SA98190724B1 - مشتقات ريزورسينول Resorcinol Derivatives - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق هذا الاختراع باستعمال مشتقات معينة من ريزورسينول resorcinol كعوامل مبيضة للون البشرة skin lightening agents.

Description

: الا بسم الله الرحمن الرحيم مشتقات ريزورسينول ‎RESORCINOL DERIVATIVES‏ الوصف الكامل خلفية الإختراع:- يتعلق هذا الاختراع باستعمال مشتقات ريزورسينول ‎resorcinol‏ معينة كعوامل تفتيح لون البشرة ‎.skin lightening agents‏ تستعمل عبارتي "عوامل تفتيح لون البشرة ‎"lightening agent‏ و "عوامل إزالة الصبغات أو البقع ‎"depigmentation agent‏ بطريقة تبادلية ‎login Lad interchangeably‏ أي بدلا من بعضهما في خلال هذا الوصف. يظهر لون الجلد في الإنسان من جراء سلسلة معقدة من العمليات الخلوية التي تتم في خلال مجموعة ‏ موحدة ‎WDA Ga‏ المسماة . "ميلاتوسيتس ‎melanocytes‏ أو ميلانوسيتات ‎Melanocytes‏ وتقع الميلانوسيتات في الجزء السفلي من البشرة؛ وتنحصر وظيفتها في تخليق ‎٠‏ صبغات؛ ميلانين ‎melanin‏ تعمل على حماية الجسم من التأثيرات الضارة للأشعة فوق البنفسجية. ‎Lede‏ يعرض الجلد ‎AiO‏ فوق البنفسجية؛ كتلك الموجودة في ضوء الشمس؛ وتعمل الميلانوسيتات على زيادة تخليقها للميلانين ‎melanin‏ ويترسب الميلانين في الميلانوسومات 05065 وهي حويصلات تتواجد في خلال الخلية. وتفرز الميلانوسومات ‎melanosomes‏ ‏من الخلية وتحمل إلى سطح الجلد بواسطة الكيراتينوسيتات ‎Keratinocytes‏ تلك التي تدخل ‎vo‏ الميلانوسومات ‎melanosomes‏ المحتوية على الميلانين 010ة261. والنتيجة النهائية أن الطبقات المرئية من الجلد تبدي لونا بنيا يعرف باسم ‎Tan"‏ سمرة الشمس". علما بأن قتامة اللون الملحوظ في الجلد تكون متناسبة مع كمية الميلانين المخلق بواسطة الميلانوسيتات وينقل إلى الكيراتينوسيتات ‎keratinocytes‏ ‏والميكانيكية . ‎A) mechanism‏ يتم بواسطتها ‏ تكون ‏ صبغة ‎dal‏ وتسمى ‎٠‏ بالميلانونوجينييمس ‎melanogenesis‏ " أي توليد الميلانين ‎melanin‏ تكون معقدة بصفة خاصة كما وأنها تتضمن تخطيطيا على المراحل الأساسية التالية : ‎Tyrosine—L-Dopa — Dopaquinone — Dopachrome — Melanins‏ ‎AO‏ ‎AN‏

ا ويحفز التفاعل الأول والثاني في هذه السلسة بواسطة أنزيم تيروسيناز 105186 وينشط أنزيم التيروسيناز 080858 بواسطة تأثير الهرمون المنشط للميلانوسيت أو الأشعة فوق البنفسجية للحصول على الميلانين المتكون أخيرا على شكل كروماتيزم ‎chromatism‏ في الجلد. ولقد تبين أن المادة لها تأثير مزيل للبقع الصبغية السوداء إذا عملت مباشرة على حيوية الميلانوسيتات الموجودة على البشرة حيث يحدث عادة تكوين الميلانين و/أو إذا تداخلت مع واحدة من المراحل في التخليق الحيوي للميلانين. كما أن المركبات الفعالة التي تستخدم في الطرق المتعددة والتركيبات المختلفة في هذا الاختراع تعمل على تثبيط التيروزيناس ‎tyrosinase‏ وبالتالي تثبط أو تخفض من التخليق الحيوي للميلانين. هناك حاجة ملحة للعوامل. التي تمكن مواقع الترسيب المكتسبة مثل البقع أو النمش من ‎٠‏ استعادة لون الجلد العادي. ولهذا الغرض؛ تطور العديد من العوامل والطرق وعرضت في الأسواق. ومن أمثلة تلك الطرق نجد )1( طريقة تعطي فيها فيتامين © ‎L-)‏ ‎(ascorbic acid‏ له قدرة جيدة على التخفيض وذلك بتناوله عن طريق غير الجهاز الهيضمي بكميات كبيرة. (ب) طريقة يعطى فيها الجلوتاثيون ‎glutathione‏ عن طريق غير الجهاز الهضمي؛ (ج) طريقة يعطى فيها فوق الأكسيد ‎hydrogen peroxide Jie (peroxide)‏ ‎ve‏ وفوق اكسيد الزنك ‎sodium peroxide «zinc peroxide‏ .وما يشبه ذلك الذي يعتقد أن له تأثير مبيض للميلانين. (د) طريقة يعطى فيها موضعيا فيتامين © أو سيستين ‎cysteine‏ على شكل مرهم؛ كريم؛ دهان أو ما يشبه ذلك. ولكن فيتامين © له مشكلة بالنسبة لثباته فيصبح غير ثابت في المجموعات المحتوية على الماء التي يمكن ان تسبب في تغيرات الرائحة واللون. كما أن مركبات الثيول ‎(ie Thiol‏ الجلوتاثيون ‎glutathione‏ والسيستين ‎cysteine‏ لا تبدي تأثير مرضي مزيل ‎vs‏ للصبغات حيث أن التطوير في هذه الحالة يكون بطيئا للغاية. والمواد في استخدامها على نطاق أوسع؛ في الوقت الحالي؛ كمزيلات للبقع الصبغية هيء بصفة خاصة؛ الهيدروكينون ‎Hydroquinone‏ ومشتقاته. وبالأخص اثيراته ‎Jie‏ اثير أحادي مثيل ‎monomethyl ether‏ هيدروكينون ‎Hydroquinone‏ وهذه المركبات عندما تكون ‎Aled‏ تكون معروفة بإنها تنتج تأثيرات جانبية يمكن أن تكون خطيرة. كما أن الهيدروكينون ‎«Hydroquinone‏ ‎vo‏ الذي ينحصر استعماله بتركيز ‎(PY‏ يكون حساسا وسيما للميلانوسيت ‎-melanocyte‏ ‏م ./

ديه تشير البراءة الأمريكية رقم 55731974 إلى استرات دهنية معينة من الهيدروكينون ‎Hydroquinone‏ التي لها فاعلية ‏ جيدة وتكون ‎J‏ حساسية وأكثر ‎Ul‏ من الهيدروكينون ‎Hydroquinone‏ ويشير طلب البراءة الياباني رقم ‎a/AT‏ 7790 إلى مشتقات هيدروكينون ‎Hydroquinone‏ أخرى ليس لها عيوب الهيدروكينون ‎Hydroquinone‏ ولكن لها كفاءة ضعيفة نسبيا. وتشير البراءة الأمريكية 4438 بمشتقات10عة ‎carboxylic‏ التصعط2,5-21700:70 كعوامل مزيلة للبقع الصبغية في الجلد. كما أن طلب البراءة الأوربي رقم ‎TOIT‏ إلى مشتقات ريزورسينول معينة كمثبطات لأنزيم التيروسيناز وعوامل مزيلة للبقع الصبغية في الجلد. ‏هذا مع العلم بأن استعمال العوامل الموضعية المزيلة للصبغات التي يكون لها قدرة جيدة‎ ١ ‏وغير ضارة تكون مرغوبة بصفة خاصة لعلاج ما يلي : التكوين الصبغي المفرط الذي تسبيه‎

Wl ‏التي تحدث‎ idiopathic melasma ‏الفاعلية العالية للميلانوسيت؛ مثل اسوداد الجلد دون سبب‎ estrogen ‏أو ثانويا لمنع الحمل بالاستروجين‎ (Chloasma ‏أو‎ dead ‏أثناء الحمل (قناع‎ ‏البروجستيرون 008651©006؛ التكوين المفرط للبقع الصبغية التي تسببها الفاعلية العالية للبنيجن‎ .benign melancytic (ums sol yo والتكاثر ‎Jue‏ نمش الشيخوخة ‎lentigo senilis‏ أو بقع الكبد ‎diver spots‏ وفرط تكوين البقع الصبغية مثل الحساسية الضوئية الضارة وأثار الجروح وأشكال معينة من ‎Lang)‏ الفم البيضاء مثل البهاق حيث أنه؛ إذا لم يمكن إعادة تكوين الجلد المصاب؛ فإن المناطق المتبقية من الجلد العادي يزال منها البقع لكي يتواجد لون أبيض متجانس على الجلد كله. 7 ومشتقات الريزرسينول ‎resorcinol‏ ذات الصيغة ‎١‏ المذكورة بعد ذلك ويستعمل في عدة طرق وتركيبات لهذا الاختراع؛ تكون مفيدة في علاج الأمراض الجلدية المذكورة وكذلك حالات الأمراض الجلدية الأخرى»؛ التي يشار إلى بعض منها بعد ذلك في هذا الوصفء والتي يحتاج إليها الشخص المراد علاجه؛ لأغراض طبية أو تجميلية؛ ولتبييض اللون أو خفض البقع الصبغية للجلد طبقا للحالة التي حدثت بسببها.

