KR20010024217A - 레소르시놀유도체를포함하는약학조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특정 레소르시놀 유도체의 피부 미백제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

레소르시놀 유도체{RESORCINOL DERIVATIVES}
사람의 피부색은 멜라닌세포라고 하는 특이한 세포군내에서 수행되는 일련의 복잡한 세포반응으로 결정된다. 멜라닌세포는 표피의 하단에 위치하며 자외선의 피해로부터 몸을 보호해주는 멜라닌이라는 색소를 합성하는 기능을 나타낸다.
피부가 태양광선 등에 함유되어 자외선에 노출되면 멜라닌세포는 멜라닌의 합성을 증가시킨다. 멜라닌은 멜라닌세포 내에 존재하는 소포들인 멜라노좀 속에 비축된다. 멜라노좀이 세포에서 배출되면 멜라닌 함유 멜라노좀을 받아들이는 케라틴세포에 의해 피부 표면으로 이동된다. 결과적으로 육안으로 보이는 피부층은 "탠(tan)"이라고 알려진 갈색을 나타낸다. 피부의 명도는 멜라닌세포에 의해 합성되고 케라틴세포로 이동되는 멜라닌의 양에 비례한다.
피부착색의 기전인 멜라닌생성은 특히 복잡하며 도식적으로 다음과 같은 주요 단계로 이루어진다: 티로신→L-도파→도파퀴논→도파크롬→멜라닌.
초기의 2단계 반응은 효소인 티로시나아제에 의해 촉매된다. 티로시나아제의 활성은 α-멜라닌세포 자극호르몬이나 자외선의 작용에 의해 촉진되어 멜라닌을 피부내의 크로마티즘으로 형성시킨다. 어떤 물질이, 멜라닌생성이 정상적으로 수행되고 있는 표피내 멜라닌세포의 활성에 직접적으로 작용하고/하거나, 멜라닌 생합성의 한 단계를 저해한다면 탈색효과를 얻을 수 있다는 것은 잘 확립되어진 이론이다. 본 출원의 다양한 방법 및 조성물에 이용된 활성화합물들은 티로시나아제를 저해하여 멜라닌 생합성을 저해 또는 감소시키는 것이다.
반점이나 주근깨와 같은 침착층을 정상피부색으로 회복시킬수 있는 제제에 대한 수요가 많이 있다. 이러한 목적을 위하여 다양한 제제와 방법들이 개발되어서 시장에 출시되었다. 그러한 예로 a) 환원능이 좋은 비타민 C(L-아스코르브산)를 다량으로 경구투여하는 방법, b) 글루타치온을 비경구적으로 투여하는 방법, c) 과산화수소, 과산화아연, 과산화나트륨 등과 같은 과산화물은 멜라닌의 표백효과를 나타내므로 이를 투여하는 방법, d) 비타민 C나 시스테인이 함유된 연고, 크림, 로션 등을 바르는 방법 등이 있다. 비타민 C는 안정성에 대해 약간의 문제가 있으며, 함수상태에서 불안정하여 향과 색에 변화를 가져온다. 글루타치온 및 시스테인과 같은 티올화합물은 효과의 발현속도가 느리므로 만족할 만할 탈색효과를 나타내지 않는다.
현재 가장 널리 사용되는 탈색제는 하이드로퀴논과 그 유도체, 특히 하이드로퀴논 모노메틸 에테르와 같은 그의 에테르 종류이다. 이러한 화합물은 효과적이지만 위험한 부작용을 유발하는 것으로 나타나 있다. 하이드로퀴논은 2% 농도로 사용이 제한되어 있으며 자극적이고 멜라노세포에 세포독성을 유발한다.
미국 특허공보 4,526,179호는 효능도 좋으며 하이드로퀴논보다 안정성이 좋고 자극성이 낮은 하이드로퀴논 지방산 에스테르류에 관한 것이다.
일본 특허 출원 27909/86호에는 하이드로퀴논의 결점은 갖지 않지만 상대적으로 효능이 낮은 또 다른 하이드로퀴논 유도체들이 기재되어 있다.
미국특허공보 5,449,518호에는 피부탈색제로서 2,5-디하이드록시페닐카르복실산 유도체가 기재되어 있다.
유럽특허 출원 EP 341,664A1호에는 티로시나아제 저해제 및 피부 탈색제로서의 레소르시놀 유도체가 기재되어 있다.
좋은 효능을 갖고 무해한 피부탈색제의 국소적 사용은 특히 다음과 같은 상태의 치료에 바람직하다: 임신기간중에 나타나는 특발성 흑피종(임신성기미 또는 반점) 또는 에스트로젠-프로게스테론성 피임에 의한 부차적 반응으로 나타나는 특발성 흑피종같은 멜라닌세포 과활성에 의한 국소적 과착색반응; 노인흑점 또는 간반점과 같은 악성 멜라닌 세포 과활성 및 증식에 의해 야기되는 국소 과착색; 상처후 생기는 광감작 및 반흔과 같은 사고에 의한 과잉착색; 및 상처난 피부가 재착색이 불가능할 때 정상피부의 남은 부위가 동종 백색을 전체 피부에 분배하기 위해 탈색되는 경우의 백반과 같은 특정 형태의 피부백반.
