SK284983B6 - Topická farmaceutická kompozícia a použitie derivátu rezorcinolu na zosvetľovanie kože alebo znižovanie jej pigmentácie a/alebo inhibíciu tyrozinázy a topická alebo transdermálna farmaceutická kompozícia a použitie derivátu rezorcinolu na liečenie zápalových porúch - Google Patents

Topická farmaceutická kompozícia a použitie derivátu rezorcinolu na zosvetľovanie kože alebo znižovanie jej pigmentácie a/alebo inhibíciu tyrozinázy a topická alebo transdermálna farmaceutická kompozícia a použitie derivátu rezorcinolu na liečenie zápalových porúch Download PDF

Info

Publication number
SK284983B6
SK284983B6 SK378-2000A SK3782000A SK284983B6 SK 284983 B6 SK284983 B6 SK 284983B6 SK 3782000 A SK3782000 A SK 3782000A SK 284983 B6 SK284983 B6 SK 284983B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
formula
resorcinol derivative
skin
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK378-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3782000A3 (en
Inventor
Lan Hu
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK3782000A3 publication Critical patent/SK3782000A3/sk
Publication of SK284983B6 publication Critical patent/SK284983B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/25—Silicon; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/347—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/41—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/10—Washing or bathing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Topická farmaceutická kompozícia na zosvetľovanie alebo znižovanie jej pigmentácie a/alebo inhibíciu tyrozinázy u človeka, obsahujúca účinné množstvo derivátu rezorcinolu všeobecného vzorca (I), kde X je H; OR1, kde R1 je H, alkyl s 1 až 6 C alebo arylalkyl s 1 až 6 C v alkylu; OCOR2, kde R2 je alkyl s 1 až 6 C, arylalkyl s 1 až 6 C v alkylu alebo fenyl; halogén; alkyl s 1 až 6 C; arylalkyl s 1 až 6 C v alkylu; SR3, kde R3 je H, alkyl s 1 až 6 C alebo arylalkyl s 1 až 6 C v alkylu; alebo NHR1, kde R1 má hore uvedený význam; n je 0 až 3; a prerušovaná čiara je prípadná dvojná väzba; alebo jeho farmaceuticky vhodnej soli; a farmaceuticky vhodný nosič. Topická alebo transdermálna farmaceutická kompozícia na liečenie zápalových porúch u človeka obsahujúca vyššie uvedenú zlúčeninu. Použitie tejto zlúčeniny na výrobu liečiv s vyššie uvedenými indikáciami.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka topickej farmaceutickej kompozície a použitia derivátu rezorcinolu na zosvetľovanie kože alebo znižovanie jej pigmentácie a/alebo inhibíciu tyrozinázy a okrem toho tiež topickej alebo transdermálnej farmaceutickej kompozície a použitia derivátu rezorcinolu na liečenie zápalových porúch. Pojmy „činidlo zosvetľujúce kožu“ a „depigmentačné činidlo“, ktoré sa používajú v tomto texte, sú vzájomne zameniteľné.
Doterajší stav techniky
Farba ľudskej kože je výsledkom zložitého radu bunkových procesov, ktoré prebiehajú v špecifickej populácii buniek, tzv. melanocytov. Melanocyty sa nachádzajú v nižšej vrstve epidermis a ich funkciou je syntetizovať pigment melanín, ktorý organizmus chráni pred škodlivými účinkami ultrafialového žiarenia.
Keď je koža vystavená ultrafialovému žiareniu, ako je ultrafialové žiarenie obsiahnuté v slnečnom svetle, melanocyty zvýši produkciu melanínu. Melanín je uložený v melanozómoch, čo sú vezikuly umiestnené v bunke. Melanozómy sú vytlačené z bunky a nesené k povrchu kože keratinocytmi, ktoré intemalizujú melanozómy obsahujúce melanín. Konečným výsledkom je, že viditeľná vrstva kože má hnedú farbu, ktorá je príznačne známa ako „bronzová“. Tmavosť pozorovanej farby kože je priamo úmerná množstvu melanínu syntetizovaného melanocytmi a prenášaného ku keratinocytom.
Mechanizmus, ktorým dochádza k pigmentácii kože, melano-genéza, je veľmi komplikovaný, a pomocou hlavných stupňov je ho možné schematicky znázorniť takto: tyrozín -> L-dopa —> dopachinón -> dopachrom -> melaníny. Dve prvé reakcie v tejto sekvencií sú katalyzované enzýmom tyrozinázou. Aktivita tyroinázy je podporovaná účinkom hormónu stimulujúceho α-melanocyty alebo UV lúčmi, aby nakoniec vznikol melanín ako chromatizmus v koži. Je dobre známe, že látka má depigmentačný účinok, pokiaľ priamo pôsobí na vitalitu epidermálnych melanocytov pri normálnej melanogenéze a/alebo pokiaľ interferuje s jedným zo stupňov biosyntézy melanínu. Účinné zlúčeniny, ktoré sa používajú pri rôznych spôsoboch a v rôznych kompozíciách podľa tohto vynálezu, inhibujú tyrozinázu, a teda inhibujú alebo znižujú biosyntézu melanínu.
Existuje silný dopyt po činidlách, ktoré by miestam neprirodzeného ukladania, ako sú znamienka alebo pehy, boli schopné navrátiť normálnu farbu kože. Na tento účel boli vyvinuté a dané na trh rôzne spôsoby a prostriedky. Ako príklady takých spôsobov je napríklad možné uviesť (a) spôsob, pri ktorom sa orálne podávajú veľké množstvá vitamínu C (L-askorbovej kyseliny), ktorý má dobrú redukčnú schopnosť; (b) spôsob s parenterálnym podávaním glutatiónu; (c) spôsob, pri ktorom sa podáva peroxid, ako peroxid vodíka, peroxid zinku, peroxid sodíka a pod., pri ktorých sa predpokladá, že majú bieliaci účinok na melanín; a (d) spôsob, pri ktorom sa topicky podáva vitamín C alebo cystein, vo forme masti, krému, lotiónu a pod. Vitamín C je problematický z hľadiska stability a vo vodných systémoch sa stáva natoľko nestály, že môže dôjsť k zmenám pachu a farby. Tiolové zlúčeniny, ako glutation a cysteín, nemajú dostatočný depigmentačný účinok, pretože nástup ich účinkuje veľmi pomalý.
Látky, ktoré sa v súčasnosti najčastejšie používajú ako depigmentátory, sú predovšetkým hydrochinóny a ich deriváty, najmä ich étery, ako je monometyléter hydrochinónu.
O týchto zlúčeninách je známe, že síce sú účinné, ale vyvolávajú vedľajšie účinky, ktoré môžu byť nebezpečné. Hydrochinóny, ktorých použitie je obmedzené na 2 % koncentráciu, majú dráždivé a cytotoxické účinky na raelanocyty.
US patent č. 4 526 179 sa týka určitých hydrochinónových esterov mastných kyselín, ktoré majú dobrú účinnosť a sú menej dráždivé a stabilnejšie ako hydrochinóny.
Japonská patentová prihláška č. 27909/86 sa týka iných derivátov hydrochinónu, ktoré nemajú nevýhody hydrochinónu, ale sú pomerne málo účinné.
US patent 5 449 518 sa týka derivátov 2,5-dihydroxyfenyl-karboxylovej kyseliny, ako činidiel depigmentujúcich kožu.
