TW464494B - Melanin generation retardant, skin cosmetic and bathe lotion - Google Patents

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464494 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 1 ) I I 抟 術 領 Μ 1 1 本 發 明 係 關 於 具 有 優 異 防 止 因 紫 外 線 而 引 起 皮 虜 發 炎 1 1 所 產 生 之 色 素 沉 著 效 果 之 黑 色 素 生 成 抑 制 劑 » 皮 慮 化 粧 請 先 1 品 Μ 及 沐 浴 劑 者 〇 閱 | ή 1 [ 詳 言 之 9 係 Μ 於 種 使 用 組 織 胺 Η 2受體拮i 物 在 背 1 I 之 1 皮 霜 發 炎 時 因 受 到 所 放 出組 織 胺 之 剌 激 而 有 效 抑 制 生 成 注 意 | 特 異 黑 色 素 為 的 之 黑 色 素 生 成 抑 制 劑 y 皮 虜 化 粧 晶 及 事 項 1 I 再 1 沐 浴 劑 0 填 寫 本 裝 抟 術 背 景 頁 1 1 因 紫 外 線 而 引 起 皮 膚 發 炎 釋 放 種 種 因 子 » 剌 激 黒 色 素 1 细 胞 〇 在 黑 色 素 细 胞 内 因 受 到 剌 激 致 胳 胺 酸 酶 被 賦 活 1 化 而 生 成 黑 色 素 〇 此 黑 色 素 因 受 到 剌 激 赘 致 黑 色 素 细 1 訂 胞 介 人 延 伸 之 樹 狀 突 起 而 被 表 皮 细 胞 所 承 受 9 使 皮 膚 之 i 顔 色 黑 化 t 吸 收 紫 外 線 t 並 職 司 保 護 身 體 之 任 務 ΰ 狀 因 1 I 過 度 積 蓄 黑 色 素 則 為 在 皮 濟 生 成 雀 班 y 蕎 麥 皮 等 色 素 沉 1 I 著 之 原 因 〇 1 ! 往 所 開 發 之 抑 制 皮 虜 沉 著 色 素 即 Μ 阻 礙 黑 色 素 细 胞 ,.ι I 之 駱 胺 酸 酶 活 性 為 主 流 〇 已 知 其 有 維 生 素 * 或 其 衍 生 物 > 胎 盤 萃 取 物 » 甘 草 萃 取 物 « 氬 m ， 或 其 衍 生 物 麴 ,1 酸 等 〇 此 等 物 質 可 胆 礙 賂 胺 酸 m 之 活 性 t 而 有 抑 制 生 成 1 I 黑 色 素 之 作 用 1 但 因 有 活 性 低 無 法 獲 得 充 分 之 效 果 1 1 1 及 在 安 全 性 方 面 有 諸 多 之 問 題 * 且 有 不 同 於 姐 礙 胳 胺 酸 ] 1 酶 活 性 之 作 用 * 故 需 求 開 發 具 有 效 果 並 可 選 擇 抑 制 生 成 1 1 黑 色 素 之 藥 劑 Ο 1 1 -3 i 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210·Χ 297公嫠） 464494 A7 B7 經漪部中央標準局員工消費合作社印髮 五、發明説明 1 ( 2 ) t 1 其 中 已 知 阻 礙 賂 胺 酸 酶 活 性 Μ 外 之 作 用 做 為 抑 制 1 1 生 成 黑 色 素 技 術 t 遮 斷 黒 色 素 细 胞 之 剌 激 方 法 〇 在 因 紫 1 1 外 媒 而 引 起 發 炎 之 皮 虜 剌 激 黑 色 素 细 胞 9 而 促 進 生 成 黑 -<V 請 1 I 色 素 物 質 9 則 認 為 主 要 者 有 黑 色 素 细 胞 剌 激 内 分 泌 素 先 閱 讀 1 1 (HSH ) 内 絲 胺酸 -1 (ET- -1 ) 組 缴 胺 等 (參照J ο υ rr a ] f ϊδ ( I 之 1 0 f C el 1 S C i e η c e , 107 卷 9 205 頁， 1 9 9 4年 The 注 意 | J C υ Γ n a 1 0 f I η ν e s t Ϊ ε a t i v e D e r ma t 0 1 C g y » 105 卷， 32 章 項 ! | 再 頁 » 1 995 年 以 及 Jo U Γ n a ϊ o f D e r 瓜a t 0 1 〇 s i c a 1 s C i e n c e » 本 i 6 卷 146 頁， 1 993 年） 0 其 中 t 關 於 MSH 與 ET-1 » 已 知 頁 «_<·· 1 I 介 由 特 異 受 體 而 可 剌 激 黑 色 素 细 m 0 特 別 是 酬 於 ΕΤ ~1 > 1 則 尚 未 有 因 阻 礙 受 容 體 结 合 之 方 法 而 抑 制 生 成 黑 色 素 之 i 1 報 告 (參照P i g m θ n t C el 1 Re s e a r c h 7 卷， 373 頁 * 1994 1 ΐτ 年 ) I 惟 如 ET- 1 一. 般 y 考 慮 及 於 防 止 皮 膚 發 炎 後 色 素 之 沈 著 1 j 9 理 當 應 Μ 防 止 與 發 炎 反 應 深 具 有 翮 係 之 組 織 胺 之 剌 激 1 1 最 為 重 要 〇 1 ! 通 常 組 m 胺 * 因 受 各 種 剌 激 而 從 飽 滿 细 胞 釋 放 » 係 持 旅 I 有 多 樣 生 理 活 性 的 物 質 Ϊ 而 已 知 有 3 個 特 異 之 受 體 (H 1 1 Η 2 及Η 3 )° 關於Η 1 主 要 係 與 即 時 型 過 敏 反 應 (變應 - I 1 性 反 應 )有關， ίίί Η 2 主 要 者 係 與 厨 酸 分 泌 有 關 > 至 於 i | Η 3 則認為與飽滿细胞之組織胺游離或合域 ί有翮。 ' 1 1 惟 有 關 於 黑 色 素 细 胞 因 組 織 胺 剌 激 而 生 成 黑 色 素 j 而 1 1 否 定 因 介 由 組 缬 胺 特 異 受 容 體 反 應 之 論 說 » 迄 至 § 前 為 1 I 止 尚 未 明 朗 化 〇 又 r 今 雖 提 示 抗 驵 嫌 胺 劑 尤 其 是 1 1 -4 1 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨OX 297公麓） 46 44 9 4 f.............l·公 --L^—_ 五、發明説明（3 )組織胺Hi受體拮抗物美白效果之報告（特開平2-17115 號公報），如後所述，尚不認為組織胺^受體拮抗物具有抑制生成黒色素之效果。 發明之拫示 因鑑於相關之實情，本發明者等針對在選擇上組遒胺 可姐礙黒色素生成促進作用，經刻意反複檢討結果，很 驚奇地發琨，組纈胺因介由其特異之受體而剌激黑色素 细胞，並促進生成黒色素，且與^及（13受體無闞而是 僅介由MH2受體之全然新的事簧，遽而完成本發明， 由於可選擇性阻礙組織胺對黑色素細胞的刺激丨，而有防止因 發炎而導致色素沉著，故其目的在於提供一種優異之黒

