TW585780B - Resorcinol derivatives - Google Patents

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585780 經濟部中央標準局員工消費合作社印簟 I: 五、發明説明（1 ) 本發明係關於某些間苯二酚衍生物作爲皮膚調淡劑的 用途。 名詞 ''調淡劑〃及、、脫色劑〃在本文件中交互使用。 人類的皮膚顏色是由一複雜系列的細胞過程產生，該 過程係於一群獨特的細胞內進行，該細胞稱爲黑素細胞（ melanocytes )。黑素細胞位於表皮（epidermis )的下部， 其功能爲合成顏料，即黑素，而黑素則可以保護人體免於 紫外光照射的傷害。 當皮膚曝露於紫外光的照射時，例如內含於陽光中者 ’黑素細胞即加快黑素的合成。黑素澱積於黑素體（ melanosomes )中，而黑素體則爲存在於細胞內的泡囊（ vesicles )。黑素體自細胞擠出並被角質細胞（ keratinocytes)帶至皮膚的表面，角質細胞可將含有黑素的 黑素體納入其內部。最後的結果則是皮膚的可見層呈現褐 色即習稱的 > 曬黑〃。皮膚中顯現之顏色的暗度和被黑素 細胞合成出且被移轉至角質細胞之黑素的量成比例。 皮膚著色所賴以生成的機制（稱爲黑素生成作用）極 爲複雜並且槪指以下的主要步驟：酥胺基酸—L 一多巴-> 多巴醌-多巴鉻—黑素。此一系列中的前兩個反應爲酥胺 基酸酶所催化。酥胺基酸酶的活性爲α -促黑激素或U V 光的作用所促進而使得黑素最後以著色異常的型態生成於 皮膚中。現今熟知如果一種物質在黑素生成作用正常進行 時可直接作用於表皮黑素細胞的生機及/或如果其能干擾 黑素生物合成中的一個階段，該物質即具有脫色效果。使 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）-4 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

585780 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 h' \v 五、發明説明（2 ) 用於多種方法及本發明之組成物中的活性化合物可以抑制 酥胺基酸酶因此得以抑制或者降低黑素的生物合成。 現今對於能夠將既有的沉積位置（例如斑或者雀斑） 恢復至正常皮膚顏色的藥劑有強烈的需求。基於此一目的 ’多種藥劑及方法已爲人提出並已上市。該等方法的實例 有（a )將具有良好還原能力的維生素c ( L -抗壞血酸 )以大量且口服方式施藥的方法；（b )將麩胺基硫（ glutathione )以非經腸之方式施藥的方法；（c )將咸信對 黑素具漂白作用的過氧化物（例如過氧化氫、過氧化鋅、 過氧化鈉等）施藥的方法；及（d )將維生素C或半胱胺 酸以軟膏、乳膏、洗劑或類似型態施以局部用藥的方法。 維生素C具有與安定性有關的問題並且在含水系統中會變 得不安定而產生味道與顏色的改變。硫醇化合物（例如麩 胺基硫及半胱胺酸）不具有令人滿意的脫色效果因爲效果 展現極爲緩慢。 目前最被廣泛使用作爲脫色劑的物質有氫醌及其衍生 物，特別是其醚類例如氫醌單甲醚。習知這些化合物在作 用時會產生具危險性的副作用。氫醌（其使用限於2 %的 濃度）對黑素細胞具有刺激性及細胞毒性。 United States Patent 4，5 2 6，1 7 9 提及某些 具有良好活性的氫醌脂肪族酯，其刺激性較氫醌者爲低並 且較爲安定。 Japanese Patent Application No. 27909/86 提及不具氫醌之缺點但效力相當差的他類氫醌衍生物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~Γ5Ι · (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 585780 五、發明説明（3 )

