PL195192B1 - Środek farmaceutyczny do rozjaśniania skóry lub zmniejszania pigmentacji skóry i zastosowanie pochodnych rezorcyny - Google Patents
Środek farmaceutyczny do rozjaśniania skóry lub zmniejszania pigmentacji skóry i zastosowanie pochodnych rezorcynyInfo
- Publication number
- PL195192B1 PL195192B1 PL98339551A PL33955198A PL195192B1 PL 195192 B1 PL195192 B1 PL 195192B1 PL 98339551 A PL98339551 A PL 98339551A PL 33955198 A PL33955198 A PL 33955198A PL 195192 B1 PL195192 B1 PL 195192B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- skin
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 claims description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 claims description 16
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 11
- -1 mask Substances 0.000 claims description 11
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims description 11
- LSEHCENPUMUIKC-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1CCCCC1 LSEHCENPUMUIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IXMNGROEFGBSGO-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentylbenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1CCCC1 IXMNGROEFGBSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 5
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 5
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 claims description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 4
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 101150009274 nhr-1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010040829 Skin discolouration Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 claims 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 1
- 239000007854 depigmenting agent Substances 0.000 abstract description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 35
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000035614 depigmentation Effects 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 4
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 230000036564 melanin content Effects 0.000 description 4
- 230000008099 melanin synthesis Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 4
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 description 3
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010014970 Ephelides Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000002780 melanosome Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(O)=C1 MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001557 Albinism Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102400000740 Melanocyte-stimulating hormone alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800001751 Melanocyte-stimulating hormone alpha Proteins 0.000 description 2
- 101710200814 Melanotropin alpha Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010064127 Solar lentigo Diseases 0.000 description 2
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000003061 melanogenesis Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 2
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- VTBOTOBFGSVRMA-UHFFFAOYSA-N 1-Methylcyclohexanol Chemical compound CC1(O)CCCCC1 VTBOTOBFGSVRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAKWRXVKWGUISE-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopentan-1-ol Chemical compound CC1(O)CCCC1 CAKWRXVKWGUISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WTRHHHDLOIENSN-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylcyclohexyl)benzene-1,3-diol Chemical compound C=1C=C(O)C=C(O)C=1C1(C)CCCCC1 WTRHHHDLOIENSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNXBRSOMFGRXDN-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylcyclopentyl)benzene-1,3-diol Chemical compound C=1C=C(O)C=C(O)C=1C1(C)CCCC1 LNXBRSOMFGRXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORRJPSVKFKJXTB-UHFFFAOYSA-N 4-cyclooctylbenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1CCCCCCC1 ORRJPSVKFKJXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- AHMIDUVKSGCHAU-UHFFFAOYSA-N Dopaquinone Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC(=O)C(=O)C=C1 AHMIDUVKSGCHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101000606090 Homo sapiens Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- AHMIDUVKSGCHAU-LURJTMIESA-N L-dopaquinone Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC(=O)C(=O)C=C1 AHMIDUVKSGCHAU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040825 Skin depigmentation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005282 brightening Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N cycloheptanol Chemical compound OC1CCCCCC1 QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N cyclooctanol Chemical compound OC1CCCCCCC1 FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- VJNCICVKUHKIIV-UHFFFAOYSA-N dopachrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 VJNCICVKUHKIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- DLINORNFHVEIFE-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;zinc Chemical compound [Zn].OO DLINORNFHVEIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 1
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074358 magnesium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L magnesium;(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2h-furan-3-olate Chemical compound [Mg+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000025600 response to UV Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940105296 zinc peroxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/25—Silicon; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/347—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
- A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/37—Esters of carboxylic acids
- A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/41—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/10—Washing or bathing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
- A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
- A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny do rozjasniania skóry lub zmniejszania pigmentacji skóry u czlowieka, przeznaczony do stosowania miejscowego, zawierajacy substancje czynna i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera w ilosci skutecznie rozjasniajacej skóre lub zmniejszajacej pigmentacje skóry pochodna rezorcyny o ogólnym wzorze I w którym X oznacza atom wodoru; OR 1 , gdzie R 1 oznacza atom wodoru, (C 1 -C 6 )alkil lub arylo-(C 1 -C 6 )alkil; OCOR 2 , gdzie R 2 oznacza (C 1 -C 6 )alkil, arylo-(C 1-C 6)alkil lub fenyl; atom chlorowca; (C 1-C 6)alkil; arylo-(C 1 -C 6)alkil; SR 3 , gdzie R 3 oznacza atom wodoru, (C 1-C 6)alkil lub arylo-(C 1-C 6)alkil; lub NHR 1 , gdzie R 1 ma wyzej podane znaczenie; n oznacza 0 lub 1; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. 12. Zastosowanie pochodnych rezorcyny o ogólnym wzorze I w którym X oznacza atom wodoru; OR 1 , gdzie R 1 oznacza atom wodoru, (C 1 -C 6 )alkil lub arylo-(C 1 -C 6 )alkil; OCOR 2 , gdzie R 2 oznacza (C 1 -C 6 )alkil, arylo-(C 1-C 6)alkil lub fenyl; atom chlorowca; (C 1 -C 6)alkil; arylo-(C 1 -C 6)alkil; SR 3 , gdzie R 3 oznacza atom wodoru, (C 1-C 6)alkil lub arylo-(C 1-C 6)alkil; lub NHR 1 , gdzie R 1 ma wyzej podane znaczenie; n oznacza 0 lub 1; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; do wytwarzania leku do rozjasniania skóry lub zmniejszania pigmentacji skóry u czlowieka. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są środek farmaceutyczny do rozjaśniania skóry lub zmniejszania pigmentacji skóry i zastosowanie pochodnych rezorcyny.
Kolor skóry u ludzi jest następstwem złożonej sekwencji procesów komórkowych, przebiegających w szczególnej grupie komórek, zwanych melanocytami. Melanocyty znajdują się w dolnej części naskórka, a ich działanie polega na syntetyzowaniu pigmentu, melaniny, która chroni ciało przed szkodliwym działaniem promieniowania nadfioletowego.
Gdy skóra jest wystawiona na działanie promieniowania nadfioletowego, takiego, jakie wchodzi w skład światła słonecznego, melanocyty intensyfikują syntezę melaniny. Melanina jest odkładana w melanosomach, które są pęcherzykami znajdującymi się wewnątrz komórki. Melanosomy są wydalane z komórki i przenoszone do powierzchni skóry przez keratynocyty, które wchłaniają melanosomy zawierające melaninę. Końcowym skutkiem jest brązowe zabarwienie widocznej warstwy skóry, zazwyczaj określane jako „opalenizna. Ciemny odcień zabarwienia skóry jest proporcjonalny do ilości melaniny wytworzonej przez melanocyty i przeniesionej do keratynocytów.
Mechanizm powstawania pigmentacji skóry, czyli melanogeneza, jest szczególnie złożony i w zarysie obejmuje następujące główne etapy: tyrozyna —> L-Dopa —> dopachinon —> dopachrom —> melaniny. Dwie pierwsze reakcje w tym ciągu są katalizowane przez enzym tyrozynazę. Aktywność tyrozynazy jest wzmagana przez działanie hormonu stymulującego a-melanocyty lub promienie UV, wskutek czego powstaje melanina nadająca w końcu skórze nieprawidłową pigmentację. Stwierdzono, że substancja wywołuje efekt depigmentacji, jeżeli działa ona bezpośrednio na żywotność melanocytów naskórka, w których zazwyczaj zachodzi melanogeneza i/lub jeżeli zakłóca jeden z etapów biosyntezy melaniny. Substancje czynne, stosowane w środkach według wynalazku hamują tyrozynazę, a tym samym hamują lub ograniczają biosyntezę melaniny.
