜라닌 형성세포의 멜라닌화와 멜라닌 형성세포에 의한 수상돌기의 팽창을 지표로 이용하여 측정되었다. 방법은 이하에 나타낸 바와 같다.
배양된 정상 사람의 멜라닌 생성세포를 12구멍의 플라스틱 접시에 한 구멍당 5×104개(5×104세포/well)의 농도로 접종하고, 37℃에서 5%의 CO2및 포화 수증기하에 72시간동안 배양되었다( 이하의 배양도 동일한 조건에서 행하였다.). 각각의 시험 시료(표 1에서, 비교예 1부터 5 및 실시예 1)들을 상기 구멍에 첨가하고, 48시간 동안 배양한 상차 현미경을 이용하여 멜라닌 형성세포의 형태상의 변화를 관찰하였다.
게다가 사용된 배지(medium)는 MCDB 153 HAA 배지이며, 여기에다 5μg/ml의 인슐린, 0.1ng/ml의 표피 성장 인자(epidermal growth factor), 1ng/ml의 기초 결합조직형성세포 성장 인자(basic fibroblast growth factor),그리고 0.5mM의 염화칼슘이 최종농도 상태에서 각각 첨가되었다.
결과는 표 1에 나타나 있다.
첨 가 될 시 료 세포의 멜라닌화 수상돌기의 팽창
첨가가 없는 경우(비교예 1) - -
1μM 히스타민 (비교예 2) + +
1μM 히스타민 30μM 염화페닐아민(chlorpheniramine) (H1수용체 길항물질) (비교예 3) + +
1μM 히스타민 30μM 티오퍼아마이드(Thioperamide) (H3수용체 길항물질) (비교예 4) + +
10μM 디마프리트 (H2수용체 작용물질) (비교예 5) + +
1μM 히스타민 30μM 라니티딘 ( H2수용제 길항물질) ( 실시예 1) - -
참고 + : 관측된 것, - : 관측되지 않은 것
히스타민 첨가(비교예 1)의 결과로서, 배양된 정상 사람의 멜라닌 생성세포에서 멜라닌화와 수상돌기의 팽창이 관찰되었다. 이 변화는 히스타민의 각 수용체 길항물질 중에서 H2수용체 길항물질(실시예 1)을 동시에 첨가한 경우에만 억제되었다. 히스타민 H2수용체 작용물질(비교예 5)을 첨가한 경우, 히스타민 첨가와 동일한 변화가 관찰되었다. 위의 결과에서 명백한 것처럼, 히스타민은 H2수용체를 통해서 멜라닌 형성세포를 자극한다.
〈시험예 2 〉: 멜라닌 형성 억제 시험 (티로시나제 활성의 측정)
멜라닌 생성세포에서의 티로시나제의 활성을 측정함으로써, 멜라닌 생성세포를 이용한 정량적인 멜라닌 생성억제 시험이 행해졌다. 그 방법은 다음과 같다.
배양된 정상 사람의 멜라닌 생성세포를 12구멍의 플라스틱 접시에 한 구멍당 1.2×105개(1.2×105세포/well)의 농도로 접종(inoculate)하고, 37℃에서 5%의 CO2및 포화 수증기 하에서 72 시간동안 배양하였다(이하의 배양도 동일한 조건에서 행하였다). 각각의 시험 시료들(표 2 에서, 비교예 6부터 8까지 및 실시예 2)을 상기 구멍에 첨가하고 24시간 동안 배양한 후에 261 mCi/mg의 L-[3,5-3H]티로신이 접시 1구멍당 1μCi의 양만큼 첨가하고, 그 접시는 36 시간동안 배양한다. 배양이 끝난 후 상청(supernatant fluid)에 10%의 트리클로로아세트산, 20%의 활성탄을 포함하고 있는 수용액을 동등량 첨가하고, 그 혼합물을 4℃에서 15분간 냉각시킨다. 그 다음 활성탄은 원심분리에 의해서 제거한다. 이러한 조작을 2회 더 한 다음, 그 결과물의 방사할성을 측정한다. 사용된 배지는 시험예 1 과 동일하다.
결과는 표 2 에 나타나 있다. 상대적인 방사활성이 낮으면 낮을수록 티로시나제의 활성도 낮아진다.
첨가된 시료 상대적인 방사활성
첨가가 없는 경우 (비교예 6) 100±26
1μM 히스타민 (비교예 7) 223±14
10μM 디마프리트 (H2수용체 작용물질) (비교예 8) 187±27
1μM 히스타민 30μM 라니티딘 (H2수용체 길항물질) (실시예 2) 115±16
표 2 의 결과로부터 명백한 것처럼, 히스타민에 의해 가속되는 멜라닌 형성은 히스타민 H2수용체 길항물질(실시예 2)에 의해서 억제된다 .
이하에 본 발명의 멜라닌 형성 억제제, 이를 포함하는 피부화장품 조성물 및 목용용제의 실시예를 나타내겠으나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 3∼5 (액상 조성물)
배 합 조 성 (중량 %) 실시예 3 실시예 4 실시예 5
파모티딘 0.02 0.02 0.02
아젤라스틴 염산염 0 0.01 0.05
R-(α)-메틸히스타민 0 0 0.05
백당 (sucrose) 60.0 60.0 60.0
에틸 파라하이드록시 벤조에이트 0.02 0.02 0.02
프로필 파라하이드록시 벤조에이트 0.01 0.01 0.01
정제수 잔 량 잔 량 잔 량
합 계 100 100 100
상기의 각각의 성분들은 정제수에 용해되고 그 혼합물들은 교반하여 균일화 된 후 액상 조성물이 만들어 진다.
