CN1270509A - 间苯二酚衍生物 - Google Patents

间苯二酚衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1270509A
CN1270509A CN98809126A CN98809126A CN1270509A CN 1270509 A CN1270509 A CN 1270509A CN 98809126 A CN98809126 A CN 98809126A CN 98809126 A CN98809126 A CN 98809126A CN 1270509 A CN1270509 A CN 1270509A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
aryl
chemical compound
resorcinol
represent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN98809126A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1176647C (zh
Inventor
胡蓝
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of CN1270509A publication Critical patent/CN1270509A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1176647C publication Critical patent/CN1176647C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/25—Silicon; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/41—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/10—Washing or bathing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen

Abstract

本发明涉及某些间苯二酚衍生物作为皮肤减色剂的用途。

Description

间苯二酚衍生物
本发明涉及某些间苯二酚衍生物作为皮肤减色剂的用途。
在本文中，术语“减色剂”和“脱色剂”可以互换使用。
人类皮肤的颜色产生于一系列复杂的细胞内发生的过程，这些过程在一种称为黑色素细胞的单一细胞群中发生。黑色素细胞位于表皮的下部，其作用是合成色素、黑色素，保护身体免受紫外线的损害。
当皮肤暴露于紫外线例如太阳光中包含的紫外线时，黑色素细胞就增加黑色素的合成。黑色素沉积在黑素体中，黑素体是存在于细胞中的囊泡。黑素体从细胞中排出并被可吞噬含有黑色素的黑素体的角质化细胞携带到皮肤表面。最终的结果是皮肤的可见层呈现棕色，典型地为熟知的“褐色”。皮肤的外观黑度与黑色素细胞合成并转移到角质化细胞的黑色素的数量成正比。
皮肤色素的形成，即黑色素生成，其机理特别复杂并系统地涉及下列几个主要步骤：酪氨酸→L-多巴→多巴醌→多巴色素→黑色素。该系列反应中的头两个反应受酪氨酸酶催化。酪氨酸酶受促α-黑激素或紫外线作用而促进，最终在皮肤中色差。已经确定，当一种物质直接影响表皮中通常生成黑色素的黑色素细胞的生活力而且/或者当物质干扰黑色素生物合成的一个步骤时，该物质就具有脱色作用。本发明的各种方法和组合物中使用的活性化合物能抑制酪氨酸酶，因此能抑制或减少黑色素的生物合成。
人们迫切需要能使后天形成的色素沉积位点如色斑或雀斑恢复到正常的皮肤颜色的药剂。为了达到这个目的，已经开发了多种药剂和方法并投入了市场。这些方法的例子为：(a)大剂量口服具有良好的减色能力的维生素C(L-抗坏血酸)的方法，(b)通过非肠胃给药方式服用谷胱甘肽的方法，(c)服用一种过氧化物(例如过氧化氢、过氧化锌、过氧化钠等)的方法，据说其具有漂白作用，和(d)以油膏、乳膏、洗剂等形式局部使用维生素C或半胱氨酸的方法。维生素C存在着稳定性的问题，在含水的体系中变得不稳定，能引起气味和颜色的变化。硫醇化合物(例如谷胱甘肽和半胱氨酸)缺乏满意的脱色效果，因为它们的脱色作用发生得非常缓慢。
具体地，目前最广泛用作脱色剂的物质是醌及其衍生物，特别是醌醚，例如氢醌一甲基醚。这些化合物虽然有效但已知要产生一些副作用，这种副作用可能是危险的。氢醌的限定用量是2％的浓度，它对黑色素细胞产生感应，也有细胞毒性。
US4,526,179涉及某些具有良好的活性而且比氢醌刺激性小以及稳定性比氢醌好的氢醌脂肪酸酯。
JPA27909/86涉及没有氢醌的那些缺点但是活性较差的其它氢醌衍生物。
US5,449,518涉及用作皮肤脱色剂的2，5-二羟基苯基羧酸衍生物。
EP341,664A1涉及某些用作酪氨酸酶抑制剂和皮肤脱色剂的间苯二酚衍生物。
使用具有良好效果而且无害的脱色剂是下列治疗中特别需要的：由黑色素细胞活性过高引起的局部色素过度沉积，例如在怀孕期间发生的(妊娠面斑或褐黄斑)或因用雌激素-孕酮避孕而引起的自发性黑斑病；由良性黑色素细胞活性过高和增殖引起的局部色素过度沉积(例如老年性雀斑或雀斑)；偶发性色素过度沉积(例如伤后光敏化作用和烧伤)；和某些白皮病(例如白斑)，其中当受伤的皮肤不能重新着色时，把其它部位的正常皮肤脱色，使得整个皮肤呈现均匀的白色。
下面定义的并用于本发明的各种方法和组合物中的式I的间苯二酚衍生物可用于治疗上述的皮肤病以及其它的皮肤病，其中某些在本文的后面提到，用于要治疗的主体时，用于医疗或化妆目的来减轻或减小因疾病引起的皮肤色素沉积。
式I的间苯二酚衍生物也用于治疗炎症例如牛皮癣和痤疮。
发明概述
本发明涉及下式的4-环烷基间苯二酚的用途：
Figure A9880912600101
其中X为H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；卤素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定义。
n为0-3；而
虚线表示那里有或没有双键。
本发明还涉及式I化合物的药学上可接受的酸加成盐和碱式盐。用于制备上述本发明的碱性化合物的药学上可接受的酸加合盐的酸是能形成无毒的酸加成盐(即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酸式酒石酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和羟嗪[即1，1-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)])的那些酸。