Istnieje duże zapotrzebowanie na środki umożliwiające przywrócenie normalnego koloru skóry w miejscach odkładania melaniny, takich jak plamy lub piegi. W tym celu opracowano i wprowadzono na rynek różne środki i sposoby. Przykładami takich sposobów są (a) sposób, zgodnie z którym witaminę C (kwas L-askorbinowy), wykazującą dobre właściwości redukujące, podaje się doustnie w dużych ilościach; (b) sposób, zgodnie z którym podaje się pozajelitowe glutation; (c) sposób, zgodnie z którym podaje się nadtlenek, taki jak nadtlenek wodoru, nadtlenek cynku, nadtlenek sodu itp., uważany za środek działający wybielająco na melaninę; oraz (d) sposób, zgodnie z którym podaje się miejscowo witaminę C lub cysteinę w postaci maści, kremu, lotonu itp. Wadą witaminy C jest jej ograniczona trwałość, gdyż staje się ona nietrwała w układach zawierających wodę, co powoduje zmianę ich zapachu i barwy.
Związki tiolowe, takie jak glutation i cysteina, nie wykazują zadowalającego działania depigmentującego ze względu na bardzo wolne działanie.
Substancjami najpowszechniej obecnie stosowanymi jako środki depigmentujące są w szczególności hydrochinon i jego pochodne, a zwłaszcza jego etery, takie jak eter monometylowy hydrochinonu. Chociaż te związki są skuteczne, to jednak wiadomo, że powodują skutki uboczne, które mogą być niebezpieczne. Hydrochinon, który stosuje się w stężeniu ograniczonym do 2%, ma właściwości zarówno drażniące, jak i cytotoksyczne w stosunku do melanocytów.
W opisie patentowym US 4526179 opisano pewne estry tłuszczowe hydrochinonu, które wykazują dobre działanie, a są mniej podrażniające i trwalsze niż hydrochinon.
W japońskim zgłoszeniu patentowym nr 27909/86 opisano inne pochodne hydrochinonu, które nie mają wad hydrochinonu, lecz których skuteczność jest stosunkowo mała.
W opisie patentowym US 5449518 opisano pochodne kwasu 2,5-dihydroksyfenylokarboksylowego jako środki odbarwiające skórę.
W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 341664A1 opisano pewne pochodne rezorcyny jako inhibitory tyrozynazy i środki depigmentujące skórę.
Stosowanie środków depigmentujących do podawania miejscowego, które wykazują dobrą skuteczność i są nieszkodliwe, jest szczególnie pożądane w leczeniu: lokalnych przebarwień wywoływanych przez nadczynność melanocytów, takich jak samoistna melanoderma, występująca albo w trakcie ciąży (maska ciążowa lub ostuda) albo wtórnie przy antykoncepcji estrogenowo-progesteronowej; miejscowych przebarwień wywoływanych przez łagodną nadczynność melanocytów i ich rozrost, takich jak piegi starcze lub plamy wątrobowe; przebarwień przypadkowych, takich jak uczulenie na światło w wyniku zmian chorobowych i bliznowacenie; oraz pewnych postaci bielactwa, takich jak bielactwo
PL 195 192 B1 nabyte, w przypadku którego pozostałe obszary skóry normalnej są odbarwione w celu nadania jednolitego białego koloru całej skórze, gdy nie można przywrócić koloru uszkodzonej skórze.
Pochodne rezorcyny o ogólnym wzorze I, zdefiniowane poniżej i stosowane w środkach według wynalazku, są użyteczne w leczeniu powyższych stanów dermatologicznych, jak również innych stanów dermatologicznych, spośród których pewne zostaną wymienione w dalszej części opisu, a w przypadku których leczony osobnik wymaga, z powodów medycznych lub kosmetycznych, rozjaśnienia lub zmniejszenia pigmentacji skóry dotkniętej tym stanem.
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego do rozjaśniania skóry lub zmniejszania pigmentacji skóry u człowieka, przeznaczonego do stosowania miejscowego, zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera w ilości skutecznie rozjaśniającej skórę lub zmniejszającej pigmentację skóry po-
w którym X oznacza atom wodoru; OR1, gdzie R1 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil lub arylo-(C1-C6)alkil; OCOR , gdzie R oznacza (C1-C6)alkil, arylo-(C1-C6)alkil lub fenyl; atom chlorowca; (C1-C6)alkil; arylo-(C1-C6)alkil; SR3, gdzie R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil lub arylo-(C1-C6)alkil; lub NHR1 gdzie R1 ma wyżej podane znaczenie; n oznacza 0 lub 1; lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
W jednej postaci środek według wynalazku zawiera związek o wzorze I, w którym n oznacza 1.
W innej postaci środek według wynalazku zawiera związek o wzorze I, w którym n oznacza 0.
Szczególnie korzystnie środek według wynalazku jako związek o wzorze l zawiera 4-cykloheksylorezorcynę lub 4-cyklopentylorezorcynę.
Korzystnie środek według wynalazku ma postać roztworu wodno-alkoholowego, emulsji typu olej w wodzie, emulsji typu woda w oleju, zemulgowanego żelu lub układu dwufazowego.
Ponadto korzystnie środek według wynalazku ma postać lotonu, kremu, mleczka, żelu, galaretki, pasty, maści, balsamu, maseczki, mikrokulek, nanokulek lub dyspersji pęcherzyków.
Korzystnie środek według wynalazku zawiera ponadto środek przeciwsłoneczny.
Korzystnie środek według wynalazku zawiera ponadto resweratrol lub inną substancję czynną będącą przeciwutleniaczem.
Korzystnie środek według wynalazku zawiera ponadto kwas glikolowy, kwas trichlorooctowy lub inny środek złuszczający skórę.
Korzystny jest środek według wynalazku, w którym skuteczną w rozjaśnianiu skóry lub zmniejszaniu pigmentacji skóry u człowieka ilość związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli stanowi ilość hamująca tyrozynazę.
Wynalazek dotyczy również zastosowania pochodnych rezorcyny o ogólnym wzorze I, w którym X i n mają wyżej podane znaczenie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do rozjaśniania skóry lub zmniejszania pigmentacji skóry u człowieka.
W jednej postaci stosuje się związek o wzorze I, w którym n oznacza 1.
W innej postaci stosuje się związek o wzorze l, w którym n oznacza 0.
W szczególności stosuje się 4-cykloheksylorezorcynę lub 4-cyklopentylorezorcynę jako związek o wzorze I.
Korzystnie związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól formułuje się w postać roztworu wodno-alkoholowego, emulsji typu olej w wodzie, emulsji typu woda w oleju, zemulgowanego żelu lub układu dwufazowego.
PL 195 192 B1
Ponadto korzystnie związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól formułuje się w postać lotonu, kremu, mleczka, żelu, galaretki, pasty, maści, balsamu, maseczki, mikrokulek, nanokulek lub dyspersji pęcherzyków.
Korzystnie wytwarza się lek, w którym związek o wzorze l lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jest obecny w ilości hamującej tyrozynazę.
Zgodnie z wynalazkiem można również stosować farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole związków o wzorze I z kwasami i sole z zasadami. Kwasami stosowanymi do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami związków zasadowych są kwasy tworzące nietoksyczne sole, czyli sole zawierające farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, cukrzan, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i embonian (czyli 1,1-metyleno-bis(2-hydroksy-3-naftoesan)).
Określenie „alkil” oznacza nasycone jednowartościowe rodniki węglowodorowe, zawierające ugrupowania liniowe, rozgałęzione lub cykliczne, bądź ich połączenia.
Określenie „aryl” oznacza fenyl lub naftyl, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników, korzystnie jednym lub dwoma podstawnikami, niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, (C1-Ce)alkil, (C1-Ce)alkoksyl, grupę aminową, grupę (C1-Ce)alkiloaminową, grupę di-[(C1-C6)alkilo]aminową, grupę nitrową, grupę cyjanową i trifluorometyl.
Określenie „jeden lub większa liczba podstawników” odnosi się do liczby podstawników wynoszącej od jednego do maksymalnej możliwej liczby podstawników wynikającej z liczby dostępnych miejsc tworzenia wiązań.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom chloru, fluoru, bromu lub jodu.
Określenia „środek rozjaśniający” i „środek depigmentujący” są używane wymiennie.