하기에 정의되어지며 본 발명의 다양한 방법과 조성물에 사용되는 화학식 1의 레소르시놀 유도체들은 전술한 피부 상태 뿐만 아니라 다른 피부상태의 치료에도 유용하며 그 중 몇 개는 본문에 추후에 언급되는데, 의료용이나 미용등의 목적으로 사용되어 손상된 피부를 미백시키거나 피부침착을 감소시킨다.
화학식 1을 갖는 레소르시놀 유도체들은 피부건선 및 여드름과 같은 염증성 질환의 치료에 사용된다.
본 발명은 특정 레소르시놀 유도체의 피부미백제로서의 용도에 관한 것이다.
본 출원서에서 미백제와 탈색제라는 용어는 통용된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 4-사이클로알킬 레소르시놀의 용도에 관한 것이다.
여기에서, X는 수소원자; R1이 수소원자, (C1-C6)알킬기이거나 아릴-(C1-C6)알킬기인 OR1; R2가 (C1-C6)알킬기, 아릴-(C1-C6)알킬기이거나 페닐기인 OCOR2; 할로겐; (C1-C6)알킬기; 아릴-(C1-C6)알킬기; R3이 수소원자, (C1-C6)알킬기 또는 아릴-(C1-C6)알킬기인 SR3; 또는 R1이 상기에 정의되어 있는 바와 같은 NHR1이고;
n은 0 내지 3이고;
점선은 그 지점에서 선택적인 이중결합을 의미한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물에 대한 약제학적으로 허용되는 산부가물 및 염기성염에 관한 것이다. 본 발명의 전술한 염기성 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 데에 사용되는 산들은 무독성 산부가염 즉, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산성 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산성 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 석시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 파라톨루엔설포네이트, 파모에이트[즉, 1,1-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트] 염과 같은 약제적으로 허용가능한 음이온을 포함한 염들을 형성하는 것들이다.
여기서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 따로 언급하지 않는 한, 직쇄형, 분지형 또는 환형 부위나 그들의 조합을 가진 포화된 1가의 탄화수소 라디칼을 포함한다.
여기서 사용된 "아릴"이라는 용어는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디-[(C1-C6)알킬)]아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 그이상의 치환체, 바람직하게는 0 내지 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸기를 의미한다.
여기서 사용된 "1개 또는 그 이상의 치환체"라는 용어는 가능한 결합부위의 개수에 기초하여 1개로부터 최대한 가능한 치환체의 숫자를 말한다.
여기서 사용된 "할로겐"이라는 용어는 다른 언급이 없는 한, 클로로, 플루오로, 브로모와 요오도기이다.
본 발명에서 구체화된 화합물의 예는 다음과 같다:
(a) 단일결합이 점선 사이의 탄소원자 2개를 연결하고 있는 화학식 I의 화합물;
(b) n이 1인 화학식 I의 화합물;
(c) X가 수소인 화학식 I의 화합물;
(d) X가 수소, 메틸기 또는 에틸기인 화학식 I의 화합물;
(e) n이 0인 화학식 I의 화합물;
(f) n이 2인 화학식 I의 화합물;
(g) X가 벤질옥시인 화학식 I의 화합물.
바람직한 구체적인 예에서 화학식 I의 화합물은 4-사이클로헥실레소르시놀 또는 4-사이클로펜틸레소르시놀이다.
본 발명은 또한 피부를 미백시키거나 피부에서의 색소침착을 경감시키는데 효과적인 화학식 I의 화합물이나 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인체의 피부를 미백시키거나 피부에서의 색소침착을 경감하기 위한 국소용 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피부를 미백시키거나 피부에서의 색소침착을 경감시키는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 인체에 투여하는 것을 포함하는, 피부를 미백시키거나 피부에서의 색소침착을 경감하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 티로시나아제를 저해하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인체의 티로시나아제를 저해하기 위한 국소용 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 티로시나아제를 저해하는데 효과적인 양의 화학식Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 인체에 투여하는 것을 포함하는, 사람에게 있어 티로시나아제를 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 티로시나아제를 저해하는데 효과적인 양의 화학식 I 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인체에서 피부를 미백시키거나 피부에서의 색소침착을 경감시키기 위한 국소용 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 티로시나아제를 저해하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 인체에 투여하는 것을 포함하는, 인체에서 피부를 미백시키거나 피부에서의 색소침착을 경감시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 여드름 또는 건선같은 염증성 질환을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인체의 여드름 또는 건선과 같은 염증성질환을 치료하기 위한 국소 또는 경피용 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 여드름 또는 건선같은 염증성 질환을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 인체에 투여하는 것을 포함하는, 인간의 여드름 또는 건선과 같은 염증성질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 티로시나아제를 저해하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 인체의 여드름 또는 건선과 같은 염증성질환의 치료를 위한 국소 또는 경피용 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 티로시나아제를 저해하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 인체에 투여하는 것을 포함하는, 인체의 여드름 또는 건선과 같은 염증성질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 부제탄소를 가질 수 있으므로 서로 다른 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학이성질체 및 입체이성질체와 이들의 혼합물, 및 각각 이를 포함하거나 사용하는 상기에 정의한 모든 약학조성물 및 치료방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I은 1개 또는 그 이상의 수소, 탄소 또는 다른 원자들이 그들의 동위원소에 의하여 치환되는 점만 제외하고는 기재된 것과 동일한 화합물들을 포함한다. 그러한 화합물들은 약물동태학적 대사 연구와 결합시험에 있어서의 연구 및 진단도구로서 유용할 수도 있다.