这里所用的术语“烷基”除非特别指明，包括直链的、支链的或环状的饱和一价烃基或其组合。
这里所用的术语“芳基”是指被一个或多个，优选0-2个各自选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、硝基、氰基和三氟甲基的取代基任选取代的苯基或萘基。
这里所用的术语“一个或多个取代基”是指介于1个至根据可键合位点的数目而确定的取代基的最大可能数目之间的取代基数目。
这里所用的“卤素”除非另有指明，包括氟、氯、溴和碘。
本发明的更具体的实施方式的例子包括：
(a)式I中虚线处的两个碳原子用一单键连接的化合物；
(b)式I中n为1的化合物；
(c)式I中X为H的化合物；
(d)式I中X为H、甲基或乙基的化合物；
(e)式I中n为0的化合物；
(f)式I中n为2的化合物；和
(g)式I中X为苯甲氧基的化合物。
在一种优选的实施方式中，式I的化合物是4-环己基间苯二酚或4-环戊基间苯二酚。
本发明还涉及一种用于人类皮肤减色或减少皮肤色素沉积的局部用药物组合物，该组合物中式I化合物或其药学上可接受的盐的含量能有效地减轻皮肤颜色或减少皮肤色素沉积，并含有药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种减轻人的皮肤颜色或减少皮肤色素沉积的方法，包括给人服用一定量的能有效地减轻皮肤颜色或减少皮肤色素沉积的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于抑制人类酪氨酸酶的局部用药物组合物，包括一种抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种抑制人类酪氨酸酶的方法，包括给所述哺乳动物服用一抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于人类皮肤减色或减少皮肤色素沉积的局部用药物组合物，该组合物包含一种抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种减轻人类皮肤颜色或减少皮肤色素沉积的方法，包括给所述的人服用一种抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于治疗人类炎症例如痤疮或牛皮癣的局部用或经皮给药的药物组合物，包含一种治疗所说疾病有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗人类炎症例如痤疮或牛皮癣的方法，包括给所述的人服用一种治疗所说疾病有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于治疗人类炎症例如痤疮或牛皮癣的局部用或经皮给药的药物组合物，包含一种抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗人类炎症例如痤疮或牛皮癣的方法，包括给人类服用一种抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
式I的化合物可以含有手性中心，因此可以以不同的对映体和非对映体形式存在。本发明涉及式I化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物，以及涉及上述定义的分别包含或使用它们的所有药物组合物和治疗方法。
上述的式I化合物包括与所画的结构式相同但是其中的一个或多个H、C或其它原子被其同位素替换的化合物，这些化合物在药代动力学研究和结合试验中可用作研究和诊断工具。
发明的详细描述
式I的化合物可以按照下列反应式和讨论中所述的方法制备。除非特别指明，下列反应式和讨论中的X、n、R1、R2和R3及结构式I如前面所定义。
                        反应式1
Figure A9880912600131
                反应式2
Figure A9880912600141
                    反应式3
Figure A9880912600151
                        反应式4
Figure A9880912600161
反应式1-4示出了合成式I化合物的各种方法。
在反应式1中，使用焦磷酸(PPA)或另一种合适的酸性催化剂，把间苯二酚与合适的式(1)的环烷醇一起加热，可以形成式I的化合物。当使用PPA时，典型地使用在纯PPA中1-3当量的醇在介于大约100℃与大约160℃的温度下进行反应。
在反应式2中，式(2)的原料可以通过对商业上得到的4-溴代间苯二酚进行保护而得到。合适的保护基(PG)是甲基(CH3)和苄基(CH2C6H5)，并且可以用本领域技术人员熟知的常规方法引入。例如，可以通过分别用2当量的碘甲烷或苄基溴和5当量的碳酸钾在丙酮溶剂中在大约室温下，使4-溴代间苯二酚烷基化而得到甲基和苄基保护的化合物。
通式(3)的化合物是已知的，可以用本领域技术人员熟知的常规方法得到。式(4)的化合物可以通过式(2)的化合物与式(3)的化合物在Heck条件下反应而得到。具体地，Heck反应可以使用乙酸钯(II)(1mol％)、三苯基膦(2mol％)和三乙胺(1当量)进行，并在合适的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF))中，在大约80-130℃的温度下加热反应混合物。用二(异丁基)氢化铝(DIBAL-H)还原式(4)的化合物得到相应的式(5)的烯丙基醇。氢解式(5)的醇，例如用氢气和一种金属催化剂(如钯/炭)在乙醇中，在大约室温下进行氢解，得到式(6)的饱和类似物，然后在合适的条件下去保护，得到相应的式I中X为羟基的间苯二酚。或者，对式(5)的烯丙基醇进行类似的去保护，得到相应的式I中X为羟基的间苯二酚。
在反应式3中，用一种合适的酰氯(R2COCl)在本领域技术人员熟知的常规条件下酯化式(5)或(6)的化合物，然后进行合适的去保护，得到相应的式I中X为OCOR2的化合物。例如可以使式(5)或(6)的醇与1当量的酰氯和1当量的三乙胺在二氯甲烷中在大约室温下进行反应来实现酯化。用碘代烷烃(R1I)在碱存在下，按照本领域技术人员熟知的常规方法使式(5)或(6)的化合物烷基化(例如，使用1当量的氢化钠和所要的氯代烷、溴代烷或碘代烷形式的烷基化剂在四氢呋喃(THF)中在大约回流温度下进行烷基化)，然后去保护，得到相应的式I中X为OR1的化合物。