Jie ‏مفيدة في علاج حالات الألتهاب‎ ١ ‏ذات الصيغة‎ resorcinol ‏وتعتبر مشتقات الريزرسينول‎ ve acne ‏الصدفية. وحب الشباب‎ 585

Avo

الوصف العام للاختراع : يتعلق الاختراع باستعمال 26807010015 ‎4-cydoalkyl‏ لها الصيغة ‎OH‏ ‎N‏ ‎OH‏ ‏حم ‏ري ‎X‏ ‏حيث ‎X‏ يمثل ‎ORI hydrogen‏ « حيث 181 يمثل ‎(C1-C6) alkyl hydrogen‏ أي به من ‎13-١‏ ذرات كربون أو ‎OCOR2 caryl —(C1-C6) alkyl‏ حيث ‎alkyl Jia R2‏ ‎C1-) alkyl (C1-C6) alkyl <halogen «phenyl J aryl —(C1-C6) alkyl « (C1-C6)‏ ‎aryl —(C6‏ ؛ ‎SR3‏ حيث ‎R3‏ تمثل هيدروجين؛ ‎-(C1-C6) alkyl J (C1-C6) alkyl‏ ‎aryl‏ أو 111181 حيث 1 لها نفس التعريف السابق. 8 تساوي صفر إلى ؟؛ ‎١‏ الخط المتقطع يشير إلى رابطة مزدوجة اختيارية عند ذلك الموضع. ويتعلق هذا الاختراع أملاح بالإضافة لحامض وقاعدية مقبولة صيدليا من المركبات ذات الصيغة 1. مع العلم بأن الأحماض التي تستعمل لتحضير أملاح بالإضافة لحامض مقبولة صيدليا من المركبات القاعدية المذكورة موضوع هذا الاختراع هي تلك التي تكون أملاح بالإضافة لحامض غير سامة. ‎vo‏ أي الأملاح المحتوية على انيونات مقبولة صيدلياء مثل أملاح ‎hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate,‏ ‎acid phosphate, acetate, liactate, citrate, acid citrate, tartrate, bitartrate, succinate.‏ ‎maleate, fumarate, gluconate, saccharate, benzoate, methanesulfonate,‏ ‎ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoate [i.e. 1,1-‏ ‎methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate)] salts.

Y.‏ وتتضمن عبارة "الكيل ‎alkyl‏ المستخدمة هناء ما لم ‎Sy‏ غير ذلك؛ ‎Je‏ شقات ‎hydrocarbon‏ أحادي التكافؤ مشبع به أجزاء مستقيمة؛ متفرعة أو حلقية أو اتحاد منها. ‎AeO‏

-- وتشير عبارة "اريل ‎"aryl‏ المستخدمة في هذا الوصف إلى ‎phenyl‏ أو ‎naphthyl‏ مستبدل اختياريا ببديل واحد أو أكثر؛ ويستحسن من صفر إلى أثنين بديل؛ ويختار كل على حدة من ‎C1-) alkyl] «{C1-C6) alkylamino «amino )01-06( alkoxy )01-06( alkyl halogen‏ ‎trifluoromethyl «cyano «nitro «amino [di~ (C6‏ وتشير عبارة "بديل واحد أو أكثر" المستخدم في هذا الوصف إلى عدد من البدائل التي تساوي من واحد إلى عدد أقصى من البدائل الممكنة التي تعتمد على عدد مواقع الترابط المتاحة. 'و ‎"halogen‏ كما هو مستخدم هناء يشير ما لم يذكر غير ذلك إلى ‎fluoro «chloro‏ ‎«bromo‏ 1000. ومن أمثلة التجسيمات الأكثر تحديدا في هذا الاختراع نجد : © أ) مركبات لها الصيغة ‎١‏ التي فيها ترتبط رابطة فردية بذرتي الكربون عند الخط المتقطع. ض ب) مركبات لها الصيغة ‎١‏ التي فيها 0 تساوي واحد. =( مركبات لها الصيغة ‎١‏ التي ‎X led‏ يمثل ‎hydrogen‏ ‏د) مركبات لها الصيغة ‎١‏ التي فيها ‎hydrogen Jie X‏ « مثيل ‎ethyl § methyl‏ ه) مركبات لها الصيغة ‎١‏ التي فيها © تساوي صفر. 5 و) مركبات لها الصيغة ‎١‏ التي فيها « تساوي اثنان. ز) مركبات لها الصيغة ‎١‏ التي فيها ‎X‏ يمتل ‎benzyloxy‏ ‏في تجسيم مفضل يكون مركب الصيغة ‎١‏ هو ‎4-cyclohexylresorcinol‏ أو -4 ‎.cyclopentylresorcinol‏ ‏ويتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيب صيدلي موضعي لتبييض الجلد أو خفض تكوين البقع © الصبغية في الجلد عند الانسان؛ ويتضمن كمية من مركب له الصيغة ١؛‏ أو ملح منه مقبول صيدليا يكون له فاعليته في تبييض الجلد أو خفض التكوين الصبغي في الجلد؛ ومادة حاملة مقبولة صيدليا. يتعلق هذا الاختراع ‎Lad‏ بطريقة لتثبيط أنزيم التيروسيناز ‎tyrosinase‏ في الإنسان؛ متضمنة تعاطي الإنسان المذكور كمية فعالة مثبطة للتيروسيناز ‎tyrosinase‏ من مركب له الصيغة ‎٠‏ أو ملح منه مقبول صيدليا. ‎Avo‏

اها ويتعلق الاختراع الحالي أيضا بتركيب موضعي أو عبر الجلد لعلاج حالات الالتهاب مثل حب الشباب والصدفية 25630515 في الإنسان متضمن على كمية من المركب ذي الصيغة ‎١١‏ أو ملح منه مقبول صيدليا له فاعليته في علاج تلك الحالات؛ مع مادة حاملة مقبولة صيدليا. ويتعلق هذا الاختراع أيضا بطريقة لعلاج الحالات الالتهابية ‎Jia‏ الصدفية وحب الشباب في ‎colle‏ متضمنة على إعطاء الإنسان المذكور كمية من مركب له الصيغة )0 أو ملح منه مقبول صيدليا له فاعليته في علاج تلك الاضطرابات. ويتعلق هذا الاختراع أيضا بتركيب صيدلي موضعي أو عبر الجلد لعلاج حالات الالتهاب ‎Jie‏ حب الشباب؛ والصدفية في الإنسان متضمن كمية فعاله مثبطة لأنزيم التيروسيناز من مركب له الصيغة ١؛‏ أو ملح منه مقبول صيدليا ومادة حاملة مقبولة صيدليا. كما أن هذا الاختراع يتعلق أيضا بطريقة لعلاج حالات الالتهاب ‎Jie‏ الصدفية ‎psoriasis‏ ‏وحب الشباب في ‎(lady)‏ متضمنة تعاطي الإنسان كمية فعالة مثبطة للتيروسيناز ‎tyrosinase‏ من مركب له صيغة ‎١‏ أو ملح منه مقبول صيدليا. يمكن أن يحتوي المركب ذو الصيغة ‎١‏ على مراكز شيرال (كلابية) وبالتالي يمكن أن يتواجد على أشكال مختلفة اينانثيوميرية ‎enantiomeric‏ ودايستيريوميرية ‎.diastereomeric‏ ‎١‏ ويتعلق الاختراع بجميع الايزوميرات ‎isomers‏ الضوئية وجميع الايزوميرات ‎isomers‏ المجسمة ذات الصيغة أو مخاليط منهاء وجميع التركيبات الصيدلية وطرق العلاج السابق ذكرها التي تحتوي عليها أو تستخدمها على التوالي. وتشمل الصيغة ‎١‏ أعلاه على مركبات ‎Allee‏ لتلك المذكورة في حقيقة الأمر نجد أن واحدا أو أكثر من ‎carbon chydrogen‏ أو أية ذرات أخرى تستبدل بنظائر منها. ويمكن أن تكون تلك © المركبات مفيدة كأدوات للفحص والتشخيص في الدراسات الصيدلية الحركية الخاصة بالتجدد الخلوي (الايضي أو الميتابوليزم) وفي التجارب المرتبطة بها. الوصف التفصيلي : يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة ‎١‏ كما يذكر في مخطط التفاعل التالي. وما لم يذكر غير ‎«ly‏ ‏أن ‎RARER 0X‏ والصيغة التركيبية ‎١‏ في مخططات التفاعل والمناقشات التالية لها نفس التعريف ‎Yo‏ السابق. مخطط ‎١‏ ‎OH OH oH‏ ‎PPA 0‏ >“ + 3 ‎OH‏ َم ‎Aso OH Ca TT‏

سيل -- الوصف التفصيلي : يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة ‎١‏ كما يذكر في مخطط التفاعل التالي. وما لم يذكر غير ذلك؛ أن ‎pall yRARZR DX‏ التركيبية ‎١‏ في مخططات التفاعل والمناقشات التالية لها نفس التعريف السابق. هه مخطط ‎١‏ ‎OH OH oH‏ ‎Qc Gm‏ ‎OH ( a OH =‏ اه )0 ‎X‏ ‎I‏

‏مخطط ؟‎ ore 0 PG

IX

+ A hod : 0. ‏ل‎ 2 ‏إَ‎ ORG No 8 55 06

Br 2 (4) { In 2) (3) a

OH ‏6م08 6م‎ © © ّ OH ‏يووا سم‎ 7 08 0 ) Ch ©.