United States Patent 5，4 4 9，5 1 8 提及以 2 ’ 5 -二羥苯基羧酸衍生物作爲皮膚脫色劑。

European Patent Application E P 3 4 1，6 6 4 A 1提及以某些間苯二酚衍生物作爲酥胺 S酸酶抑制劑及皮膚脫色劑。 具有良好效力且無害的局部脫色劑特別適於治療以下 者：因黑素細胞活動過度引起的局部著色過度，例如懷孕 期間或者春情素類-黃體脂酮避孕法之後發生的自發性黑 變病（前者的症狀如孕婦面貌或者黃褐斑）：因良性黑素 細胞活動過度及增殖引起的局部著色過度例如老人斑或者 黃褐斑；偶發的著色過度例如病害後的光敏作用及傷後結 疤；及某種型式的白變病例如白斑病其中，如果受傷的皮 膚無法再著色，正常皮膚的剩餘區域被施以脫色而使得整 個皮膚呈現均勻的白色。 將於以下界定並使用於多種方法與本發明之組成物中 的式I間苯二酚衍生物可用於治療前述的皮膚狀況及其他 的皮膚狀況，其中一些將於稍後在本文件中就接受治療之 患者希望調淡或減輕因該狀況引發的皮膚著色（爲治療或 者美容之目的）作說明。 式I的間苯二酚衍生物亦可用於治療炎性病症例如牛 皮癖及粉刺。 發明槪述 本發明係關於下式之4 -環烷基間苯二酚的用途： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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Λ-7 }V 五、發明説明（4 )

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X是氫；OR1，其中R1代表氫、（Ci— C6) 烷基或芳基一（Ci — C6)烷基；〇C〇R2其中R2代表 (Ci—Ce)烷基、芳基一（Ci—Ce)烷基或苯基；鹵 素；（Ci — C6)烷基；芳基—（Ci-Ce)烷基； SR3其中R3代表氫、（Ci— C6)烷基、或芳基—（ Ci—Ce)烷基；或者NHR1其中R1的定義如上； π爲〇至3 ;且 虛線表示彼位置處可選擇的雙鍵。 本發明亦係關於式I化合物之可供製藥的酸加成及基 鹽。製備本發明前述基礎化合物之可供製藥的酸加成鹽時 ，所使用的酸是生成無毒性酸加成鹽者，即含有可供製藥 之陰離子的鹽類，例如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、 硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸 鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石 酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、蔗 糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對位 一甲苯磺酸鹽及pamoate〔即1，1—伸甲基一雙—（2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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585780 五、發明説明（5 ) ^^ 經基〜3一萘甲酸鹽）〕。 此處所使用的名詞、、烷基〃包括具有直鏈、支鍵戌環 狀部份或其組合的飽和單價烴基，除非另外提及。 此處所使用的名詞、、芳基〃係指視需要以一或多個耳又 代基施以取代的苯基或萘基，取代基的數目以〇至2爲較 佳’取代基各選自鹵素、（Ci—Ce)烷基、（Ci — c )烷氧基、胺基、（Ci—Ce)烷胺基、二—〔（Cl — C6)烷基〕胺基、硝基、氰基及三氟甲基。 此處所使用的名詞、、一或多個取代基〃係指由一至最 大數目之取代基（基於可用之鍵結位置的數目）的多個取 代基。 