Európska patentová prihláška EP 341 664A1 sa týka určitých derivátov rezorcinolu, ako inhibitorov tyrozinázy a činidiel depigmentujúcich kožu.
Použitie topických depigmcntačných činidiel, ktoré majú dobrú účinnosť a nemajú škodlivé účinky, je osobitne žiaduce pre liečenie nasledujúcich stavov: miestna hyperpigmentácia vyvolaná hyperaktivitou melanocytov, ako je idiopatická melazma, ktorá sa vyskytuje počas ťarchavosti (tehotenské škvrny alebo chloazma) alebo sekundárne pri estrogen-progesterónovej antikoncepcii; miestna hyperpigmentácia vyvolaná benígnou hyperaktivitou a proliferáciou melanocytov, ako je lentigo senilis alebo pečeňové škvrny; poúrazová hyperpigmentácia, ako jc fotosenzitizácia následkom lézie a zjazvenia; a určité formy leukoderma, ako je vitiligo, keď v prípade, že poškodená koža nemôže byť opäť pigmentovaná, depigmentujú sa zostávajúce oblasti kože, čím sa pri celej koži dosiahne homogénna biela farba.
Deriváty rezorcinolu všeobecného vzorca (1) definované ďalej, ktoré sa používajú podľa tohto vynálezu, sú užitočné pri liečení uvedených dermatologických stavov, ako tiež iných dermatologických stavov, z ktorých niektoré sú uvedené ďalej, pri ktorých liečený subjekt z lekárskych alebo kozmetických dôvodov potrebuje zosvetliť kožu ovplyvnenú týmto stavom alebo znížiť jej pigmentáciu.
Deriváty rezorcinolu všeobecného vzorca (I) sú tiež užitočné na liečenie zápalových chorôb, ako je psoriáza alebo akné.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je topická farmaceutická kompozícia na zosvetľovanie kože alebo znižovanie jej pigmentácie a/alebo inhibíciu tyrozinázy u človeka, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje derivát rezorcinolu všeobecného vzorca (I)
kde
X predstavuje vodík; skupinu OR1, kde R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupinu OCOR2, kde R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylskupinu; halogén; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupinu SR3, kde R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo skupinu NHR1, kde R1 má uvedený význam;
n predstavuje číslo 0 až 3; a prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojnú väzbu.
Prednostná kompozícia podľa vynálezu obsahuje ako derivát rezorcinolu všeobecného vzorca (I) 4-cyklohexylrezorcinol alebo 4-cyklopentylrezorcinol.
Kompozícia podľa vynálezu prípadne ďalej obsahuje prídavnú zložku zvolenú zo súboru pozostávajúceho zo slnečného filtra; resveratrolu alebo iného antioxidantu; kyseliny retinovej alebo jej derivátu; a kyseliny glykolovej, kyseliny trichlóroctovej alebo iného činidla na peeling kože.
Môže byť prednostne vo forme vodne alkoholického roztoku, emulzie typu olej vo vode, emulzie typu voda v oleji, emulzného gélu, dvojfázového systému, lotiónu, krému, mlieka, gélu, želé, pasty, masti, salves, masky, mikroguľôčok, nanoguľôčok alebo vezikulámej disperzie.
Predmetom vynálezu je ďalej použitie derivátu rezorcinolu všeobecného vzorca (I) definovaného skôr alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na zosvetľovanie kože alebo znižovanie jej pigmentácie a/alebo inhibíciu tyrozinázy u človeka.
Predmetom vynálezu je okrem toho aj topická alebo transdermálna farmaceutická kompozícia na liečenie zápalových porúch u človeka, obsahujúca uvedený derivát rezorcinolu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné na liečenie takých porúch, a farmaceutický vhodný nosič.
Konečne je predmetom vynálezu tiež použitie uvedeného derivátu rezorcinolu alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie zápalových porúch u človeka.
Na prípravu farmaceutický vhodných adičných solí hore uvedených bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, t. j. soli, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné anióny. Ako príklady takých solí je možné uviesť hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogensulfáty, fosfáty, hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty, hydrogencitráty, tartráty, hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (t. j. l,l'-metylénbis(2-hydroxy-3-naftoáty).
Pod pojmom „alkyl“, ako sa používa v tomto texte, sa rozumie nasýtený jednoväzný uhľovodíkový zvyšok s reťazcom priamym, rozvetveným, cyklickým alebo kombinovaným.
Pod pojmom „aryl“ sa tu rozumie fenylskupina alebo naftylskupina pripadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, prednostne 0 až 2 substituentmi, nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z halogénu, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových časti, nitroskupiny, kyanoskupiny a trifluórmetylskupiny.
Pod pojmom Jeden alebo viac substituentov“ sa rozumie počet substituentov od 1 do maximálneho počtu, ktorý je daný počtom dostupných väzbových miest.
Pod pojmom „halogén“ sa rozumie chlór, fluór, bróm a jód, pokiaľ to nie je uvedené inak.
Ako príklady konkrétnejších prevedení uvedených derivátov rezorcinolu všeobecného vzorca (I) je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde dva atómy uhlíka pri prerušovanej čiare spojuje jednoduchá väzba;
zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n predstavuje číslo 1;
zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X predstavuje vodík;
zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;
zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n predstavuje číslo 0;
zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n predstavuje číslo 2a zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X predstavuje benzyloxyskupinu.
Zlúčeninou všeobecného vzorca (1) je prednostne 4-cyklohexylrezoTcinol alebo 4-cyklopentylrezorcinol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať: centrá chirality, a môžu sa teda vyskytovať v rôznych enantiomémych a diastereomémych formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú všetky optické izoméry a všetky stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich zmesi, ako tiež všetky farmaceutické kompozície a spôsoby liečby, pri ktorých sa využívajú.
Do rozsahu všeobecného vzorca (I) spadajú tiež zlúčeniny, ktoré sa zhodujú s znázorneným všeobecným vzorcom (I), ale jeden alebo väčší počet vodíkových, uhlíkových alebo iných atómov je v nich nahradených príslušnými izotopmi. Také zlúčeniny môžu byť užitočné ako výskumné a diagnostické nástroje pri farmakokinetických štúdiách a väzbových skúškach.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripravovať: spôsobmi, ktoré sú znázornené v nasledujúcich reakčných schémach a opísané v nadväzujúcej diskusii. Pokiaľ to nie je uvedené inak, majú všeobecné symboly X, n, R1, R2 a R3 a štruktúrny vzorec (I) v týchto reakčných schéma a diskusii uvedený význam.
Schéma 1
X i
(5) al·*» (M
l.fVCOQ
2. Deprotekcla
1. R1!
2. Deprotekcia ι
(X = hydroxy)
(X=OCOFV)
I (X = OR1)
i i (X = SR!) =
V reakčných schémach 1 až 4 sú znázornené rôzne spôsoby syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Pri postupe podľa schémy 1 sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu pripraviť tak, že sa rezorcinol zahrieva s vhodným cykloalkanolom vzorca (1) pri použití polyfosforečnej kyseliny (PPA) alebo iného vhodného kyslého katalyzátora. Pokiaľ sa použije PPA, reakcia sa zvyčajne vykonáva pri použití 1 až 3 ekvivalentov alkoholu v neriedenej PPA pri teplote od asi 100 do asi 160 °C.