者 劑 浴 沐 及 Μ 2 品 Η 粧胺 化織 霜 組 皮由 ， 係 劑， 制的 抑目 成之 生逑 素上 色 之 礙 阻 性 擇 選 做 可 體 受 含Μ 劑劑 制浴 抑沐 成及 生 Μ 素品 色粧 黑化 之虜 成皮 生之 所物 物抗 抗拮 拮體 體受 受 2 2 Η 胺 胺織 織組 姐有 成 3 Η 生 胺素 織色 frrj 5S? Μη 及之 物成 制生 抑所 It 掰 _ 游 1 胺有 織含 組時 與同 物少 抗至 拮中 體質 受物 按 肋 Duu 缴作 組體 在受 ----------襄-------.訂--------.^ (讀先閱讀背面之注意事項再丨朽本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺 織 組 3 在 Η 及胺 以織 劑組 制 ， 抑物 作 體 受 制皮 抑之 it 勸種 游 1 胺有 鐵含 組時 與同 物少 抗至 拮中 體質 受物 2 一 成態 達形 而佳 劑爵 浴:> 沐需 及所 品明 粧發 化 朐 虜官 包 如 例 物 抗 '/ίν 拮 ί 啶 體 剔 。2 模 之H2法 0 ， 說織e) 细組 .丨 詳之id 明用et 發使1 η 本所(C 對明啶 針發剔 玆本美 下於喜 Κ 關有 括 ο 0 a 本紙乐尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公犮） 464494 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 4 ) i 1 蘭 尼 剔 咬 (R a ώ I e t i c I i ί e ) 硫 剔 陡（thiotidine: 草 蘭 剔 t i 啶 (Z 〇 ] a π t ί d n e )， 甲醢胺< in e t i a m i d e ), 比利 滕 胺 1 [ (B r i m a d e ), 尼札剔啶（ K Z S t i dine)等，或為彼等無機 讀 1 先 I 酸 所 生 成 之 鹽 酸 鹽 i m 化 氫 酸 鹽， 硫酸鹽 ,Η 及 彼 等 有 閱 讀 1 .1 酸 m 之 富 馬 酸 鹽 t 馬 來 酸 鹽 等， 或為彼 等之 混 合 物 〇 背 面 1 I 之 1 關 於 本 發 明 所 使 用 之 組 孅 胺 Η 2受體拮Ϊ it物· 可適宜 意 章 i 選 擇 —. 種 或 二 種 以 上 〇 項 再 1 又 > 補 充 組 嫌 胺 Η 2受體拮抗物之作用， 或為增進其 填 寫 本 裝 功 效 * 亦 可 同 時 使 用 飽 滿 细 胞 之組 織胺合 成或 可 抑 制 游 頁 1 I 離 之 組 «λ 織 胺 Η 3受體作動物質 ) 1 在 本 發 明 所 用 組 織 胺 游 離 抑 制物 ，則包 括有 鹽 酸 益 美 1 拉 斯 啶 (e me r a s t i η e hy d η oc h 1 〇 ride),富馬酸益美拉斯 訂 sS 團 尼 拉 斯 (t r a n i la s t )， 克.洛蒙膠徽酸納U 〇 d ί u m 1 Cr 0 ΪΠ ο ε 1 i c a t e ), 鹽酸阿澤拉斯亭， 得魯菲納啶Μ及植 1 1 物 萃 取 物 1 例 如 衍 生 百 合 科 植 物之 火辣萃 取物 等 ο 1 本 發 明 所 使 用 組 織 胺 Η = 受體作動物質， 則包括有R - 1 (a ) -甲基组織胺等 4- 本 發 明 之 黒 色 素 生 成 抑 制 劑 ,得 為Κ上 之物 質 亦 可 1 1 含 有 水 等 溶 m 或 賦 形 劑 0 1 本 發 明 之 黑 色 素 生 成 抑 制 劑 ，由 於有優 異之 抑 制 生 成 1 I 黑 色 素 效 果 t 因 此 可 將 其 混 合 在例 如化粧 品》 外 用 醫 藥 1 Ι 品 等 之 皮 It 化 粧 品 或 沐 浴 劑 使 用0 同時有 可能 做 為 其 他 1 1 m m Ρ 添 加 在 培 養 细 胞 系 做 為 研究 及試驗 用試 藥 使 用 〇 1 j 本 發 明 之 黑 色 素 生 成 抑 制 劑 之皮 麻化粧 品或 沐 浴 劑 之 1 1 I -6 1 1 1 1 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) 464494 A7 B7 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 五、發明説明 ( 5 ) 1 1 混 合 量 » 與 其 適 用 對 象 物 而 有 差 異 故 無 法 槪 括 地 予 Μ 1 1 規 定 t 一 般 係 Μ 適 用 組 成 物 之 總 量 為 基 準 > 彼 此 物 質 1 1 之 乾 ,1.1* 燥 重 最 計 宜 為 0 . 000 1 1 C 重 量 % r 而 最 好 為 0 00 1 y-V. 請 先 1 5 重 最 % 0 閱 1 本 發 明 之 皮 虜 化 粧 品 或 沐 浴 劑 » 依 其 所 需 可 適 宜 混 背 面 1 I 之 1 合 —* 般 m m 品 外 用 m m 品 > 化 粧 品 等 皮 膚 外 用 劑 或 沐 意 1 | 浴 劑 所 混 合 之 油 _ 類 r 保 濕 劑 類 f 顔 料 類 色 素 類 界 聿 項 1 I 再 面 活 性 劑 類 I 抗 氧 化 劑 類 * 紫 外 m 吸 收 劑 類 ， 防 腐 劑 類 填 % 本 裝 t 水 溶 性 高 分 子 類 9 樹 腊 類 等 0 頁 ί | 又 f 可 依 照 軟 賫 類 f 化 粧 品 > 乳 液 類 f 雪 花 膏 類 > 粉 1 餅 類 > 顆 粒 類 * 注 射 劑 等 適 用 對 象 物 而 形 成 為 各 種 適 宜 1 ! 