화학식 I 화합물은 다음과 같은 반응식과 설명에 기재된 바에 의하여 제조될 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 반응식 및 설명에서의 X, n, R1, R2, R3과 화학식 I은 위에서 정의된 바와 같다.
반응식 1에서는 화학식 I 화합물들을 합성하는 다양한 방법들을 설명한다.
반응식 1에 관하여 설명하자면, 화학식 1 화합물들은 레소르시놀과 화학식 (1)의 적합한 사이클로알카놀을 폴리포스포릭산(PPA) 또는 다른 적당한 산성촉매를 이용하여 가열함으로 생성될 수 있다. PPA가 이용될 때, 전형적으로 반응은 100℃에서 160℃ 사이의 온도하에서 순수한 PPA속에 1당량 내지 3당량의 알콜을 이용하여 수행된다.
반응식 2에 관하여 설명하자면, 화학식 (2)의 출발물질은 상업적으로 입수가능한 4-브로모레소르시놀을 보호함으로써 얻어질 수 있다. 적절한 보호기(PG)는 메틸(CH3)과 벤질(CH2C6H5)이며 당업계에 통상적인 방법에 의해 도입될 수 있다. 예를 들면, 메틸기 및 벤질기로 보호된 화합물들은 4-브로모레소르시놀을 각각 2당량의 메틸 요오다이드 또는 벤질브로마이드 및 5당량의 탄산칼륨을 실온, 아세톤용매하에서 알킬화함으로 얻어질 수 있다.
화학식 (3)의 화합물은 공지되어 있고 당업계에 잘 알려진 통상적인 방법을 이용하여 얻어질 수 있다. 화학식 (4)의 화합물은 화학식 (2)의 화합물과 화학식 (3)의 화합물을 헥크 조건(Heck condition)하에서 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 특히, 헥크 반응은 팔라듐아세테이트(1몰 퍼센트)와 트리페닐포스핀(2몰 퍼센트), 트리에틸아민(1당량)을 사용하고, 80℃에서 130℃의 온도하에서, 적당한 용매(즉, N,N-디메틸포름아마이드(DMF))하에서 가열함으로써 수행될 수 있다. 디(이소부틸)알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)를 사용하여 화학식 (4) 화합물을 환원시키면 화학식 (5)의 해당하는 알릴릭 알콜이 생성된다. 예를 들면, 수소가스와 에탄올에 녹인 팔라듐흡착활성탄과 같은 금속촉매를 실온에서 사용하여, 화학식 (5)의 알콜을 수소화분해시키면 화학식 (6)의 포화된 동종체들이 생성되며, 이들을 적합한 조건하에서 탈보호시켜 X가 하이드록시기인 화학식 I의 상당하는 레소르시놀을 제조할 수 있다. 선택적으로, 화학식 (5)의 알릴릭 알콜의 유사한 탈보호에 의하여 X가 하이드록시기인 화학식 I의 상응하는 레소르시놀이 생성된다.
반응식 3에 관하여 설명하자면, 당업계에 잘 알려진 통상적인 조건하에서 적절한 아실 클로라이드(R2COCl)를 사용하여 화학식 (5) 또는 (6)의 화합물을 에스테르화한 후 적당한 탈보호를 하면 X기가 OCOR2인 화학식 I의 상응하는 화합물이 생성된다. 예를 들면, 화학식 (5) 또는 (6)의 알콜을 1당량의 아실클로라이드 및 1당량의 트리에틸아민과 실온, 디클로로메탄하에서 반응시킴으로서 에스테르화시킬 수 있다.
당업계에 잘알려진 방법을 이용하여, 염기(예를 들면 환류온도의 테트라하이드로퓨란(THF)하에서 1당량의 수소화나트륨과 알킬클로라이드, 브로마이드, 또는 요오다이드 형태의 바람직한 알킬화제)의 존재하에 알킬요오다이드(R1I)를 사용하여 화학식 (5) 또는 (6) 화합물들을 알킬화시킨 후 연이은 탈보호를 수행하면 X가 OR1인 화학식 I의 상응하는 화합물이 생성된다.
반응식 4에 관하여 설명하자면, 화학식(5) 또는 (6) 화합물의 알콜작용기를 메실레이트와 같은 적당한 이탈기로 바꾸면 화학식(7)에 해당하는 화합물이 생성된다. 메실레이트의 형성은 실온, 디클로로메탄하에서 메실클로라이드 1당량과 트리에틸아민 1당량을 이용하여 수행될 수 있다. 당업계에 잘 알려진 통상의 방법으로 티오알콕사이드를 사용하여 치환시킨 후(예를 들면, 환류온도의 THF용매하에서 화학식(7) 화합물과 적당한 리튬티오알콕사이드 또는 소듐 티오알콕사이드를 반응시킴에 의하여) 탈보호시키면 X치환기가 SR3인 해당 화학식 I 화합물이 생성된다. 선택적으로, 예를 들어 환류온도의 THF용매하에서 화학식(7) 화합물과 1당량의 화학식 R1NH2의 적절한 아민화합물을 반응시킴으로써 아민에 의해 치환시킨 후 탈보호시켜 X치환기가 NHR1인 해당 화학식 I 화합물이 생성된다.
X가 할로겐인 화학식 I 화합물은 당업계에 잘 알려진 통상의 방법으로 적당한 금속할라이드에 의한 치환 및 연이은 탈보호에 의하여 얻어질 수 있다.