W szczególności jako substancje czynne użyteczne są np.:
(a) związki o wzorze I, w którym n oznacza 1;
(b) związki o wzorze I, w którym X oznacza atom wodoru;
(c) związki o wzorze I, w którym X oznacza atom wodoru, metyl lub etyl;
(d) związki o wzorze I, w którym n oznacza 0; oraz (e) związki o wzorze I, w którym X oznacza benzyloksyl.
Szczególnie użytecznymi związkami o wzorze I są 4-cykloheksylorezorcyna i 4-cyklopentylorezorcyna.
Związki o wzorze I mogą zawierać centra chiralne, a zatem mogą istnieć w postaci różnych enancjomerów lub diastereoizomerów. Zgodnie z wynalazkiem można stosować wszelkie izomery optyczne i wszelkie stereoizomery związków o wzorze I i ich mieszaniny.
Powyżej podany wzór I obejmuje związki identyczne z przedstawionymi, z tym że jeden lub większa liczba atomów wodoru, węgla lub innego pierwiastka jest zastąpionych ich izotopami. Takie związki mogą być użyteczne jako narzędzia badawcze i diagnostyczne w badaniach farmakokinetyki metabolizmu i w badaniach wiązania tych związków.
Związki o wzorze I można wytwarzać zgodnie z poniższymi schematami reakcji i ich opisem. O ile nie podano inaczej, X, n, R1, R2 i R3 oraz strukturalny wzór I na tych schematach reakcji i w dalszym opisie mają wyżej podane znaczenie.
PL 195 192 B1
Schemat 1
OH
(X = hydroksyl)
PL 195 192 Β1
Schemat 3
Związek o wzorze (6)
1. r'i i
2. Odbezpieczenie (X = OCOR3)
OH (X = ORl)
Schemat 4
OH
I (X = atom chlorowca)
I (X = SR3)
I (X = NHR1)
PL 195 192 B1
Schematy reakcji 1-4 ilustrują różne sposoby wytwarzania związków o wzorze I.
Zgodnie ze schematem l, związki o wzorze I można wytwarzać przez ogrzewanie rezorcyny z odpowiednim cykloalkanolem o wzorze (1), przy użyciu kwasu polifosforowego (PPA) lub innego odpowiedniego katalizatora kwasowego. Gdy stosuje się PPA, reakcję zazwyczaj prowadzi się z użyciem 1-3 równoważników alkoholu w czystym PPA w temperaturze około 100-160°C.
Zgodnie ze schematem 2, związek wyjściowy o wzorze (2) można otrzymać przez zabezpieczenie dostępnej w handlu 4-bromorezorcyny. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi (PG) są metyl (-CH3) i benzyl (-CH-O-HJ i można je wprowadzać zwykłymi sposobami znanymi fachowcom. Przykładowo związki zabezpieczone metylem i benzylem można otrzymać drogą alkilowania 4-bromorezorcyny z użyciem 2 równoważników odpowiednio jodku metylu lub bromku benzylu i 5 równoważników węglanu potasu w rozpuszczalniku acetonowym w temperaturze zbliżonej do pokojowej.
Związki o ogólnym wzorze (3) są znane i można je otrzymać zwykłymi sposobami znanymi fachowcom. Związki o wzorze (4) można otrzymać w reakcji związków o wzorze (2) i związków wzorze (3) w warunkach reakcji Hecka. W szczególności reakcję Hecka można przeprowadzić z użyciem octanu palladu(II) (w ilości 1% molowych), trifenylofosfiny (w ilości 2% molowych) i trietyloaminy (w ilości 1 równoważnika), ogrzewając mieszaninę reakcyjną w odpowiednim rozpuszczalniku (np. N,N-dimetyloformamidzie (DMF)) w temperaturze około 80-130°C. W wyniku redukcji związków o wzorze (4) z użyciem wodorku di(izobutylo)glinu (DIBAL-H) otrzymuje się odpowiednie alkohole allilowe o wzorze (5). W wyniku hydrogenolizy alkoholi o wzorze (5), np. z użyciem gazowego wodoru i katalizatora metalicznego, takiego jak pallad na węglu aktywnym, w etanolu w temperaturze zbliżonej do pokojowej otrzymuje się nasycone analogi o wzorze (6), które można następnie odbezpieczyć w odpowiednich warunkach z wytworzeniem odpowiednich rezorcyn o wzorze I, w którym X oznacza hydroksyl.
Zgodnie ze schematem 3, drogą estryfikacji związków o wzorze (6) z użyciem odpowiedniego chlorku acylu (R2COCl) w zwykłych warunkach znanych fachowcom, a następnie odpowiedniego usunięcia grup zabezpieczających otrzymuje się odpowiednie związki o wzorze I, w którym X oznacza OCOR2. Przykładowo można przeprowadzić estryfikację poddając reakcji alkohol o wzorze (6) z 1 równoważnikiem chlorku acylu i 1 równoważnikiem trietyloaminy w dichlorometanie w temperaturze zbliżonej do pokojowej. W wyniku alkilowania związków o wzorze (6) jodkiem alkilu (R1) w obecności zasady (z użyciem np. 1 równoważnika wodorku sodu i żądanego środka alkilującego w postaci chlorku, bromku lub jodku alkilu w tetrahydrofuranie (THF) w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin), z zastosowaniem sposobów znanych fachowcom, a następnie usunięcia grup zabezpieczających otrzymuje się odpowiednie związki o wzorze I, w którym X oznacza OR1
Zgodnie ze schematem 4, w wyniku przekształcenia ugrupowania alkoholu w związkach o wzorze (6) w odpowiednią grupę odszczepiającą się (L), taką jak np. grupa mesylanowa, otrzymuje się odpowiednie związki o wzorze (7). Syntezę mesylanu można przeprowadzić z użyciem 1 równoważnika chlorku mesylu i 1 równoważnika trietyloaminy w dichlorometanie w temperaturze zbliżonej do pokojowej. W wyniku reakcji podstawienia z użyciem tioalkoholanu (np. reakcji związku o wzorze (7) z odpowiednim tioalkoholanem litu lub sodu w THF w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin), a następnie odbezpieczenia zwykłymi sposobami znanymi fachowcom otrzymuje się odpowiednie związki o wzorze I, w którym X oznacza SR3. Alternatywnie drogą reakcji podstawienia z aminą, np. w wyniku reakcji związku o wzorze (7) z 1 równoważnikiem odpowiedniej aminy o wzorze R1NH2 w THF w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie odbezpieczenia otrzymuje się odpowiednie związki o wzorze I, w którym X oznacza NHR1
Związki o wzorze I, w którym X oznacza atom chlorowca, można otrzymać z odpowiednich związków o wzorze (7) drogą reakcji podstawienia z użyciem odpowiedniego halogenku metalu, a następnie odbezpieczenia zwykłymi sposobami znanymi fachowcom.
Związki o wzorze I, mające charakter zasadowy, są zdolne do tworzenia wielu różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jakkolwiek takie sole muszą być farmaceutycznie dopuszczalne do podawania istotom żywym, to często w praktyce jest pożądane wstępne wyodrębnienie z mieszaniny reakcyjnej związku o wzorze I jako soli farmaceutycznie niedopuszczalnej, a następnie po prostu jej przeprowadzenie w wolną zasadę, w wyniku podziałania reagentem zasadowym i z kolei przeprowadzenie tej wolnej zasady w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne z kwasami związków zasadowych łatwo wytwarza się działając na związek w postaci zasady zasadniczo równoważną ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku wodnego rozpuszczalnika albo w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. Po starannym odparowaniu rozpuszczalnika łatwo otrzymuje się żądaną stałą sól.