之 m 型 0 訂 本 發 明 之 黑 色 素 生 成 抑 制 劑 由 於 有 如 後 述 之 優 異 黑 1 色 素 生 成 抑 制 作 用 t 故 黑 色 素 生 成 抑 制 劑 係 適 用 於 如 雀 1 | 卵 班 9 黒 子 症 * 發 炎 後 遺 症 等 色 素 沉 著 過 剰 症 之 預 防 或 1 I 治 療 0 1 I 本 發 明 黑 色 素 生 成 抑 制 劑 之 投 與 量 t 則 欣 患 者 之 症 狀 .*、 \ t 體 軍 年 齡 以 及 有 效 成 分 之 組 織 胺 Η 2 受體桔教 t物 I 之 種 類 9 可 適 宜 混 合 之 組 織 胺 游 離 抑 制 物 及 / 或 組 m 胺 I Η 3 受體作動物質之種類， 劑形等ffi 5有月 ί差異， 通常以 1 1 適 量 (0 .0 1〜 ^ 1 0 ID g / k g )每天1 次或分做數次， 經口或非 丨 經 P 投 興 〇 1 1 如 K 非 經 P 投 與 本 發 明 之 黑 色 素 生 成 抑 制 劑 時 可 併 1 I 用 臨 床 上 所 使 用 之 鹽 酸 蘭 尼 剔 啶 » 法 模 剔 啶 等 注 射 m 9 1 1 -7 1 1 1 ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2IOX 297公釐） 4 6 44 9 4 A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印装 五、發明説明 (6 ) 1 1 惟 Η 使 用 軟 脅 劑 乳 劑 液 _ 等 外 用 劑 者 為 佳 〇 如 為 外 1 1 用 劑 則 在 患 部 每 天 適 最 塗 抹 或 塗 擦 1 次 或 數 次 視 病 1 ! 態 而 做 適 當 之 增 減 用 量 〇 請 1 先 1 此 等 外 用 劑 依 昭 常 法 而 可 容 易 加 製 造 t 而 此外用劑 中 閱 讀 1 織 背 1 m 胺 W 2受體拮ί 充物之混合量， 視適用對象物f Ή有差 ιέ I 之 1 I 異 * 不 能 概 作 規 定 * 惟 一 般 Μ 所 適 用 組 成 物 之 總 量 為 基 注 意 I 事 1 準 ， 如 乾 燥 重 量 計 宜 為 0 . 01 1C ，重 量 % 〇 同 時 9 可 適 項 再 1 宜 混 合 之 組 m 胺 游 離 抑 制 物 質 及 / 或 組 織 胺 Η 3受體作 填 寫 本 裝 I 動 物 質 之 混 合 量 同 樣 依 其 適 用 對 象 物 而 有 差 異 » 不 能 頁 、- 1 I 概 作 規 定 一 般 K 所 適 用 組 成 物 之 總 量 為 基 準 ， 依 其 乾 1 燥 重 最 計 宜 為 0 . 0 0 5 - -1 5重量％ I 又 經 Ρ 投 與 本 發 明 之 黑 色 素 生 成 抑 制 劑 時 7 可 直 接 訂 使 用 臨 床 用 之 喜 美 剔 啶 t 鹽 酸 蘭 后 剔 陡 » 法 模 剔 啶 尼 礼 剔 啶 之 各 種 組 織 胺 Η ； 1受體拮抗劑之經口劑< > 1 1 如 上 逑 * 依 昭 本 發 明 * 由 於 使 用 可 將 組 織 胺 Η i受體 1 I 做 選 擇 性 遮 斷 之 受 體 拮 抗 物 質 1 在 無 有 顯 示 任 何 嚴 重 副 1 1 作 用 下 選 擇 m 礙 組 織 胺 對 黑 色 素 细 胞 之 剌 激 > 顯 m 可 提 Λ 1 供 有 優 異 防 止 因 發 炎 而 引 起 色 素 沉 著 之 功 能 之 黑 色 素 生 '1 | 成 抑 制 劑 0 同 時 亦 能 提 供 含 有 該 化 合 物 之 皮 虜 化 粧 品 1 及 沐 浴 劑 者 〇 1 I Μ 下 ， 係 例 示 可 將 本 發 明 黑 色 素 生 成 抑 制 作 用 更 為 明 1 I 確 之 實 施 例 及 對 昭 例 〇 1 1 試 驗 例 1 ： 黒 色 素 细 胞 之 形 態 變 化 観 察 1 | 在 因 生 成 黑 色 素 所 引 起 之 黑 色 素 细 胞 之 黑 化 及 樹 狀 突 1 1 - 8 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公犛） 464494 A7 B7 五、發明説明（7 ) 起之伸長為指標當中，判斷各試驗試料因剌激而產生黑 色素细胞之變化。其方法係如下所示。 將正常人類培養之黑色素细胞播放在具有12個孔穴之 塑膠板上，而每孔之濃度為5X104個，並在5U〇2, 飽和水蒸氣下，於3 7 1C之條件培養7 2小時（从下之培養 均依相同條件進行）。添加各種試料（表1所示比較例1 〜5及實施例1 )，經培養48小時後，由位相差顯微鏡 進行觀察黑色素细胞之形態變化。 又，所使用之培善基係在MCDB153HAA分別添加終灃度 5tig/m丨勝島素，〇.lng/ml上皮细胞增殖因子，lng/ml 鹼性線維芽细胞增殖因子以及0.5bM氯化鈣。 所得結果如表1所示。 ----^ 1 裝-------.訂------- - · - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現核（2丨OX 297公釐） 五、發明説明（8 ) ea η. ：.：· .