此處所使用的名詞、'鹵素〃包括氯基、氟基、溴基及 碘基，除非另外提及。 本發明更特定實施例的實例包括： (a )其中單鍵連結虛線處兩個碳原子的式I化合物 (b )其中η爲1的式I化合物； (c )其中X是氫的式I化合物； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (d)其中X是氫、甲基或乙基的式I化合物； (e )其中η爲〇的式I化合物； (f) 其中η爲2的式I化合物；及 (g) 其中X是苯甲氧基的式I化合物。 在較佳的實施例中，式I化合物是4 -環己基間苯二 酚或者4 一環戊基間苯二酚。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公釐）-8· 585780 五、發明説明（6 ) 本發明亦係關於用以調淡皮膚或者減輕人類皮膚著色 的局部藥學組成物，或者其有效調淡皮膚或減輕皮膚著色 之可供製藥的鹽類，與可供製藥的載體，該組成物包含某 些數量的式I化合物。 本發明亦係關於調淡皮膚或者減輕人類皮膚著色的方 法’其包含將某些數量的式I化合物，或者其有效調淡皮 膚或減輕皮膚著色之可供製藥的鹽類施用至人類。 本發明亦係關於用以抑制人類酥胺基酸酶的局部藥學 組成物，或者其可供製藥的鹽類，與可供製藥的載體，該 組成物包含抑制酥胺基酸酶有效量的式I化合物。 本發明亦係關於抑制人類酥胺基酸酶的方法，其包含 將抑制酥胺基酸酶有效量的式I化合物，或者其可供製藥 的鹽類施用至該哺乳動物。 本發明亦係關於用以調淡皮膚或者減輕人類皮膚著色 的局部藥學組成物，或者其可供製藥的鹽類，與可供製藥 的載體，該組成物包含抑制酥胺基酸酶有效量的式〗化合 物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明亦係關於調淡皮膚或者減輕人類皮膚著色的方 法，其包含將抑制酥胺基酸酶有效量的式I化合物，或者 其可供製藥的鹽類施用至該人類。 本發明亦係關於用以治療人類炎性病症（例如粉刺或 牛皮癬）之局部或者經皮的藥學組成物，或％其有效治療 此種病症之可供製藥的鹽類，與可供製藥的載體，該組成 物包含某些數量的式I化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-9 - 585780 五、發明説明（7 ) 本發明亦係關於治療人類炎性病症（例如粉刺或牛皮 癬）的方法，其包含將某些數量的式I化合物，或者其有 效治療此種病症之可供製藥的鹽類施用至該人類。 本發明亦係關於用以治療人類炎性病症（例如粉刺或 牛皮癬）之局部或者經皮的藥學組成物，其包含抑制酥胺 基酸酶有效量的式I化合物，或者其可供製藥的鹽類，與 可供製藥的載體。 本發明亦係關於治療人類炎性病症（例如粉刺或牛皮 癬）的方法，其包含將抑制酥胺基酸酶有效量的式I化合 物，或者其可供製藥的鹽類施用至該人類。 式I化合物可以含有對掌中心因此其可以不同的對映 異構物及非對映異構物之型態存在。本發明係關於式I化 合物的所有光學異構物及所有立體異構物與其混合物，並 且亦係關於所有的藥學組成物與分別含有或使用彼之界定 如上的治療方法。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上式I包括等同於如上所述但其中一或多個氫、碳或 其他原子爲其同位素所替代的化合物。該等化合物可以作 爲新陳代謝藥物動力學硏究與結合測定中的硏究及診斷工 具。 發明詳述 式I化合物可藉以下反應圖示與討論中所述的內容製 得。反應圖示與討論中的X、η、R 1、R 2及R 3與結構 式I的定義如上，除非另外提及。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-1〇 - 585780