PL 195 192 B1
Związki o wzorze I, mające charakter kwasowy, są zdolne do tworzenia soli z różnymi zasadami zawierającymi farmaceutycznie dopuszczalne kationy. Przykładami takich soli są sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodu i potasu. Takie sole można wytworzyć znanymi sposobami. Zasady chemiczne, stosowane jako reagenty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami, są zasadami tworzącymi nietoksyczne sole z kwasowymi związkami o wzorze I. Do takich nietoksycznych soli zasad należą sole zawierające takie farmaceutycznie dopuszczalne kationy, jak sodowy, potasowy, wapniowy i magnezowy itp. Takie sole łatwo wytwarza się działając na odpowiednie związki kwasowe wodnym roztworem zawierającym farmaceutycznie dopuszczalne kationy, a następnie odparowując powstały roztwór do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Alternatywnie można je wytworzyć przez zmieszanie roztworów związków kwasowych z alkoholanem żądanego metalu alkalicznego w niższym alkanolu, a następnie odparowanie powstałego roztworu do sucha jak opisano powyżej. W każdym z tych przypadków korzystnie stosuje się stechiometryczne ilości reagentów w celu zapewnienia całkowitego przereagowania i maksymalnej wydajności żądanych produktów końcowych.
Związki o wzorze I są użyteczne do rozjaśniania skóry lub zmniejszania pigmentacji skóry u człowieka. W celu rozjaśniania skóry lub zmniejszania pigmentacji skóry u człowieka podaje się związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznie rozjaśniającej skórę lub zmniejszającej pigmentację skóry. Związki o wzorze I są inhibitorami tyrozynazy. Ponadto związki o wzorze I są użyteczne w leczeniu stanów zapalnych, takich jak łuszczyca lub trądzik.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (poniżej określane jako „substancje czynne stosowane zgodnie z wynalazkiem”) są użyteczne w leczeniu zaburzeń pigmentacji u ludzi, w tym piegów słonecznych i zwykłych (w tym plam starczych/wątrobowych), melanodermy/ostudy i przebarwień po stanach zapalnych. Takie związki obniżają poziom melaniny w skórze wskutek hamowania wytwarzania melaniny, zarówno wytwarzanej ogólnoukładowo, jak i w odpowiedzi na działanie promieniowania UV (takiego jak wystawienie na działanie promieni słonecznych słoneczna). Tak, więc substancje czynne stosowane zgodnie z wynalazkiem można stosować do zmniejszania zawartości melaniny w skórze w stanach niepatologicznych, aby wywołać jaśniejszy odcień skóry, zgodnie z życzeniem użytkownika. Można również stosować je w połączeniu ze środkami złuszczającymi skórę (w tym ze środkami do złuszczania skóry twarzy na bazie kwasu glikolowego lub kwasu trichlorooctowego) w celu rozjaśnienia karnacji skóry i zapobiegania repigmentacji.
Substancje czynne stosowane zgodnie z wynalazkiem można również stosować w połączeniu ze środkami przeciwsłonecznymi (filtrami UVA lub UVB) w celu zapobieżenia repigmentacji, zabezpieczenia przed ciemnieniem skóry pod wpływem słońca lub promieniowania UV albo w celu zwiększenia ich zdolności do zmniejszania zawartości melaniny w skórze i ich działania wybielającego skórę. Związki o wzorze I można również stosować w połączeniu z kwasem retynowym lub jego pochodnymi albo z dowolnymi związkami, które wzajemnie oddziałują z receptorami kwasu retynowego i przyspieszają lub zwiększają zdolność związków o wzorze I do zmniejszania zawartości melaniny w skórze i ich działania wybielającego skórę.
Substancje czynne stosowane zgodnie z wynalazkiem można również stosować w połączeniu z kwasem askorbinowym, jego pochodnymi lub produktami na bazie kwasu askorbinowego (takimi jak askorbinian magnezu) lub innymi produktami o przeciwutleniającym mechanizmie działania (takimi jak resweratrol), które przyspieszają lub zwiększają zdolność związków o wzorze I do zmniejszania zawartości melaniny w skórze i ich działania wybielającego skórę.
W celu rozjaśniania lub zmniejszania pigmentacji skóry związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i jeden lub większą liczbę innych składników czynnych wymienionych powyżej podaje się łącznie, jako część tego samego środka farmaceutycznego, albo podaje się je osobno, jako część odpowiedniego trybu dawkowania, przepisanego dla osiągnięcia korzyści terapii skojarzonej. Odpowiedni tryb dawkowania, wielkość każdej podawanej dawki i określone przerwy pomiędzy dawkami każdej substancji czynnej zależą od specyficznego połączenia użytych substancji czynnych oraz od rodzaju i ciężkości leczonego zaburzenia lub stanu. Takie dodatkowe substancje czynne na ogół podaje się w ilościach równych tym, które są skuteczne jako pojedyncze środki terapeutyczne do stosowania miejscowego, lub mniejszych. Zatwierdzone przez FDA sposoby dawkowania takich substancji czynnych, które otrzymały akceptację FDA do podawania ludziom, są ogólnie dostępne.
Substancje czynne podaje się zazwyczaj w postaci środków farmaceutycznych zawierających co najmniej jedną substancję czynną wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Takie środki zazwyczaj formułuje się w znany sposób z użyciem stałych lub ciekłych
PL 195 192 B1 nośników lub rozcieńczalników nadających się do stosowania miejscowego, w postaci roztworów, żeli, kremów, galaretek, past, lotonów, maści, balsamów itp.
Przykłady nośników do podawania substancji czynnych to roztwory wodne lub wodnoalkoholowe, emulsje typu olej w wodzie lub woda w oleju, zemulgowany żel lub układ dwufazowy. Korzystnie środki według wynalazku mają postać lotonów, kremów, mleczek, żelów, maseczek, mikrokulek lub nanokulek albo dyspersji pęcherzyków. W przypadku dyspersji pęcherzyków, lipidy, z których są utworzone te pęcherzyki, mogą być lipidami typu jonowego lub niejonowego albo mieszaninami takich lipidów.
Stężenie substancji czynnych w środkach depigmentujących według wynalazku wynosi na ogół 0,01-10%, korzystnie 0,1-10%, w przeliczeniu na całkowitą masę środka.
Środki według wynalazku mogą ewentualnie zawierać również środek zwilżający, środek powierzchniowo czynny, środek keratolityczny, środek przeciwzapalny, środek kompleksujący, przeciwutleniacz, środek konserwujący, środek zapachowy lub środek przeciwsłoneczny.
Zdolność związków o wzorze I do hamowania tyrozynazy można określić z zastosowaniem dowolnej z poniższych procedur.
1. Oznaczanie tyrozynazy (oksydazy DOPA) z użyciem lizatu komórek
W próbie z lizatem komórek i badaniach przesiewowych stosuje się linię komórek czerniaka ludzkiego, SKMEL 188 (licencja Memoriał Sloan-Kettering). W tej próbie badane związki i L-dihydroksyfenyloalaninę (L-DOPA) (100 (pg/ml) inkubuje się przez 8 godzin z lizatami komórek zawierającymi tyrozynazę ludzką przed odczytem płytek przy 405 nm. Siła działania związków w teście z użyciem oksydazy DOPA wykazuje dobrą korelację z wynikami testu z użyciem hydroksylazy tyrozyny, w której jako substrat stosuje się 3H-tyrozynę. Badana w tej próbie 4-cykloheksylorezorcyna wykazała wartość IC50 0,3 μΜ.
2. Oznaczanie melaniny w pierwotnych melanocytach ludzkich
Związki inkubuje się z pierwotnymi melanocytami ludzkimi w obecności hormonu stymulującego a-melanocyty (a-MSH) przez 2-3 dni. Następnie komórki poddaje się lizie z użyciem wodorotlenku sodu i dodecylosiarczanu sodu (SDS) i odczytuje się sygnały melaniny przy 405 nm. Alternatywnie do komórek dodaje się C-DOPA w połączeniu z inhibitorami tyrozynazy i oznacza się nierozpuszczalną w kwasie C-melaninę z użyciem licznika scyntylacyjnego. Wartości IC50 odzwierciedlają siłę hamującą związków w syntezie nowej melaniny, stymulowanej przez a-MSH.
3. Oznaczanie kinazy tyrozynowej (KT)
Oznaczanie KT można przeprowadzić z użyciem oczyszczonej domeny kinazy tyrozynowej c-met, erb-B2 lub IGF-r. W tej próbie stosuje się specyficzne przeciwciało przeciw fosforylowanej reszcie tyrozynazy. Sygnały kolorymetryczne są generowane przez peroksydazę chrzanową, która jest sprzężona z tym przeciwciałem.