HO wot ‏الح‎ pot ‏طاح‎ ‎i (6) (5) (X = hydroxy) ¥

OH

XN

=

OH

7 (a

HO

(X = hydroxy)

A «0

١و‎ ٍ ! + 1. 82600 > j (5) or (6) — Lo 2. Deprotection | OH ah (a 1. RI R20CO™ ‏سك‎ ‎| 2. Deprotecticn ' (X=0COR?)

OH

Co _ : OH

On

RIO

(X= OR"

AO

مخطط ¢ ‎OPG 9 H‏ 0 > —_— ‎SAN‏ 2 بت )6( ‎or‏ )5( ‎OH‏ | 2-6 ‎SA In‏ ‎Lo ~™‏ ‎(X=haiogen)‏ )7( ‎"NHR?‏ .1 ‎1.-SR3‏ ‎Deprotection‏ .2 ‎Deprotection‏ .2 | . : 2 ‎H OH‏ 0 : ْ ‎GC‏ اي = = ‎oH SAA OH‏ ~ ‎ie 0‏ ‎R3S Ca R'NH wn‏ ‎i !‏ ‎(X = SR?) (X = NHR")‏ ‎maa‏ مخططات التفاعل من ‎١‏ إلى 4 الطرق المختلفة لتخليق المركبات ذات الصيغة ‎١‏ ‏بالإشارة إلى ‎Ohad‏ يمكن تكوين المركبات ذات الصيغة ‎١‏ بواسطة تسخين © الريزورسينول مع الكانول حلقي مناسب له الصيغة ‎)١(‏ باستخدام ‎polyphosphoric acid (PPA)‏ أو أي عامل حفاز حامضي مناسب أخر. وعندما يستعمل ‎PPA‏ يفضل أن يجرى التفاعل باستخدام من ‎١‏ إلى ثلاث مكافئ من كحول في ‎PPA‏ تطيف عند درجة حرارة تتراوح من حوالي ١٠٠ثم؛‏ حوالي ‎SVT‏ ‏بالإشارة إلى المخطط 7؛ يمكن الحصول على مادة البداية ذات الصيغة ‎Vo‏ بواسطة الحماية ‎٠‏ 001ل4-00000680 المتاح تجاريا. ومجموعات الحماية ‎(PG)‏ المناسبة هي ‎«(CH3) methyl‏ ‎«((CH2C6H5) benzyl‏ ويمكن إدخالها بواسطة الطرق المعروفة لذوي الخبرة في هذا المجال . ‎Died‏ يمكن الحصول على مركبات محمية ب ‎methyl‏ و ‎benzyl‏ بو ‎ada‏ الكلة -4 ‎AO‏

١7

‎bromoresorcinol‏ بمكافئ من ‎methyl iodide‏ أو ‎benzyl bromide‏ على التوالي» وخمس

‏مكافئات من ‎benzyl bromide‏ في مذيب خلون عند درجة حرارة الغرفة تقريبا. والمركبات ذات الصيغة العامة (7) تعتبر معروفة ويمكن الحصول عليها باستخدام طرق معروفة لذوي الخبرة في هذا المجال. ويمكن الحصول على المركبات ذات الصيغة (؛) بواسطة ‎٠‏ تفاعل المركبات ذات الصيغة (7) ‎lly‏ التي لها الصيغة (؟) تحت ظروف ‎Heck‏ وبالتحديد يمكن إجراء تفاعل ‎Heck‏ باستخدام ‎palladium (II) acetate‏ (مسول واحد في ‎(All‏ ‎triphenylphosphine‏ )7 مول في الماثة) و ‎triethylamine‏ (مكافئ واحد)؛ ثم تسخين مخلوط التفاعل في مذيب مناسب (مثل ‎(DMF) N,N-dimethylformamide‏ عند درجسة حرارة من حوالي 80م إلسى حوالي ١7٠تم.‏ كما ان اختزال المركبات ذات الصيغة )£(

‎| ‏المناظرة ذات الصيغة‎ allylic ‏يعطي كحولات‎ (isobutyl)aluminum hydride (DIBAL-H) ٠ ia (0) ‏للكحولات ذات الصيغة‎ Hydrogenolysis ‏كما أن التحليل الهميدروجيني‎ (2) ‏عند‎ ethanol ‏في‎ aad - ‏على‎ — palladium ‏باستخدام غاز الهيدروجين وعامل حفاز معدني مثل‎ ‏التي يمكن عندئذ إزالة الحماية منها‎ oT) ‏درجة حرارة الغرفة؛ يعطي مشابهات مشبعة لها الصيغة‎ ‏التي فيها‎ ١ ‏المناظرة التي لها الصيغة‎ resorcinols ‏تحت ظروف مناسبة لإعطاء الريزورسينولات‎ ‏ذات‎ allylic ‏وعلى البديل من ذلك؛ نجد أن إزالة الحماية المماظة لكحصولات‎ hydroxy ‏يمثل‎ 6 ‏يمثل‎ X ‏التي فيها‎ ١ ‏المناظرة ذات الصيغة‎ resorcinols ‏الصيغة (5) تعطي الريزورسينولات‎

‎hydroxy

‏بالإشارة إلى مخطط ‎oF‏ نجد أن أستره المركبات ذات الصيغة )0( أو )1( ب ‎acyl‏ ‏56 مناسب ‎(R2COCL)‏ تحت ظروف مناسبة هي عملية معروفة لذوي الخبرة في هذا © المجال؛ يلي ذلك عملية مناسبة لإزالة ‎ulead)‏ معطيا ذلك المركبات المناظرة ذات الصيغة ‎١‏ التي فيها ‎X‏ يمثل 000182. فمثلا يمكن أن تتم الاسترة بواسطة تفاعل كحول له الصيغة )0( أو (6) بمكافئ واحد من ‎acyl chloride‏ ومكافئ واحد من ‎triethylamine‏ في ‎dichloromethane‏ عند

‏درجة حرارة الغرفة تقريبا. ْ كما أن الكلة ‎Alkylation‏ المركبات ذات الصيغة (*) أو )1( ‎alkyl iodide (RID)‏ في ‎Yo‏ وجود قاعدة (باستخدام؛ ‎Sle‏ مكافئ واحد من هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ وعامل الالكلة ‎alkylating‏ المطلوب على شكل ‎bromide «chloride‏ أو ‎«alkyl iodide‏ في ‎tetrahydrofuran‏

‎Ado

ال ‎(THF)‏ عند حوالي درجة حرارة الارتجاع)؛ باستخدام الطرق المناظرة ذات الصيغة التي فيها ‎X‏ ‎ia‏ 081 . بالإشارة إلى المخطط ‎of‏ نجد أن تحويل وظيفة الكحول في المركبات ذات الصيغة )0( أو )3( إلى مجموعة مهاجرة مناسبة (1)؛ مثل ‎cmesylate‏ يعطي المركبات المناظرة ذات الصيغة د ‎Vv)‏ ويمكن أن يتم تكوين ‎mesylate‏ باستخدام مكافئ واحد من ‎mesyl chloride‏ ومكافئ واحد من ‎triethylamine‏ في ‎dichloromethane‏ عند حوالي درجة حرارة الغرفة. كما الازاحة ‎Died) thioalkoxide‏ بواسطة تفاعل المركب ذي الصيغة (7) مع ‎lithium‏ مناسب أو ‎sodium thioalkoxide‏ في ‎THF‏ عند درجة حرارة الارتجاع) ؛ ثم بعد ذلك إزالة الحماية باستخدام الطرق المناسبة المعروفة جيدا لذوي الخبرة في هذا المجال؛ تودي إلى المركبات المناظرة ذات ‎٠‏ الصيغة ‎١‏ التي فيها ‎X‏ يمثل ‎SRI‏ وعلى البديل؛ نجد أن الإزاحة بامين؛ فمثلا؛ بواسطة تفاعل المركبات ذي الصيغة (7 ) مع مكافئ واحد من أمين مناسب له الصيغة ‎RINH2‏ في ‎THF‏ عند درجة حرارة الارتجاع؛ ثم يليه إزالة الحماية؛ تعطي المركبات المناظرة ذات الصيغة ‎١‏ التي فيها ‎X‏ يمثل ‎NHRI‏ ‏ويمكن الحصول على مركبات ذات الصيغة ‎١‏ التي فيها ‎halogen die X‏ من المركبات ‎ve‏ المناظرة ذات الصيغة ‎(V)‏ بواسطة الإزاحة ‎halide‏ معدن مناسب ثم إزالة الحماية بعد ذلك باستخدام طرق مناسبة معروفة لذوي الخبرة في هذا المجال. والمركبات ذات الصيغة ‎١‏ التي تكون قاعدية في طبيعتها تكون قادرة على تكوين أنواع عديدة من أملاح مختلفة مع أحماض غير عضوية وعضوية متعددة. ومع أن تلك الأملاح يجب أن تكون مقبولة صيدليا لتعاطيها للحيوانات؛ ألا أنها غالبا ما تكون مرغوبة عمليا للعزل المبدئي © المركب له الصيغة ‎١‏ من مخلوط التفاعل كملح غير مقبول صيدليا ثم يحول ببساطة الأخير إلى مركب قاعدي حر بواسطة المعالجة بمفاعل قلوي ويحول القاعدة الحرة الأخيرة بعد ذلك إلى ملح بالإضافة لحامض مقبول صيدليا. وتحضر الأملاح بالإضافة لخامض من المركبات القاعدية الفعالة بواسطة معالجة المركب القاعدي بكمية مكافئة تماما من حامض معدني أو عضوي مختار في وسط مذيب مائي أو في مذيب عضوي مناسب؛ ‎methanol Jie‏ أو ‎ethanol‏ وعند التبخير بعناية ‎ve‏ للمذيب؛ يمكن بسهولة الحصول على الملح الصلب المطلوب. ‎Avo‏