Pri postupe podľa schémy 2 je možné východiskovú zlúčeninu vzorca (2) získať chránením 4-brómrezorcinolu dostupného na trhu. Ako vhodné chrániace skupiny (PG) je možné uviesť metyl-skupinu (CH3) a benzylskupinu (CH3C6H5). Tieto skupiny je možné zavádzať obvyklými postupmi známymi odborníkom v tomto odbore. Napríklad zlúčeniny chránené metylskupinou a benzylskupinou je možné pripraviť alkyláciou 4-brómrezorcinolu pri použití dvoch ekvivalentov metyijodidu alebo benzylbromidu a piatich ekvivalentov uhličitanu draselného v acetónovom rozpúšťadle pri teplote miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (3) sú známe a je možné ich pripravovať obvyklými postupmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore. Zlúčeniny vzorca (4) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (2) a zlúčeniny vzorca (3) za Hečkových podmienok. Konkrétne Hečkovu reakciu je možné realizovať pri použití octanu paladnatého (1 moláme percento), trifenyl-fosfinu (2 molárne percentá) a trietylaminu (1 ekvivalent) a reakčná zmes sa zahrieva vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad N,N-dimetylformamide, DMF) na teplotu od asi 80 do asi 130 °C. Redukciou zlúčeniny vzorca (4) di(izobutyl)alumíniumhydridom (DIBAL-H) sa získa zodpovedajúci alylický alkohol vzorca (5). Hydrogenolýzou alkoholu vzorca (5), napríklad pri použití plynného vodíka a kovového katalyzátora, ako paládia na aktívnom uhlí v etanole, pri teplote miestnosti, sa pripraví nasýtený analóg vzorca (6). Tento analóg je potom za vhodných podmienok možné podrobiť deprotekcii za vzniku zodpovedajúceho rezorcinolu všeobecného vzorca (I), kde X predstavuje hydroxy-skupinu. Alternatívne je možné podobnou deprotekciou alylického alkoholu vzorca (5) získať zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde X predstavuje hydroxyskupinu.
Pri postupe podľa schémy 3 sa esterifíkáciou zlúčeniny vzorca (5) alebo (6) pri použití vhodného acylchloridu vzorca R2COC1 za obvyklých podmienok známych odborníkom v tomto odbore a následnou deprotekciou získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X predstavuje skupinu OCOR2. Esterifikáciu je napríklad možné vykonávať tak, že sa alkohol vzorca (5) alebo (6) nechá reagovať s jedným ekvivalentom acylchloridu a jedným ekvivalentom trietylaminu v dichlórmetáne približne pri teplote miestnosti. Alkyláciou zlúčeniny vzorca (5) alebo (6) alkyljodidom vzorca (R*I) v prítomnosti bázy (napríklad pri použití jedného ekvivalentu hydridu sodného a požadovaného alkylačného činidla vo forme alkylchloridu, bromidu alebo jodidu, v tetrahydrofuráne (THF) približne pri teplote spätného toku) sa spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe a po následnej deprotekcii získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde X predstavuje skupinu OR1.
Pri postupe podľa schémy 4 sa transformáciou funkčnej alkoholickej hydroxyskupiny v zlúčenine všeobecného vzorca (5) alebo (6) na vhodnú odstupujúcu skupinu (L), ako napríklad metánsulfonátovú skupinu, získa zodpovedajúca zlúčenina vzorca (7). Metánsulfonát je možné pripravovať pri použití jedného ekvivalentu metánsulfonylchloridu a jedného ekvivalentu trietylaminu v dichlórmetáne pri4 blizne pri teplote miestnosti. Vytesňovacou reakciou s tioalkoxidom (napríklad reakciou zlúčeniny vzorca (7) s vhodným tioalkoxidom lítnym alebo sodným v tetrahydrofuráne pri teplote spätného toku) a následnou deprotekciou sa pri použití obvyklých postupov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe, získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzoľca (I), kde X predstavuje skupinu vzorca SR. Alternatívne je možné vytesňovacou reakciou s amínom, napríklad reakciou zlúčeniny vzorca (7) s vhodným amínom vzorca R’N^ v tetrahydrofuráne pri teplote spätného toku a následnou deprotekciou získať zodpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (1), kde X predstavuje skupinu NHR1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X predstavuje halogén, je možné získať zo zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (7) vytesňovacou reakciou s vhodným halogenidom kovu a následnou deprotekciou pri použití obvyklých postupov dobre známych odborníkom v tomto odbore.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť rôzne soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Hoci také soli musia byť na podávanie cicavcom farmaceutický vhodné, v praxe je často žiaduce zlúčeninu všeobecného vzorca (I) z reakčnej zmesi izolovať najskôr vo forme farmaceutický nevhodnej soli, ktorá sa potom reakciou s alkalickým činidlom ľahko premení späť na voľnu bázu. Voľna báza sa následne premení na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami je možné ľahko pripravovať tak, že sa bázická zlúčenina nechá reagovať s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom médiu alebo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako metanole alebo etanole. Po šetrnom odparení rozpúšťadla sa získa požadovaná pevná soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú kyslú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami obsahujúcimi rôzne farmaceutický vhodné katióny. Ako príklady soli s bázami je možné uviesť soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, najmä soli sodné a soli draselné. Všetky tieto soli sa pripravujú obvyklými postupmi. Chemické bázy, ktoré sa používajú ako činidlá pri príprave farmaceutický vhodných solí zlúčenín podľa vynálezu, sú bázy, s ktorými kyslé zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tvoria netoxické soli. Ako príklady netoxických solí s bázami je možné uviesť soli s farmakologicky vhodnými katiónmi, ako katiónmi sodíka, draslíka, vápnika, horčíka a pod. Tieto soli je možné ľahko pripravovať: tak, že sa kyslá zlúčenina nechá reagovať s vodným roztokom obsahujúcim požadované farmakologicky vhodné katióny, potom sa vzniknutý roztok odparí do sucha, prednostne pri zníženom tlaku. Alternatívne je také soli tiež možné pripravovať tak, že sa zmieša roztok kyslej zlúčeniny v nižšom alkanole s roztokom požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výsledný roztok sa opísaným spôsobom odparí do sucha. V obidvoch prípadoch sa reakčné činidlá prednostne používajú v stechiometrických množstvách, aby sa zaistila úplnosť reakcie a maximalizácia výťažkov požadovaného konečného produktu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický vhodné soli (ktoré sú ďalej označované ako „účinné zlúčeniny podľa vynálezu“) sú užitočné pri liečení porúch ľudskej pigmentácie, ako sú slnečné a prosté pehy a iné pigmentované škvrny (ako sú starecké/pečeňové škvrny), melazma/chloazma a pozápalové hyperpigmentácie. Tieto zlúčeniny znižujú hladinu melanínu v koži tým, že inhibujú jeho produkciu, pokiaľ je melanín produkovaný konštitučné alebo pri reakcii na UV žiarenie (napríklad vystavenie sl nečnému žiareniu). Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné používať na účely zníženia obsahu melanínu v koži pri nepatologických stavoch, teda indukcie svetlejšieho odtieňu kože podľa požiadaviek užívateľa. Tieto zlúčeniny je možné rovnako používať v kombinácii s činidlami na peeling kože (ako je obličajový peeling na báze glykolovej kyseliny alebo trichlóroctovej kyseliny), aby sa dosiahol svetlejší odtieň kože a zabránilo opätovnej pigmentácii.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné používať: v kombinácii so slnečnými filtrami (ako sú blokátory UVA alebo UVB) na účely zabránenia repigmentácie, ochrany pred otmavnutím kože indukovaným slnečným alebo UV žiarením alebo na účely posilnenia ich schopnosti znižovať melanín v koži a ich bieliaceho účinku. Ďalej prichádzajú do úvahy kombinácie s retínovou kyselinou alebo jej derivátmi, alebo s akoukoľvek zlúčeninou, ktorá interaguje s receptormi retínovej kyseliny a akceleruje alebo podporuje bieliaci účinok a schopnosť účinných zlúčenín podľa vynálezu znižovať obsah melanínu v koži.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu je možné takisto používať v kombinácii s kyselinou askorbovou, jej derivátmi a produktmi na báze kyseliny askorbovej (ako je askorbát horečnatý) alebo inými produktmi s mechanizmom antioxidantu (ako je resveratrol), ktoré akcelerujú alebo podporujú bieliaci účinok a schopnosť zlúčenín podľa vynálezu znižovať obsah melanínu v koži.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby zosvetľovania kože alebo znižovanie jej pigmentácie, pri ktorých sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodná soľ a jedna alebo väčší počet ďalších uvedených účinných prísad podávajú spoločne, ako súčasť: rovnakej farmaceutickej kompozície, ako tiež spôsoby, pri ktorých sa podávajú oddelene ako súčasť vhodného dávkovacieho režimu na účely dosiahnutia výhod kombinačnej terapie. Vhodný dávkovací režim, množstvo každej podávanej dávky a konkrétne intervaly medzi dávkami každého účinného činidla budú závisieť od špecifickej kombinácie použitých účinných činidiel, stavu liečeného pacienta a druhu a závažnosti liečenej poruchy alebo stavu. Také prídavné účinné prísady sa zvyčajne podávajú v dávkach, ktoré sú rovnaké alebo nižšie, ako v akých by sa podávali izolovane. Dávky schválené FDA pre také účinné látky, ktoré obdržali súhlas FDA na podávanie ľuďom, sú verejne dostupné.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu sa zvyčajne podávajú vo forme farmaceutických kompozícii, ktoré obsahujú aspoň jednu zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) spolu s farmaceutický vhodným vehikulom alebo riedidlom. Také kompozície sa zvyčajne pripravujú konvenčnými spôsobmi pri použití tuhých alebo kvapalných vehikul alebo riedidiel vhodných na topické podávanie vo forme roztokov, gélov, krémov, želé, pást, lotiónov, mastí, salves a pod.
Ako príklady vehikula na aplikáciu účinných zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť vodný alebo vodnoalkoholický roztok, emulziu typu olej vo vode alebo voda v oleji, emulzný gél alebo dvojfázový systém. V prednostnom rozpracovaní majú kompozície podľa vynálezu formu lotiónov, krémov, mliek, gélov, masiek, mikroguľôčok alebo nanoguľôčok, alebo vezikulámych disperzií. Lipidy, z ktorých sa pripravujú vezikuly na vezikuláme disperzie, môžu byť iónového alebo neiónového typu, alebo sa môžu použiť ich zmesi.
V depigmentačných kompozíciách podľa vynálezu je účinná zlúčenina podľa vynálezu zvyčajne prítomná v množstve 0,01 až 10 %, prednostne 0,1 až 10 %, vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície.
Kompozície podľa vynálezu môžu prípadne tiež obsahovať: zvlhčujúce činidlo, povrchovo aktívnu látku, keratolytické činidlo, protizápalové činidlo, komplexotvomé činidlo, antioxidant, konzervačné činidlo, vonnú látku alebo slnečný filter.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) inhibitovať tyrozinázu je možné stanoviť ktorýmkoľvek z nasledujúcich postupov:
1. Skúška s tyrozinázou (DOPA oxidázou) pri použití bunkového lyzátu
Pri skúške s bunkovým lyzátom a skríningu sa použije bunková línia ľudského melanómu SKMEL 188 (pod licenciou Memoriál Sloan-Kettering). Pri tejto skúške sa zlúčeniny a L-dihydroxyfenylalanín (L-DOPA) (100 pg/ml) 8 hodín inkubujú s bunkovými lyzátmi obsahujúcimi ľudskú tyrozinázu. Misky sa vyhodnotia pri 405 nm. Schopnosť zlúčenín pri skúške s DOPA oxidázou veľmi dobre koreluje so schopnosťou zlúčenín pri skúške s tyrozín hydroxylázou pri použití 3H-tyrozínu, ako substrátu. 4-Cyklohexylrezorcinol pri tejto skúške mal hodnotu IC50 0,3 μΜ.
2. Skúška s melanínom v ľudských primárnych melanocytoch
Zlúčeniny sa 2 až 3 dni inkubujú s ľudskými primárnymi melanocytmi v prítomnosti hormónu stimulujúceho α-melanocyty (α-MSH). Potom sa bunky lyžujú hydroxidom sodným a dodecyl-sulfátom sodným. Melanínové signály sa spočítajú pri 405 nm. Alternatívne sa k bunkám v kombinácii s inhibítormi tyrozinázy pridá l4C-DOPA. 14C-melanín nerozpustný v kyslom prostredí sa kvantifikuje pomocou počítača rozpadov. Hodnoty IC50 odrážajú inhibičnú schopnosť zlúčenín pri syntéze nového melanínu, ktorá je stimulovaná a-MSH.
3. Skúška s tyrozín kín ázou (TK)
Skúška s TK sa vykonáva pri použití purifíkovanej tyrozín kinázovej domény c-met, Erb-B2 alebo IGF-r. Pri skúške sa použije špecifická protilátka proti fosforylovanému tyrozínovému zvyšku. Kolorimetrické signály sa generujú pomocou chrenovej peroxidázy, ktorá je konjugovaná s protilátkou.
4. Skúška na modele ekvivalentnom ľudskej koži
Zmes ľudských melanocytov a keratinocytov sa pestuje na rozhraní vzduch-kvapalina. Táto tkanivová kultúra vytvorí trojrozmernú štruktúru, ktorá histologický a mikroskopicky pripomienka epidermis ľudskej kože. Na povrch buniek sa aplikujú skúšané zlúčeniny, aby sa napodobilo topické podávanie liečiva. Bunky so zlúčeninami (10 μΜ) sa 3 dni inkubujú, potom dôkladne premyjú a lyžujú za účelom uskutočnenia skúšky s DOPA oxidázou.
5. Skúška s IL-1 (interleukínom-1)
Na hodnotenie účinku zlúčenín na sekréciu IL-1 v modelovom ekvivalente ľudskej kože je možné použiť skúšky IL-1 a ELISA (R&D systém). IL-1 a je prozápalový cytokin, ktorý sa podieľa na zápalu kože indukovanom UV žiarením.