在反应式4中，把式(5)或(6)中的醇官能团转变为合适的离去基团(L)例如甲磺酸酯，得到相应的式(7)化合物。用1当量的甲磺酰氯和1当量的三乙胺在二氯甲烷中在大约室温下可以形成甲磺酸酯。用硫代烷氧化物(例如通过使式(7)的化合物与合适的硫代烷氧基锂或钠在THF中在回流温度下反应)进行置换反应，然后按照本领域技术人员熟知的常规方法进行去保护，得到相应的式I中X为SR3的化合物。或者，用一种胺进行置换反应，例如使式(7)的化合物与1当量式R1NH2的合适的胺在THF中在回流温度下反应，然后去保护，得到相应的式I中X为NHR1的化合物。
通过用合适的金属卤化物与相应的式(7)化合物进行置换反应，然后用本领域技术人员熟知的常规方法去保护，得到相应的式I中X为卤素的化合物。
碱性的式I化合物能与各种无机酸和有机酸形成很多种不同的盐。虽然这些盐用于动物时必须是药学上可接受的，然而在实践中需要先从反应混合物中分离出式I化合物的药学上不可以接受的盐，然后通过用碱试剂处理把该药学上不可以接受的盐简单地转变为游离碱化合物，再把游离碱化合物转变为其药学上可接受的酸加合盐。通过用基本上等当量的选定的无机酸或有机酸在水性溶剂介质或合适的有机溶剂中(例如甲醇或乙醇)处理碱化合物，很容易地得到本发明的活性碱化合物的酸加合盐。细心蒸去溶剂，很容易地得到所要的固体盐。
酸性的式I化合物能与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的例子包括碱金属和碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐可以按照常规技术制备。用作制备本发明的药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱是那些与式I的酸性化合物形成无毒的碱盐的碱。这些无毒的碱盐包括那些从这些药学上可接受的阳离子如钠、钾、钙和镁等衍生得到的盐。这些盐可以很容易地通过用含有所要的药学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后把所得的溶液蒸发至干(优选在减压下)而得到。或者，通过把酸性化合物的低级烷醇溶液和所要的碱金属烷氧化物混合在一起，然后象上述一样把所得的溶液蒸发至干，也可以很容易地得到这些盐。在每种情况下，为了确保反应完全和达到最大的最终所要产物的产率，均应使用化学式量的试剂。
式I的化合物及其药学上可接受的盐(以下称为“本发明中所用的活性化合物”)可用于治疗人的色素沉积病，包括太阳斑和普通斑(包括老年斑/雀斑)、黑斑病/褐黄斑和烧伤后色素过度沉积。这些化合物通过抑制黑色素的生成来减少皮肤的黑色素水平，而不论黑色素的生成是本质上的还是受紫外线照射(例如受阳光照射)而引起的。因此，本发明中所用的活性化合物可用于减少非病态条件下皮肤中黑色素的含量，从而得到使用者所要的较浅的肤色。也可以把它们与脱皮剂(skin peeling agents)(包括羟基乙酸或三氯乙酸脸部用脱皮剂)组合使用来减轻肤色和预防色素沉积。
也可以把本发明中所用的活性化合物与防晒霜(UVA和UVB防护剂)组合使用来预防色素沉积，防止太阳光或紫外线使皮肤变黑或者增强化合物减少皮肤黑色素和使皮肤漂白的能力。也可以把这些化合物与视黄酸或其衍生物或任何能作用于视紫酸受体并加速或增强本发明化合物减少皮肤色素的能力和皮肤漂白能力的化合物组合使用。
也可以把本发明中所用的活性化合物能与抗坏血酸、其衍生物和以抗坏血酸为主的产品(例如抗坏血酸镁)或其它具有抗氧化剂机制(例如白藜芦醇)能加速或增强本发明化合物减少皮肤色素的能力和皮肤漂白能力的产品组合使用。
本发明既涉及把式I化合物或其药学上可接受的盐和前面提到的一种或多种其它活性成分作为同一药物组合物的一部分一起服用来减轻或减少皮肤色素沉积的方法，还涉及把式I化合物或其药学上可接受的盐作为用来达到综合治疗效果的合适的制剂配方的一部分单独服用来减轻或减少皮肤色素沉积的方法。合适的制剂配方、单次服用的剂量和服用两剂活性制剂之间的具体时间间隔将取决于所用的活性制剂的具体组合、被治疗病人的身体状况和被治疗疾病的性质和严重程度。一般以少于或等于作为单剂量局部用治疗药剂能有效地发挥作用时的剂量来服用这些另外的活性组分。FDA批准的活性制剂剂量已经获得FDA批准可给人服用，这些活性制剂是公众可以获得的。
本发明的活性化合物一般以包含至少一种式(I)的化合物和一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物形式给药。一般使用固体或液体载体或稀释剂按照常规方式配制这样的组合物，使其适于局部使用，可以制成溶液、凝胶、乳膏、冻胶、糊、洗剂、油膏、软膏等。
用作本发明的活性化合物的载体的例子包括水溶液或水-醇溶液、水包油型或油包水型乳液、乳化的凝胶或一种两相体系。优选地，本发明的组合物是洗剂、膏剂、乳剂、凝胶、面膜、微米粒或纳米粒、或泡沫分散液。在载体分散液的情况，组成载体的脂质可以是离子型或非离子型的或者是其混合物。
在本发明的一种脱色组合物中，本发明的活性化合物的浓度一般为占该组合物总重量的0.01-10％，优选为0.1-10％。
本发明的组合物也可以选择性地包含增湿剂、表面活性剂、角质层分离剂、消炎剂、配合剂、抗氧化剂、防腐剂、芳香剂或防晒剂。
式I化合物抑制酪氨酸酶的能力可以用下列方法之一测定。
1.用细胞裂解物进行的酪氨酸酶(多巴氧化酶)试验：
在细胞裂解物试验和筛选检查中使用人类黑素瘤细胞系，SKMEL 188(Memorial Sloan-Kettering许可的)。在试验中，把化合物和L-二羟基苯丙氨酸(L-多巴)(100μg/ml)与含有人类酪氨酸酶的细胞裂解物一起温育8小时，然后在405nm处读取平板。多巴氧化酶试验中化合物的能力与用3H-酪氨酸作为底物进行的酪氨酸羟化酶试验化合物的能力密切相关。在该试验中测得的4-环己基间苯二酚的IC50为0.3μM。
2.在人类初级黑色素细胞中进行的黑色素试验
在α-促黑激素(α-MSH)存在下，把化合物与人类初级黑色素细胞一起温育2-3天，然后用氢氧化钠和十二烷基磺酸钠(SDS)溶解细胞，在405nm处读取黑色素信号。或者，在该细胞和酪氨酸酶抑制剂中加入14C-多巴，用闪烁计数器确定不溶于酸的14C-黑色素数量。IC50值反映了化合物在由α-MSH激发的新的黑色素合成中的抑制能力。
3.酪氨酸激酶试验(TK)：