사실상 염기형태인 화학식 I 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 광범위하고 다양한 서로 다른 염들을 형성할 수 있다. 이 염들은 동물에게 투여하기 위해 약제학적으로 허용가능하여야 하지만, 실제로는 가끔은 약제학적으로 허용할 수 없는 염들과의 반응혼합물로부터 먼저 화학식 I의 화합물을 분리하고 이를 알칼리화제로 처리하여 유리 염기 화합물로 간단히 전환시킨 후, 이 유리염기를 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 활성염기화합물의 산부가염은 메탄올이나 에탄올과 같은 적절한 유기용매나 액상 용매 매질에서 실질적으로 상당하는 양의 선택된 광산(鑛酸)이나 유기산으로 그 염기화합물을 처리함으로써 바로 제조될 수 있다. 용매를 세심하게 증발시키면 원하는 고체염이 손쉽게 생성된다.
사실상 산형태인 화학식 I 화합물들은 다양한 약제학적으로 허용가능한 양이온으로 염기염들을 형성할 수 있다. 이러한 염들의 예는 알칼리금속염 및 알칼리토금속염, 특히 나트륨염 및 칼륨염을 포함한다. 이러한 염들은 통상적인 기술로 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염기염을 제조하기 위하여 시약으로 사용된 화학적 염기들은 화학식 I의 산성 화합물들과 무독성 염기염을 형성하는 것들이다. 그러한 무독성 염기염들은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 양이온에서 기인된 것들을 포함한다. 이러한 염들은 해당 산성 화합물을 원하는 약제학적으로 허용가능한 양이온들을 함유한 수용액과 반응시키고 바람직하기로는 감압하에서, 생성된 용액을 증발건조시킴으로써 손쉽게 제조될 수 있다. 선택적으로, 그들은 산성 화합물들의 저급알카놀성 용액과 원하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 교반하고 상기한대로 생성용액을 증발건조시킴으로써 손쉽게 제조될 수 있다. 어느 경우이나, 바람직하게는 반응의 완결과 원하는 최종 목적물질의 최대수율을 보증하기 위하여 시약의 화학양론적인 양을 채용하여야 한다.
화학식 I의 화합물과 그들의 약제학적으로 허용가능한 염들(이후 "본 발명에 사용된 활성 화합물")은 광선에 의한 흑점증 및 단순흑점증(노인성/간 반점), 흑피증/갈색반 및 염증후 과잉색소침착증을 포함한 인간의 색소침착증의 치료에 유용하다. 이러한 화합물들은 자외선(태양광노출과 같은)에 반응하여 생성되거나 스스로 생성되거나 간에 멜라닌의 생성을 억제하여 피부 멜라닌 수준을 낮춘다. 따라서 본 발명에 사용된 활성 화합물들은 사용자가 원하는 대로 좀더 밝은 피부색조를 유도하기 위하여 비병리학적인 상태에서 피부 멜라닌의 양을 낮추는데 사용될 수 있다. 또한 이들은 피부색을 밝게 하고 색소의 재침착을 억제하기 위하여 박피제(글리콜산이나 트리클로로 아세트산에 의한 얼굴 박피를 포함)와 함께 사용될 수도 있다.
본 발명에 사용된 활성 화합물들은 색소재침착을 방지하거나, 피부흑색화를 유도하는 태양광이나 자외선을 방지하기 위해서나 피부 멜라닌을 감소시키는 능력 및 피부 표백작용을 향상시키기 위하여 선스크린제(UVA 또는 UVB 차단제)와 조합시켜 사용할 수도 있다. 이러한 화합물들은 레티노산, 그의 유도체들이나 레티노산 수용체와 상호작용하는 어떠한 화합물과 병용하여 피부 멜라닌을 감소시키는 능력 및 피부 표백작용을 향상시키거나 가속화할 수도 있다.
본 발명에 사용된 활성 화합물들은 아스코르브산, 그의 유도체 및 아스코르브산에 기초한 생성물들(아스코르브산 마그네슘과 같은) 또는 피부 멜라닌을 감소시키는 능력 및 피부표백작용을 향상시키거나 가속화하는 항산화 기전을 나타내는 다른 생성물(레스베라트롤(resveratrol)과 같은)과 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I 화합물이나 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 상기한 하나 또는 그 이상의 타활성성분을 동일조성물의 일부로서 병용투여하여 피부의 색소침착을 억제하거나 미백시키는 방법뿐만 아니라 조합치료의 혜택을 얻기 위하여 의도된 적절한 투여량 처방의 일부로서 각각 별도로 투여하는 방법에 관한 것이다. 적절한 투여량 처방, 투여될 개개의 용량 및 개개 활성성분의 투여사이의 특정한 시간 간격들은 채용된 활성성분들의 특수한 조합, 치료될 환자의 상태, 치료될 질병의 정도나 상태에 의하여 좌우될 것이다. 이러한 부가적인 활성성분들은 일반적으로 단독 국소치료제로서 효과적인 양과 적거나 동등한 양만큼 투여될 것이다. 인간에게 투여하기 위하여 FDA의 승인을 받았던 그러한 활성성분들의 FDA승인 투여량은 일반에게 공개되어 있다.
본 발명의 활성화합물들은 통상적으로 하나이상의 화학식 I 화합물과 약제학적으로 허용가능한 부형제나 희석제를 함께 포함하는 약학조성물의 형태로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물들은 대개 국소투여에 적절한 고체 또는 액체 부형제나 희석제를 이용하여 통상의 방법으로서 용액, 겔, 크림, 젤리, 페이스트, 로션, 연고, 납고와 같은 형태의 적절한 국소 투여형태로 제형화된다.