و١‏ كما أن تلك المركبات ذات الصيغة ‎١‏ التي تكون حامضية في طبيعتها قادرة على تكوين أمرح قاعدية مع ‎cations‏ عديدة مقبولة صيدليا. والأمثلة لتلك الأملاح تشمل أملاح معدن قلوي وأملاح معدنية أرضية قلوية وبالأخص أملاح ‎sodium‏ و ‎potassium‏ ويمكن تحضير تلك الأملاح بواسطة عمليات معروفة. كما أن القواعد الكيميائية التي تستعمل كمفاعلات لتحضير الأملاح ‎oo‏ القاعدية المقبولة صيدليا في هذا الاختراع هي تلك التي تكون أملاح قاعدية غير سامة مع المركبات الحامضية ذات الصيغة ‎.١‏ وتشمل تلك الأملاح القاعدية الغير سامة على تلك المشتقة من كاتيونات مقبولة صيدليا مثل ‎«potassium «sodium‏ صستعلم ‎zl emagnesium‏ ويمكن بسهولة تحضير تلك الأملاح بواسطة معالجة المركبات الحامضية المناظرة بمحلول مائي محتوي على ‎cations‏ المطلوبة المقبولة صيدلياء ثم تبخير المحلول الناتج حتى الجفاف؛ ويستحسن تحت 1 ضغط منخفض. وعلى البديل من ذلك؛ يمكن أيضا أن تحضر بواسطة خلط محاليل ‎alkanolic‏ منخفضة من المركبات الحامضية و ‎alkoxide‏ المعدني القلوي المطلوب سوياء ثم تبخير المحلول الناتج حتى الجفاف؛ كما سبق ذكره. وفي أي حالة؛ يستحسن استخدام كميات قياسية من المفاعلات من أجل ضمان إتمام التفاعل وحصيلة قصوى من النواتج النهائية المطلوبة. وتعتبر المركبات ذات الصيغة ‎١‏ وأملاحها المقبولة صيدليا (المسماة فيما بعد ‎CLS ally‏ ‎vo‏ الفعالة المستخدمة في هذا الاختراع) مفيدة في علاج حالات تكوين البقع الصبغية في الإنسان؛ وتشمل ‎Lentigines‏ مولدات النمش الشمسية والبسيطة (بما فيها البقع التي تحدث عند الشيخوخة/ بسبب الكيد) إسوداد الجلد ‎.chloasma [melasma‏ وفرط تكوين البقع بعد الالتهاب. وتلك المركبات تقال من معدلات الميلانين ‎melanin‏ في الجلد بواسطة تثبيط إنتاج الميلانين ‎amelanin‏ سواء هذا الأخير ينتج تكوينيا أو استجابة للأشعة © فوق البنفسجية (مثل التعرض للشمس). وعليه؛ يمكن استعمال المركبات الفعالة موضوع هذا الاختراع لخفض نسبة ميلانين ‎melanin‏ الجلد في حالات غبر مرضية وذلك لتحفيز أو حث درجة بياض الجلد حسب المطلوب بواسطة المستعمل نفسه. وهذا يمكن استعماله أيضا بالاشتراك مع عوامل تسلخ للجلد (المشتملة على ‎glycolic Lada‏ أو ‎(trichloroacetic‏ لتبييض الجلد ومنع إعادة تكوين البقع الصبغية. ‎Yo‏ والمركبات الفعالة المستخدمة في هذا الاختراع يمكن أيضا أن تستعمل بالاشتراك مع واقيات للشمس (موائع ‎UVA‏ أو ‎(UVB‏ لمنع إعادة التكوين الصبغي؛ والحماية ضد الشمس ‎AsO‏

ع ‎-١‏ ‏والأشعة الفوق بنفسجية المسببة لقتامة الجلد أو لزيادة قدرتها على خفض ميلانين الجلد وتأثيرها المبيض للبشرة. ويمكن ‎Lind‏ استعمال تلك المركبات بالاشتراك مع حامض ريتينويك ‎retinoic‏ أو مشتقاته أو أي مركبات تتفاعل بينيا مع مستقبلات حامض ريتينويك ‎retinoic‏ ويزيد من سرعة قدرة الاختراع على خفض ميلائين الجلد وتأثير تبييض الجلد.

° ويمكن أيضا استعمال المركبات الفعالة في هذا الاختراع بالاشتراك مع حامض اسكوربيك ‎cascorbic‏ ومشتقاته والنواتج المعتمدة على حامض ‎ascorbic‏ (مثل ‎(magnesium ascorbate‏ أو النواتج الأخرى مع ميكانيكية ‎mechanism‏ مضادة للأكسدة ‎oxidant‏ (مثل ‎(resveratrol‏ الذي يزيد أو يسرع من قدرتها على خفض ميلانين ‎melanin‏ الجلد وتأثير تبييض الجلد.

ويتعلق هذا الاختراع بكل من طرق تبييض أو خفض تكوين البقع الصبغية في الجلد وفيها

‎٠‏ يعطي سويا المركب ذي الصيغة ‎١‏ أو ملح منه مقبول صيدلياء وواحد أو أكثر من العناصر ض الأصلية الفعالة المشار إليها من قبل؛ وذلك كجزء من نفس التركيب الصيدلي؛ وكذلك الطرق التي فيها تعطى المركبات كل على حدة كجزء من نظام جرعات مناسب يحدد للحصول على فوائد نفس العلاج بالمجموعة المتحدة. ويتوقف النظام المناسب للجرعة؛ وكمية كل جرعة معطاه؛ والأزمنة المحددة بين الجرعات من كل من العامل الفعال على الاتحاد المحدد من العوامل الفعالة المستخدمة:

‎ve‏ وعلى حالة المريض المراد علاجه؛ وعلى طبيعة وقسوة الحالة أو المرض المراد معالجته. وبوجه عام تعطي تلك العناصر الفعالة بكميات أقل من أو مساوية لتلك التي تكون فعالة كعوامل علاجية موضعية بمفردها. هذا مع العلم بأن الجرعات الموافقة ل ‎FDA‏ للعوامل الفعالة التي تقابل موافقة ‎FDA‏ لتعاطيها للإنسان متاحة للجميع.