可以用经过纯化的酪氨酸激酶的c-met、erb-B2或IGF-γ结构域进行TK试验。在试验中使用抗磷酸化的酪氨酸残基的特定抗体。用与抗体缀合的马挠骨过氧化物酶产生比色信号。
4.人类皮肤等价物模型
在空气-液体界面中生长人类黑色素细胞和角质化细胞的混合物。该组织培养物形成一个组织学上和显微学上类似于人类表皮的三维结构。把试验化合物加到这些细胞的顶部以模仿表皮给药。细胞与化合物(10μM)一起温育3天后，彻底冲洗细胞并溶解，用于多巴氧化酶试验。
5.IL-1试验(白介素-1试验)：
在人类皮肤等价物模型中，可以用IL-1αELISA试验(R & D系统)来评价化合物对IL-1分泌的影响。IL-1α是一种促炎细胞因子，在紫外线引起的皮肤炎中发挥作用。
6.活体研究
肤色均匀的黑色或棕黑色豚鼠可用于该研究中。每天给动物服用式I的试验化合物的溶液(5％的乙醇∶丙二醇(70∶30)溶液)和作为对照物的载体两次，每星期5天，共4-8周期。用5％ 4-环己基间苯二酚或5％ 4-环戊基间苯二酚作为试验化合物，通过这个试验来观察皮肤色素的沉积。
本发明可以通过下列实施例来说明。然而，应当明白，本发明并不仅限于这些实施例的具体细节。熔点没作校正。质子核磁共振谱图(1HNMR)是在d6-DMSO溶液中测得的，峰位置用低于四甲基硅烷(TMS)场强的百万分之数(ppm)表示。峰形用下列符号表示：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。
实施例
实施例1
4-环己基间苯二酚
把间苯二酚(2.2g，20mmol)和环己醇(6.33ml，6g，60mmol)悬浮于85％焦磷酸(8ml)中。混合物在125℃下加热24小时，之后，TLC显示出反应原料已经消耗完。冷却后，混合物在水(50ml)和乙醚之间(50ml)进行分配。扔弃水层，有机层用氢氧化钠溶液(2×50ml，2M)萃取。碱性萃取液用乙醚(3×50ml)洗涤，然后用盐酸水溶液(120ml，2M)酸化。然后把有机成分萃取到乙醚(2×50ml)中，干燥(硫酸镁)，过滤，在减压下蒸去溶剂。然后所得的棕色油状物通过硅胶色谱纯化，用1∶2的乙酸乙酯/石油醚(沸点60-80℃)洗脱，得到所要的产物，为浅白色固体(1.7g，44％)。
1H NMR(250 MHz，D6-DMSO)：δ1.13-1.34(5H，m)；1.65-1.71(5H，m)；2.67-2.75(1H，m)；6.11(1H，dd J＝8.3，2.4Hz)；6.22(1H，d，J＝2.4Hz)；6.79(1H，d，J＝8.3Hz)；8.90(1H，s)；9.00(1H，s).
M/Z(ES-ve)得到191.5(M-H)。
按照相似的方式制备了下列化合物：
实施例2
4-环戊基间苯二酚
白色固体，以环戊醇为原料。
1H NMR(250 Mhz，d6-DMSO)：d 1.34-1.75(6H，m)；1.78-1.88(2H，m)；3.06(1H，quint，J＝9.5Hz)；6.12(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)；6.22(1H，d，J＝2.4Hz)；6.83(1H，d，J＝8.3Hz)；8.91(1H，s)；9.01(1H，s).
M/Z(ES-ve)得到177.5(M-H)。
实施例3
4-(1-甲基-1-环戊基)间苯二酚
固体，以1-甲基环戊醇为原料。
1H NMR(400 Mhz，CDCl3-MeOH)：d 1.31(3H，s)；1.74-1.89(4H，m)；1.94-2.03(4H，m)；6.33-6.34(1H，m)；6.39(1H，dd，J＝2.5，8.4Hz)；7.10(1H，m).
M/Z(ES-ve)得到191.6(M-H)。
实施例4
4-(1-甲基-1-环己基)间苯二酚
橙色油状物，以1-甲基环己醇为原料。谱图数据显示为1∶1的构象异构体的混合物。
1H NMR(250 Mhz，d6-DMSO)；d 1.20-1.80(9H，m)；1.97(3H，s)；2.60-3.00(1H，m)；6.10-6.14(1H，m)；6.22-6.70(1H，m)；6.67-6.85(1H，m)；8.89-8.90(1H，m)；8.98-9.02(1H，m).
M/Z(ES-ve)得到411.6(2M-H)。
实施例5
4-环庚基间苯二酚
橙色油状物，以环庚醇为原料。谱图数据显示为1∶1的构象异构体的混合物。
1H NMR(250Mhz，d6-DMSO)：d 1.30-1.80(12H，m)；2.60-2.90(1H，m)；6.08-6.13(1H，m)；6.20-6.22(1H，m)；6.78-6.88(1H，m)；8.86-8.87(1H，m)；8.89-8.98(1H，m).
M/Z(ES-ve)得到205.5(2M-H)。
实施例6
4-环辛基间苯二酚
橙色油状物，以环辛醇为原料。谱图数据显示为1∶1的构象异构体的混合物。
1H NMR(250 Mhz，d6-DMSO)：d 1.20-1.80(14H，m)；2.68-3.00(1H，m)；6.09-6.15(1H，m)；6.21-6.23(1H，m)；6.73-6.84(1H，m)；8.80-8.83(1H，m)；8.90-9.00(1H，m).
M/Z(ES-ve)得到219.6(2M-H)。
实施例7
活体试验数据
通过前面所述的试验(活体研究)进行活体试验来测定4-环己基间苯二酚和4-环庚基间苯二酚的脱色效果。分别用5％的4-环己基间苯二酚和5％的4-环戊基间苯二酚的乙醇∶丙二醇(70∶30)溶液给黑色豚鼠的两个耳朵用药。通过从受过处理的耳朵的光反射度中减去没有受处理的耳朵的光反射度来确定脱色效果。如下表中的数据所示，自从开始处理后的3星期起，两种试验组合物都减小了接受过处理的耳朵的色素沉积。脱色作用是可逆的，停止处理后一星期，色素沉积又部分地恢复了。
                               表
                       选定化合物的脱色作用a
动物   3-星期   6-星期    8.5星期 停止处理后1星期
4-环己基间苯二酚
1A1B1C1D     130143     80147     67197        *1*0
4-环戊基间苯二酚
3B3C3D     1594     1299     10187        6**
a用Δ光反射度来确定脱色效果，Δ光反射度按照下式计算：
(受过处理的耳朵的光反射度)-(没有受处理的耳朵的光反射度)。正值表示脱色效果。
*安乐死了