6. Skúška in vivo
Na túto skúšku je možné použiť čierne alebo tmavo hnedé morčence s rovnomerne zafarbenou kožou. Zvieratám sa dvakrát denne, 5 dní v týždni, celkom 4 až 8 týždňov podáva skúšaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) (5 % v zmesi etanolu a propylén-glykolu v pomere 70 : 30) a kontrolné vehikulum. Pri tejto skúške sa vizualizuje depigmentácia kože pri použití 5 % 4-cyklohexylrezorcinolu alebo 5 % 4-cyklopentylrezorcinolu, ako skúšaných zlúčenín.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Teploty topenia uvádzané v príkladoch sú nekorigované. Spektrá protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie (IH NMR) boli namerané pre roztoky v DMSO-d6 a polohy pikov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm) smerom dole od tetrametylsilánu (TMS). Tvary pikov sú uvádzané pod nasledujúcimi skratkami: s -singlet, d - dubiet, t - triplet, q - kvartet, m - multiplet a b - široký.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
4-Cyklohexylrezorcinol
Rezorcinol (2,2 g, 20 mmol) a cyklohexanol (6,33 ml, 6 g, 60 mmol) sa suspendujú v 85 % kyseline polyfosforečnej (8 ml). Výsledná zmes sa 24 hodín zahrieva na 125 °C, keď TLC ukáže, že východiskové látky boli celkom spotrebované. Reakčná zmes sa ochladí a rozdelí medzi vodu (50 ml) a dietyléter (50 ml). Vodná vrstva sa odloží a organická vrstva sa extrahuje roztokom hydroxidu sodného (2 x x 50 ml, 2M). Bázický extrakt sa premyje éterom (3 x x 50 ml) a potom okyslí vodnou kyselinou chlorovodíkovou (120 ml, 2M). Organické zložky sa potom extrahujú do dietyléteru (2 x 50 ml), extrakt sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Hnedý olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a petroléteru (teplota varu 60 až 80 °C) v pomere 1 : 2, ako elučného činidla. Získa sa požadovaný produkt vo forme špinavobielej pevnej látky (1,7 g, 44 %).
'H NMR 250 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 - 1,34 (5H, m), 1,65
- 1,71 (5H, m), 2,67 - 2,75 (IH, m), 6,11 (IH, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,22 (IH, d, J = 2,4 Hz), 6,79 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,90 (IH, s), 9,00 (IH, s) M/Z (ES-ve) 191,5 (M-H).
Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 2
4-Cyklopentylrezorcinol
Titulná zlúčenina sa získa z cyklopentanolu a má formu bielej pevnej látky.
'H NMR (250 MHz, DMSO-dč): δ 1,34 - 1,75 (6H, m), 1,78 -1,88 (2H, m), 3,06 (IH, kvintet, J = 9,5 Hz), 6,12 (IH, dd, J = 2,4, 8,2 Hz), 6,22 (IH, d, J = 2,4 Hz), 6,83 (IH, d, J = 8,3 Hz), 8,91 (IH, s), 9,01 (IH, s) M/Z (ES-ve)
177.5 (M-l).
Príklad 3
4-( 1 -Metyl-1 -cyklopentyljrezorcinol
Titulná zlúčenina sa získa z 1-metylcyklopentanolu a má formu pevnej látky.
IH NMR (400 MHz, CDClj-MeOH): δ 1,31 (3H, s), 1,74 -
- 1,89 (4H, m), 1,94 - 2,03 (4H, m), 6,33 - 6,34 (IH, m), 6,39 (IH, dd, J = 2,5, 8,4 Hz), 7,10 (IH, m) M/Z (ES-ve)
191.6 (M-H).
Príklad 4
4-( 1 -Metyl-l-cyklohexyl)rezorcinol
Titulná zlúčenina sa získa z 1-metylcyklohexanolu a má formu oranžového oleja. Uvedené údaje sa týkajú zmesi konformérov v pomere 1:1.
'H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1,20 - 1,80 (9H, m), 1,97 (3H, s), 2,60 - 3,00 (IH, m), 6,10 - 6,14 (IH, m), 6,22 - 6,70 (IH, m), 6,67 - 6,85 (IH, m), 8,89 - 8,90 (IH, m), 8,98 - 9,02 (IH, m) M/Z (ES-ve) 411,6 (2M-H).
Príklad 5
4-Cykloheptylrezorcinol
Titulná zlúčenina sa získa z cykloheptanolu a má formu oranžového oleja. Uvedené údaje sa týkajú zmesi konformérov v pomere 1:1.
’H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1,30 - 1,80 (12H, m), 2,60 -2,90 (IH, m), 6,08 - 6,13 (IH, m), 6,20 - 6,22 (IH, m), 6,78 - 6,88 (IH, m), 8,86 - 8,87 (IH, m), 8,89 - 8,98 (IH, m) M/Z (ES-ve) 205,5 (M-H).
Príklad 6
4-Cyklooktylrezorcinol
Titulná zlúčenina sa získa z cyklooktanolu a má formu oranžového oleja. Uvedené údaje sa týkajú zmesi konformérov v pomere 1:1.
*H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1,20 - 1,80 (14H, m), 2,68 - 3,00 (IH, m), 6,09 - 6,15 (IH, m), 6,21 - 6,23 (IH, m), 6,73 - 6,84 (IH, m), 8,80 - 8,83 (IH, m), 8,90 - 9,00 (IH, m) M/Z (ES-ve) 219,6 (M-H).
Príklad 7
Výsledky zo skúšky in vi vo
Skúška sa vykonáva na účely stanovenia depigmentačného účinku 4-cyklohexylrezorcinolu a 4-cyklopentylrezorcinolu opísaným spôsobom (skúška in vivo). 5 % 4-cyklohexylrezorcinol a 5 % 4-cyklopentylrezorcinol, obidva v zmesi etanolu a propylénglykolu v pomere 70 : 30, sa oddelene aplikujú na uši čiernych morčencí. Depigmentácia sa stanoví odčítaním svetelnej odrazovosti neošetreného ucha od svetelnej odrazovosti ošetreného ucha. Ako vyplýva z údajov v ďalej uvedenej tabuľke, obidve skúšané kompozície začali znižovať pigmentáciu na ošetrovaných ušiach 3 týždne po začiatku ošetrovania. Depigmentačný účinok je reverzibilný a k čiastočnej pigmentácii opäť dochádza jeden týždeň po prerušení ošetrovania.
Tabuľka
Depigmentačný účinok vybraných zlúčenín3 4-cyklohexyl-rezorcinol:
Zviera čas ošetrovania (týždne) 1 týždeň
3 6 8,5 po ukončení ošetrovania
1A 13 8 6 «
1B 0 0 7 1
1C 14 14 19
ID 3 7 7 0
4-cyklopentylrezorcinol:
zviera čas ošetrovania (týždne) 1 týždeň po ukončení ošetrovania
3 6 8,5
3B 15 12 10 6
3C 9 9 18 w
3D 4 9 7 *
“Depigmentácia sa stanoví ako zmena svetelnej odrazovosti, ktorá sa vyráta ako rozdiel (svetelná odrazovosť ošetreného ucha) - (svetelná odrazovosť neošetreného ucha). Kladné hodnoty indikujú depigmentačný účinok. *eutanázia

Claims (12)

1. Topická farmaceutická kompozícia na zosvetľovanie kože alebo znižovanie jej pigmentácie a/alebo inhibiciu tyrozinázy u človeka, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje derivát rezorcinolu všeobecného vzorca (I)
OH kde
X predstavuje vodík; skupinu OR1, kde R1 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupinu OCOR2, kde R2 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylskupinu; halogén; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupinu SR3, kde R3 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; alebo skupinu NHR1, kde R1 má uvedený význam;
n predstavuje číslo 0 až 3; a prerušovaná čiara predstavuje prípadnú dvojnú väzbu; alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ; v množstve, ktoré je účinné na zosvetľovaní kože alebo znižovaní jej pigmentácie a/alebo na inhibiciu tyrozinázy; a farmaceutický vhodný nosič.
2. Kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že derivát rezorcinolu všeobecného vzorca (I) je 4-cyklohexylrezorcinol alebo 4-cyklopentylrezorcinol.
3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje prídavnú zložku zvolenú zo súboru pozostávajúceho zo slnečného filtra; resveratrolu alebo iného antioxidantu; kyseliny retinovej alebo jej derivátu; a kyseliny glykolovej, kyseliny trichlóroctovej alebo iného činidla na peeling kože.
4. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že je vo forme vodne alkoholického roztoku, emulzie typu olej vo vode, emulzie typu voda v oleji, emulzného gélu, dvojfázového systému, lotiónu, krému, mlieka, gélu, želé, pasty, masti, salves, masky, mikroguľôčok, nanoguľôčok alebo vezikulámej disperzie.
5. Použitie derivátu rezorcinolu všeobecného vzorca (I) definovaného v nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na zosvetľovanie kože alebo znižovanie jej pigmentácie a/alebo inhibiciu tyrozinázy u človeka.
6. Použitie podľa nároku 5, kde derivát rezorcinolu všeobecného vzorca (I) je 4-cyklohexylrezorcinol alebo 4-cyklopentylrezorcinol.
7. Použitie podľa nároku 5 alebo 6, kde liečivo je vo forme vodno alkoholického roztoku, emulzie typu olej vo
SK 284983 Β6 vode, emulzie typu voda v oleji, emulzného gélu, dvojfázového systému, lotiónu, krému, mlieka, gélu, želé, pasty, masti, salves, masky, mikroguľôčok, nanoguľôčok alebo vezikulámej disperzie.
8. Topická alebo transdermálna farmaceutická kompozícia na liečenie zápalových porúch u človeka, vyznačujúca sa tým, že obsahuje derivát rezorcinolu všeobecného vzorca (I) definovaný v nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné na liečenie takých porúch, a farmaceutický vhodný nosič.
9. Kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa t ý m , že derivát rezorcinolu všeobecného vzorca (I) je 4-cyklohexylrezorcinol alebo 4-cyklopentylrczorcinol.
10. Kompozícia podľa nároku 9, vyznačuj úca sa t ý m , že je vo forme vodno alkoholického roztoku, emulzie typu olej vo vode, emulzie typu voda v oleji, emulzného gélu, dvojfázového systému, lotiónu, krému, mlieka, gélu, želé, pasty, masti, salves, masky, mikroguľôčok, nanoguľôčok alebo vezikulámej disperzie.
11. Použitie derivátu rezorcinolu všeobecného vzorca (I) definovaného v nároku 1 alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie zápalových porúch u človeka.
12. Použitie podľa nároku 11, kde derivát rezorcinolu všeobecného vzorca (I) je 4-cyklohexylrezorcinol alebo 4-cyklopentylrezorcinol.
SK378-2000A 1997-09-23 1998-09-21 Topická farmaceutická kompozícia a použitie derivátu rezorcinolu na zosvetľovanie kože alebo znižovanie jej pigmentácie a/alebo inhibíciu tyrozinázy a topická alebo transdermálna farmaceutická kompozícia a použitie derivátu rezorcinolu na liečenie zápalových porúch SK284983B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5962597P 1997-09-23 1997-09-23
PCT/IB1998/001451 WO1999015148A1 (en) 1997-09-23 1998-09-21 Resorcinol derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3782000A3 SK3782000A3 (en) 2001-06-11
SK284983B6 true SK284983B6 (sk) 2006-03-02

Family

ID=22024176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK378-2000A SK284983B6 (sk) 1997-09-23 1998-09-21 Topická farmaceutická kompozícia a použitie derivátu rezorcinolu na zosvetľovanie kože alebo znižovanie jej pigmentácie a/alebo inhibíciu tyrozinázy a topická alebo transdermálna farmaceutická kompozícia a použitie derivátu rezorcinolu na liečenie zápalových porúch

Country Status (46)

Country Link
US (1) US6132740A (sk)
EP (1) EP0904774B1 (sk)
JP (2) JP3591763B2 (sk)
KR (1) KR100373996B1 (sk)
CN (1) CN1176647C (sk)
AP (1) AP857A (sk)
AR (1) AR012520A1 (sk)
AT (1) ATE235220T1 (sk)
AU (1) AU735716C (sk)
BG (1) BG64524B1 (sk)
BR (1) BR9803596A (sk)
CA (1) CA2247748C (sk)
CO (1) CO5070677A1 (sk)
CZ (1) CZ297669B6 (sk)
DE (1) DE69812519T2 (sk)
DK (1) DK0904774T3 (sk)
DZ (1) DZ2614A1 (sk)
EA (1) EA003576B1 (sk)
EG (1) EG23860A (sk)
ES (1) ES2192301T3 (sk)
GT (1) GT199800150A (sk)
HK (1) HK1028344A1 (sk)
HR (1) HRP20000168B1 (sk)
HU (1) HUP0003743A3 (sk)
ID (1) ID24084A (sk)
IL (2) IL134598A0 (sk)
IS (1) IS2280B (sk)
MA (1) MA26548A1 (sk)
MY (1) MY117805A (sk)
NO (1) NO327177B1 (sk)
NZ (1) NZ502797A (sk)
OA (1) OA11334A (sk)
PA (1) PA8459901A1 (sk)
PE (1) PE117299A1 (sk)
PL (1) PL195192B1 (sk)
PT (1) PT904774E (sk)
SA (1) SA98190724B1 (sk)
SI (1) SI0904774T1 (sk)
SK (1) SK284983B6 (sk)
TN (1) TNSN98176A1 (sk)
TR (1) TR200000782T2 (sk)
TW (1) TW585780B (sk)
UA (1) UA57106C2 (sk)
UY (2) UY25191A1 (sk)
WO (1) WO1999015148A1 (sk)
ZA (1) ZA988669B (sk)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
US6414037B1 (en) * 1998-01-09 2002-07-02 Pharmascience Pharmaceutical formulations of resveratrol and methods of use thereof
FR2777186B1 (fr) * 1998-04-10 2001-03-09 Oreal Utilisation d'au moins un hydroxystilbene dans une composition raffermissante
FR2777183B1 (fr) * 1998-04-10 2001-03-02 Oreal Utilisation d'au moins un hydroxystilbene dans une composition destinee a favoriser la desquamation de la peau et composition le comprenant
IL144850A0 (en) * 1999-03-22 2002-06-30 Pfizer Resorcinol derivatives
US6828460B2 (en) * 1999-03-22 2004-12-07 Pfizer Inc. Resorcinol derivatives
US6878381B2 (en) * 1999-03-22 2005-04-12 Pfizer, Inc Resorcinol composition
HN2000000033A (es) * 1999-03-22 2001-02-02 Pfizer Prod Inc Composicion de resorcinol
US20020034772A1 (en) * 1999-06-29 2002-03-21 Orlow Seth J. Methods and compositions that affect melanogenesis
IT1318425B1 (it) * 2000-03-24 2003-08-25 D B P Dev Biotechnological Pro Impiego del resveratrolo per il trattamento di eczema desquamativo,acne e psoriasi.