‏وبوجه عام تعطي المركبات الفعالة موضوع هذا الاختراع على شكل تركيبات صيدليا © مشتملة على الأقل على واحدة من المركبات ذات الصيغة ‎)١(‏ سويا مع سواغ أو مخفف مقبول صيدليا. وعادة ما تتكون تلك التركيبات بطريقة معروفة باستخدام سواغات صلبة أو سائلة أو مخففات حسب المناسب للتناول الموضعي؛ على شكل محاليل؛ جل ؛ كريمات؛ معاجين» دهانات؛ ‎coal ge‏ أو ما يشبه ذلك. ومن أمثلة السواغات المستعملة للمركبات الفعالة موضوع هذا الاختراع نجد محلول مائي ‎vo‏ أو ماء- ‎(Jas‏ مستحلب من نوع زيت-في- ماء أو ماء- في زيت؛ جل مستحلب أو مجموعة من طورين. ويستحسن؛ أن تكون التركيبات طبقا لهذا الاختراع على شكل لوشن ‎lotions‏ أو ‎AsO‏

-١١- ‏أو‎ microspheres ‏قناع كريات متناهية الصغر‎ gels ‏أو جل‎ milks ‏أو لبن‎ creams ‏كريمات‎ ‏أو منتشر حويصلي؛ وفي حالة المنتشرات الحويصلية التي يتم لها عمل‎ nanospheres ‏كريات نانو‎ ‏الحوريصلات يمكن أن تكون من نوع أيوني أو غير أيوني أو مخلوط منه.‎ ‏في التركيبات المزيلة للبقع الصبغية طبقا للاختراع؛ عادة ما يكون تركيز المركبات الفعالة‎ ‏بالنسبة إلى الوزن الكلي للتركيب.‎ Yor Yrs ‏ويستحسن ما بين‎ 90٠0 0.01 ‏للاختراع ما بين‎ 5 ‏أن تحتوي تركيبات هذا الاختراع اختياريا على مواد مرطبة؛ منشطات‎ Lad ‏ويمكن‎ ‏للسطح محللات للقرنية؛ عوامل مضادة للالتهاب؛ عوامل ربطء مضادات للأكسدة؛ مواد حافظة؛‎ ‏عطرء مادة واقية للشمس.‎ ‏على تثبيط أنزيم التيروسيناز وباستخدام أي‎ ١ ‏ويمكن أن تحدد قدرة المركبات ذات الصيغ‎ : ‏.من الطرق التالية‎ ٠ cell ‏باستخدام ليسات خلوي‎ (oxidase ‏أوكسيداز‎ Dopa) Tyrosinase ‏اختبار تيروسيناز‎ -١ lysate ‏(مرض من‎ SKMEL 188 ‏في الإنسان»‎ melanoma ‏ميلانوما‎ Ada ‏خط‎ لمعتسي‎ ‏في اختبار الليسات الخلوي. ففي الاختبار تحتضن المركبات و-آ‎ (Memorial Sloan- Kettering ‏ميكروجرام/مل) مع ليساتات خلية محتوية على‎ ٠٠١ )dihydroxyphenylalanine (L-OOPA) vo ‏ساعات قبل قراءة اللوحات عند 54065 نانومتر. وتستكمل قدرة‎ A sad ‏تيروسيناز إنسان وذلك‎ ‏المركبات في اختبار .1-0088 اوكسيداز جيدا مع تلك التي في اختبار تيروسين هيدروكسيلاز‎ 4- ‏سفلية. وقد ابدى‎ ARS 3H-tyrosine | ‏باستخدام‎ tyrosine hydroxylase ٠,١ ‏قدرة‎ 1050 968٠ ‏عند اختباره في هذا الاختبار؛ تركيز مثبط لنسبة‎ «Cyclohexylresorcinol ‏ميكرومتر.‎ Ye ‏أولية في الإنسان‎ melanocytes ‏في ميلانوسيتات‎ Melanin ‏اختبار ميلانين‎ -* ‏أولية للإنسان في وجود هرمون منشط‎ melanocytes ‏تحتضن المركبات في ميلانوسيتات‎ sodium ‏و‎ sodium hydroxide ‏ب‎ Wal Jas ‏لمدة 7-؟ أيام. ثم‎ (0-MSH) ‏الفا- ميلانوسيت‎ -DOPA ‏وتقرأً إشارات الميلانين £00 نانومتر. وعلى البديل» يضاف‎ dodecyl sulfate (SDS) ‏وعوير الميلانين -140 الغير قابل‎ tyrosinase ‏إلى الخلايا بالاشتراك مع مثبطات تيروسيناز‎ 146 ve

AO

١ ‏للذوبان في الحامض بواسطة عداد وميضي. ونجد أن نتائج 1050 تعكس قدرة التثبيط للمركبات في‎ .0-1/1511 ‏الجديد الذي تم تنشيطه بواسطة‎ melanin ‏تخليق الميلانين‎ (TK) kinase assay ‏7*-اختبار تيروسين كيناز‎ cc-met ‏باستخدام أسماء التيروسين كينازات المنقاة‎ TK ‏يمكن إتمام اختبارات‎ ‏مضاد لراسب التيروسين الفوسفوريلي‎ (pee ‏مضاد حيوي‎ Jats JGFr ‏0-82»أو‎ 5 ‏في_الاختبارء» وتولد إشارات القياس اللوني بواسطة بيروكسيداز‎ phosphorylated tyrosine ‏الحصانء الذي يترابط مع المضاد الحيوي.‎ Jad peroxidase ‏موديل مكافئ لجلد الإنسان:‎ — 8 ‏في‎ keratinocytes ‏والكيراتينوسيتات‎ melanocytes ‏ينمو مخلوط_من الميلانوسيتات‎ ‏الإنسان في طور بيني من هواء- سائل وتعمل هذه المزرعة النسيجية على تكوين تركيب ثلاثي ض‎ ٠ ‏الأبعاد يماثئل تشريحيا وميكروسكويب بشرة جلد الإنسان. وتضاف مركبات الاختبار على الجزء‎ ٠١( ‏العلوي من الخلايا وذلك لتقليد استخدام العقار موضعيا. وبعد التحضين مع المركبات‎ .DOPA oxidase ‏ميكرومتر) لمدة * أيام؛ تغسل الخلايا تماما وتجهز لاختبار دوبا أوكسيداز‎ ‘(Interfeukin-1 ١ ‏اختبار 11-1 (اختبار انترليوكين-‎ - ‏لتقييم تأثير المركبات على‎ (R&D ‏(مجموعة‎ 11-10 ELISA ‏يمكن استعمال اختبار‎ Ve cytokine ‏استخراج 11-1 في موديل مكافئ لجلد الإنسان علما بأن 11-10 عبارة عن سيتوكين‎ ‏التهابي ويلعب دورا في التهاب الجلد محفز بالأشعة فوق البنفسجية.‎ sin vivo ‏دراسة على الأحياء‎ = ‏يمكن استعمال خنازير غينيا سوداء أو بنية غامقة ذات لون جلد متجانس في هذه الدراسة.‎ ‏في ايثانول : جليكول بروبيلين»‎ 669 ( ١ ‏ويستخدم محلول من مركب الاختبار ذي الصيغة‎ Ye ‏أسابيع.‎ A= ‏ومادة سواغة مقارنة وذلك للحيوانات مرتين يومياء © أيام في الأسبوع لمدة‎ ) 0:٠٠ 4-cyclohexylresorcinol ‏وباستخدام هذا الاختبارء تم رؤية إزالة البقع الصبغية باستخدام 9686 من‎ 965 ‏أو‎ ‏كمركب اختبار.‎ 4-cyclopentylresorcinol ‏ويوضح هذا الاختراع بالأمثلة التالية. ولكن من المفهوم أن الاختراع غير محدد بالتفاصيل‎ Yo ‏المحددة في هذه الأمثلة. مع العلم بأن درجات الأنصهار غير مصححة. وقيس طيف الرنين‎

AsO

سم ‎-١‏ ‏المغناطيسي النووي للبروتين ‎(IH NMR)‏ للمحاليل في ‎es 06- DMSO‏ عن اوضاع القمة بالأجزاء لكل مليون ‎(ppm)‏ نازلا من رابع مثيل سيلان ‎(TMS)‏ ويعبر عن أشكال القمة كما يلي : ‎eb sai m gel go DAE d ooh os‏ أمثلة ‎٠‏ مثال ‎١‏ ‎4-cyclohexylresorcinol‏ ‏علق ريزورسينول ‎(Jee Me Yeo da YT) Resorcinol‏ وهكسائول حلقي ‎(JWT, YY) cyclohexanol‏ + جرام؛» ‎(Jee dle ١‏ في 9688 حامض متعدد فوسفوريك ‎A) polyphosphoric acid‏ مل). وسخن المخلوط إلى 768١م‏ لمدة ‎YE‏ ساعة؛ وبعد ذلك ظهر ‎TLC 0‏ ليبين الاستهلاك الكامل لمواد البداية. وعند التبريد جزئ المخلوط بين الماء )00 مل) و ‎diethyl ether‏ )© مل). وصفقت الطبقة المائية واستخلص الجزء العضوي بمحلول ‎hydroxide‏ ‎#١7 ( solution‏ ملء ؟ مولار). وغسل المستخلص القاعدي ‎XT) ether‏ 00 مل)؛ ثم حمض بحامض ‎hydrochloric‏ ماني ‎١7١(‏ ملء 7 مولار). ثم استخلصت المكونات العضوية إلى ‎diethyl ether‏ (7. 5 مل)؛ وجففت ‎(magnesium sulfate)‏ ورشحت وأزيل المذيب تحت ‎ve‏ ضغط منخفض. ثم حلل الزيت البني الناتج على هلام ‎(She‏ وروق بخلات اثيل / إثيربترولي (درجة غليان 0١80-7م)7:1‏ لإعطاء الناتج المطلوب كمادة صلبة غير بيضاء (1,7 جرام؛ 6 ‎"HNMR (250 MHz, d¢-DMSO): 6 1.13-1.34 (5H, m); 1.65-1.71 (5H. m); 2.67-2.75‏ ‎(1H, m); 6.11 (1H, dd J=8.3, 2.4 hz); 6.22 (1H, d, J=2.4 Hz); 6.79 (1H, d.