4. Model skóry ludzkiej
Mieszaninę ludzkich melanocytów i keratynocytów hoduje się w interfazie powietrze-ciecz. Hodowla tkankowa tworzy trójwymiarową strukturę, która pod względem histologicznym i mikroskopowym przypomina naskórek skóry ludzkiej. Badane związki nanosi się na wierzch komórek w celu naśladowania miejscowego podawania leku. Po inkubacji związków (10 μΜ) przez 3 dni komórki dokładnie przemywa się i poddaje lizie w celu oznaczenia oksydazy DOPA.
5. Oznaczanie IL-1 (interleukiny-1)
Dla oceny wpływu związków na wydzielanie IL-1 w ludzkim modelu skóry można zastosować test ELLSA IL-1 a (układ badawczy). IL-1a jest cytokiną wywołującą odpowiedź zapalną i odgrywa istotną rolę w zapaleniach skóry wywoływanych przez promieniowanie UV.
6. Badania in vivo
W tych badaniach można użyć czarnych lub ciemnobrązowych świnek morskich o jednolitym kolorze skóry. Roztwór badanego związku o wzorze I (5% roztwór w mieszaninie etanol:glikol propylenowy, 70:30) i nośnik kontrolny nanosi się na skórę zwierząt dwa razy dziennie, przez 5 dni w tygodniu w ciągu 4-8 tygodni. W wyniku tych badań stwierdzono depigmentację skóry z użyciem jako badanych związków 5% 4-cykloheksylo-rezorcyny lub 5% 4-cyklopentylorezorcyny.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Jednakże na leży rozumieć, że wynalazek nie ogranicza się do szczegółów podanych w tych przykładach. Wartości temperatury topnienia nie korygowano. Widma protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego (1H NMR) rejestrowano dla roztworów w d6-DMSO, a położenia pików wyrażano w częściach na milion (ppm) względem tetrametylosilanu
PL 195 192 B1 (TMS) jako wzorca. Kształty pików określano następująco: s (singlet); d (dublet); t (tryplet); q (kwartet); m (multiplet); b (szeroki).
P r z y k ł a d l
4-Cykloheksylorezorcyna
Rezorcynę (2,2 g, 20 mmola) i cykloheksanol (6,33 ml, 6 g, 60 mmoli) zdysperowano w 85% kwasie polifosforowym (8 ml). Mieszaninę tę ogrzewano w temperaturze 125°C przez 24 godziny, po czym analiza metodą TLC wykazała całkowite przereagowanie substancji wyjściowych. Po ochłodzeniu mieszaninę rozdzielono pomiędzy wodę (50 ml) i eter dietylowy (50 ml). Warstwę wodną odrzucono, a fazę organiczną wyekstrahowano roztworem wodorotlenku sodu (2 x 50 ml, 2 M). Zasadowy ekstrakt przemyto eterem (3 x 50 ml), a następnie zakwaszono wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (120 ml, 2 M). Następnie składniki organiczne wyekstrahowano eterem dietylowym (2 x 50 ml), ekstrakt wysuszono (siarczan magnezu), przesączono, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały brązowy olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem jako eluenta mieszaniny octan etylu/eter naftowy w stosunku 1:2 (t.wrz. 60-80°C), w wyniku czego otrzymano żądany produkt w postaci białawej substancji stałej (1,7 g, 44%).
1H NMR (250 MH^ ds -DMSO): d 1,13-1,34 (5H, m); 1,65-1,71 (5H, m); 2,67-2,75 (1H, m); 6,11 (1H, dd, J=8,3, 2,4 Hz); 6,22 (1H, d, J=2,4 Hz); 6,79 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,90 (1H, s); 9,00 (1H, s).
M/Z (ES-ve) daje 191,5 (M-H).
W podobny sposób wytworzono poniższe związki.
P r zykła d 2
4-Cyklopentylorezorcyna
Wytworzono ją z użyciem cyklopentanolu, w postaci białej substancji stałej.
1H NMR (250 MH^ ds -DMSO): d 1,34-1,75 (6H m);1,78-1,88 (2H m); 3,06 (1 H, kwintet J=9,5 Hz); 6,12 (1H, dd, J=2,4, 8,2 Hz); 6,22 (1H, d, J=2,4 Hz); 6,83 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,91 (1H, s); 9,01 (1H, s).
M/Z (ES-ve) daje 177,5 (M-H).
P r zykła d 3
4-(1-Metylo-1-cyklopentylo)rezorcyna
Wytworzono ją z użyciem 1-metylocyklopentanolu, w postaci substancji stałej.
1R NMR (400 MH^ CDCl3 -MeOH): d 1,31 (3H, s); 1,74-1,89 (4H m); 1,94-2,03 (4H m); 6,33 -6,34 (1H, m); 6,39 (1H, dd, J=2,5, 8,4 Hz); 7,10 (1H, m).
M/Z (ES-ve) daje 191,6 (2M-H).
P r zykła d 4
4-(1-Metylo-l-cykloheksylo)rezorcyna
Wytworzono ją z użyciem 1-metylocykloheksanolu, w postaci pomarańczowego oleju. Dane podano dla mieszaniny konformerów w stosunku 1:1.
1H NMR (250 MH^ ds -DMSO): d 1,20-1,80 (9H m); 1,97 (3H, s); 2,60-3,00 (1H, m); 6,10-6,14 (1H, m); 6,22-6,70 (1H, m); 6,67-6,85 (1H, m); 8,89-8,90 (1H, m); 8,98-9,02 (1H, m).
M/Z (ES-ve) daje 411,6 (2M-H).
P r zykła d 5
4-Cykloheptylorezorcyna
Wytworzono ją z cykloheptanolu, w postaci pomarańczowego oleju. Dane podano dla mieszaniny konformerów w stosunku 1:1.
1H NMR (250 MH^ ds -DMSO): d 1,30-1,80 (12H, m); 2,60-2,90 (1H, m); 6,08-6,13 (1H, m);
6.20- 6,22 (1H, m); 6,78-6,88 (1H, m); 8,86-8,87 (1H, m); 8,89-8,98 (1H, m).
M/Z (ES-ve) daje 205,5 (M-H).
P r zykła d 6
4-Cyklooktylorezorcyna
Wytworzono ją z użyciem cyklooktanolu, w postaci pomarańczowego oleju. Dane podano dla mieszaniny konformerów w stosunku 1:1.
1H NMR (250 MH^ ds -DMSO): d 1,20-1,80 (14H, m); 2,68-3,00 (1H, m); 6,09-6,15 (1H, m);
6.21- 6,23 (1H, m); 6,73-6,84 (1H, m); 8,80-8,83 (1H, m); 8,90-9,00 (1H, m).
M/Z (ES-ve) daje 219,6 (M-H).
P r zykła d 7
Wyniki badań in vivo
Badania in vivo przeprowadzono w celu określenia działania depigmentującego 4-cykloheksylorezorcyny i 4-cyklopenty-lorezorcyny z zastosowaniem testu opisanego powyżej. Tak więc roztwory
PL 195 192 B1
5% 4-cyklohehsylorezorcyny i 5% 4-cyklopentylorezor-cyny w mieszaninie etanol:glikol propylenowy (70:30) podawano oddzielnie na uszy czarnych świnek morskich. Stopień depigmentacji określano poprzez odjęcie wartości współczynnika odbicia światła dla uszu niepoddanych działaniu pochodnych rezorcyny od wartości współczynnika odbicia światła dla uszu poddanych działaniu tych związków. Jak przedstawiono w poniższej tabeli, oba badane środki zmniejszały pigmentację uszu poddanych ich działaniu, począwszy od 3 tygodnia po rozpoczęciu podawania. Depigmentacja była odwracalna, a częściowa repigmentacja następowała po upływie jednego tygodnia od zakończenia podawania.