Λ' }V 五、發明説明（8

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OH 示 圖

OH \1/ 6

A P P \»—/ 1 /tv

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、•"口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-11- 585780

Λ· }V 五、發明説明（9 圖示2

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-12 - 585780 Λ ]Γ 五、發明説明（1〇 圖示

1. R2COCI (5)或⑹ 2.去保護作用 1. R1l 2. 去保護作用 R2〇C〇

OH

(X=〇C〇R2)

OH

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R 〇 一一 (X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-13 - 585780

A }V 五、發明説明（11 ) 圖示4

OPG

OH (5)或’⑹

OH ⑺ (χ=鹵素）

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S II X

R Η Ν II (X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）-14 - 585780 五、發明説明（12 ) 反應圖示1至4顯示合成式I化合物的多種方法。 參照圖示1，式I化合物可在聚磷酸（PPA)或者 其他適宜之酸性觸媒的存在下藉間苯二酚與適宜之式（1 )環丨τα醇的加熱製得。當使用P P A時，反應通常是在使 用一至三當量醇（在純淨的P P A中）及溫度介於約 1 0 0 °C與約1 6 0 °C之間的條件下進行。 參照圖示2，式（2 )的起始物可藉市售之4 一溴間 苯二酚的保護作用製得。適宜的保護基（p G)有甲基（ C Η 3 )及苯甲基（C Η 2 C 6 Η 5 )，並且可以利用嫻於本 技藝之人士所熟知的方法引入。例如經甲基及苯甲基保護 的化合物可藉4 -溴間苯二酚分別與二當量甲基碘或者苯 甲基溴與五當量碳酸鉀在丙酮溶劑中及約室溫下的烷基化 作用製得。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 通式（3 )的化合物已爲人習知並且可以利用嫻於本 技藝之人士所熟知的方法製得。式（4 )的化合物可藉式 (2 )化合物與式（3 )化合物在H e c k條件下的反應 製得。特定言之，He c k反應可以如下的方式進行，即 使用醋酸鈀（II)(一莫耳百分比）、三苯膦（二莫耳 百分比）及三乙胺（一當量）作爲反應物，並將該反應混 合物在適宜的溶劑中（例如N，N —二甲基甲醯胺（ D M F ))及約8 0 °C至約1 3 0 °C的溫度下加熱。利用 氫化二異丁基鋁（D I B A L - Η )將式（4 )化合物施 以還原可得式（5 )的對應烯丙系醇。式（5 )醇的氫解 作用可得式（6 )的飽和類似物，氫解作用可以氫氣及金 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X^97公釐）~ΓΤ5Ι 585780 五、發明説明（13 ) 屬觸媒（例如木炭上的鈀）在乙醇中及約室溫下進行，其 後式（6 )化合物可在適宜的條件下去保護而製得式I之 對應的間苯二酚其中X是羥基。另外，式（5 )烯丙系醇 之類似的去保護作用亦可製得式I之對應的間苯二酚其中 X是羥基。 參照圖示3，式（5)或（6)化合物與適宜之醯基 氯（R 2 C 0 C 1 )先在嫻於本技藝之人士所熟知的條件下 進行酯化作用，繼而施以適宜的去保護作用可以製得式I 的對應化合物其中X是〇 C 0 R 2。例如，酯化作用可藉式 (5 )或（6 )的醇與一當量醯基氯及一當量三乙胺在二 氯甲烷中及約室溫下的反應來完成。利用嫻於本技藝之人 士所熟知的方法，將式（5 )或（6 )化合物及烷基碘（ R 1 I )在鹼的存在下施以烷基化作用（例如使用一當量氫 化鈉及烷基氯、溴或碘型態的烷化劑，並在四氫扶喃（ T H F )中及約迴流溫度下實施），繼而施以去保護作用 可以製得式I的對應化合物其中X是〇R 1。 