J=8.3‏ ‎H2); 8.90 (1H, s); 20 9.00 (1H,s). v.‏ ‎(ES-ve) M/Z‏ يعطي ‎AM-H) ٠3١6‏ وحضرت المركبات التالية بطريقة مماثلة. مثال ؟ ‎4-cyclopentylresorcinol‏ ‎Yo‏ من ‎cyclopentanol‏ كمادة صلبة بيضاء ‎Ao‏

-١و-‎ ‏ترا‎ NMR (250 MHz, d-DMSO): d 1.34-1.75 (6H, m); 1.78-1.88 (2H. m); 3.06 (1H, quint, J = 9.5 Hz); 6.12 (1H, dd, J = 2.4, 8.2 Hz); 6.22 (1H, d. ] =2.4 Hz); 6.83 (1H, d,J=8.330 Hz); 8.91 (1H, s); 9.01 (1H. s).

AM-H) 797,5 ‏يعطي‎ (ES-ve) M/Z

Lg PR 4-(1-Methyl-1-cyclopentyl)resorcinol ‏كمادة صلبة‎ 1-methyleyclopentanol ‏من‎ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl;-MeOH): d 1.31 (3H, s); 1.74-1.89 (4H, m); 1.94-2.03 (4H, m); 6.33-6.34 (1H, m); 6.39 (1H, dd, J=2.5, 8.4 Hz); 7.10 (1H.m). (M-H) ١31,6 ‏يعطي‎ (ES-ve) 14/2 0 لاثم‎ 4-(1-Methyl-1-cyclohexyDresorcinel "H NMR (250 MHz, d-DMSO); d 1.20-1.80 (9H, ‏بلص‎ 1.97 (3H, s); 2.60-3.00 (1H, m); 6.10-6.14 (1H, m); 6.22-6.70 (1H, m); 6.67-6.85 (1H, m); 8.89-8.90 (1H. m); 8.98-9.02 (1H, m). ٠

A(M2-H) 511.3 ‏يعطي‎ (ES-ve) M/Z 0 ‏مثال‎ ‎4-Cyclooctylresorcinol ‎Vi) ‏من 0701016018001 كزيت برتقالي. دونت البيانات لمخلوط من المركبات المتطابقة‎ 'H NMR (250 MHz, 1601450(: d 1.30-1.80 (12H. m); 2.60-2.90 (1H, m); 6.08- 0 ٠ 6.13 20 (1H, m); 6.20-6.22 (1H, m); 6.78-6.88 (1H, m); 8.86-8.87 (1H, m); 8.89- 8.98 (1H. m).

A(M-H) ٠١# ‏يعطي‎ (ES-ve) M/Z 6 ‏مثال‎ ‎4-Cyclooctylresorcinol ve ٠:١ ‏من 370100018001 كزيت برتقالي. دونت البيانات لمخلوط من المركبات المتطابقة‎

AsO

س7 ‎'H NMR (250 MHz. d6DMSO): d 1.20-1.80 (14H, m); 2.68-3.00 (1H. m); 6.09-‏ ‎(1H, m); 6.21-6.23 (1H, my); 6.73-6.84 (1H, m); 8.80-8.83 (1H. m); 8.90-9.00‏ 6.15 ‎(1H, m).‏ ‎(ES-ve) M/Z‏ يعطي ‎A(M-H) 7١56‏ ‎Vie ©‏ بيانات اختبار على الأحياء أجريت تجارب على الأحياء لتعيين التأثيرات المزيلة للبقع الصبغية للمركب -4 ‎4-cyclopentylresorcinol «cyclohexylresorcinol‏ باستخدام الاختبار السابق ذكره (دراسة على الأحياء). وبالتالي أعطيت 968 من ‎4-cyclohexylresorcinol‏ و 965 -4 ‎ccyclopentylresorcinol ٠‏ وكلاهما في ‎propylene glycol : ethanol‏ (7:70)؛ كل على انفراد إلى أذن خنزير غينيا الأسود. وعينت إزالة البقع الصبغية بواسطة طرح انعكاس الضوء للأذن الغير معالجة من انعكاس الضوء ‎(IU‏ المعالجة. وكما يرى من البيانات في الجدول التالي؛ وجد أن كلا من تركيبي الاختبار خفض من التكوين الصبغي في الأذن المعالجة بدءا بثلاث أسابيع من المعالجة المبدئية. وكان تأثير إزالة البقع الصبغية عكسيا وعاد التكوين الصبغي جزئيا بعد أسبوع واحد من توقف المعالجة. ‎Avo‏

إل جدول ‎١‏ ض تأثير إزالة البقع الصبغية لمركبات مختارة ‎٠*8‏ ‏الحيوان ثلاث أسابيع | ‎١‏ أسابيع | ‎Ae‏ أسابيع | المعالجة بعد أسبوع ا ‎A VY i‏ 1 * ١ب‏ صفر صفر 7 \ ِ اج ‎y§ y¢‏ 14 * اد 7 7 لا صفر التتسة وس ا اب ‎٠١ VY Yeo‏ 1 ‎YA 4 4 av‏ * ‎av‏ $ 9 7 * © عينت إزالة البقع الصبغية عن طريق انعكاس الضوء 8 الذي يحسب كما يلي (انعكاس الضوء للأذن المعالجة)- (انعكاس الضوء للأذن الغير معالجة). 8 وتشير القيمة الموجبة إلى تأثير إزالة البقع الصبغية * موت دون ‎ll‏ ‏م ي/

Claims (1)

1. vy ‏عناصر_ الحمابة‎ ‏لتفتيح لسون الجلد‎ topical pharmaceutical composition ‏دوائية موضعية‎ ةييكرت-١‎ ٠ ‏في ادميء؛‎ reducing the pigmentation of skin all ‏خفض صبغة‎ Jf lightening skin ¥ :1 ‏تحتوي على كمية من مركب من الصيغة‎ 7 OH PN © XL OH 1 ‏أ للا‎ * > shydrogen ‏هيدروجين‎ Jia ‏حيث أ8‎ «OR! thydrogen oss wa ‏حيث يكون 36 هو‎ : 06082 saryl(C;-Calalkyl ‏أر أربل-و6-6) الكيل‎ (C1-Coalkyl ‏لكيل‎ (C1-Cq) 0 aryl-(C1-Ce)alkyl ‏الكيل الوالدو0-0)؛ أريبل-(و0-6) الكيل‎ (C1-Co) Fins RT ‏حيث‎ v (C1-Ce)- J) {(C1-Cy)alkyl ‏الكيسل‎ (C1-Cy) thalogen ‏هالوجين‎ sphenyl Joos ‏أو‎ A ‏(و©-:0) الكيل‎ +hydrogen (uss ‏يشل‎ RP ‏حيث‎ SR? taryl-(C-Celalkyl) ‏الكيل‎ 4 ‏كما‎ RY ‏حيث يكون‎ NHR! ‏أو‎ taryl-(C-Co)alkyl ‏أريل-(و©-6) الكيل‎ ff ‏والةلو0-©)؛‎ ve ‏تحدد أعلاه؛‎ Vy ‏ب 1 هو صفر؛ و‎ ‘optional double bond ‏الخط المتقطع يمثل رابطة ثنانية اختيارية‎ Vy ‏الذي يكون مؤثرا في تفتيح لون الجلد أو خفض صبغة الجلد؛‎ cake ‏مقبول دوائيا‎ salt ‏أو ملح‎ ve ‏مقبولة دوائيا.‎ carrier ‏ومادة حاملة‎ ve ‏حيث‎ ١ ‏من عنصر الحماية‎ topical pharmaceutical composition ‏التركيبة الدوائية الموضعية‎ -” ١ -4-cyclopentylresorcinol ‏يكون المركب من الصيغة ] هو ؟- بنتيل حلقي رسورسينول‎ Y ‏من عنصر الحماية ؟؛ التي تكون في شسكل محلول ماء- كحول‎ composition ‏التركيبة‎ -* ٠ ‏مستحلب‎ cotl-in-water emulsion ‏مستحلب زيت- في- ماء‎ swater-alcohol solution 7 ‏أو نظام ثائي‎ emulsified gel ‏هلام مستحلب‎ 157216-10-011 emulsion ‏ماء- في- زيت‎ 7 two-phase system ‏الحالة‎ { Avo