Claims (35)

1.一种用于人类皮肤减色或减少人类皮肤色素沉积的局部用药物组合物，包含一种能使皮肤减色或减少皮肤色素沉积的有效量的下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880912600021
其中X为H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；卤素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定义。
n为0-3；而
虚线表示有或没有双键，
和一种药学上可接受的载体。
2.权利要求1的局部用药物组合物，其中式I的化合物是4-环己基间苯二酚。
3.权利要求1的局部用药物组合物，其中式I的化合物是4-环戊基间苯二酚。
4.一种减轻人类皮肤颜色或减少人类皮肤色素沉积的方法，包括给所述人类服用一定量的能有效地减轻皮肤颜色或减少皮肤色素沉积的下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880912600022
其中X为H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；卤素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定义。
n为0-3；而
虚线表示有或没有双键。
5.权利要求4的方法，其中式I的化合物是4-环己基间苯二酚。
6.权利要求4的方法，其中式I的化合物是4-环戊基间苯二酚。
7.一种用于抑制人类酪氨酸酶的局部用药物组合物，包含一种抑制酪氨酸酶有效量的下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880912600031
其中X为H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；卤素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定义。
n为0-3；而
虚线表示有或没有双键，
和一种药学上可接受的载体。
8.权利要求7的表皮用药物组合物，其中式I的化合物是4-环己基间苯二酚。
9.权利要求7的表皮用药物组合物，其中式I的化合物是4-环戊基间苯二酚。
10.一种抑制人类酪氨酸酶的的方法，包括给所说的哺乳动物服用一种抑制酪氨酸酶有效量的下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880912600041
其中X为H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；卤素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定义。
n为0-3；而
虚线表示有或没有双键。
11.权利要求10的方法，其中式I的化合物是4-环己基间苯二酚。
12.权利要求10的方法，其中式I的化合物是4-环戊基间苯二酚。
13.一种用于减轻人类皮肤颜色或减少人类皮肤色素沉积的局部用药物组合物，包含一种抑制酪氨酸酶有效量的下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880912600042
其中X为H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；卤素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定义。
n为0-3；而
虚线表示有或没有双键，
和一种药学上可接受的载体。
14.权利要求13的表皮用药物组合物，其中式I的化合物是4-环己基间苯二酚。
15.权利要求13的表皮用药物组合物，其中式I的化合物是4-环戊基间苯二酚。
16.一种减轻人类皮肤颜色或减少人类皮肤色素沉积的方法，包括给所述人类服用一种抑制酪氨酸酶有效量的下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880912600051
其中X为H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；卤素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定义。
n为0-3；而
虚线表示有或没有双键。
17.权利要求16的方法，其中式I的化合物是4-环己基间苯二酚。
18.权利要求16的方法，其中式I的化合物是4-环戊基间苯二酚。
19.权利要求1的组合物，还包含一种防晒剂。
20.权利要求1的组合物，还包含白藜芦醇或另一种抗氧化剂活性成分。
21.权利要求1的组合物，还包含视黄酸或视黄酸衍生物。
22.权利要求1的组合物，还包含羟乙酸、三氯乙酸或另一种脱皮剂。
23.权利要求1的组合物，呈洗剂、膏剂或油膏形式。
24.一种用于治疗人类炎症的局部用或经皮用的药物组合物，包含一定量能有效地治疗所述疾病的下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880912600061
其中X为H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；卤素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定义。
n为0-3；而
虚线表示有或没有双键，
和一种药学上可接受的载体。
25.权利要求24的方法，其中式I的化合物是4-环己基间苯二酚。
26.权利要求24的方法，其中式I的化合物是4-环戊基间苯二酚。
27.一种治疗人类炎症的方法，包括给人类服用一定量能有效地治疗所述疾病的下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880912600062
其中X为H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；卤素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定义。
n为0-3；而
虚线表示有或没有双键。
28.权利要求27的方法，其中式I的化合物是4-环己基间苯二酚。
29.权利要求27的方法，其中式I的化合物是4-环戊基间苯二酚。
30.一种用于治疗人类炎症的局部用或经皮用的药物组合物，包含一定量能有效地抑制酪氨酸酶的下式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880912600071
其中X为H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；卤素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定义。
n为0-3；而
虚线表示有或没有双键，
和一种药学上可接受的载体。
31.权利要求30的方法，其中式I的化合物是4-环己基间苯二酚。
32.权利要求30的方法，其中式I的化合物是4-环戊基间苯二酚。
33.一种治疗人类炎症的方法，包括给人类服用一定量能有效地抑制酪氨酸酶的下式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中X为H；OR1，其中R1代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；OCOR2，其中R2代表(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基或苯基；卤素；(C1-C6)烷基；芳基-(C1-C6)烷基；SR3，其中R3代表H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；或NHR1，其中R1如上面所定义。
n为0-3；而
虚线表示有或没有双键，
和一种药学上可接受的载体。
34.权利要求33的方法，其中式I的化合物是4-环己基间苯二酚。
35.权利要求33的方法，其中式I的化合物是4-环戊基间苯二酚。
CNB988091267A 1997-09-23 1998-09-21 间苯二酚衍生物 Expired - Fee Related CN1176647C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5962597P 1997-09-23 1997-09-23
US60/059,625 1997-09-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1270509A true CN1270509A (zh) 2000-10-18
CN1176647C CN1176647C (zh) 2004-11-24

Family

ID=22024176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB988091267A Expired - Fee Related CN1176647C (zh) 1997-09-23 1998-09-21 间苯二酚衍生物

Country Status (46)