參照圖示4，式（5)或（6)化合物中的醇官能轉 變爲適宜的離去基（L )，例如甲磺醯鹽，可製得式（7 )的對應化合物。甲磺醯鹽的生成作用可以一當量甲磺醯 氯與一當量三乙胺在二氯甲烷中及約室溫下實施。以硫醇 鹽實施的置換作用（例如，將式（7 )化合物及適宜的硫 醇鋰或鈉在T H F中及迴流溫度下施以反應），及接續使 用嫻於本技藝之人士所熟知的去保護作用可以製得式I的 對應化合物其中X是S R 3。另外，以胺所行的置換作用， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-16- 請 先 閱 讀 背 \ij 意 事 項 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 585780 五、發明説明（14 ) 例如將式（7 )化合物與一當量式子爲RiNHsi適宜的 胺在T H F中及迴流溫度下施以反應，繼而施以去保護作 用，可以製得式I的對應化合物其中X是N H R 1。 其中X是鹵素的式I化合物可以利用適宜的金屬鹵化 物對式（7 )的對應化合物施以置換然後再利用嫻於本技 藝之人士所熟知的方法施以去保護作用而製得。 本質上爲鹼性的式I化合物可與多種無機酸及有機酸 生成多種不同的鹽類。雖然該等鹽必須可供製藥以施用至 動物，但是實務上通常希望先將式I化合物以不可供製藥 之鹽類的型態自反應混合物分離出來繼而以鹼性試劑對該 鹽施以處理而將其轉化爲自由鹼化合物然後再將自由鹼轉 化爲可供製藥的酸加成鹽。本發明具有活性之鹼化合物的 酸加成鹽可藉以下的方式容易地製得，即利用實質上相當 量之選定的無機酸或有機酸將鹼化合物在含水溶劑介質中 或者適宜的有機溶劑中（例如甲醇或乙醇中）施以處理。 將溶劑小心的蒸發之後，即製得所欲的固體鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本質上爲酸性的式I化合物可和多種可供製藥的陽離 子生成鹼鹽。該等鹽的實例包括鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽， 特別是鈉鹽及鉀鹽。該等鹽可以利用習知的技術製得。作 爲試劑（其係用以製備本發明之可供製藥的鹼鹽）的化學 鹼是可與式I之酸性化合物生成無毒性鹼鹽者。該等無毒 性鹼鹽包括衍生自諸如鈉、鉀、鈣及鎂等可供製藥的陽離 子者。這些鹽可以如下的方式容易地製得，即將對應的酸 性化合物以含有所欲的可供製藥之陽離子的水溶液施以處 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（21〇χ 297公釐）.17. 585780 五、發明説明（15 ) 理，繼而將生成的溶液蒸發至乾燥（最好在減壓下實施） 。此外，其亦可以利用以下的方式製得，即將酸性化合物 的低碳烷醇溶液與所欲的鹼金屬醇鹽施以混合，繼而將生 成的溶液蒸發至乾燥。在任一種例子中，最好使用試藥的 化學計量以確保反應的完成及所欲之最終產物的最大產量 〇 式I化合物及其可供製藥的鹽類（其在下文中稱爲'' 使用於本發明中的活性化合物〃）可用於治療人類著色的 病症，包括日光所致及單純的雀斑（包括老人斑/肝色斑 )，黑變病/黃褐斑與後炎性著色過度。該等化合物藉抑 制黑素的製造來降低皮膚的黑素量，不論黑素的製造是來 自本質或者回應U V的照射（例如日曬）。因此，使用於 本發明中的活性化合物可用以降低非病理狀態的皮膚黑素 含量而誘發較淡的皮膚色調，如使用者所願。其亦可以和 脫皮劑（包括甘醇酸或者三氯乙酸）組合使用以調淡皮膚 色調並防止再著色。 使用於本發明中的活性化合物亦可以和防曬劑（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 U V A或U V B阻擋劑）組合使用以防止再著色，並防止 陽光或UV-誘發的皮膚變暗或者提高其降低皮膚黑素之 能力及其皮膚漂白作用。該等化合物亦可以和維生素A酸 或其衍生物或任何與維生素A酸受體交互作用並促進或提 高本發明降低皮膚黑素的能力及其皮膚漂白作用的化合物 組合使用。 使用於本發明中的活性化合物亦可以和抗壞血酸、其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）.18- 585780 _____ h1