Tabela
Działanie depigmentujące wybranych związków a)
| Zwierzę | 3-tygodnie | 6-tygodni | 8,5 tygodnia | 1 tydzień po zakończeniu podawania |
| 4-cykloheksylorezorcyna | ||||
| 1A | 13 | 8 | 6 | * |
| 1B | 0 | 0 | 7 | 1 |
| 1C | 14 | 14 | 19 | * |
| ID | 3 | 7 | 7 | 0 |
| 4-cyklopentylorezorcyna | ||||
| 3B | 15 | 12 | 10 | 6 |
| 3C | 9 | 9 | 18 | * |
| 3D | 4 | 9 | 7 | * |
a) Depigmentację określano na podstawie A współczynnika odbicia światła, wartości obliczanej jako (współczynnik odbicia światła dla ucha poddanego działaniu związku)-(współczynnik odbicia światła dla ucha niepoddanego działaniu związku). Wartości dodatnie wskazują działanie depigmentujące.
Claims (19)
1. Śir^<^^lk farmaceutyczny do rozjaśniania skóry lub zmniejszania pigmentacji skóry u ka, przeznaczony do stosowania miejscowego, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera w ilości skutecznie rozjaśniającej skórę lub zmniejszającej pigmentację skóry pochodną rezorcyny o ogólnym wzorze I w którym X oznacza atom wodoru; OR1, gdzie R1 oznacza atom wodoru, (Ci-C6)alkil lub arylo-(Ci-C6)alkil; OCOR , gdzie R oznacza (Ci-C6)alkil, arylo-(Ci-C6)alkil lub fenyl; atom chlorowca; (Ci-C6)alkil; arylo-(Ci-C6)alkil; sr3, gdzie r3 oznacza atom wodoru (CrOakH lub arylo-(Ci-C6)alkil; lub NHRi, gdzie Ri ma wyżej podane znaczenie; n oznacza 0 lub 1; lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym n oznacza 1.
PL 195 192 B1
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze I, w którym n oznacza 0.
4. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze I zawiera 4-cykloheksylorezorcynę.
5. Śroodkweełuugastrz. 1 , zznmieenntym. żejakoowiąąeko wzzrcel zzwieraa-cyyiooentylorezorcynę.
6. ŚroOdkweełuu zaarrz. 1 albo 4, albo 5, zznmieenn tym, żż ma posSaa rootwe-u we0uoalkoholowego, emulsji typu olej w wodzie, emulsji typu woda w oleju, zemulgowanego żelu lub układu dwufazowego.
7. Śro0dnweeługzzstrz.1 albo4 ,albo5, ,znmieenytym. żż ma postaSlo-osn, krema,mleecka, żelu, galaretki, pasty, maści, balsamu, maseczki, mikrokulek, nanokulek lub dyspersji pęcherzyków.
8. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera ponadto środek przeciwsłoneczny.
9. Śroode weeług zzasz. 1, zznmieeny tym, żż azwiera ppsaauo 1ekweratrol I ub i nną zubstancję czynną będącą przeciwutleniaczem.
10. śoOdkweełubgzstrz. . , ,znmieenn Φπ, żż eawierappr-ąato kwesu likolowe, kwes s richlorooctowy lub inny środek złuszczający skórę.
11. ŚroOdk weełub zzasz. 1. aznmieeny tym, żż aSoteecaą w 1oojaSśiasiu zsóry I uu ζζηιίβήszaniu pigmentacji skóry u człowieka ilość związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli stanowi ilość hamująca tyrozynazę.
12. Zastosowanie pochodnych rezorcyny o ogólnym wzorze I w którym X oznacza atom wodoru; OR1, gdzie R1 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil lub arylo-(C1-C6)alkil; OCOR , gdzie R oznacza (C1-C6)alkil, arylo-(C1-C6)alkil lub fenyl; atom chlorowca; (C1-C6)alkil; arylo-(C1-C6)alkil; SR3, gdzie R3 oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil lub arylo-(C1-C6)alkil; lub NHR1 gdzie R1 ma wyżej podane znaczenie; n oznacza 0 lub 1; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli; do wytwarzania leku do rozjaśniania skóry lub zmniejszania pigmentacji skóry u człowieka.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, związku o wzorze l, w którym n oznacza 1.
14. Zastosowanie według zastrz. 12, związku o wzorze I, w którym n oznacza 0.
15. Zasrosowanie weełuu zasrrra 11?, w ^ογο^ związkiem o weo-oe I jees 4-cck.loSekkylorezorcyna.
16. Zasrosowanie według ζθι^ο. 12, w którym związkiem o wzorce I jess 4-cykiopentylorezorcyna.
17. Zasrosuwesie weełub zzasz. 12 albb 15, albb 16, w żtórym awiązzk a wwa^^z I I uu j jeg farmaceutycznie dopuszczalną sól formułuje się w postać roztworu wodno-alkoholowego, emulsji typu olej w wodzie, emulsji typu woda w oleju, zemulgowanego żelu lub układu dwufazowego.
18. Zasrosuwesie weełub zzasz. H albb H, albb H, w POó^na za^^^zze o wezrcz 1 1 ut> j jreg farmaceutycznie dopuszczalną sól formułuje się w postać lotonu, kremu, mleczka, żelu, galaretki, pasty, maści, balsamu, maseczki, mikrokulek, nanokulek lub dyspersji pęcherzyków.
19. Zastosuwenieweełubzzs^I 1,,7 którym za^^^zzeo wezrczl Iuu -eeg-am^aacntyycaied do puszczalna sól jest obecny w ilości hamującej tyrozynazę.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5962597P | 1997-09-23 | 1997-09-23 | |
| PCT/IB1998/001451 WO1999015148A1 (en) | 1997-09-23 | 1998-09-21 | Resorcinol derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339551A1 PL339551A1 (en) | 2000-12-18 |
| PL195192B1 true PL195192B1 (pl) | 2007-08-31 |
Family
ID=22024176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98339551A PL195192B1 (pl) | 1997-09-23 | 1998-09-21 | Środek farmaceutyczny do rozjaśniania skóry lub zmniejszania pigmentacji skóry i zastosowanie pochodnych rezorcyny |
Country Status (46)
Families Citing this family (71)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1996000101A (es) | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
| US6414037B1 (en) * | 1998-01-09 | 2002-07-02 | Pharmascience | Pharmaceutical formulations of resveratrol and methods of use thereof |
| FR2777186B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2001-03-09 | Oreal | Utilisation d'au moins un hydroxystilbene dans une composition raffermissante |
| FR2777183B1 (fr) * | 1998-04-10 | 2001-03-02 | Oreal | Utilisation d'au moins un hydroxystilbene dans une composition destinee a favoriser la desquamation de la peau et composition le comprenant |
| US6828460B2 (en) * | 1999-03-22 | 2004-12-07 | Pfizer Inc. | Resorcinol derivatives |
| US6878381B2 (en) * | 1999-03-22 | 2005-04-12 | Pfizer, Inc | Resorcinol composition |
| AP2001002274A0 (en) * | 1999-03-22 | 2001-09-30 | Pfizer | Rescorcinol derivatives. |
| HN2000000033A (es) * | 1999-03-22 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Composicion de resorcinol |
| US20020034772A1 (en) * | 1999-06-29 | 2002-03-21 | Orlow Seth J. | Methods and compositions that affect melanogenesis |
| IT1318425B1 (it) * | 2000-03-24 | 2003-08-25 | D B P Dev Biotechnological Pro | Impiego del resveratrolo per il trattamento di eczema desquamativo,acne e psoriasi. |
| JP4615671B2 (ja) * | 2000-04-20 | 2011-01-19 | ポーラ化成工業株式会社 | 炎症存在下使用用のしわ形成又は皮膚の弾力喪失の防止剤 |
| BR0113798A (pt) * | 2000-09-11 | 2003-07-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de resorcinol |
| AU2001284362A1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-02 | Pfizer Products Inc. | Resorcinol derivatives |
| US6514506B1 (en) * | 2001-02-14 | 2003-02-04 | Color Access, Inc. | Whitening compositions containing ascomycete derived enzyme |
| EP1383493A4 (en) | 2001-05-02 | 2005-09-21 | Univ New York | INHIBITION OF PIGMENTATION BY INHIBITION OF FATTY ACID SYNTHASE |
| ES2241999T3 (es) | 2001-05-25 | 2005-11-01 | Wella Aktiengesellschaft | Derivados de 1,3-dihidroxibenceno y productos para el teñido de fibras que los contienen. |
| US6869598B2 (en) * | 2002-03-22 | 2005-03-22 | Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. | Stabilization of sunscreens in cosmetic compositions |
| US6863897B2 (en) * | 2002-03-22 | 2005-03-08 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Stabilization of resorcinol derivatives in cosmetic compositions |