JP4615671B2 (ja) * 2000-04-20 2011-01-19 ポーラ化成工業株式会社 炎症存在下使用用のしわ形成又は皮膚の弾力喪失の防止剤
AU2001282399A1 (en) * 2000-09-11 2002-03-22 Pfizer Products Inc. Resorcinol derivatives
WO2002024613A2 (en) * 2000-09-21 2002-03-28 Pfizer Products, Inc. Resorcinol derivatives
US6514506B1 (en) * 2001-02-14 2003-02-04 Color Access, Inc. Whitening compositions containing ascomycete derived enzyme
WO2002087565A1 (en) 2001-05-02 2002-11-07 New York University Inhibition of pigmentation by inhibition of fatty acid synthase
US7125428B2 (en) 2001-05-25 2006-10-24 Wella Ag 1,3-Dihydroxybenzene derivatives and colorants containing said compounds
US6869598B2 (en) * 2002-03-22 2005-03-22 Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. Stabilization of sunscreens in cosmetic compositions
US6863897B2 (en) * 2002-03-22 2005-03-08 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Stabilization of resorcinol derivatives in cosmetic compositions
AU2003241393A1 (en) * 2002-05-09 2003-11-11 New York University Assay for melanogenesis
US7977049B2 (en) * 2002-08-09 2011-07-12 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for extending the life span and increasing the stress resistance of cells and organisms
US6852310B2 (en) * 2002-08-23 2005-02-08 Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
US20040109832A1 (en) * 2002-12-09 2004-06-10 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Di-substituted resorcinols as skin lightening agents
US7524485B2 (en) * 2002-12-12 2009-04-28 Unilever Home & Personal Care, Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
US6875425B2 (en) * 2002-12-12 2005-04-05 Unilever Home & Personal Care Usa Skin lightening agents, compositions and methods
CA2513949A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Warner-Lambert Company Llc Improved formulation for skin-lightening agents
US7338979B2 (en) * 2003-02-11 2008-03-04 Warner-Lambert Company Depigmentation agents
ATE405538T1 (de) * 2003-05-20 2008-09-15 Warner Lambert Co Depigmentierungsmittel
US20070009455A1 (en) * 2003-05-26 2007-01-11 Hyo-Jung Kim Whitening and antionxidative cosmetic composition containing resveratrol and method for preparing the same
JP2007530417A (ja) 2003-07-01 2007-11-01 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 細胞及び生物の寿命及びストレス応答を操作するための組成物
KR101038184B1 (ko) * 2003-07-08 2011-06-01 유니레버 엔.브이. 화장 활성물질의 제조 방법
JP2007527418A (ja) 2003-12-29 2007-09-27 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 肥満及びインシュリン耐性障害を治療又は防止するための組成物
US8017634B2 (en) 2003-12-29 2011-09-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders
US7300646B2 (en) * 2004-02-27 2007-11-27 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
ZA200609927B (en) 2004-05-28 2008-07-30 Unigen Pharmaceuticals Inc Diarylalkanes as potent inhibitors of binuclear enzymes
DE602004026647D1 (de) * 2004-09-14 2010-05-27 Ajinomoto Omnichem S A Topische zusammensetzungen mit phosphorylierten polyphenolen
JP5093998B2 (ja) * 2004-09-22 2012-12-12 大塚製薬株式会社 色素沈着予防又は改善剤
US20060210498A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Novel resorcinol derivatives for skin
US20060210497A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Novel resorcinol derivatives
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
JP5244400B2 (ja) * 2005-12-26 2013-07-24 株式会社林原 アルキルレゾルシノール配糖体とその製造方法並びに用途
WO2007077259A1 (en) * 2006-01-05 2007-07-12 Symrise Gmbh & Co. Kg Synergistic active preparations comprising diphenylmethane derivatives and further skin and/or hair lightening and/or senile keratosis reducing compounds
US7270805B1 (en) 2006-03-30 2007-09-18 Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
US7247294B1 (en) 2006-03-30 2007-07-24 Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
US7250158B1 (en) 2006-03-30 2007-07-31 Conopco, Inc. Skin lightening agents, compositions and methods
RU2428167C2 (ru) * 2006-06-19 2011-09-10 Курарей Ко., Лтд. Препарат для наружного нанесения на кожу, обладающий повышенной стабильностью
JP4990574B2 (ja) * 2006-07-13 2012-08-01 ポーラ化成工業株式会社 新規化合物及びそれを含有する皮膚外用剤
JP5132095B2 (ja) * 2006-07-13 2013-01-30 ポーラ化成工業株式会社 エマルション剤形の皮膚外用剤
DE102007038097A1 (de) 2007-08-13 2009-02-19 Merck Patent Gmbh Tyrosinaseinhibitoren
DE102007038098A1 (de) 2007-08-13 2009-02-19 Merck Patent Gmbh Tyrosinaseinhibitoren
WO2009064493A1 (en) * 2007-11-14 2009-05-22 New York University School Of Medicine Tricyclic compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof
WO2009064492A1 (en) * 2007-11-14 2009-05-22 New York University School Of Medicine Quinoline compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof
US20100040568A1 (en) * 2008-04-30 2010-02-18 Skinmedica, Inc. Steroidal compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof
WO2010005989A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-14 Edison Pharmaceuticals, Inc. Dermatological compositions with anti-aging and skin even-toning properties
KR101988329B1 (ko) * 2008-07-21 2019-06-12 유니젠, 인크. 일련의 피부-화이트닝(라이트닝) 화합물
US20100029784A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Hinman Andrew W Naphthoquinone compositions with anti-aging, anti-inflammatory and skin even-toning properties
FR2939135B1 (fr) 2008-12-02 2010-12-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
FR2939136B1 (fr) * 2008-12-02 2010-12-03 Galderma Res & Dev Nouveaux composes 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
FR2953834B1 (fr) 2009-12-10 2012-01-13 Galderma Res & Dev Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
JP4825921B1 (ja) * 2010-07-16 2011-11-30 株式会社 資生堂 ４−アルキルレゾルシノール誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤
US8772252B2 (en) 2011-01-27 2014-07-08 New York University Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof
CA2830993C (en) 2011-03-24 2019-07-02 Unigen, Inc. Compounds and methods for preparation of diarylpropanes
JP6313791B2 (ja) 2013-03-08 2018-04-18 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ 皮膚科学的使用のためのレゾルシノール化合物
RU2582215C1 (ru) * 2015-01-16 2016-04-20 Александр Ливиевич Ураков Способ обесцвечивания кожи в области кровоподтека
WO2017079905A1 (en) * 2015-11-10 2017-05-18 Henkel Ag & Co. Kgaa A cosmetic composition for skin brightening
CN109310599B (zh) 2016-06-15 2023-01-13 联合利华知识产权控股有限公司 用于增强烷基取代的间苯二酚的透皮递送的方法和化妆品组合物