   YY ‏كريم‎ lotion ‏من عنصر الحماية ؟؛ التي تكون في شكل غسول‎ composition ‏التركيبة‎ -4 ٠ ‏طلاء‎ ointment ‏معجون 20516؛ مره‎ jelly ‏جيلاتين‎ gel ‏هلام‎ «milk ‏لبن‎ «cream 7 ‏قناع 516 ؛ أجسام كروية ميكرونية 0010005016:88. أجسام كروية نانونية‎ salve r -vesicular dispersion ‏أو تشتيت حويصلي‎ snanospheres ¢ ‏طبقا لعنصر الحماية ١؛ التي تشمل أيضا عامل للوقاية من الشمس‎ composition ‏*-تركيبة‎ ٠١ .sunscreen 7 ‏أو عامل‎ resveratrol ‏تشمل أيضا رسفراترول‎ ١٠ ‏لعنصر الحماية‎ Web composition ‏>“-تركيبة‎ ٠ .anti-oxidant ‏آخر الذي يكون مضادا للأكسدة‎ active agent ‏نشط‎ ¥ ‏أو‎ retinoic acid ‏لعنصر الحماية ١؛ تشمل أيضا حمض رتينويك‎ Wh composition ‏7-تركيبة‎ ‎ْ retinoic acid ‏مشتق من حمض رتينويك‎ v «glycolic acid ‏طبقا لعنصر الحماية )0 تشمل أيضا حمض جليكوليك‎ composition ‏«8-تركيبة‎ 0١ skin peeling agent ‏عامل لتقشير الجك‎ trichloroacetic acid ‏حمض ثلاتي كلوروأستيك‎ 7 . ‏آخر‎ 7 ‏في شكل غسول؛ كريم أو مرهم.‎ ١ ‏لعنصر الحماية‎ Wh composition ‏4-تركيبية‎ ١ ‏من عنصر الحماية ١؛ التي تكون في شكل محلول ماء- كحول‎ composition ‏التركيبة‎ -٠١ ١ ‏مستحلب‎ oil-in-water emulsion ‏مستحلب زيث- في- ماء‎ cwater-alcohol solution ‏ل‎ ‎(SD ‏151560ن001©؛ أو نظام‎ gel ‏هلام مستحلب‎ cwater-in-oil emulsion ‏ماء- في- زيت‎ 7 .two-phase system ‏الحالة‎ ¢ ‏كريم‎ lotion ‏تكون في شكل غسول‎ AO ‏من عنصر الحماية‎ composition ‏التركيبة‎ ~ ١ ‏طلاء‎ ointment ‏مرهم‎ paste ‏معجون‎ jelly ‏جيلاتين‎ (gel ‏هلام‎ amilk ‏لبن‎ cream Y ‏أجسام كروية نانونية‎ smicrospheres ‏أجسام كروية ميكرونية‎ «mask ‏قناع‎ salve Y -vesicular dispersion ‏أو تشتيت حويصلي‎ <nanospheres ¢ ‏حيث تكون كمية المركب من الصيغة 1 كمية‎ ١ ‏التركيبة 00010051008 من عنصر الحماية‎ YY ٠١ tyrosinase ‏مؤثرة لتثبيط تيروسيناز‎ Y ‏أو خفعض صفغة الجلد‎ lightening skin ‏لتفتقيح لون الجلد‎ method ‏الطريقة‎ =F» ‏في آدمي»؛ بحاجة للمعالجة المذكورة تشمل إعطاء‎ reducing the pigmentation of skin 1 :] ‏المذكور كمية من مركب من الصيغة‎ aT

   AO oH A SA

   X ¢

   2 حيث يكون 56 هو هيدروجين ‎SOR! thydrogen‏ حيث ‎Jie RY‏ هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏3 (و©-©) الكيل ‎(C1-Colalkyl‏ أر أرزيل-(وع-) الكيسل ‎OCOR? taryl-(C,-Cylalkyl‏ ‎v‏ حيث ‎RT‏ يمثل ‎(C-Cg)‏ الكيل ‎(C-Co)-de jf «(C-Colalkyl‏ الكيل ‎aryl-(C-Cg)alkyl‏ ‎A‏ أو ‎phenyl Jud‏ هالوجين ‎halogen‏ (و©-0) الكيسل ‎#(C1-Co)alkyl‏ أريل-و0-0) . 3 الكيل ‎SR? tarvl-(C-Cyalkyl)‏ حيث ‎Je RP‏ هيدروجين ‎(C1-Cy) hydrogen‏ الكيل ‎«(Ci-Coalkyl ١‏ أو أريل-(و6-0) الكيل ‎taryl(C1-Colalkyl‏ أو ‎NHR!‏ حيث يكون ‎R'‏ كما ‎١‏ تحدد أعلاه؛ ‎VY‏ هو صفر إلى 7؛ و الخط المتقطع يمثل رابطة ثنانية اختيارية ‎toptional double bond‏ ‎Ve‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا ‎ade‏ الذي يكون مؤثرا في تفتيح لون الجلد أو خفض صبغة الجلد.

   ‎VE‏ الطريقة ‎method‏ من عنصر الحماية ‎OT‏ حيث يكون المركب من الصيغة 1 هو ؛- هكسيل ¥ حلقي رسورسينول ‎-4-cyclohexylresorcinol‏

   ‎-١# 0٠‏ الطريقة ‎method‏ من عنصر الحماية ‎OT‏ حيث يكون المركب من الصيغة 1 هو 4- بنتيسل ‎Ala Y‏ رسورسينول ‎-4-cyclopentylresorcinol‏

   ‎VT‏ الطريقة 060108 من عنصر الحماية 1 حيث يكون المركب من الصيغة 1 هو ‎Y‏ مستحضر في محلول ماء- كحول ‎solution‏ 7816-2160101؛ مستحلب زيت- في- ماء ‎oil-in-water emulsion v‏ مستحلب ماء- في- زيت ‎emulsion‏ 117816-0-011 هلام مستحلب ‎«emulsified gel ¢‏ أو نظام ‎Jl‏ الحالة ‎two-phase system‏

   ‎-١7 ١‏ الطريقة 006000 من عنصر الحماية ‎١‏ حيث يكون المركب من الصيغة 1 هو مستحضر 7 في غسول ‎clotion‏ كريم ‎ccream‏ لبن كعلانتت» هلام ‎gel‏ جيلاتين ‎Jelly‏ معجون 08516 مرهم ‎ointment Y‏ طلاء ‎«salve‏ قناع 856 أجسام كروية ميكرونية ‎«microspheres‏ أجسام كروية ‎t‏ نانونية ‎cnanospheres‏ أو تشتيت حويصلي ‎-vesicular dispersion‏

   ‎Ao

   Yo sp 1 ‏حيث يكون المركب من الصيغة‎ OF ‏الطريقة 860100 من عنصر الحماية‎ -١8 ‏مستحلب زيت- في- ماء‎ cwater-alcohol solution ‏مستحضر في محلول ماء- كحول‎ + ‏70216-10-011؛ هلام مستحلب‎ emulsion ‏مستحلب ماء- في- زيت‎ soil-in-water emulsion - two-phase system ‏أو نظام قائي الحالة‎ cemnulsified gel 1 ‏حيث يكون المركب من الصيغة 1 هو مستحضر‎ OF ‏عنصر الحماية‎ method ‏الطريقة‎ -١4 00 ‏مرهم‎ paste ‏هلام 981»؛ جيلاتين 6117 معجون‎ amilk ‏لبن‎ cream ‏كريم‎ lotion ‏في غسول‎ v ‏أجسام كروية‎ smicrospheres ‏قناع 5156؛ أجسام كروية ميكررنية‎ ssalve ‏طلاء‎ ointment 3 .vesicular dispersion ‏نانونية 08205218365 أو تشتيت حويصلي‎ ¢ ‏حيث تكون كمية المركب من الصيغة ]1 هي كمية‎ OF ‏من عنصر الحماية‎ method ‏الطريقة‎ -7١ 0١ ْ tyrosinase ‏مؤثرة لتشبيط تيروسيناز‎ Y ‏في آدمي؛ بحاجة للمعالجة المذكورة تشمل‎ tyrosinase ‏لتشبيط تيروسيناز‎ method ‏الطريقة‎ -”١ ٠ J ‏من مركب من الصيغة‎ tyrosinase ‏اعطاء الأدمي المذكور كمية مؤثرة لتثبيط التيروسيناز‎ OH 2 ‏سحي‎ ‎OH ‏م رهبا‎ x v hydrogen ‏هيدروجين‎ Ae RD ‏حيث‎ «OR! hydrogen ‏هو هيدروجين‎ X ‏حيث يكون‎ OCOR’ taryl-(C;-Cgalkyl ‏الكيل‎ (C-Co)-d—s J (C1-Cg)alkyl ‏الكيل‎ (C1-Ce) 5 aryl-(C1-Coalkyl ‏أريل-و0-,0) الكيل‎ «(C1-Celalkyl ‏يمثل (م©-6) الكيل‎ R? ‏حيث‎ 1 (C1-Ce)-d— i ¢(C1-Coalkyl ‏الكيل‎ (C1-Co) ‘halogen ‏هالوجين‎ ¢phenyl Ji ‏أو‎ v ‏الكيل‎ (Ci-Cy) ¢hydrogen ‏هيدروجين‎ Jie RY ‏حيث‎ SR? taryl(Cy-Cylalkyl) ‏الكيل‎ A ‏حيث يكون أ18 كما‎ NHR! ‏أو‎ taryl-(C1-C)alkyl ‏أو أريل-(م©-,6) الكيل‎ «(Ci-Ce)alkyl 3 ‏تحدد أعلاء؛‎ ١ ‏هر صفر إلى ؟؛ و‎ 3 1 toptional double bond ‏الخط المتقطع يمثل رابطة ثنائية اختيارية‎ VY ‏مقبول دوائيا منه.‎ salt ‏أو ملح‎ AsO