| WO2003095645A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-11-20 | New York University | Assay for melanogenesis |
| US7977049B2 (en) * | 2002-08-09 | 2011-07-12 | President And Fellows Of Harvard College | Methods and compositions for extending the life span and increasing the stress resistance of cells and organisms |
| US6852310B2 (en) * | 2002-08-23 | 2005-02-08 | Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
| US20040109832A1 (en) * | 2002-12-09 | 2004-06-10 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Di-substituted resorcinols as skin lightening agents |
| US6875425B2 (en) * | 2002-12-12 | 2005-04-05 | Unilever Home & Personal Care Usa | Skin lightening agents, compositions and methods |
| US7524485B2 (en) * | 2002-12-12 | 2009-04-28 | Unilever Home & Personal Care, Usa, Division Of Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
| MXPA05008243A (es) * | 2003-02-03 | 2005-10-05 | Warner Lambert Co | Formulacion mejorada para agentes aclarantes de la piel. |
| US7338979B2 (en) | 2003-02-11 | 2008-03-04 | Warner-Lambert Company | Depigmentation agents |
| JP2007504278A (ja) * | 2003-05-20 | 2007-03-01 | ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー | 脱色剤 |
| EP1626702A2 (en) * | 2003-05-26 | 2006-02-22 | Enprani Co., Ltd. | Whitening and antioxidative cosmetic composition containing resveratrol and method for preparing the same |
| CA2529510A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-13 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions for manipulating the lifespan and stress response of cells and organisms |
| WO2005005355A1 (en) * | 2003-07-08 | 2005-01-20 | Unilever Plc | Process for the preparation of a cosmetic active |
| EP1708689A2 (en) | 2003-12-29 | 2006-10-11 | The President and Fellows of Harvard College | Compositions for treating or preventing obesity and insulin resistance disorders |
| US8017634B2 (en) | 2003-12-29 | 2011-09-13 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders |
| US7300646B2 (en) * | 2004-02-27 | 2007-11-27 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
| CN103356514A (zh) | 2004-05-28 | 2013-10-23 | 尤尼根公司 | 作为双核酶强效抑制剂的二芳基烷烃 |
| MX2007003126A (es) * | 2004-09-14 | 2007-08-02 | Ajinomoto Omnichem S A | Composiciones topicas que contienen polifenoles fosforilados. |
| JP5093998B2 (ja) * | 2004-09-22 | 2012-12-12 | 大塚製薬株式会社 | 色素沈着予防又は改善剤 |
| US20060210498A1 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Novel resorcinol derivatives for skin |
| US20060210497A1 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-21 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Novel resorcinol derivatives |
| WO2006138418A2 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-28 | President And Fellows Of Harvard College | Improvement of cognitive performance with sirtuin activators |
| JP5244400B2 (ja) * | 2005-12-26 | 2013-07-24 | 株式会社林原 | アルキルレゾルシノール配糖体とその製造方法並びに用途 |
| US20090130035A1 (en) * | 2006-01-05 | 2009-05-21 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Stabilized preparations comprising phenolic compounds and benzophenones |
| US7270805B1 (en) | 2006-03-30 | 2007-09-18 | Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
| US7247294B1 (en) | 2006-03-30 | 2007-07-24 | Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
| US7250158B1 (en) | 2006-03-30 | 2007-07-31 | Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
| JP5145221B2 (ja) * | 2006-06-19 | 2013-02-13 | 株式会社クラレ | 安定性に優れた皮膚外用剤 |
| JP5132095B2 (ja) * | 2006-07-13 | 2013-01-30 | ポーラ化成工業株式会社 | エマルション剤形の皮膚外用剤 |
| JP4990574B2 (ja) * | 2006-07-13 | 2012-08-01 | ポーラ化成工業株式会社 | 新規化合物及びそれを含有する皮膚外用剤 |
| DE102007038097A1 (de) | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Merck Patent Gmbh | Tyrosinaseinhibitoren |
| DE102007038098A1 (de) | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Merck Patent Gmbh | Tyrosinaseinhibitoren |
| WO2009064493A1 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | New York University School Of Medicine | Tricyclic compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof |
| WO2009064492A1 (en) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | New York University School Of Medicine | Quinoline compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof |
| US20100040568A1 (en) * | 2008-04-30 | 2010-02-18 | Skinmedica, Inc. | Steroidal compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof |
| US20100010100A1 (en) * | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Hinman Andrew W | Dermatological compositions with anti-aging and skin even-toning properties |
| CA2730265C (en) * | 2008-07-21 | 2016-06-28 | Unigen, Inc. | Series of skin-whitening (lightening) compounds |
| US20100029784A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Hinman Andrew W | Naphthoquinone compositions with anti-aging, anti-inflammatory and skin even-toning properties |
| FR2939136B1 (fr) * | 2008-12-02 | 2010-12-03 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
| FR2939135B1 (fr) * | 2008-12-02 | 2010-12-03 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
| FR2953834B1 (fr) | 2009-12-10 | 2012-01-13 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
| JP4825921B1 (ja) | 2010-07-16 | 2011-11-30 | 株式会社 資生堂 | ４−アルキルレゾルシノール誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤 |
| WO2012103487A1 (en) | 2011-01-27 | 2012-08-02 | New York University | Coumarin compounds as melanogenesis modifiers and uses thereof |
| KR101976642B1 (ko) | 2011-03-24 | 2019-05-09 | 유니젠, 인크. | 디아릴프로판의 제조를 위한 화합물 및 방법 |
| EP2964182B1 (en) | 2013-03-08 | 2018-02-14 | Unilever PLC, a company registered in England and Wales under company no. 41424 of | Resorcinol compounds for dermatological use |
| RU2582215C1 (ru) * | 2015-01-16 | 2016-04-20 | Александр Ливиевич Ураков | Способ обесцвечивания кожи в области кровоподтека |
| WO2017079905A1 (en) * | 2015-11-10 | 2017-05-18 | Henkel Ag & Co. Kgaa | A cosmetic composition for skin brightening |
| US20190307664A1 (en) | 2016-06-15 | 2019-10-10 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Method and cosmetic composition for enhanced transdermal delivery of alkyl substituted resorcinol |
| EP3478251A1 (en) | 2016-06-30 | 2019-05-08 | Symrise AG | Medicament and cosmetic composition comprising resorcinol derivatives |
| EA201992520A1 (ru) * | 2017-07-12 | 2020-06-25 | Юнилевер Н.В. | Масло, улучшающее композицию для кожи |
| IT201700104536A1 (it) | 2017-09-19 | 2019-03-19 | Cmed Aesthetics Srl | Prodotti topici con sistema bifasico |
| WO2021008823A1 (en) | 2019-07-12 | 2021-01-21 | Unilever Plc | Stabilization of resorcinol compounds in cosmetic compositions |
| CN114599340B (zh) * | 2019-10-30 | 2024-04-30 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 具有中空介孔二氧化硅纳米球的防晒组合物 |
| US20230165772A1 (en) | 2020-04-28 | 2023-06-01 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Stabilized cosmetic compositions with n, n'-di-acetyl cystine |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1131200A (en) * | 1966-06-06 | 1968-10-23 | Fuji Photo Film Co Ltd | Process for the production of polymer images by the polymerization of vinyl compounds |
| GB1221325A (en) * | 1967-04-06 | 1971-02-03 | Fuji Photo Film Co Ltd | Dormation of dye images from photographic images |