Country Link
US (1) US6132740A (zh)
EP (1) EP0904774B1 (zh)
JP (2) JP3591763B2 (zh)
KR (1) KR100373996B1 (zh)
CN (1) CN1176647C (zh)
AP (1) AP857A (zh)
AR (1) AR012520A1 (zh)
AT (1) ATE235220T1 (zh)
AU (1) AU735716C (zh)
BG (1) BG64524B1 (zh)
BR (1) BR9803596A (zh)
CA (1) CA2247748C (zh)
CO (1) CO5070677A1 (zh)
CZ (1) CZ297669B6 (zh)
DE (1) DE69812519T2 (zh)
DK (1) DK0904774T3 (zh)
DZ (1) DZ2614A1 (zh)
EA (1) EA003576B1 (zh)
EG (1) EG23860A (zh)
ES (1) ES2192301T3 (zh)
GT (1) GT199800150A (zh)
HK (1) HK1028344A1 (zh)
HR (1) HRP20000168B1 (zh)
HU (1) HUP0003743A3 (zh)
ID (1) ID24084A (zh)
IL (2) IL134598A0 (zh)
IS (1) IS2280B (zh)
MA (1) MA26548A1 (zh)
MY (1) MY117805A (zh)
NO (1) NO327177B1 (zh)
NZ (1) NZ502797A (zh)
OA (1) OA11334A (zh)
PA (1) PA8459901A1 (zh)
PE (1) PE117299A1 (zh)
PL (1) PL195192B1 (zh)
PT (1) PT904774E (zh)
SA (1) SA98190724B1 (zh)
SI (1) SI0904774T1 (zh)
SK (1) SK284983B6 (zh)
TN (1) TNSN98176A1 (zh)
TR (1) TR200000782T2 (zh)
TW (1) TW585780B (zh)
UA (1) UA57106C2 (zh)
UY (2) UY25191A1 (zh)
WO (1) WO1999015148A1 (zh)
ZA (1) ZA988669B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100335026C (zh) * 2002-12-09 2007-09-05 荷兰联合利华有限公司 用作皮肤增白剂的二－取代雷琐酚
CN100349886C (zh) * 2001-05-25 2007-11-21 P&G克莱罗尔公司 1,3－二羟基苯衍生物和含有这些化合物的染色剂
CN100439307C (zh) * 2003-07-08 2008-12-03 荷兰联合利华有限公司 化妆活性物质的制备方法
CN1638724B (zh) * 2002-03-22 2010-06-09 荷兰联合利华有限公司 化妆品组合物中遮光剂的稳定化
CN102838460A (zh) * 2008-07-21 2012-12-26 尤尼根公司 皮肤增白（增亮）化合物系列
CN110868993A (zh) * 2017-07-12 2020-03-06 荷兰联合利华有限公司 皮肤组合物增效油

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
US6414037B1 (en) * 1998-01-09 2002-07-02 Pharmascience Pharmaceutical formulations of resveratrol and methods of use thereof
FR2777186B1 (fr) * 1998-04-10 2001-03-09 Oreal Utilisation d'au moins un hydroxystilbene dans une composition raffermissante
FR2777183B1 (fr) * 1998-04-10 2001-03-02 Oreal Utilisation d'au moins un hydroxystilbene dans une composition destinee a favoriser la desquamation de la peau et composition le comprenant
US6828460B2 (en) * 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
US6878381B2 (en) * 1999-03-22 2005-04-12 Pfizer, Inc Resorcinol composition
AP2001002274A0 (en) * 1999-03-22 2001-09-30 Pfizer Rescorcinol derivatives.
HN2000000033A (es) * 1999-03-22 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Composicion de resorcinol
US20020034772A1 (en) * 1999-06-29 2002-03-21 Orlow Seth J. Methods and compositions that affect melanogenesis
IT1318425B1 (it) * 2000-03-24 2003-08-25 D B P Dev Biotechnological Pro Impiego del resveratrolo per il trattamento di eczema desquamativo,acne e psoriasi.
JP4615671B2 (ja) * 2000-04-20 2011-01-19 ポーラ化成工業株式会社 炎症存在下使用用のしわ形成又は皮膚の弾力喪失の防止剤
BR0113798A (pt) * 2000-09-11 2003-07-08 Pfizer Prod Inc Derivados de resorcinol
AU2001284362A1 (en) * 2000-09-21 2002-04-02 Pfizer Products Inc. Resorcinol derivatives
US6514506B1 (en) * 2001-02-14 2003-02-04 Color Access, Inc. Whitening compositions containing ascomycete derived enzyme
EP1383493A4 (en) 2001-05-02 2005-09-21 Univ New York INHIBITION OF PIGMENTATION BY INHIBITION OF FATTY ACID SYNTHASE
US6863897B2 (en) * 2002-03-22 2005-03-08 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Stabilization of resorcinol derivatives in cosmetic compositions
WO2003095645A1 (en) * 2002-05-09 2003-11-20 New York University Assay for melanogenesis
US7977049B2 (en) * 2002-08-09 2011-07-12 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for extending the life span and increasing the stress resistance of cells and organisms
US6852310B2 (en) * 2002-08-23 2005-02-08 Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
US6875425B2 (en) * 2002-12-12 2005-04-05 Unilever Home & Personal Care Usa Skin lightening agents, compositions and methods
US7524485B2 (en) * 2002-12-12 2009-04-28 Unilever Home & Personal Care, Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
MXPA05008243A (es) * 2003-02-03 2005-10-05 Warner Lambert Co Formulacion mejorada para agentes aclarantes de la piel.
US7338979B2 (en) 2003-02-11 2008-03-04 Warner-Lambert Company Depigmentation agents
JP2007504278A (ja) * 2003-05-20 2007-03-01 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 脱色剤
EP1626702A2 (en) * 2003-05-26 2006-02-22 Enprani Co., Ltd. Whitening and antioxidative cosmetic composition containing resveratrol and method for preparing the same
CA2529510A1 (en) 2003-07-01 2005-01-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions for manipulating the lifespan and stress response of cells and organisms
EP1708689A2 (en) 2003-12-29 2006-10-11 The President and Fellows of Harvard College Compositions for treating or preventing obesity and insulin resistance disorders
US8017634B2 (en) 2003-12-29 2011-09-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders
US7300646B2 (en) * 2004-02-27 2007-11-27 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
CN103356514A (zh) 2004-05-28 2013-10-23 尤尼根公司 作为双核酶强效抑制剂的二芳基烷烃
MX2007003126A (es) * 2004-09-14 2007-08-02 Ajinomoto Omnichem S A Composiciones topicas que contienen polifenoles fosforilados.
JP5093998B2 (ja) * 2004-09-22 2012-12-12 大塚製薬株式会社 色素沈着予防又は改善剤
US20060210498A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Novel resorcinol derivatives for skin
US20060210497A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Novel resorcinol derivatives
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
JP5244400B2 (ja) * 2005-12-26 2013-07-24 株式会社林原 アルキルレゾルシノール配糖体とその製造方法並びに用途
US20090130035A1 (en) * 2006-01-05 2009-05-21 Symrise Gmbh & Co. Kg Stabilized preparations comprising phenolic compounds and benzophenones
US7270805B1 (en) 2006-03-30 2007-09-18 Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
US7247294B1 (en) 2006-03-30 2007-07-24 Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
US7250158B1 (en) 2006-03-30 2007-07-31 Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
JP5145221B2 (ja) * 2006-06-19 2013-02-13 株式会社クラレ 安定性に優れた皮膚外用剤
JP5132095B2 (ja) * 2006-07-13 2013-01-30 ポーラ化成工業株式会社 エマルション剤形の皮膚外用剤
JP4990574B2 (ja) * 2006-07-13 2012-08-01 ポーラ化成工業株式会社 新規化合物及びそれを含有する皮膚外用剤
DE102007038097A1 (de) 2007-08-13 2009-02-19 Merck Patent Gmbh Tyrosinaseinhibitoren
DE102007038098A1 (de) 2007-08-13 2009-02-19 Merck Patent Gmbh Tyrosinaseinhibitoren
WO2009064493A1 (en) * 2007-11-14 2009-05-22 New York University School Of Medicine Tricyclic compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof
WO2009064492A1 (en) * 2007-11-14 2009-05-22 New York University School Of Medicine Quinoline compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof
US20100040568A1 (en) * 2008-04-30 2010-02-18 Skinmedica, Inc. Steroidal compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof
US20100010100A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-14 Hinman Andrew W Dermatological compositions with anti-aging and skin even-toning properties
US20100029784A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Hinman Andrew W Naphthoquinone compositions with anti-aging, anti-inflammatory and skin even-toning properties
FR2939136B1 (fr) * 2008-12-02 2010-12-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
FR2939135B1 (fr) * 2008-12-02 2010-12-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
FR2953834B1 (fr) 2009-12-10 2012-01-13 Galderma Res & Dev Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
JP4825921B1 (ja) 2010-07-16 2011-11-30 株式会社 資生堂 ４−アルキルレゾルシノール誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤
WO2012103487A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 New York University Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof
KR101976642B1 (ko) 2011-03-24 2019-05-09 유니젠, 인크. 디아릴프로판의 제조를 위한 화합물 및 방법
EP2964182B1 (en) 2013-03-08 2018-02-14 Unilever PLC, a company registered in England and Wales under company no. 41424 of Resorcinol compounds for dermatological use
RU2582215C1 (ru) * 2015-01-16 2016-04-20 Александр Ливиевич Ураков Способ обесцвечивания кожи в области кровоподтека
WO2017079905A1 (en) * 2015-11-10 2017-05-18 Henkel Ag & Co. Kgaa A cosmetic composition for skin brightening
US20190307664A1 (en) 2016-06-15 2019-10-10 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Method and cosmetic composition for enhanced transdermal delivery of alkyl substituted resorcinol
EP3478251A1 (en) 2016-06-30 2019-05-08 Symrise AG Medicament and cosmetic composition comprising resorcinol derivatives
IT201700104536A1 (it) 2017-09-19 2019-03-19 Cmed Aesthetics Srl Prodotti topici con sistema bifasico
WO2021008823A1 (en) 2019-07-12 2021-01-21 Unilever Plc Stabilization of resorcinol compounds in cosmetic compositions
CN114599340B (zh) * 2019-10-30 2024-04-30 陶氏环球技术有限责任公司 具有中空介孔二氧化硅纳米球的防晒组合物
US20230165772A1 (en) 2020-04-28 2023-06-01 Conopco, Inc., D/B/A Unilever Stabilized cosmetic compositions with n, n'-di-acetyl cystine