Ι·_Ι_Ι·Ι III I I »! I 一.___ …一一 一 一* _ , . '*—** . •一· 一—丨 __ _»»丨 I··丨_ I 五、發明説明（18 ) 2 ·人類主要黑素細胞中的黑素分析= 化合物與人類主要黑素細胞在α -促黑素細胞激素（ α一Msh)的存在下培養2—3天。然後利用氫氧化鈉 &十二烷基硫酸鈉（s D S )將細胞施以溶解並在4 0 5 n m下讀取黑素訊號。另外，將1 4 c 一 D〇P A和酥胺基 酸酶抑制劑共同加至細胞並利用閃爍計數器定量酸不溶的 14C—黑素。I C5〇回應化合物在新黑素合成（其爲α -M S Η所促進）中的抑制能力。 3 ·断胺基酸活化酶分析（Τ Κ )： Τ Κ分析可以使用經過純化的c — m e t、e r b _ B2、或IGF - r酥胺基酸活化酶區實施。針對磷酸化 酥胺基酸殘餘物的特定抗體使用於此一分析中。比色訊號 藉馬的radish過氧化酶產生，其與抗體共軛。 4 ·人類皮膚替代模式： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 人類黑素細胞及角質細胞的混合物在空氣-液體分界 面中成長。此一組織培養物生成三維結構其組織在顯微鏡 下類似人類的皮膚表皮。將測試化合物加至細胞之上以模 擬局部藥的施用。細胞在和化合物（1 〇 # Μ )培養3天 之後即充分地淸洗並施以溶解以行D Ο Ρ ‘Α氧化酶分析。 5 · I L 一 1分析（白血球間質-1分析）: I L - 1 a ELISA 分析（R & D system )可用於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^1 )~_ 21 _ 585780 五、發明説明（19 ) 評估人類皮膚替代模式中化合物對I L - 1分泌的效果。 IL一1α是一種前炎性的細胞素並在UV-誘發的皮膚 炎症中扮演某種角色。 6 ·活體內硏究： 具有均勻皮膚顏色的黑色或暗褐色天竺鼠使用於此一 硏究中。將式I測試化合物的溶液（5 %於乙醇：丙二醇 中，7 0 : 3 0 )及賦形劑對照組以每天二次，每週5天 並持續4一8週的方式施用至動物。使用5% 4—環己 基間苯二酚或者5 % 4 -環戊基間苯二酚作爲測試化合 物來檢視皮膚的脫色。 本發明藉以下的實例作例舉說明。但在此處應該瞭解 本發明並非侷限於該等實例的特定細節。熔點未經校正。 質子核磁共振光譜CH NMR)係針對d6 - DMSO 中的溶液量測並且峰的位置是以四甲基矽烷（T M S )下 磁場的百萬分之一（P p m )表示。峰的形狀表示如下： s，單峰；d，雙峰；t ，三重峰；q，四重峰；m，多 重峰；b，寬廣峰。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 實例：L _ 4 一環己基間苯二酉分 將間苯二酚（2 · 2克’ 20毫莫耳）及環己醇（ 6 · 33毫升，6克，60毫莫耳）懸浮於85%聚磷酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) _22 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 585780 五、發明説明（2〇 ) (8毫升）中。將該混合物加熱至1 2 5 °C並持續2 4小 時’其後施以TLC，其結果顯示起始物已完全耗盡。冷 卻之後，將該混合物在水（5 0毫升）與乙醚（5 0毫升 )之間分配。棄置含水層，有機層利用氫氧化鈉溶液（2 X 5 0毫升，2 Μ )施以萃取。鹼性萃取物先以醚（3 X 5 0毫升）淸洗，然後再以氫氯酸水溶液（1 2 0毫升， 2 Μ )酸化。其後再將有機組份萃取至乙醚（2 X 5 0毫 升）中，乾燥（硫酸鎂），過濾並在減壓下抽除溶劑。將 生成的褐色油在矽膠上施以層析，並以乙酸乙酯/石油醚 (沸點6 0 — 8 0 °C ) 1 : 2沖提而得到所欲的產物，其 爲灰白色的固體（1.7克，44%)。 1 H NMR (250MHz，d6-DMS〇）： (5 1·13 — 1.34(5H，m) ;1·65 — 1.71(5H，m) ;2·67 — 2·75(1Η，γπ );6.11(lH，dd，J=8.3，2.4Hz) ;6.22(lH，d，J = 2.4Hz) ； 6 . 7 9 ( lH，d，J = 8.3Hz) ;8.90(lH，s)； 9 · 0 0 ( 1 H，s )。 M/Z(ES-ve)爲191·5 (M-H)。 以下的化合物係利用類似的方式製得： 實例2 4 一環戊某間苯二酚 由環戊醇製得白色固體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 ~-23 : (請先閱讀背面之注意事項再^^本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 585780 Λ 7 五、發明説明（21 ) 1 H NMR (250MHz，d6 - DMS〇）： d 1.34— 1.75(6H，m) ，1·78 — 1. 88(2H，m) ，3·06(1Η，quint，J = 9 · 5