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1 添加試料 钿胞之黑化 樹狀突起之伸長 無添加（比較例1 ) - - 1 ίί Μ組織胺（比較例2 ) + + 1 μ Μ組纖胺 30 w Η氯菲尼拉命（Η i受體拮抗物質） (比較例3 ) 十 + 1 Μ組織胺 30 ^ Η硫佩拉米得（H 3受體拮抗物質） (比較例4 ) + + 10 ϋ Μ雷瑪普力德（Η 2受體作動.物質） (比較例5 ) + + 1 u Μ組織胺 30 ^ Μ蘭尼剔啶（Η 2受體桔抗物質） (實施例1 ) + :有，一：無 ---,---.----裝—-----！訂-------線 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -10- 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 ^ 44 9 4 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 五、發明説明（9 ) 因添加組缁胺（比較例2 ),坆在正常人類培養黑色素 细胞觀察到有黑化及樹狀突起之伸長。而此變化在組缴 胺之各受體拮抗物質内同時添加MH2受體拮抗物（實施 例1 )時而受到抑制。又，因添加組纈胺Η 2受體作動物 (比較例5 ),可觀察到添加組織胺相同之變化。從以上 结果可知介由受體得以剌激黒色素细胞。 試驗例2:黑色素生成抑制試驗（賂胺酸酶活性測定） 黒色素细胞之定量黑色素生成仰制試驗，得由測定黑 色素细胞之酪胺酸酶活性而獲得調查，其方法依如下所 示 〇 將JE常人類培養黒色素细胞播置在具有12孔穴之塑膠 板上，每一孔穴為1.2Χ105個濃度，在5%C02,飽和 水蒸氣下，於3 7 C之條件培養7 2小時（Μ下亦在同樣條 件下進行培養），添加各種試驗試料（表2所示比較例6 〜8及實胞例2 ),培養2 4小時後，將2 6 1 m c i / m g之L -[3,5_3 Η]酪氫酸於平板上每一孔穴各添加luci，並再 培養3 6小時，培養後，在上澄液等量加入含有1 0 %三氯 乙酸及20¾活牲炭水溶液，在4C下冷卻15分鐘後，由 遠心分離除去活性炭。並進行此操作2次，測定所得溶 液之放射活性。又，所使用之培養基則與試驗例1相同 所得结果如表2所示，其中相對放射活性愈低則表示 骼胺酸酶之活性愈低。 ·' 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再>寫本頁} 4 6 4 4 9 4- A7 B7五、發明説明（i〇 ) 表2 添加試料 相對放射活性 無添加（比較例6 ) 100 土 26 1 u Μ組嫌胺（比較例7 ) 223 士 14 10 w Μ雷瑪普力德（Η 2受體作動物質） 187± 27 (比較例8 ) Ια Μ組織胺 30 w歷尼歷暖（Η 2受體拮抗物質） 115± 16 (實施例2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製 從表2之结果顯然可知，由組織胺H2受體拮抗物（實 施例2 ),可抑制組織胺之促進生成黑色素。 Μ下係表示本發明之黒色素生成抑制劑Μ及含有此劑 之皮it化粧品及沐浴劑等之宵施例，惟本'發明並不受此 等實例之限制 實腌例3〜5 (液劑） -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 44 9 4 B7 五、發明説明（11 ) 混配組成ί電最it；) 實施例3 實施例4 實施例5 法模剔啶 0.02 0.02 0.02 鹽酸阿澤拉斯亭 0 0.01 0.05 R-U )*甲基組織肢 0 0 0.05 白糖 60.0 60,0 60.0 對羥基苯甲酸乙酯 0.02 0.02 0.02 對羥基笨甲酸丙酯 0.01 0.01 0.01 精製水 剩餘量 剰餘量 剰餘量 用精製水溶解以上各成分，授拌均勻後成為液劑。 實施例6〜9 (雪花資） — 13- n -- - - !'- —^― I - --- ....... - i 1!-- - TJ {讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 9