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1131200A (en) * 1966-06-06 1968-10-23 Fuji Photo Film Co Ltd Process for the production of polymer images by the polymerization of vinyl compounds
GB1221325A (en) * 1967-04-06 1971-02-03 Fuji Photo Film Co Ltd Dormation of dye images from photographic images
US3933925A (en) * 1972-06-29 1976-01-20 Koppers Company, Inc. Hydrolysis of toluene diamines to produce methyl resorcinols
US4006218A (en) * 1974-07-08 1977-02-01 Johnson & Johnson Potentiated medicaments
DE2616479C2 (de) * 1976-04-14 1986-12-04 Brickl, Rolf, Dr., 7951 Warthausen Substituierte Fluoracylresorcine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel und Kosmetika
DE3127590A1 (de) * 1980-07-12 1982-08-12 Kozak, Pavel, 6600 Saarbrücken Mittel fuer die externe behandlung von hautkrakheiten
US4391827A (en) * 1980-09-08 1983-07-05 Pfizer Inc. 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor
US4526179A (en) * 1983-01-28 1985-07-02 Leonard Salesky Digital apical foramen locating apparatus
DE3604865A1 (de) * 1986-02-15 1987-08-20 Walter Dr Med Langbehn Haut-kosmetikum
JPH0651619B2 (ja) * 1988-05-09 1994-07-06 株式会社クラレ 美白剤
US4985157A (en) * 1989-05-01 1991-01-15 Mobil Oil Corporation Mixed alkoxylated alcohol-hydroquinone/resorcinol borates-antioxidants
US5059438A (en) * 1990-02-05 1991-10-22 Enzytech, Inc. Compositions and methods for inhibiting browning in foods using resorcinol derivatives
JPH054905A (ja) * 1990-10-31 1993-01-14 Pola Chem Ind Inc 化粧料
JP2801960B2 (ja) * 1990-10-31 1998-09-21 ポーラ化成工業株式会社 頭髪化粧料
JP2875374B2 (ja) * 1990-10-31 1999-03-31 ポーラ化成工業株式会社 ニキビ用化粧料
FR2679133B1 (fr) * 1991-07-17 1993-10-15 Oreal Utilisation de derives d'acides (2,5-dihydroxyphenyl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels dans la preparation d'une composition cosmetique ou dermatologique a action depigmentante.
EP0524439A1 (en) * 1991-07-24 1993-01-27 F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Novel cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and antifungal compositions containing these derivatives
SK280617B6 (sk) * 1992-01-16 2000-05-16 Hoechst Aktiengesellschaft Arylcykloalkylové deriváty, spôsob ich prípravy, f
CA2094465A1 (en) * 1992-04-23 1993-10-24 Pierre Andre Raymond Bruneau Cycloalkane derivatives
JPH0656641A (ja) * 1992-08-05 1994-03-01 Nippon Paint Co Ltd 化粧料
US5399785A (en) * 1992-08-05 1995-03-21 Nippon Paint Co., Ltd. Tyrosinase activity inhibitor
FR2704428B1 (fr) * 1993-04-29 1995-06-09 Oreal Utilisation de dérivés de la résorcine substitués en position(s) 4, 4 et 5 ou 4 et 6 dans des compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques à action dépigmentante.
FR2704753B1 (fr) * 1993-05-06 1995-06-30 Oreal Utilisation de derives de la 4-thio resorcine ou 4-thio 1-3-dihydroxybenzene, dans des compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques a action depigmentante.
GB9418762D0 (en) * 1994-09-16 1994-11-02 Bayer Ag Use of substituted cyclopentane-DI-and-triones
JP2790986B2 (ja) * 1995-02-27 1998-08-27 住友建設株式会社 橋脚の構築方法及び施工方法