실시예 6∼9 (크림형)
배 합 조 성 ( 중 량 % ) 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9
A 세타놀 3 3 3 3
글리세릴 모노스테아레이트 2.5 2.5 2.5 2.5
폴리에틸렌 세틸 에테르 (20 E.O.) 1.5 1.5 1.5 1.5
유동 파라핀 10 10 10 10
글리세릴 트리-2-에틸헥사노에이트 5 5 5 5
메틸폴리실록산 1 1 1 1
B 부틸 파라하이드록시벤조에이트 0.1 0.1 0.1 0.1
C 메틸 파라하이드록시벤조에이트 0.15 0.15 0.15 0.15
디소늄 에디테이트 0.1 0.1 0.1 0.1
시메티딘 0.01 0.01 0.01 0.01
라니티딘염산 0 0.01 0 0.01
트라닐라스트 0 0 0.01 0.005
D N-스테아로일-L-글루탐산 나트륨 0.9 0.9 0.9 0.9
디프로필렌 글리콜 5 5 5 5
정제수 잔 량 잔 량 잔 량 잔 량
합 계 100 100 100 100
(A)성분들은 균일하게 혼합하여 80℃에서 용해시키고, 그 혼합물과 (B)성분들을 혼합시켜 용해시킨다(혼합용액Ⅰ). 별도로, (D)성분은 균일하게 혼합하여 80℃에서 용해시키고, 그 혼합물과 (C)성분이 혼합되어 용해된다(혼합용액Ⅱ). 그리고 혼합용액Ⅱ를 천천히 혼합용액Ⅰ에 첨가한 다음, 혼합물을 충분히 교반하면서 30℃로냉각시켜서, 크림을 얻었다.
실시예 10∼13 (로션)
배 합 조 성 ( 중량 % ) 실시예 10 실시예 11 실시예 12 실시예 13
에탄올 5 5 5 5
글리세린 5 5 5 5
폴리옥시에틸렌 수소화 카스토 유 (60 E.O.) 0.5 0.5 0.5 0.5
메틸파라벤 0.02 0.02 0.02 0.02
향료 0.05 0.05 0.05 0.05
메티아미드 0.1 0.1 0.1 0.1
크로모글리케이트산 나트륨 0 0.02 0 0.01
R-(α)-메틸히스타민 0 0 0.02 0.01
정 제 수 잔 량 잔 량 잔 량 잔 량
합 계 100 100 100 100
각각의 성분은 혼합하고 용해하여 로션을 조제한다.
실시예 14∼17 (목욕용제)
배 합 조 성 ( 중량 % ) 실시예 14 실시예 15 실시예 16 실시예 17
황산 나트륨 85 85 85 85
향료와 계면활성제 적당량 적당량 적당량 적당향
유기 색소 적당량 적당량 적당량 적당량
부림아미드 1 1 1 1
에미데스틴 염산 1 0 0.5 1
테레페나딘 0 1 0.5 1
탄화수소나트륨 잔 량 잔 량 잔 량 잔 량
합 계 100 100 100 100
각각의 조성물은 혼합하여 목욕용제를 조제한다. 사용하기전에 이 목욕용제를 3000배로 희석한다.
실시예 18∼22 (연고)
배 합 조 성 ( 중 량 %) ) 실시예 18 실시예 19 실시예 20 실시예 21 실시예 22
A 스쿠알렌 4.7 4.7 4.7 4.7 4.7
백색 소프트 파라핀 24 24 24 24 24
스테아릴 알콜 8.7 8.7 8.7 8.7 8.7
이소프로필 미리스테이트 6 6 6 6 6
폴리에틸렌 글리콜 모노스테아린산염 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3
폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 인산염 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3
글리세릴 모노스테아린산염 2 2 2 2 2
부틸 파라하이드록시 벤조산염 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
B 메틸 파라하이드록시 벤조산염 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
프로필렌 글리콜 6.7 6.7 6.7 6.7 6.7
라니티딘 염산염 0.01 0.1 0.01 0.1 1
로라시아 피라칸타속에 속하는 식물의 용매추출물 0 0 15 15 0
정제수 잔 량 잔 량 잔 량 잔 량 잔 량
합 계 100 100 100 100 100
(B)의 각각의 성분들은 핫 베스(hot bath)에서 80℃ 가온하면서 혼합하고, 그 혼합물을 80℃로 가온된 (A)의 각성분의 혼합물에 서서히 첨가한다. 그 다음 균질화기로 2.5분간 격렬하게 교반하면서( 2500rpm) 각 성분들을 충분히 유화하고,분산시킨 후 교반하면서 천천히 냉각시켜 연고를 얻는다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명은 히스타민 H2수용체 길항물질을 함유함으로써, 자외선 등에 의한 피부염증 때문에 생기는 색소침착을 방지하는데 우수한 멜라닌 형성 억제제, 피부 화장물 조성물 및 목욕용제를 제조하는데 이용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 히스타민 H2수용체 길항물질을 함유하고 있는 멜라닌형성 억제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 히스타민 방출 억제제와 히스타민 H3수용체 작용물질중의 적어도 하나를 더 포함하고 있는 멜라닌 형성 억제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 외용제로 사용되는 멜라닌 형성 억제제.
  4. 히스타민 H2수용체 길항물질을 포함하고 있는 피부화장품 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 히스타민 방출 억제제와 히스타민 H3수용체 작용물질중의 적어도 하나를 더 포함하고 있는 피부화장품 조성물.
  6. 히스타민 H2수용체 길항물질을 포함하고있는 목욕용제.
  7. 제 6 항에 있어서, 히스타민 방출 억제제와 히스타민 H3수용체 작용물질중의 적어도 하나를 더 포함하고 있는 목욕용제.
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