CA3026566C (en) * 2016-06-30 2023-10-03 Symrise Ag Medicament and cosmetic composition comprising resorcinol derivatives
CA3069345A1 (en) * 2017-07-12 2019-01-17 Unilever Plc Skin composition booster oil
IT201700104536A1 (it) 2017-09-19 2019-03-19 Cmed Aesthetics Srl Prodotti topici con sistema bifasico
EP3996664A1 (en) 2019-07-12 2022-05-18 Unilever Global IP Limited Stabilization of resorcinol compounds in cosmetic compositions
CN114599340B (zh) * 2019-10-30 2024-04-30 陶氏环球技术有限责任公司 具有中空介孔二氧化硅纳米球的防晒组合物
CA3177115A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Unilever Global Ip Limited Stabilized cosmetic compositions with n, n'-diacetyl cystine
CN114315527B (zh) * 2021-12-29 2024-06-11 苏州博研医药科技有限公司 一种间苯二酚的制备方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1131200A (en) * 1966-06-06 1968-10-23 Fuji Photo Film Co Ltd Process for the production of polymer images by the polymerization of vinyl compounds
BE713299A (sk) * 1967-04-06 1968-08-16
US3933925A (en) * 1972-06-29 1976-01-20 Koppers Company, Inc. Hydrolysis of toluene diamines to produce methyl resorcinols
US4006218A (en) * 1974-07-08 1977-02-01 Johnson & Johnson Potentiated medicaments
DE2616479C2 (de) * 1976-04-14 1986-12-04 Brickl, Rolf, Dr., 7951 Warthausen Substituierte Fluoracylresorcine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel und Kosmetika
DE3127590A1 (de) * 1980-07-12 1982-08-12 Kozak, Pavel, 6600 Saarbrücken Mittel fuer die externe behandlung von hautkrakheiten
US4391827A (en) * 1980-09-08 1983-07-05 Pfizer Inc. 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor
US4526179A (en) * 1983-01-28 1985-07-02 Leonard Salesky Digital apical foramen locating apparatus
DE3604865A1 (de) * 1986-02-15 1987-08-20 Walter Dr Med Langbehn Haut-kosmetikum
JPH0651619B2 (ja) * 1988-05-09 1994-07-06 株式会社クラレ 美白剤
US4985157A (en) * 1989-05-01 1991-01-15 Mobil Oil Corporation Mixed alkoxylated alcohol-hydroquinone/resorcinol borates-antioxidants
US5059438A (en) * 1990-02-05 1991-10-22 Enzytech, Inc. Compositions and methods for inhibiting browning in foods using resorcinol derivatives
JPH054905A (ja) * 1990-10-31 1993-01-14 Pola Chem Ind Inc 化粧料
JP2875374B2 (ja) * 1990-10-31 1999-03-31 ポーラ化成工業株式会社 ニキビ用化粧料
JP2801960B2 (ja) * 1990-10-31 1998-09-21 ポーラ化成工業株式会社 頭髪化粧料
FR2679133B1 (fr) * 1991-07-17 1993-10-15 Oreal Utilisation de derives d'acides (2,5-dihydroxyphenyl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels dans la preparation d'une composition cosmetique ou dermatologique a action depigmentante.
EP0524439A1 (en) * 1991-07-24 1993-01-27 F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Novel cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and antifungal compositions containing these derivatives
SK280617B6 (sk) * 1992-01-16 2000-05-16 Hoechst Aktiengesellschaft Arylcykloalkylové deriváty, spôsob ich prípravy, f
CA2094465A1 (en) * 1992-04-23 1993-10-24 Pierre Andre Raymond Bruneau Cycloalkane derivatives
US5399785A (en) * 1992-08-05 1995-03-21 Nippon Paint Co., Ltd. Tyrosinase activity inhibitor
JPH0656641A (ja) * 1992-08-05 1994-03-01 Nippon Paint Co Ltd 化粧料
FR2704428B1 (fr) * 1993-04-29 1995-06-09 Oreal Utilisation de dérivés de la résorcine substitués en position(s) 4, 4 et 5 ou 4 et 6 dans des compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques à action dépigmentante.
FR2704753B1 (fr) * 1993-05-06 1995-06-30 Oreal Utilisation de derives de la 4-thio resorcine ou 4-thio 1-3-dihydroxybenzene, dans des compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques a action depigmentante.
GB9418762D0 (en) * 1994-09-16 1994-11-02 Bayer Ag Use of substituted cyclopentane-DI-and-triones
JP2790986B2 (ja) * 1995-02-27 1998-08-27 住友建設株式会社 橋脚の構築方法及び施工方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU735716B2 (en) 2001-07-12
EA200000251A1 (ru) 2000-08-28
KR100373996B1 (ko) 2003-02-26
UA57106C2 (uk) 2003-06-16
MY117805A (en) 2004-08-30
SA98190724B1 (ar) 2006-05-20
SI0904774T1 (en) 2003-10-31
AP857A (en) 2000-07-11
KR20010024217A (ko) 2001-03-26
BR9803596A (pt) 2000-04-25
NZ502797A (en) 2002-04-26
AU8994698A (en) 1999-04-12
US6132740A (en) 2000-10-17
PT904774E (pt) 2003-08-29
CN1270509A (zh) 2000-10-18
CA2247748C (en) 2002-07-02
AR012520A1 (es) 2000-10-18
CN1176647C (zh) 2004-11-24
MA26548A1 (fr) 2004-12-20
ES2192301T3 (es) 2003-10-01
HRP20000168A2 (en) 2000-08-31
ZA988669B (en) 2000-03-22
EA003576B1 (ru) 2003-06-26
TW585780B (en) 2004-05-01
IL170545A (en) 2010-04-29
NO327177B1 (no) 2009-05-04
DK0904774T3 (da) 2003-06-16
ID24084A (id) 2000-07-06
DE69812519T2 (de) 2003-12-11
CO5070677A1 (es) 2001-08-28
PE117299A1 (es) 1999-11-18
TR200000782T2 (tr) 2000-09-21
HRP20000168B1 (en) 2006-07-31
EP0904774A1 (en) 1999-03-31
NO20001473D0 (no) 2000-03-22
CZ297669B6 (cs) 2007-02-28
IS5376A (is) 2000-02-15
WO1999015148A1 (en) 1999-04-01
AP9801349A0 (en) 1998-09-30
BG104247A (en) 2000-11-30
HK1028344A1 (en) 2001-02-16
CA2247748A1 (en) 1999-03-23
DE69812519D1 (de) 2003-04-30
AU735716C (en) 2007-03-29
OA11334A (en) 2003-12-10
IS2280B (is) 2007-09-15
ATE235220T1 (de) 2003-04-15
HUP0003743A2 (hu) 2001-04-28
CZ20001037A3 (cs) 2001-02-14
JP2004210799A (ja) 2004-07-29
JP3591763B2 (ja) 2004-11-24
DZ2614A1 (fr) 2003-03-01
GT199800150A (es) 2000-03-15
NO20001473L (no) 2000-03-22
IL134598A0 (en) 2001-04-30
EP0904774B1 (en) 2003-03-26
UY25550A1 (es) 2000-02-23
PL339551A1 (en) 2000-12-18
HUP0003743A3 (en) 2006-02-28
UY25191A1 (es) 2001-08-27
TNSN98176A1 (fr) 2005-03-15
SK3782000A3 (en) 2001-06-11
BG64524B1 (bg) 2005-06-30
PL195192B1 (pl) 2007-08-31
EG23860A (en) 2007-11-18
PA8459901A1 (es) 2000-05-24
JPH11152203A (ja) 1999-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284983B6 (sk) Topická farmaceutická kompozícia a použitie derivátu rezorcinolu na zosvetľovanie kože alebo znižovanie jej pigmentácie a/alebo inhibíciu tyrozinázy a topická alebo transdermálna farmaceutická kompozícia a použitie derivátu rezorcinolu na liečenie zápalových porúch
ES2241580T3 (es) Composicion de resorcinol.
MXPA98007778A (en) Derivatives of resorci
MXPA01009546A (en) Resorcinol composition
KR20030011980A (ko) 스틸벤 유도체를 유효성분으로 포함하는 과색소 침착치료용 의약 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100921