7 B 五、發明説明（12 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印繁 混配組成（重量》;) 實施例6 實施例7 實施例8 實施例9 鲸蠟酵 3 3 3 3 單硬脂酸甘油酯 2.5 2.5 2.5 2.5 A 聚氧乙烯鯨蠼醚（20E.0) 1.5 1.5 1.5 1.5 流動石蠟 10 10 10 10 三-2-乙基己酸甘油酯 5 5 5 5 甲基聚矽氧烷 1 1 1 1 B 對羥基苯甲酸丁酯 0.1 0.1 0.1 0.1 對羥基苯甲酸甲_ 0.15 0.15 0.15 0.15 乙底酸二訥 0.1 0.1 0.1 0.1 C 喜美剔啶 0.01 0.01 0.01 0.01 鹽酸蘭尼剔啶 0 0.01 0 0.01 團尼拉斯（tranilast) 0 0 0.01 0.005 N-硬脂釀麩胺酸納 0.9 0.9 0.9 0.9 D 二丙二醇 5 5 5 5 精製水 剩餘畺 剰餘量 剰餘量 剰餘量 合 計 100 100 ΐ 100 100 ™14— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格{ 210X297公釐） 46 44 9 4 A7 B7 五、發明説明（13 ) 在80T：下將成分（A)均勻混合溶解後，再使之混合溶 解於成分（B)(混合液I)。另外，在801C下均勻混合溶 解成分（D)後，再使之混合溶解於成分（C)(混合液Π) 。其次，在混合液I,鍰慢加入混合液I,充分攪拌冷 卻至3 0 C ,得雪花賫。 實施例】0〜13(化粧水） (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝^ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印繁 混配組成（重量3；) 實施例10 實施例Π 實_例12 實施例13 乙醇 5 5 5 5 甘油 5 5 5 5 聚氣乙烯硬化蓖麻油（60E.O.) 0.5 0.5 0.5 0.5 對羥基苯甲酸甲酯 0.02 0.02 0.02 0.02 香料 0.05 0.05 0.05 0.05 甲醯胺 0.1 0.1 0,1 0.1 克洛蒙膠讖酸納 0 0.02 0 0.01 R-(a )-甲基絹織胺 0 0 0,02 4,01 精製水 剰餘蠆 剰餘量 剰餘量 剰餘董 合計 100 100 100 100 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） 訂 4 44 9 4 A7 B7 五、發明説明（W ) 將各成分混合溶解，調製成化粧品。 實施洌14〜17 (沐浴劑> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將各成分混合，調製成沐浴劑。此沐浴劑在使用時可 稀釋成約3 0 0 0倍。 、 實施例18〜22 (软賫） -16- 混配組成（重鼉S：) 實施例14 實施洌15 實拖网16 實施例17 硫酸納 85 85 85 85 香料及界面活性劑 適量 適量 適量 適量 有機色素 適量 適量 適量 適量 比利馬醯胺 1 1 1 1 鹽酸益美拉斯亭 1 0 0.5 1 得魯法娜啶 0 1 0.5 0 碳酸氫納 剩餘量 剩餘量 剩餘量 剰餘量 合計 100 100 100 100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 46 44 9 4 B7 五、發明説明（15 ) 括".部中央榡準局員工消費合作社印聚 混配組成（重量％) 實施例18 實施例19 實施例20 實施例21 實施例22 三十碳烷 4.7 4.7 4.7 4.7 4.7 白色凡士林 24 24 24 24 24 硬脂醢醇 8.7 8.7 8.7 8.7 8.7 A 肉豆蔻酸異丙酯 6 6 6 6 6 單硬脂酸聚乙二醇 L3 1.3 1.3 1.3 1.3 聚氧乙烯烷基醚磷酸 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 單硬脂酸甘洇_ 2 2 2 2 2 對羥基苯甲酸丁酯 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 對羥基苯甲酸甲酿 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 丙二酵 6.7 6.7 6·7 6.7 6.7 鹽酸蘭尼剔啶 0.01 0,1 0.01 0.1 1 火辣萃取物 0 0 15 15 0 精製水 剰餘量 剰餘量 剰餘童 剩餘量 剩餘星 合 計 100 100 100 100 100 -17- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 6 44 9 4 A7 B7