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100349886C (zh) * 2001-05-25 2007-11-21 P&G克莱罗尔公司 1,3－二羟基苯衍生物和含有这些化合物的染色剂
CN1638724B (zh) * 2002-03-22 2010-06-09 荷兰联合利华有限公司 化妆品组合物中遮光剂的稳定化
CN100335026C (zh) * 2002-12-09 2007-09-05 荷兰联合利华有限公司 用作皮肤增白剂的二－取代雷琐酚
CN100439307C (zh) * 2003-07-08 2008-12-03 荷兰联合利华有限公司 化妆活性物质的制备方法
CN102838460A (zh) * 2008-07-21 2012-12-26 尤尼根公司 皮肤增白（增亮）化合物系列
CN102838460B (zh) * 2008-07-21 2016-08-03 尤尼根公司 皮肤增白（增亮）化合物系列
CN110868993A (zh) * 2017-07-12 2020-03-06 荷兰联合利华有限公司 皮肤组合物增效油

Also Published As

Publication number Publication date
UA57106C2 (uk) 2003-06-16
JP3591763B2 (ja) 2004-11-24
AU8994698A (en) 1999-04-12
CZ297669B6 (cs) 2007-02-28
DE69812519T2 (de) 2003-12-11
MY117805A (en) 2004-08-30
BR9803596A (pt) 2000-04-25
BG64524B1 (bg) 2005-06-30
MA26548A1 (fr) 2004-12-20
AP857A (en) 2000-07-11
NO20001473L (no) 2000-03-22
US6132740A (en) 2000-10-17
BG104247A (en) 2000-11-30
PE117299A1 (es) 1999-11-18
TR200000782T2 (tr) 2000-09-21
PA8459901A1 (es) 2000-05-24
IL170545A (en) 2010-04-29
IS2280B (is) 2007-09-15
ES2192301T3 (es) 2003-10-01
AR012520A1 (es) 2000-10-18
NO327177B1 (no) 2009-05-04
PL339551A1 (en) 2000-12-18
UY25550A1 (es) 2000-02-23
EP0904774A1 (en) 1999-03-31
KR20010024217A (ko) 2001-03-26
JPH11152203A (ja) 1999-06-08
AU735716B2 (en) 2001-07-12
CA2247748A1 (en) 1999-03-23
SK284983B6 (sk) 2006-03-02
GT199800150A (es) 2000-03-15
CZ20001037A3 (cs) 2001-02-14
NZ502797A (en) 2002-04-26
DK0904774T3 (da) 2003-06-16
KR100373996B1 (ko) 2003-02-26
WO1999015148A1 (en) 1999-04-01
NO20001473D0 (no) 2000-03-22
HUP0003743A2 (hu) 2001-04-28
HUP0003743A3 (en) 2006-02-28
PT904774E (pt) 2003-08-29
DZ2614A1 (fr) 2003-03-01
EG23860A (en) 2007-11-18
HRP20000168A2 (en) 2000-08-31
TW585780B (en) 2004-05-01
HK1028344A1 (en) 2001-02-16
EA200000251A1 (ru) 2000-08-28
PL195192B1 (pl) 2007-08-31
CO5070677A1 (es) 2001-08-28
HRP20000168B1 (en) 2006-07-31
UY25191A1 (es) 2001-08-27
OA11334A (en) 2003-12-10
EA003576B1 (ru) 2003-06-26
IS5376A (is) 2000-02-15
AU735716C (en) 2007-03-29
JP2004210799A (ja) 2004-07-29
ZA988669B (en) 2000-03-22
TNSN98176A1 (fr) 2005-03-15
CA2247748C (en) 2002-07-02
SK3782000A3 (en) 2001-06-11
IL134598A0 (en) 2001-04-30
SA98190724B1 (ar) 2006-05-20
AP9801349A0 (en) 1998-09-30
CN1176647C (zh) 2004-11-24
EP0904774B1 (en) 2003-03-26
ATE235220T1 (de) 2003-04-15
DE69812519D1 (de) 2003-04-30
ID24084A (id) 2000-07-06
SI0904774T1 (en) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1176647C (zh) 间苯二酚衍生物
CN1217644C (zh) 含植物提取物的美容、皮肤用组合物
CN1781906A (zh) 半胱氨酸衍生物
JPH07316034A (ja) ４位、４位および５位、または４位および６位がモノ‐もしくはジ‐置換されたレゾルシノール誘導体を、色素脱失作用を有する化粧品組成物もしくは皮膚薬剤組成物に使用する方法
WO2011130400A1 (en) Methods for providing enhanced resveratrol activity using 4-acetoxy-resveratrol
CN1213726C (zh) 雷琐酚组合物
CN1507852A (zh) 抗坏血酸衍生物作为漂白剂的美容用途
KR100851044B1 (ko) 미백효과를 나타내는 3,5-디히드록시 벤즈아미드 유도체,및 이를 함유하는 화장료 조성물
CA2256947C (fr) Composition depigmentante destinee a l'eclaircissement de la peau et au traitement des taches pigmentaires
JP2000239143A (ja) 皮膚化粧料
JP4441734B2 (ja) 紫外線防御化合物
MXPA98007778A (en) Derivatives of resorci
JP2011020958A (ja) シワ抑制用組成物
CN1165510A (zh) 胺衍生物
JPH0369322B2 (zh)
JP2005179189A (ja) シワ改善剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1028344

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20041124

Termination date: 20110921