본 발명의 활성화합물의 적용을 위한 부형제의 예는 수성 또는 물-알콜 용액, 유중수적형 또는 수중유적형의 유화액, 유화된 겔 또는 2상 계를 포함한다. 바람직하게는 본 발명에 따른 조성물들은 로션, 크림, 우유, 겔, 마스크, 미크로스피어(microsphere) 또는 나노스피어(nanospere) 또는 소포성 분산액 형태이다. 소포성 분산액 형태의 경우, 소포가 만들어지는 지질은 이온성 또는 비이온성 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 탈색조성물에서 본 발명의 활성성분의 농도는 대개 조성물의 전체 중량에 대해 0.01 내지 10% 사이, 바람직하게는 0.1 내지 10%이다.
본 발명의 조성물들은 선택적으로 보습제, 계면활성제, 각질제거제, 소염제, 결합제, 항산화제, 방부제, 향료 또는 선스크린제도 포함할 수 있다.
티로시나아제를 저해하는 화학식 I 화합물의 능력은 다음과 같은 어떠한 공정을 이용하여도 결정될 수 있다.
1. 세포용해물을 이용한 티로시나아제(DOPA 옥시다제) 시험:
인간 멜라노마 세포주인 SKMEL 188(Memorial Sloan-Kettering사로부터 라이센스된)을 세포용해물 시험 및 검색법에 사용한다. 이 시험법에서, 화합물들과 L-디하이드록시페닐알라닌(L-DOPA)(100㎍/ml)을 평판을 405nm에서 읽기 전에 8시간 동안 인간 티로시나아제를 포함하는 세포 용해물과 함께 배양한다. DOPA 옥시다제 시험법에 있어, 화합물의 효능은 기질로서 3H-티로신을 사용하는 티로신 하이드록실라제 시험법에서의 효능과 밀접한 관련이 있다. 이 시험법에서 시험시, 4-사이클로헥실레소르시놀은 그 IC50가 0.3 μM을 나타내었다.
2. 인간 1차 멜라닌 세포에서의 멜라닌 시험:
화합물을 α-멜라닌세포자극호르몬(α-MSH)의 존재하에, 인간의 1차 멜라닌 세포와 함께 2 내지 3일간 배양한다. 세포들은 수산화나트륨 및 소듐도데실설페이트(SDS)로 용해 시키고 멜라닌 시그널은 405nm에서 읽는다. 선택적으로,14C-DOPA를 티로시나아제 저해제와 섞여 있는 세포에 넣고 산에 불용성인14C-멜라닌을 신틸레이션 카운터에 의하여 정량한다. IC50는 α-MSH에 의하여 자극되는 새로운 멜라닌 합성과정중에서 화합물의 저해효능을 반영한다.
3. 티로신 키나제 시험(TK)
TK 시험법은 c-met, erb-B2나 IGF-r의 정제된 티로신 키나제 도메인을 이용하여 수행될 수 있다. 포스포릴화 티로신 잔기에 대해서 특이적인 항체가 시험에 사용되었다. 비색시그널이 항체와 결합한 양고추냉이(horse radish) 퍼옥시다제에 의하여 생성된다.
4. 인체 피부 동등성 모델
인간 멜라닌 세포와 각질세포의 혼합물들을 기체-액체 상간에서 성장시킨다. 이 세포 배양물은 조직학적이고 초소형적으로 인간의 피부 표피을 닮은 3차원구조를 형성한다. 시험 화합물은 국소 약물적용을 모방하기 위하여 세포 위에 첨가하였다. 화합물(10μM)을 사용하여 3일 동안 배양한 후, 세포들을 DOPA 옥시다제 시험을 위하여 광범위하게 세척하고 용해시켰다.
5. IL-1 시험(인터루킨-1 시험)
IL-1α ELISA시험법(R＆D 시스템)을 사용하여 인체피부와 동등한 모델에서의 IL-1 분비에 대한 화합물들의 영향을 평가할 수 있다. IL-1α는 염증전 시토킨이고 UV-유도된 피부 염증에서 중요한 역할을 한다.
6. 생체 내 연구
동종의 피부색을 갖는 흑색이나 진갈색의 기니아 피그들이 본 실험에 사용될 수 있다. 화학식 I의 시험 화합물 용액(70:30 에탄올:프로필렌중에서 5%)과 부형제 콘트롤을 4내지 8주 동안 주 5일간 하루에 두 번씩 동물에게 투여한다. 이 시험법을 사용하여, 시험화합물로서 5% 4-사이클로헥실레소르시놀이나 5% 4-사이클로펜틸레소르시놀을 사용하여 피부의 탈색을 가시화하였다.
본 발명은 다음과 같은 실시예로서 설명되어진다. 그러나 본 발명은 이러한 실시예들의 특정한 세부사항으로만 한정되지 않는다. 융점은 보정되지 않았다. 수소핵자기공명스펙트럼(1H NMR)은 d6-DMSO용액에서 측정되었고 피크 위치는 트리메틸실란(TMS)으로부터 하부로 시프트(shift)된 ppm으로 표시되었다. 피크의 모양은 다음과 같이 표시된다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; b, 넓음.