Hz) ;6.12(lH，dd，J = 2.4，8.2 Hz) ，6.22(lH，d，J = 2.4Hz) ； 6 . 83(lH，d，J 二 8.3Hz) ;8·91(1Η， s);9.01(lH，s)。 M/Z (ES — ve)爲 177 · 5 (M-H) 實例3 4— (1 一甲基一1—環戊基）間苯二酚 由1一甲基環戊醇製得固體 1 H NMR(400MHz，CDC13 —

M e Ο Η ) ： d 1.31(3H，s);1.74 — 1.89(4H，m);1.94 — 2.03(4H，m );6.33 — 6.34(lH，m) ； 6 . 3 9 ( 1 H ，dd，J = 2.5，8.4Hz) ;7·10(1Η， m ) o M/Z (ES-ve)爲 191 · 6 (M-H) 實例4 4 一（ 1一甲基一 1 一環己基）間苯二酚 由1 一甲基環己醇製得橙色油。數據得自構形物的1 : 1 混合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）-24 - (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

、1T 585780 t\' w 五、發明説明（22 ) 1 H NMR (250MHz，d6 — DMS〇）： d 1.20 - 1.80(9H，m);1.97(3H ，s) ;2.60 — 3.00(lH，m) ;6.10 — 6.14(lH，m) ;6.22 — 6.70(lH，m );6.67 — 6.85(lH，m) ;8.89 — 8.90(lH，m) ;8.98 — 9.02(lH，m )° M/Z ( (ES — ve)爲 411 · 6 (2M — H) 〇 實例5 4 一環庚基間苯二酚 由環庚醇製得橙色油。數據得自構形物的1 : 1混合物。 1 H NMR (250MHz » de-DMSO): d 1.30 — 1.80(12H，m) ;2.60 — 2.90(lH，m) ;6.08 — 6.13(lH，m );6.20 — 6.22(lH，m) ;6.78 — 6.88(lH，m) ;8.86 — 8.87(lH，m 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 );8.89 — 8.98(lH，m)。 M/Z (ES — ve)爲 205 · 5 (M-H)。 實例6 4 一環辛基間苯二酚 由環辛醇製得橙色油。數據得自構形物的1 : 1混合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-25 - 585780 A，! in 五、發明説明（23 ) 1 H NMR (250MHz，d6-DMS〇）： d 1·20 — 1·80(14Η，ιη) ;2·68_ 3.00(lH，m) ;6·09 — 6.15(lH，m );6·21 — 6·23(1Η，ιη) ;6·73 — 6.84(lH，m) ;8.80-8.83 (lH，m );8·9〇 - 9.〇〇(lH，m)。 M/Z (ES — ve)爲 219 · 6 (M-Η)。 實例7 活體內試驗數攄 活體內試驗的實施係用以決定使用上述分析（活體內 硏究）之4一環己基間苯二酚及4一環戊基間苯二酚的脫 色效果。將各在乙醇：丙二醇（70 : 30)中的5% 4 —環己基間苯二酚及5% 4 -環戊基間苯二酚分別施 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 藥至黑色天竺鼠的外耳。將施以治療之外耳的光反射率減 去未治療之外耳的光反射率可決定脫色。如下表中數據所 示，在最初治療之後的3週起，兩種測試化合物均可減輕 施以治療之外耳的著色。脫色效果具有可逆性，在停止治 療後的一週，再著色會部份地恢復。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) -26- 585780 -*---—___—_________________ 五、發明説明（24 )

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 脫色以△光反射率決定，其計算如下：（施以治療之外耳 的光反射率）-（未治療之外耳的光反射率）。正値表 示具有脫色效果。 施以安樂死 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) -27 -

Claims (1)

1. 585780…—一 ♦ϊ ... 1 , y、·- v 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 附件2::第87 1 1 5 79 1號專利申請案 修正後無劃線之中文申請專利範圍替換本 民國93年2月2日修正 1·一種用以調淡人類皮膚或者減輕人類皮膚色素的 局部用藥學組成物，其特徵爲該組成物包含式I化合物， 0H

