FR3067027A1 - Derives de resorcinol pour leur utilisation cosmetique - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des composés de formule (I) dérivés de résorcinol ainsi que leurs sels, leurs solvates et leurs isomères optiques et/ou géométriques, y compris énantiomères et diastéréoisomères, leurs racémiques, seuls ou en mélange. L'invention concerne également un procédé cosmétique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau utilisant ces composés (I).
Description
La présente invention concerne des composés de formule (I) dérivés de résorcinol ainsi que leur utilisation cosmétique pour dépigmenter et/ou blanchir la peau.
A différentes périodes de leur vie, certaines personnes voient apparaître sur la peau et plus spécialement sur les mains et le visage, des taches plus foncées et/ou plus colorées, conférant à la peau une hétérogénéité. Ces taches sont dues notamment à une concentration importante de mélanine dans les kératinocytes situés à la surface de la peau.
L'utilisation de substances dépigmentantes topiques inoffensives présentant une bonne efficacité est toute particulièrement recherchée en vue de traiter les taches pigmentaires.
Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation de la mélanine est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes :
Tyrosine Dopa Dopaquinone Dopachrome Mélanine
La tyrosinase (monophénol dihydroxyl phénylalanine: oxygen oxydoreductase EC 1.14.18.1) est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réactions. Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine) grâce à son activité hydroxylase et la réaction de transformation de la Dopa en dopaquinone grâce à son activité oxydase. Cette tyrosinase n’agit que lorsqu’elle est à l’état de maturation sous l’action de certains facteurs biologiques.
Une substance est reconnue comme dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques où se déroule la mélanogénèse, et/ou si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogénèse, soit en s'intercalant comme analogue structural d’un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut alors être bloquée et ainsi assurer la dépigmentation.
Certains composés dérivés de résorcinol sont déjà connus dans l’art antérieur pour leur activité dépigmentante. A cet égard on peut citer en particulier les documents WO 2005/085169, WO 2004/017936, EP623339 et JP11255638 .
L’arbutine et l’acide kojique sont notamment connus comme agents dépigmentants de la peau.
On a cherché des substances qui présentent une action dépigmentante efficace, notamment supérieure à celle de l’arbutine et de l’acide kojique.
Il subsiste le besoin d'un nouvel agent blanchissant de la peau humaine à action aussi efficace que ceux connus, mais n'ayant pas leurs inconvénients, c'est-à-dire qui soit non irritant, non toxique et/ou non allergisant pour la peau, tout en étant stable dans une composition, ou bien alternativement qui possède une action renforcée de façon à pouvoir être utilisé en quantité plus faible, ce qui diminue considérablement les effets secondaires observés.
A cet égard, la Demanderesse a de manière surprenante et inattendue découvert que certains composés dérivés de résorcinol présentaient une bonne activité dépigmentante, même à faible concentration.
L’invention a donc pour objet les composés de formule (I) tels que définis ci-après à l’exception du composé (I) pour lequel Ri=R2=H, R=Me, et R4=OH.
L’invention a, de même, pour objet une composition cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-après.
L'invention concerne également l'utilisation cosmétique non thérapeutique d’au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-après ou d’une composition les contenant comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques, notamment de la peau.
L’invention a aussi pour objet un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau, comprenant l’application sur la peau d’au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-après ou d’une composition le(s) contenant.
L’invention a également pour objet les composés de formule (I) tels que définis ci-après ou d’une composition les contenant pour leur utilisation dermatologique pour dépigmenter la peau.
Les composés de formule (I) conformes à l'invention, tels que définis ciaprès, permettent de dépigmenter et/ou d’éclaircir efficacement, voire de blanchir, la peau d’êtres humains. Ils sont notamment destinés à être appliqués sur la peau d'individus présentant des taches de pigmentation brunâtres, des taches de sénescence, ou sur la peau d'individus désirant combattre l'apparition d'une couleur brunâtre provenant de la mélanogénèse.
Par matières kératiniques au sens de la présente invention, on entend les matières kératiniques d’êtres humains, et en particulier la peau, les poils, les cils, les cheveux, les lèvres et les ongles d’êtres humains.
Ils peuvent également permettre de dépigmenter et/ou d'éclaircir les poils, les cils, les cheveux, ainsi que les lèvres et/ou les ongles.