五、發明説明（K 慢。充 緩中分 ，物成 合 合 各 混混將。 以拌，音 予攪鐘軟 七之分得 0 t 5 Ϊ 8 分 · 而 至成)2卻 溫各PDI冷 加丨or慢 上(A50緩 浴述(2拌 水上拌搜 在之攪面 分 P 烈一 成80激， 1 至器後 (B溫化散 上加均分 以於以化 將入次乳 加其分 -- ϋ n ---- n I - I I I —. 丁 I I___Λ -. U3 :\5 - . . - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公茇） G 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 4494 五、發明説明（·4 Α7 Β7

補充I 補充表1 添加試料 細胞之黑化 樹狀突起之 伸長 無添加（對照） — — 1 μ Μ組織胺 | + + 1 μ Μ組織胺 30# Μ氯菲尼拉命（1受體拮抗物質） + 1 // Μ組織胺 30 "Μ硫佩拉米得（Η3受體拮抗物質） + + 10 雷瑪普力德（Η2受體作動物質） + 十 1 y Μ組織胺 30 μ Μ蘭尼剔啶（Η2受體拮抗物質） — 1 // Μ組織胺 30 // Μ蘭尼剔啶（Η2受體拮抗物質） - — 1 Μ組織胺 0.1 法模剔啶（Η2受體拮抗物質） — — 1 β Μ組織胺 1 β Μ法模剔啶（Η2受體拮抗物質） — — + :有 * -fm* *撕 -1 8 a - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 請. 先 閱 背 意 事 項 再 裝 頁 1Τ 6 4 44 9 4 ； j -·. ·厂，、~ 1 ^ 五、發明説明77^" 補充表2 ΓΤ 一Ί 本.1 A7 B7 添加試料 相對放射活性 無添加（對照） 100 ± 5 1 Μ Μ組織胺 159 ± 7 10 雷瑪普力德（Η2受體作動物質） 187 ± 27 1 β Μ組織胺 30 //Μ蘭尼剔啶（Η2受體拮抗物質） 110 ± 17 1 β Μ組織胺 30 // Μ蘭尼剔啶（Η2受體拮抗物質） 102 ± 12 1 Μ Μ組織胺 0.1 β Μ法模剔啶（Η2受體拮抗物質） 135 ± 7 I μ Μ組織胺 1 //Μ法模剔啶（Η2受體桔抗物質） 100 ± 9 (請先閱讀背面之注意事項再填r未頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 4 9 4 4 6 Λα

Β7

五、發明説明（

Τ Ά !3 Γ補貧1 材料及方法（補充） 1. 供試動物 A-1系天竺鼠（雌）購自東京實驗動物（株），在本硏究之 動物飼養設施中飼養一星期以供試驗（試驗開始時6週 齡）°又，在環境溫度22 ± 1 °C，相對濕度60 ± 5%，照 明12L: 12D( 8 : 00點燈· 20: 00熄燈）的環境下，自由攝食 兔、天竺鼠飼養用飼料（RC-40rienta酵母工業（株）製）， 供以自來水自由飮用而飼養之。本試驗分配6隻天竺鼠。 2. 試料濃度 以丙二醇、乙醇、水（1:2:2)之混合液當作基劑，調製 2¾法模剔啶溶解於基劑者供使用。 3. 測定機器 使用皮虜色的色彩色差計（Minolta CR- 300 )來測定， 以知覺色度指數L*表示皮虜明亮度，當作色素沈著程度 的指標。該値低且明亮度低時，則表示色素沈著程度增 4. 方法 用理髮剪刀剪除天竺鼠背部的毛，用剃刀剃毛，設定 兩個2公分χ2公分的試驗部位6用紫外線照射該試驗部 位<'照射光源以UYB範圍波長爲主，使用8支東芝 FL32S'E-30DMR燈。紫外線照射強度以UV-Radioraeter UYR- 305’DUI) (Dopcon製），瞬間強度設定在 -18c - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填頁) -裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 44 9 4

7 B - #

五、發明説弓 1.4raW/cm2(1999/04/13校正後數値）。紫外線照射量爲 280mJ/cniz°在第I，4及7日進行紫外線照射計3回， 紫外線照射之後1日1回。塗佈1 ΟΟμ [的試驗試料及基 劑。試驗開始時及1 . 4日後進行測色，調查皮庙明亮度 L*値。又，算出試驗結束時之皮虜明亮度L Μ直及試驗開 始時之皮廣明亮度L*値的差dL*値。其作爲指標以評估 色素沈著程度的抑制效果。對各試驗部位進行10回的測 色。 5.統計處理 色素沈著抑制效果係藉由照射前及照射後的知覺色度 指數L*之測定、對應於T.檢定（成對的T -試驗）的各個平 均値之差來檢定及評估。 -----：---：---裝！ (請先閱1*背面之注意事項再填客4頁) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -1 8 d - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 464494 A7 -----B7 五、發明説明（i 4)