   I--------· — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 其中X是氫；OR1，其中R1代表氫、（Cl—C6) 烷基或芳基一（Ci — Ce)烷基；0C0R2其中r2代表 (Ci —Ce)院基、芳基—（Ci— C6)烷基或苯基；鹵 素；（C:— C6)烷基；芳基一（Cx — Ce)烷基； SR3其中R3代表氫、（Ci—Ce)院基、或芳基—（ C i 一 C 6 )烷基；或者N H R 1其中R 1的定義如上； η爲0至3 ;且 虛線表示可選擇的雙鍵； 或其藥學上可接受之鹽類；該式I化合物或其 可接受之鹽類的劑量能有效調淡該人類皮膚或者減_胃Λ 類皮膚色素；及 其藥學上可接受之載劑。 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） -1 - 585780 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 ·如申請專利範圍第1項之局部用藥學組成物，其 爲水-醇溶液，水包油乳化液，油包水乳化液，經乳化凝 膠或兩相系統之型式。 3 ·如申請專利範圍第1項之局部用藥學組成物，其 爲洗劑、乳劑、乳液、凝膠、膠凍、糊劑、軟膏、油膏、 罩具（masks)、微小球（microspheres)、微細小球（ nanospheres)，或小泡性分散液之型式。 4 ·如申請專利範圍第1項之局部用藥學組成物，其 中該式I化合物是4 —環己基間苯二酚。 ， 5 ·如申請專利範圍第4項之局部用藥學組成物，其 爲水-醇溶液，水包油乳化液，油包水乳化液，經乳化癡 膠或兩相系統之型式。 6 ·如申請專利範圍第4項之局部用藥學組成物，其 爲洗劑、乳劑、乳液、凝膠、膠凍、糊劑、軟膏、油膏、 罩具（masks)、微小球（micro spheres)、微細小球（ nanospheres)，或小泡性分散液之型式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 ·如申請專利範圍第1項之局部用藥學組成物，其 中該式I化合物是4 -環戊基間苯二酚。 8 ·如申請專利範圍第7項之局部用藥學組成物，其 爲水-醇溶液，水包油乳化液，油包水乳化液，經乳化凝 膠或兩相系統之型式。 9 ·如申請專利範圍第7項之局部用藥學組成物，其 爲洗劑、乳劑、乳液、凝膠、膠凍、糊劑、軟膏、油膏、 罩具（masks)、微小球（microspheres)、微細小球（ ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公ϋ 585780 A8 B8 C8 _ D8 六、申請專利範圍 nanospheres)，或小泡性分散液之型式。 1 0 · —種用以抑制人類酥胺基酸酶的局部用藥學組 成物，其包括抑制酥胺基酸酶有效劑量的式I化合物， 0H

   X 其中X是氫；OR1，其中R1代表氫、（Cl— Ce) 烷基或芳基一（Ci—Ce)烷基；〇C〇R2其中R2代（ Cl 一 C6)焼基、芳基—（Cl— C6)院基或苯基；_素 ’ （Cl— C6)院基；方基一（Cl 一 C6)院基；SR3 其中R3代表氫、（Ci-Ce)烷基、或芳基一（Ci — C 6 )烷基；或者n H R 1其中R 1的定義如上； η爲0至3 ;且 虛線表示可選擇的雙鍵； 或其藥學上可接受之鹽類；及藥學上可接受之載劑。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之局部用藥學組成物 ，其中該式I化合物是4一環己基間苯二酚。 1 2 ·如申請專利範圍第1 〇項之局部用藥學組成物 ，其中該式I化合物是4 —環戊基間苯二酚。 1 3 ·如申請專利範圍第1 〇 — ；l 2項中任一項之局 部用藥學組成物，其爲水-醇溶液，水包油乳化液，油包 本“尺度適用中關家揉準^叫以驗^獻別公羡)^ ^ ---------II (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585780 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 水乳化液，經乳化凝膠或兩相系統之型式。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 4 ·如申請專利範圍第1 0 — 1 2項中任一項之局 部用藥學組成物，其爲洗劑、乳劑、乳液、凝膠、膠凍、 糊劑、軟膏、油膏、罩具（masks)、微小球（ microspheres )、微細小球（nanospheres )，或小泡性分散 液之型式。 1 5 ·如申請專利範圍第1項之局部用藥學組成物， 其中式I化合物的用量有效於抑制酥胺基酸酶。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之局部用藥學組成物 ，其中，該式I化合物是4 一環己基間苯二酚。 1 7 ·如申請專利範圍第1 5項之局部用藥學組成物 ，其中，該式I化合物是4 一環戊基間苯二酚。 1 8 ·如申請專利範圍第1 5 — 1 7項中任一項之局 部用藥學組成物，其爲水-醇溶液，水包油乳化液，油包 水乳化液，經乳化凝膠或兩相系統之型式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 9 ·如申請專利範圍第1 5 — 1 7項中任一項之局 部用藥學組成物，其爲洗劑、乳劑、乳液、凝膠、膠凍、 糊劑、軟膏、油膏、罩具（m a s k s )、微小球（ microspheres )、微細小球（nano spheres )，或小泡性分散 液之型式。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格( 210X297公釐）-4-