| US3933925A (en) * | 1972-06-29 | 1976-01-20 | Koppers Company, Inc. | Hydrolysis of toluene diamines to produce methyl resorcinols |
| US4006218A (en) * | 1974-07-08 | 1977-02-01 | Johnson & Johnson | Potentiated medicaments |
| DE2616479C2 (de) * | 1976-04-14 | 1986-12-04 | Brickl, Rolf, Dr., 7951 Warthausen | Substituierte Fluoracylresorcine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel und Kosmetika |
| DE3127590A1 (de) * | 1980-07-12 | 1982-08-12 | Kozak, Pavel, 6600 Saarbrücken | Mittel fuer die externe behandlung von hautkrakheiten |
| US4391827A (en) * | 1980-09-08 | 1983-07-05 | Pfizer Inc. | 3-(2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl)-cycloalkanone and cycloalkanol analgesic agents and intermediates therefor |
| US4526179A (en) * | 1983-01-28 | 1985-07-02 | Leonard Salesky | Digital apical foramen locating apparatus |
| DE3604865A1 (de) * | 1986-02-15 | 1987-08-20 | Walter Dr Med Langbehn | Haut-kosmetikum |
| JPH0651619B2 (ja) * | 1988-05-09 | 1994-07-06 | 株式会社クラレ | 美白剤 |
| US4985157A (en) * | 1989-05-01 | 1991-01-15 | Mobil Oil Corporation | Mixed alkoxylated alcohol-hydroquinone/resorcinol borates-antioxidants |
| US5059438A (en) * | 1990-02-05 | 1991-10-22 | Enzytech, Inc. | Compositions and methods for inhibiting browning in foods using resorcinol derivatives |
| JPH054905A (ja) * | 1990-10-31 | 1993-01-14 | Pola Chem Ind Inc | 化粧料 |
| JP2801960B2 (ja) * | 1990-10-31 | 1998-09-21 | ポーラ化成工業株式会社 | 頭髪化粧料 |
| JP2875374B2 (ja) * | 1990-10-31 | 1999-03-31 | ポーラ化成工業株式会社 | ニキビ用化粧料 |
| FR2679133B1 (fr) * | 1991-07-17 | 1993-10-15 | Oreal | Utilisation de derives d'acides (2,5-dihydroxyphenyl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels dans la preparation d'une composition cosmetique ou dermatologique a action depigmentante. |
| EP0524439A1 (en) * | 1991-07-24 | 1993-01-27 | F.Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Novel cyclohexane and tetrahydropyran derivatives and antifungal compositions containing these derivatives |
| SK280617B6 (sk) * | 1992-01-16 | 2000-05-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Arylcykloalkylové deriváty, spôsob ich prípravy, f |
| CA2094465A1 (en) * | 1992-04-23 | 1993-10-24 | Pierre Andre Raymond Bruneau | Cycloalkane derivatives |
| JPH0656641A (ja) * | 1992-08-05 | 1994-03-01 | Nippon Paint Co Ltd | 化粧料 |
| US5399785A (en) * | 1992-08-05 | 1995-03-21 | Nippon Paint Co., Ltd. | Tyrosinase activity inhibitor |
| FR2704428B1 (fr) * | 1993-04-29 | 1995-06-09 | Oreal | Utilisation de dérivés de la résorcine substitués en position(s) 4, 4 et 5 ou 4 et 6 dans des compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques à action dépigmentante. |
| FR2704753B1 (fr) * | 1993-05-06 | 1995-06-30 | Oreal | Utilisation de derives de la 4-thio resorcine ou 4-thio 1-3-dihydroxybenzene, dans des compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques a action depigmentante. |
| GB9418762D0 (en) * | 1994-09-16 | 1994-11-02 | Bayer Ag | Use of substituted cyclopentane-DI-and-triones |
| JP2790986B2 (ja) * | 1995-02-27 | 1998-08-27 | 住友建設株式会社 | 橋脚の構築方法及び施工方法 |
-
1998
- 1998-08-23 BR BR9803596-7A patent/BR9803596A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-15 US US09/153,479 patent/US6132740A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-16 DE DE69812519T patent/DE69812519T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-16 AT AT98307523T patent/ATE235220T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-16 PT PT98307523T patent/PT904774E/pt unknown
- 1998-09-16 EP EP98307523A patent/EP0904774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-16 ES ES98307523T patent/ES2192301T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-16 DK DK98307523T patent/DK0904774T3/da active
- 1998-09-16 SI SI9830403T patent/SI0904774T1/xx unknown
- 1998-09-17 JP JP26259798A patent/JP3591763B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-17 AP APAP/P/1998/001349A patent/AP857A/en active
- 1998-09-20 EG EG115598A patent/EG23860A/xx active
- 1998-09-21 MY MYPI98004323A patent/MY117805A/en unknown
- 1998-09-21 IL IL13459898A patent/IL134598A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 WO PCT/IB1998/001451 patent/WO1999015148A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-21 AU AU89946/98A patent/AU735716C/en not_active Ceased
- 1998-09-21 ID IDW20000553A patent/ID24084A/id unknown
- 1998-09-21 CN CNB988091267A patent/CN1176647C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-21 EA EA200000251A patent/EA003576B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 SK SK378-2000A patent/SK284983B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 KR KR10-2000-7003026A patent/KR100373996B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 TR TR2000/00782T patent/TR200000782T2/xx unknown
- 1998-09-21 AR ARP980104713A patent/AR012520A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-21 CA CA002247748A patent/CA2247748C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-21 UA UA2000031611A patent/UA57106C2/uk unknown
- 1998-09-21 CZ CZ20001037A patent/CZ297669B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 NZ NZ502797A patent/NZ502797A/en unknown
- 1998-09-21 HU HU0003743A patent/HUP0003743A3/hu unknown
- 1998-09-21 PL PL98339551A patent/PL195192B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-22 PE PE1998000904A patent/PE117299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-22 DZ DZ980224A patent/DZ2614A1/xx active
- 1998-09-22 ZA ZA9808669A patent/ZA988669B/xx unknown
- 1998-09-22 GT GT199800150A patent/GT199800150A/es unknown
- 1998-09-22 MA MA25269A patent/MA26548A1/fr unknown
- 1998-09-22 TN TNTNSN98176A patent/TNSN98176A1/fr unknown
- 1998-09-22 PA PA19988459901A patent/PA8459901A1/es unknown
- 1998-09-22 TW TW087115791A patent/TW585780B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 CO CO98055164A patent/CO5070677A1/es unknown
- 1998-09-23 UY UY25191A patent/UY25191A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-11-08 SA SA98190724A patent/SA98190724B1/ar unknown
-
1999
- 1999-06-08 UY UY25550A patent/UY25550A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-15 IS IS5376A patent/IS2280B/is unknown
- 2000-03-10 OA OA1200000070A patent/OA11334A/en unknown
- 2000-03-16 BG BG104247A patent/BG64524B1/bg unknown
- 2000-03-22 HR HR20000168A patent/HRP20000168B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-22 NO NO20001473A patent/NO327177B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 HK HK00107815A patent/HK1028344A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-04-20 JP JP2004123687A patent/JP2004210799A/ja active Pending
-
2005
- 2005-08-29 IL IL170545A patent/IL170545A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195192B1 (pl) | Środek farmaceutyczny do rozjaśniania skóry lub zmniejszania pigmentacji skóry i zastosowanie pochodnych rezorcyny | |
| JP3139843B2 (ja) | （２，５−ジヒドロキシフェニル）カルボン酸誘導体、それらの同族体又は塩を有効成分として含有する、脱色作用のある皮膚用又は化粧料組成物 | |
| US5399785A (en) | Tyrosinase activity inhibitor | |
| EP1165031B1 (en) | Resorcinol composition | |
| FR3067027A1 (fr) | Derives de resorcinol pour leur utilisation cosmetique | |
| JP3136198B2 (ja) | 化粧料又は皮膚用組成物 | |
| MXPA98007778A (en) | Derivatives of resorci |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100921 |