圖1.法模剔啶塗佈對UVB照射後之色素沈著反應 (L#値）之影響 値愈大表示皮虜色愈明亮。P< 0.01。

基劑 法模剔啶 圖2.法模剔啶塗佈對UVB照射後之色素沈著反應 (DLM直）之影響 値愈大表示皮庙色愈明亮。P< 0.01。 口▲代表各個體^ +爲平均値（n = 6)。 _-18e-_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4规格（21 〇X297公釐} ----------^------------^ ( 請先閲#背面之注意事項再..~本頁) ·

Claims (1)

1. /1 G 4 4 9 4 Jl· 告 公 ABCD 六、申請專利範圍 1. 一稱黑色素生成抑制劑，其係由組織胺h2受體拮抗 物質所生成者。 2. 如申請專利範圍第1項之黑色素生成抑制劑，其至少 同時含有組織胺游離抑制物質及組織胺h3受體作動 物質當中之1種者。 3. 如申請專利範園第1項或第2項之黑色素生成抑制劑 ,其係一種外用_劑者。 4. 一種皮虜化粧品，其含有組織胺H2受體拮抗物質者。 5. 如申請專利範園第4項之皮虜化粧品，其至少同時含 有組继胺游離抑制物質及組嫌胺H3受體作動物質當 中之1種者。 6. —種沐浴劑，其含有組織胺H2受體拮抗物質者。 7. 如申請專利範圍第6項之沐浴劑，其至少同時含有組 缬胺游離抑剌物質及組織胺H3受體作動物質當中之 1種者。 ^^1 ^^^1 ^^1» i HH I i ^^^1 In -- -1 .L Jl » -. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2IOX 297公釐） 46 44 9 4 f.............l·公 --L^—_ 五、發明説明（3 )組織胺Hi受體拮抗物美白效果之報告（特開平2-17115 號公報），如後所述，尚不認為組織胺^受體拮抗物具有抑制生成黒色素之效果。 發明之拫示 因鑑於相關之實情，本發明者等針對在選擇上組遒胺 可姐礙黒色素生成促進作用，經刻意反複檢討結果，很 驚奇地發琨，組纈胺因介由其特異之受體而剌激黑色素 细胞，並促進生成黒色素，且與^及（13受體無闞而是 僅介由MH2受體之全然新的事簧，遽而完成本發明， 由於可選擇性阻礙組織胺對黑色素細胞的刺激丨，而有防止因 發炎而導致色素沉著，故其目的在於提供一種優異之黒

   者 劑 浴 沐 及 Μ 2 品 Η 粧胺 化織 霜 組 皮由 ， 係 劑， 制的 抑目 成之 生逑 素上 色 之 礙 阻 性 擇 選 做 可 體 受 含Μ 劑劑 制浴 抑沐 成及 生 Μ 素品 色粧 黑化 之虜 成皮 生之 所物 物抗 抗拮 拮體 體受 受 2 2 Η 胺 胺織 織組 姐有 成 3 Η 生 胺素 織色 frrj 5S? Μη 及之 物成 制生 抑所 It 掰 _ 游 1 胺有 織含 組時 與同 物少 抗至 拮中 體質 受物 按 肋 Duu 缴作 組體 在受 ----------襄-------.訂--------.^ (讀先閱讀背面之注意事項再丨朽本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺 織 組 3 在 Η 及胺 以織 劑組 制 ， 抑物 作 體 受 制皮 抑之 it 勸種 游 1 胺有 鐵含 組時 與同 物少 抗至 拮中 體質 受物 2 一 成態 達形 而佳 劑爵 浴:> 沐需 及所 品明 粧發 化 朐 虜官 包 如 例 物 抗 '/ίν 拮 ί 啶 體 剔 。2 模 之H2法 0 ， 說織e) 细組 .丨 詳之id 明用et 發使1 η 本所(C 對明啶 針發剔 玆本美 下於喜 Κ 關有 括 ο 0 a 本紙乐尺度通用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公犮） 五、發明説明（8 ) ea η. ：.：· .