   + 77- الطريقة 206000 من عنصر الحماية ‎١7١‏ حيث يكون المركب من الصيغة 1 هو 4 - هكسيل 7 حلقي رسورسينول ‎-A-cyclohexylresorcinol‏ ‎0٠‏ 77- الطريقة 0060008 من عنصر الحماية ١7؛‏ حيث يكون المركب من الصيغة 1 هو ‎Cf mE‏ ‎Als Y‏ رسورسينول ‎-4-cyclopentylresorcinol‏ ‎٠‏ ؟”- الطريقة ‎method‏ من عنصر الحماية 77؛ حيث يكون المركب من ‎Taam‏ هو ‎v‏ مستحضر في محلول ماء- كحول ‎solution‏ 7218-021001؛ مستحلب زيت- في- ماء ‎oil-in-water emulsion v‏ مستحلب ماء - في- زيت ‎ewater-in-oil emulsion‏ هلام مستحلب ‎semulsified gel t‏ أو نظام ثنائي الحالة ‎two-phase system‏ ‎٠١‏ ©؟- الطريقة 006000 من عنصر الحماية ‎TT‏ حيث يكون المركب من الصيغة 1 هو مستحضر 7 غسول 00100ل كريد ‎cream‏ لبن عالتتد؛ هلام 61ي»؛ جيلاتين ‎Jelly‏ معجون 002516 مرهم : ‎sointment 3‏ طلاء ‎salve‏ قناع ‎umask‏ أجسام كروية ميكرونية ‎cmicrospheres‏ أجسام كروية £ نانونية ‎snanospheres‏ أو تشتيت حويصلي ‎.vesicular dispersion‏ ‎0٠‏ +7”- الطريقة 060100 من عنصر الحماية ‎7١‏ حيث يكون المركب من الصيغة 1 هو 7 مستحضر في محلول ماء- كحول ‎cwater-alcohol solution‏ مستحلب زيت- في- ماء ‎coil-in-water emulsion v‏ مستحلب ماء- في- زيت ‎water-in-oil emulsion‏ هلام مستحلب ‎emulsified gel t‏ أو نظام ثنائي الحالة ‎.two-phase system‏ ‎-YV 00١‏ الطريقة ‎method‏ من عنصر الحماية ‎7١‏ حيث يكون المركب من الصيغة 1 هو مستحضر 7 غسول ‎«lotion‏ كريم ‎ccream‏ لبن ‎milk‏ هلام ‎(gel‏ جيلاتين ‎Jelly‏ معجون 085:8 مرهم ‎ointment v‏ طلاء ‎salve‏ قناع 56:؛ أجسام كروية ميكرونية ‎microspheres‏ أجسام كروية ¢ نانونية 0280050665 أو تشتيت حويصلي ‎.vesicular dispersion‏ ‎١‏ + 7 طريقة ‎method‏ لعلاج اضطر اب التهابي في أدمي؛ بحاجة للمعالجة المذكورة تشمل اعطاء الأدمي المذكور كمية من مركب من الصيغة ]: ‎OH‏ ‏1 2 ‎hn‏ أ ليلا ‎X iy‏ ‎AO‏

   حيث يكون ‎X‏ هو هيدروجين ‎OR! thydrogen‏ حيث اع يمثل هيدروجين ‎hydrogen‏ ‏: (و0-.0) الكيل ‎(C1-Cyalkyl‏ 5 أريل-6-00) الكيسل الوللدلو- ©)-ائصة؟ 00082 + حيث ‎RY‏ يمثل ‎(C1-Co)‏ الكيل ‎+(Cr-Coalkyl‏ أربل-و6-.©) الكيل ‎arvl-(C1-Coyalkyl‏ ‎J v‏ فقيل ‎phenyl‏ هالرجين 15410860 ‎(C1-C)‏ الكيل 1وللد0و0-))؛ أريل-و©-©) ‎A‏ الكيل ‎SR? taryl-(C-Celalkyl)‏ حيث تع ‎Ja‏ هيدروجين ‎(C)-Cg) hydrogen‏ الكيل ‎+(Ci-Co)alkyl 3‏ أو أريل-ن©-,6) الكيل ‎taryl-(C-Co)alkyl‏ أو ‎NHR!‏ حيث يكون ‎RY‏ كما ‎ve‏ تخدد أعلاه؛ " © هو صفر إلى ؟؛ و ‎vy‏ الخط المتقطع يمثل رابطة ثنائية اختيارية ‎soptional double bond‏ ‎vy‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه؛ الذي يكون مؤثرا في علاج هذا الاضطراب. ‎00٠‏ 4؟- الطريقة ‎method‏ من عنصر الحماية 74 حيث يكون المركب من الصيغة 1 هو 4- هكسبل ‎Als v‏ رسورسينول ‎-4-cyclohexylresorcinol‏ ‎ST 0٠‏ الطريقة ‎method‏ من عنصر الحماية ‎(TA‏ حيث يكون المركب من الصيغة 1 هو ‎=f‏ بنتيل ‎Y‏ حلقي رسورسينول ‎.4-cyclopentylresorcinol‏ ‎-7١ 0١‏ طريقة ‎method‏ لتفتيح لون الجلد ‎lightening skin‏ أو خفض صيبغة الجلد ‎reducing the pigmentation of skin 7‏ في أدمي؛ تشمل إعطاء الأدمي المذكور كميسة من ‎r‏ مركب من الصيغة 1: ‎OH‏ ‏1 7 ‎fA In‏ ‎X ¢‏ ° حيث يكون ‎X‏ هو هيدروجين ‎OR! thydrogen‏ حيث ‎R!‏ يمثل هيدررجين ‎chydrogen‏ ‎(C1-C)‏ الكيل ‎(Ci-Colalkyl‏ أر أريل-6-60) الكيل ‎OCOR? taryl-(C1-Calalicyl‏ لا حيث ع يمثل ‎(Ci-Co)‏ الكيل ‎«(C-Celalkyl‏ ريل-0و0-) الكيل ‎aryl-(C;-Ce)alkyl‏ ‎A‏ أو ‎phenyl J‏ هالوجين ‎thalogen‏ (و6-6) الكيل 1والد00-.)؛ أربل-و©-) 9 الكيل ‎SR taryl-(C)-Colalkyl)‏ حيث 8 يمثل هيدروجين ‎(C=C) chydrogen‏ الكيل ‎A+ ©‏

   YA

   ‎«(Ci-Co)alkyl te‏ أو أريل-م©-6) الكيل ‎taryl-(Ci-Colalkyl‏ أو ‎NHR!‏ حيث يكون ‎RY‏ كما ‎1١‏ تحدد أعلاه؛ ‎vy‏ 2 هو صفر؛ و ‎rT‏ الخط المتقطع يمثل رابطة ثنائية اختيارية ‎toptional double bond‏

   ‎ve‏ أو ملح ‎salt‏ مقبول دوائيا منه؛ ‎٠‏ تكون كمية المركب من الصيغة 1 أو الملح ‎salt‏ المقبول دوائيا منه مؤثرة في تفتيح لون الجلد 1 أو خفض صبغة الجلد في الأدمي المذكور.

   ‎٠‏ 7*- الطريقة ‎method‏ من عنصر الحماية ‎TF)‏ حيث يكون المركب من الصيغة 1 هو ؟- بنتيل ‎Als Y‏ رسورسينول ‎.4-cyclopentylresorcinol‏

   ‎salt Lal ‏حيث يكون المركب من الصيغة ] أو‎ FY ‏من عنصر الحماية‎ method ‏الطريقة‎ TT ‏مستحلب‎ cwater-alcohol solution ‏المقبول دوائيا منه هو مستحضر في محلول ماء- كحول‎ Y «water-in-oil emulsion ‏مستحلب ماء - في - زيث‎ oil-in-water emulsion ‏زيت- في - ماء‎ ¥ two-phase system ‏أو نظام ثنائي الحالة‎ cemulsified gel ‏هلام مستحلب‎

   ‎salt ‏حيث يكون المركب من الصيغة ] أو الملح‎ TY) ‏من عنصر الحماية‎ method ‏الطريقة‎ -TE cgel ‏لبن لان هلام‎ scream ‏المقبول دوائيا منه هو مستحضر في غسول 10000 كريم‎ Y ‏أجسام كروية‎ cmask ‏قناع‎ salve ‏طلاء‎ ointment ‏مرهم‎ «paste ‏معجون‎ Jelly ‏جيلاتين‎ v ‏أو تشتيت حويصلي‎ cnanospheres ‏أجسسام كروية نانونية‎ cmicrospheres ‏ميكرونية‎ 1 .vesicular dispersion 2

   ‎١‏ ©5؟- الطريقة ‎method‏ من عنصر الحماية ١؛‏ حيث تكون كمية المركب من الصيغة 1 هي كمية ‎Y‏ مؤثرة لتثبيط تيروسيناز ‎tyrosinase‏

   ‎A:0