실시예 1
4-사이클로헥실레소르시놀
레소르시놀(2.2g, 20mmol)과 사이클로헥사놀(6.33ml, 6g, 60mmol)을 85% 폴리포스포릭산(8ml)에서 현탁시켰다. 이 혼합물을 4시간 동안 125℃에서 가열시킨 후, TLC는 출발물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 이 혼합물들을 식힌 후, 물(50ml)과 디에틸에테르(50ml)로 분배시켰다. 물층은 버리고 유기층은 수산화나트륨 용액(2 x 50ml, 2M)으로 추출하였다. 그 염기 추출액은 에테르(3 x 50ml)로 세척한 다음 수성염산(120ml, 2M)으로 산성화시켰다. 이어, 유기성분을 디에틸에테르(2 x 50ml)로 추출하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 여과한 다음 감압하에 용매를 제거하였다. 최종 생성된 갈색오일은 실리카겔상에서 에틸아세테이트/페트롤레움 에테르(bp 60-80℃) 1:2로 용출시키면서 크로마토그래피를 시행하여, 목적생성물을 회색을 띤 백색 고체로서 얻었다(1.7g, 44%).
1H NMR(250 MHz, d6-DMSO): δ1.13-1.34 (5H, m); 1.65-1.71 (5H, m); 2.67-2.75 (1H, m); 6.11 (1H, dd J=8.3, 2.4 Hz); 6.22 (1H, d. J=2.4 Hz); 6.79 (1H, d, J=8.3 Hz); 8.90 (1H, s); 9.00 (1H, s).
M/Z(ES-ve)는 191.5(M-H)를 나타낸다.
다음의 화합물들도 유사한 방법으로 제조되었다.
실시예 2
4-사이클로펜틸레소르시놀
사이클로펜타놀로부터 백색 고체로서 획득.
1H NMR(250 MHz, d6-DMSO): d 1.34-1.75 (6H, m); 1.78-1.88 (2H, m); 3.06 (1H, quint, J=9.5 Hz); 6.12 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz); 6.22 (1H, d, J=2.4 Hz); 6.83 (1H, d, J= 8.3 Hz); 8.91 (1H, s); 9.01 (1H, s).
M/Z(ES-ve)는 177.5(M-H)를 나타낸다.
실시예 3
4-(1-메틸-1-사이클로펜틸)레소르시놀
1-메틸사이클로펜타놀로부터 고체로서 획득.
1H NMR(400 MHz, CDCl3-MeOH): d 1.31 (3H, s); 1.74-1.89 (4H, m); 1.94-2.03 (4H, m); 6.33-6.34 (1H, m); 6.39 (1H, dd, J=2.5, 8.4 Hz); 7.10 (1H, m).
M/Z(ES-ve)는 191.6(M-H)를 나타낸다.
실시예 4
4-(1-메틸-1-사이클로헥실)레소르시놀
1-메틸사이클로헥사놀로부터 오렌지색 오일로서 획득. 데이터는 이형태체의 1:1 혼합물에 대해 얻어졌다.
1H NMR (250 MHz, d6-DMSO): d 1.20-1.80 (9H, m); 1.97 (3H, s); 2.60-3.00 (1H, m); 6.10-6.14 (1H, m); 6.22-6.70 (1H, m); 6.67-6.85 (1H, m); 8.89-8.90 (1H, m); 8.98-9.02 (1H, m).
M/Z(ES-ve)는 411.6(2M-H)를 나타낸다.
실시예 5
4-사이클로헵틸레소르시놀
사이클로헵타놀로부터 오렌지색 오일로서 획득. 데이터는 이형태체의 1:1 혼합물에 대해 얻어졌다.
1H NMR (250 MHz, d6-DMSO): d 1.30-1.80 (12H, m); 2.60-2.90 (1H, m); 6.08-6.13 (1H, m); 6.20-6.22 (1H, m); 6.78-6.88 (1H, m); 8.86-8.87 (1H, m); 8.89-8.98 (1H, m).
M/Z(ES-ve)는 205.5(M-H)를 나타낸다.
실시예 6
4-사이클로옥틸레소르시놀
1-사이클로옥타놀로부터 오렌지색 오일로서 획득. 데이터는 이형태체의 1:1 혼합물에 대해 얻어졌다.
1H NMR (250 MHz, d6-DMSO): d 1.20-1.80 (14H, m); 2.68-3.00 (1H, m); 6.09-6.15 (1H, m); 6.21-6.23 (1H, m); 6.73-6.84 (1H, m); 8.80-8.83 (1H, m); 8.90-9.00 (1H, m).
M/Z(ES-ve)는 219.6(M-H)를 나타낸다.
실시예 7
생체내 시험데이터
생체내 시험은 상기한 시험법(생체내 연구)을 이용하여 4-사이클로헥실레소르시놀과 4-사이클로펜틸레소르시놀의 탈색효과를 결정하기 위하여 수행되었다. 따라서, 에탄올:프로필렌 글리콜 (70:30)중의 5% 4-사이클로헥실레소르시놀 및 5% 4-사이클로펜틸레소르시놀을 흑색 기니아 피그의 귀에 따로따로 투여하였다. 탈색도는 처리한 귀의 광반사율에서 처리하지 않은 귀의 광반사율을 빼서 결정했다. 하기 표 1에 기재된 데이터에서 나타난 바와 같이, 양 시험조성물들은 최초 처리 후 3주부터 처리한 귀에서의 색소침착을 경감시켰다. 탈색효과는 가역적이고 처리를 중단한지 1주 후에 부분적으로 재착색이 되었다.