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1 添加試料 钿胞之黑化 樹狀突起之伸長 無添加（比較例1 ) - - 1 ίί Μ組織胺（比較例2 ) + + 1 μ Μ組纖胺 30 w Η氯菲尼拉命（Η i受體拮抗物質） (比較例3 ) 十 + 1 Μ組織胺 30 ^ Η硫佩拉米得（H 3受體拮抗物質） (比較例4 ) + + 10 ϋ Μ雷瑪普力德（Η 2受體作動.物質） (比較例5 ) + + 1 u Μ組織胺 30 ^ Μ蘭尼剔啶（Η 2受體桔抗物質） (實施例1 ) + :有，一：無 ---,---.----裝—-----！訂-------線 (請先閲讀背面之注意事項再本頁) -10- 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 ^ 44 9 4 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 五、發明説明（9 ) 因添加組缁胺（比較例2 ),坆在正常人類培養黑色素 细胞觀察到有黑化及樹狀突起之伸長。而此變化在組缴 胺之各受體拮抗物質内同時添加MH2受體拮抗物（實施 例1 )時而受到抑制。又，因添加組纈胺Η 2受體作動物 (比較例5 ),可觀察到添加組織胺相同之變化。從以上 结果可知介由受體得以剌激黒色素细胞。 試驗例2:黑色素生成抑制試驗（賂胺酸酶活性測定） 黒色素细胞之定量黑色素生成仰制試驗，得由測定黑 色素细胞之酪胺酸酶活性而獲得調查，其方法依如下所 示 〇 將JE常人類培養黒色素细胞播置在具有12孔穴之塑膠 板上，每一孔穴為1.2Χ105個濃度，在5%C02,飽和 水蒸氣下，於3 7 C之條件培養7 2小時（Μ下亦在同樣條 件下進行培養），添加各種試驗試料（表2所示比較例6 〜8及實胞例2 ),培養2 4小時後，將2 6 1 m c i / m g之L -[3,5_3 Η]酪氫酸於平板上每一孔穴各添加luci，並再 培養3 6小時，培養後，在上澄液等量加入含有1 0 %三氯 乙酸及20¾活牲炭水溶液，在4C下冷卻15分鐘後，由 遠心分離除去活性炭。並進行此操作2次，測定所得溶 液之放射活性。又，所使用之培養基則與試驗例1相同 所得结果如表2所示，其中相對放射活性愈低則表示 骼胺酸酶之活性愈低。 ·' 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (諳先閱讀背面之注意事項再>寫本頁} G 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 4494 五、發明説明（·4 Α7 Β7 補充I 補充表1 添加試料 細胞之黑化 樹狀突起之 伸長 無添加（對照） — — 1 μ Μ組織胺 | + + 1 μ Μ組織胺 30# Μ氯菲尼拉命（1受體拮抗物質） + 1 // Μ組織胺 30 "Μ硫佩拉米得（Η3受體拮抗物質） + + 10 雷瑪普力德（Η2受體作動物質） + 十 1 y Μ組織胺 30 μ Μ蘭尼剔啶（Η2受體拮抗物質） — 1 // Μ組織胺 30 // Μ蘭尼剔啶（Η2受體拮抗物質） - — 1 Μ組織胺 0.1 法模剔啶（Η2受體拮抗物質） — — 1 β Μ組織胺 1 β Μ法模剔啶（Η2受體拮抗物質） — — + :有 * -fm* *撕 -1 8 a - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 請. 先 閱 背 意 事 項 再 裝 頁 1Τ 6 4 44 9 4 ； j -·. ·厂，、~ 1 ^ 五、發明説明77^" 補充表2 ΓΤ 一Ί 本.1 A7 B7 添加試料 相對放射活性 無添加（對照） 100 ± 5 1 Μ Μ組織胺 159 ± 7 10 雷瑪普力德（Η2受體作動物質） 187 ± 27 1 β Μ組織胺 30 //Μ蘭尼剔啶（Η2受體拮抗物質） 110 ± 17 1 β Μ組織胺 30 // Μ蘭尼剔啶（Η2受體拮抗物質） 102 ± 12 1 Μ Μ組織胺 0.1 β Μ法模剔啶（Η2受體拮抗物質） 135 ± 7 I μ Μ組織胺 1 //Μ法模剔啶（Η2受體桔抗物質） 100 ± 9 (請先閱讀背面之注意事項再填r未頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18b 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 4 9 4 4 6 Λα

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   五、發明説明（

   Τ Ά !3 Γ補貧1 材料及方法（補充） 1. 供試動物 A-1系天竺鼠（雌）購自東京實驗動物（株），在本硏究之 動物飼養設施中飼養一星期以供試驗（試驗開始時6週 齡）°又，在環境溫度22 ± 1 °C，相對濕度60 ± 5%，照 明12L: 12D( 8 : 00點燈· 20: 00熄燈）的環境下，自由攝食 兔、天竺鼠飼養用飼料（RC-40rienta酵母工業（株）製）， 供以自來水自由飮用而飼養之。本試驗分配6隻天竺鼠。 2. 試料濃度 以丙二醇、乙醇、水（1:2:2)之混合液當作基劑，調製 2¾法模剔啶溶解於基劑者供使用。 3. 測定機器 使用皮虜色的色彩色差計（Minolta CR- 300 )來測定， 以知覺色度指數L*表示皮虜明亮度，當作色素沈著程度 的指標。該値低且明亮度低時，則表示色素沈著程度增 4. 方法 用理髮剪刀剪除天竺鼠背部的毛，用剃刀剃毛，設定 兩個2公分χ2公分的試驗部位6用紫外線照射該試驗部 位<'照射光源以UYB範圍波長爲主，使用8支東芝 FL32S'E-30DMR燈。紫外線照射強度以UV-Radioraeter UYR- 305’DUI) (Dopcon製），瞬間強度設定在 -18c - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填頁) -裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 44 9 4

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   五、發明説弓 1.4raW/cm2(1999/04/13校正後數値）。紫外線照射量爲 280mJ/cniz°在第I，4及7日進行紫外線照射計3回， 紫外線照射之後1日1回。塗佈1 ΟΟμ [的試驗試料及基 劑。試驗開始時及1 . 4日後進行測色，調查皮庙明亮度 L*値。又，算出試驗結束時之皮虜明亮度L Μ直及試驗開 始時之皮廣明亮度L*値的差dL*値。其作爲指標以評估 色素沈著程度的抑制效果。對各試驗部位進行10回的測 色。 5.統計處理 色素沈著抑制效果係藉由照射前及照射後的知覺色度 指數L*之測定、對應於T.檢定（成對的T -試驗）的各個平 均値之差來檢定及評估。 -----：---：---裝！ (請先閱1*背面之注意事項再填客4頁) 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -1 8 d - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）