선택된 화합물들의 탈색효과a
동 물 3 주 6 주 8.5 주 처리후 1 주
4-사이클로헥실레소르시놀
1A1B1C1D 130143 80147 67197 ★1★0
4-사이클로펜틸레소르시놀
3B3C3D 1594 1299 10187 6★★
a탈색도는 (처리 귀의 광반사율)-(비처리 귀의 광반사율)로 계산되는 광반사율 차이(Δ)에 의해 결정된다. 양의 값은 탈색 효과를 나타낸다.★안락사시킨 경우.

Claims (35)

  1. 인체 피부에서의 색소침착을 경감하거나 피부를 미백시키는데 효과적인 양의 화학식 I 화합물이나 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인체 피부에서의 색소침착을 경감하거나 피부를 미백시키기 위한 국소용 약학 조성물:
    화학식 I
    여기에서, X는 수소원자; R1이 수소원자, (C1-C6)알킬기이거나 아릴-(C1-C6)알킬기인 OR1; R2가 (C1-C6)알킬기, 아릴-(C1-C6)알킬기이거나 페닐기인 OCOR2; 할로겐; (C1-C6)알킬기; 아릴-(C1-C6)알킬기; R3이 수소원자, (C1-C6)알킬기 또는 아릴-(C1-C6)알킬기인 SR3;또는 R1이 상기에 정의되어 있는 바와 같은 NHR1이며;
    n은 0 내지 3이고;
    점선은 선택적인 이중결합을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 4-사이클로헥실레소르시놀인 국소용 약학조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 4-사이클로펜틸레소르시놀인 국소용 약학조성물.
  4. 인체 피부에서의 색소침착을 경감하거나 피부를 미백시키기에 효과적인 양의 하기 화학식 I 화합물이나 그의 약제학적으로 허용되는 염을 인체에 투여하는 것을 포함하는, 인체 피부에서의 색소침착을 경감하거나 피부를 미백시키는 방법:
    화학식 I
    여기에서, X는 수소원자; R1이 수소원자, (C1-C6)알킬기이거나 아릴-(C1-C6)알킬기인 OR1; R2가 (C1-C6)알킬기, 아릴-(C1-C6)알킬기이거나 페닐기인 OCOR2; 할로겐; (C1-C6)알킬기; 아릴-(C1-C6)알킬기; R3이 수소원자, (C1-C6)알킬기 또는 아릴-(C1-C6)알킬기인 SR3; 또는 R1이 상기에 정의되어 있는 바와 같은 NHR1이며;
    n은 0 내지 3이고;
    점선은 선택적인 이중결합을 의미한다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로헥실레소르시놀인 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로펜틸레소르시놀인 방법.
  7. 티로시나아제를 저해하는데 효과적인 양의 하기 화학식 I 화합물이나 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간의 티로시나아제를 저해하기 위한 국소용 약학 조성물:
    화학식 I
    여기에서, X는 수소원자; R1이 수소원자, (C1-C6)알킬기이거나 아릴-(C1-C6)알킬기인 OR1; R2가 (C1-C6)알킬기, 아릴-(C1-C6)알킬기이거나 페닐기인 OCOR2; 할로겐; (C1-C6)알킬기; 아릴-(C1-C6)알킬기; R3이 수소원자, (C1-C6)알킬기 또는 아릴-(C1-C6)알킬기인 SR3; 또는 R1이 상기에 정의되어 있는 바와 같은 NHR1이며;
    n은 0 내지 3이고;
    점선은 선택적인 이중결합을 의미한다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로헥실레소르시놀인 국소용 약학조성물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로펜틸레소르시놀인 국소용 약학조성물.
  10. 티로시나아제를 저해하는데 효과적인 양의 하기 화학식 I 화합물이나 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 인간의 티로시나아제를 저해하는 방법:
    화학식 I
    여기에서, X는 수소원자; R1이 수소원자, (C1-C6)알킬기이거나 아릴-(C1-C6)알킬기인 OR1; R2가 (C1-C6)알킬기, 아릴-(C1-C6)알킬기이거나 페닐기인 OCOR2; 할로겐; (C1-C6)알킬기; 아릴-(C1-C6)알킬기; R3이 수소원자, (C1-C6)알킬기 또는 아릴-(C1-C6)알킬기인 SR3;또는 R1이 상기에 정의되어 있는 바와 같은 NHR1이며;
    n은 0 내지 3이고;
    점선은 선택적인 이중결합을 의미한다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로헥실레소르시놀인 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로펜틸레소르시놀인 방법.
  13. 티로시나아제를 저해하는데 효과적인 양의 하기 화학식 I 화합물이나 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인체 피부의 색소침착을 경감하거나 피부를 미백시키기 위한 국소용 약학 조성물:
    화학식 I
    여기에서, X는 수소원자; R1이 수소원자, (C1-C6)알킬기이거나 아릴-(C1-C6)알킬기인 OR1; R2가 (C1-C6)알킬기, 아릴-(C1-C6)알킬기이거나 페닐기인 OCOR2; 할로겐; (C1-C6)알킬기; 아릴-(C1-C6)알킬기; R3이 수소원자, (C1-C6)알킬기 또는 아릴-(C1-C6)알킬기인 SR3; 또는 R1이 상기에 정의되어 있는 바와 같은 NHR1이며;
    n은 0 내지 3이고;
    점선은 선택적인 이중결합을 의미한다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 4-사이클로헥실레소르시놀인 국소용 약학 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 4-사이클로펜틸레소르시놀인 국소용 약학 조성물.
  16. 티로시나아제를 저해하는데 효과적인 양의 하기 화학식 I 화합물이나 그의 약제학적으로 허용되는 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인체 피부의 색소침착을 경감하거나 피부를 미백시키는 방법:
    화학식 I
    여기에서, X는 수소원자; R1이 수소원자, (C1-C6)알킬기이거나 아릴-(C1-C6)알킬기인 OR1; R2가 (C1-C6)알킬기, 아릴-(C1-C6)알킬기이거나 페닐기인 OCOR2; 할로겐; (C1-C6)알킬기; 아릴-(C1-C6)알킬기; R3이 수소원자, (C1-C6)알킬기 또는 아릴-(C1-C6)알킬기인 SR3; 또는 R1이 상기에 정의되어 있는 바와 같은 NHR1이며;
    n은 0 내지 3이고;
    점선은 선택적인 이중결합을 의미한다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로헥실레소르시놀인 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로펜틸레소르시놀인 방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    선스크린제(sunscreen)를 더 포함하는 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    항산화제인 레스베라트롤(resveratrol)이나 다른 활성성분을 더 포함하는 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    레티노 산이나 레티노 산의 유도체를 더 포함하는 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    글리콜산, 트리클로로아세트산이나 또다른 피부박리제를 더 포함하는 조성물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    로션, 크림이나 연고제 형태인 조성물.
  24. 염증성질환을 치료하는데 효과적인 양의 화학식 I 화합물이나 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간의 염증성질환을 치료하기 위한 국소 또는 경피용 약학 조성물:
    화학식 I
    여기에서, X는 수소원자; R1이 수소원자, (C1-C6)알킬기이거나 아릴-(C1-C6)알킬기인 OR1; R2가 (C1-C6)알킬기, 아릴-(C1-C6)알킬기이거나 페닐기인 OCOR2; 할로겐; (C1-C6)알킬기; 아릴-(C1-C6)알킬기; R3이 수소원자, (C1-C6)알킬기 또는 아릴-(C1-C6)알킬기인 SR3; 또는 R1이 상기에 정의되어 있는 바와 같은 NHR1이며;
    n은 0 내지 3이고;
    점선은 선택적인 이중결합을 의미한다.
  25. 제 24 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로헥실레소르시놀인 조성물.
  26. 제 24 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로펜틸레소르시놀인 조성물.
  27. 인간의 염증성 질환을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식 I 화합물이나 그의 약제학적으로 허용되는 염을 인체에 투여하는 것을 포함하는, 인간의 염증성질환을 치료하는 방법:
    화학식 I
    여기에서, X는 수소원자; R1이 수소원자, (C1-C6)알킬기이거나 아릴-(C1-C6)알킬기인 OR1; R2가 (C1-C6)알킬기, 아릴-(C1-C6)알킬기이거나 페닐기인 OCOR2; 할로겐; (C1-C6)알킬기; 아릴-(C1-C6)알킬기; R3이 수소원자, (C1-C6)알킬기 또는 아릴-(C1-C6)알킬기인 SR3; 또는 R1이 상기에 정의되어 있는 바와 같은 NHR1이며;
    n은 0 내지 3이고;
    점선은 선택적인 이중결합을 의미한다.
  28. 제 27 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로헥실레소르시놀인 방법.
  29. 제 27 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로펜틸레소르시놀인 방법.
  30. 티로시나아제를 저해하는데 효과적인 양의 하기 화학식 I 화합물이나 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인간의 염증성질환을 치료하기 위한 국소 또는 경피용 약학 조성물:
    화학식 I
    여기에서, X는 수소원자; R1이 수소원자, (C1-C6)알킬기이거나 아릴-(C1-C6)알킬기인 OR1; R2가 (C1-C6)알킬기, 아릴-(C1-C6)알킬기이거나 페닐기인 OCOR2; 할로겐; (C1-C6)알킬기; 아릴-(C1-C6)알킬기; R3이 수소원자, (C1-C6)알킬기 또는 아릴-(C1-C6)알킬기인 SR3; 또는 R1이 상기에 정의되어 있는 바와 같은 NHR1이며;
    n은 0 내지 3이고;
    점선은 선택적인 이중결합을 의미한다.
  31. 제 30 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로헥실레소르시놀인 조성물.
  32. 제 30 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로펜틸레소르시놀인 조성물.
  33. 티로시나아제를 저해하는데 효과적인 양의 화학식 I 화합물이나 그의 약제학적으로 허용되는 염을 인체에 투여하는 것을 포함하는, 인간의 염증성질환을 치료하는 방법:
    화학식 I
    여기에서, X는 수소원자; R1이 수소원자, (C1-C6)알킬기이거나 아릴-(C1-C6)알킬기인 OR1; R2가 (C1-C6)알킬기, 아릴-(C1-C6)알킬기이거나 페닐기인 OCOR2; 할로겐; (C1-C6)알킬기; 아릴-(C1-C6)알킬기; R3이 수소원자, (C1-C6)알킬기 또는 아릴-(C1-C6)알킬기인 SR3; 또는 R1이 상기에 정의되어 있는 바와 같은 NHR1이며;
    n은 0 내지 3이고;
    점선은 선택적인 이중결합을 의미한다.
  34. 제 33 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로헥실레소르시놀인 방법.
  35. 제 33 항에 있어서,
    화학식 I 화합물이 4-사이클로펜틸레소르시놀인 방법.
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