L’invention a donc pour objet des composés qui répondent à la formule (I) suivante à l’exception du composé (I) pour lequel Ri=R2=H, R3=Me, et R=OH:
dans laquelle :
Ri, et R2, identiques ou différents, désignent:
a) Un atome d’hydrogène H,
b) un radical CORs dans lequel Rs désigne rm radical alkyle en C1-C20 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C20 insaturé linéaire, un radical en C3-C20 ramifié saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C8,
c) un radical S* désignant un radical sucre monosaccharide ou un radical sucre polysaccharide comprenant de 2 à 5 unité(s) saccharidique(s), de préférence de 2 à 3 unité(s) saccharidique(s), préférentiellement un radical sucre comprenant 1 ou 2 unité(s) saccharidique(s) (monosaccharide ou disaccharide), ledit radical S* mono ou polysaccharide étant relié au reste de la molécule par une liaison entre l’atome de carbone Cl d’un des sucres dudit radical mono ou polysaccharide, cette liaison pouvant être anomérique oc ou β,
R3 désigne un radical alkyle C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20, linéaire ou ramifié en C3-C20 ou cyclique en C3-C8,
R désigne :
- un radical OR5 dans lequel R5 désigne H ou un radical alkyle en C1-C20 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C20 insaturé linéaire, un radical alkyl en C3-C20 ramifié saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C8 ledit radical alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle et/ou par un ou plusieurs hétérocycles et/ ou ledit radical alkyle étant éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adj acents, notamment un à trois, choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-,
- un radical NR6R7 dans lequel Rf„ R7 désignent indépendamment :
a) un atome d’hydrogène H,
b) un radical alkyle C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20 ou ramifié en C3C20, ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents, notamment un à trois, choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi :
i) -OR9 ii) -SR9 iii) -NR9R10 iv) -CONR9R10
v) -COOR9 vi) -NHCONHR9 vii) -C(O)alkyle(Ci-C4) viii) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxylés, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cg et/ou alkyle en Ci-Cg, notamment un à trois; l’un des chaînons du groupe (hétéro)cycle pouvant être un groupement carbonyle ix) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxylés, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cg et/ou alkyle en Ci-Cg, notamment un à trois
x) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine)
R9, Rio identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un groupe alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8 ; un groupe alkyle(Ci-C4) (hétéro)aryle en G, contenant éventuellement un atome d’azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ;
R9, Rio pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10, notamment akyl
c) un radical NR11R12 avec Ru et Ru désignant indépendamment un radical choisi parmi
i) -H ii) un groupe alkyle saturé linéaire en C1-C10 ou insaturé en GC10 ou ramifié en C3-C10 ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, et/ou éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci-Cg, identiques ou différents, notamment un à trois iii) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N, S, notamment un à trois, éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cg, notamment un à trois ; Rll et R12 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 contenant éventuellement un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle ou alcoxy C1-C4, notamment un à trois ;
d) un radical OR13 avec R13 désignant un radical choisi parmi:
i) -H ii) un groupe alkyle saturé linéaire en C1-C10 ou ramifié en C3-C10 ou cyclique en C3-C8,
Rô , R7 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 ;
ainsi que leurs sels, leurs solvatés et leurs isomères optiques et/ou géométriques, y compris énantiomères et diastéréoisomères, leurs racémiques, seuls ou en mélange.
Dans le cadre de la présente invention, il est entendu que :
- lorsque le radical S* représente un radical monosaccharide il peut se trouver sous forme pyranose (l’hétérocycle sucre qui le constitue est à 6 chaînons) ou furanose (l’hétérocycle sucre qui le constitue est à 5 chaînons) ; et
- lorsque ledit radical S* représente un radical polysaccharide, il comprend l’enchaînement de 2 à 5 unités saccharidiques identiques ou différentes entres elles qui peuvent être sous forme furanose, ou pyranose.
Ces définitions du radical S* s’appliquent aux composés de formule (I) telle que définie précédemment.
De préférence le polysaccharide est un disaccharide qui résulte de l’enchaînement d’une unité saccharidique sous forme furanose et d’une unité sous forme pyranose ou l’enchaînement d’une unité saccharidique sous forme pyranose et d’une unité sous forme furanose ; que ce soit pour le radical monosaccharide ou polysaccharidique, chaque unité saccharidique pouvant se trouver sous forme L lévogyre ou D dextrogyre, et sous forme anomérique a ou β.
De préférence le monosaccharide est choisi parmi le glucose, le galactose, le mannose, le xylose, le lyxose, le fucose, l’arabinose, le rhamnose, le quinovose, le fructose, le sorbose, le talose, la N-acétylglucosamine, la N- acétylgalactosamine, et de préférence le glucose, le galactose, le mannose, le xylose, le lyxose, le fucose, l’arabinose, le rhamnose et le fructose.
Selon un autre mode de réalisation le radical polysaccharidique peut être constitué de 2 à 5 unités saccharidiques, en particulier de 2 à 3, et de préférence de 2 unités saccharidiques, reliées entre elles via un atome d’oxygène (oxy) 5 en H4 (Cl d’une unité saccharidique ->C4 de l’autre unité saccharidique) ou l->3 (Cl d’une unité saccharidique ->C3 de l’autre unité saccharidique) ou l->6 (Cl d’une unité saccharidique ->C6 de l’autre unité saccharidique) dont chaque unité saccharidique est constituée d’un hétérocycle comprenant 4 ou 5 atomes de carbones.
Lorsque le radical polysaccharidique est un disaccharide, il peut être choisi parmi : le lactose, le maltulose, le palatinose, le lactulose, l’amygdalose, le turanose, le cellobiose, l’isomaltose, le rutinose et le maltose; et de préférence il peut être le maltose.
Toujours dans le cadre de la présente invention, les sels des composés de formule (I) telle que définie ci-après comprennent les sels non toxiques conventionnels desdits composés tels que ceux formés à partir d’acide ou de base.
Comme sels du composé de formule (I) (lorsqu’il comprend un atome d’azote quatemisable), on peut citer :
a) les sels obtenus par addition du composé de formule (I) avec un acide minéral, notamment choisi parmi les acides chlorhydrique, borique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, nitrique, carbonique, phosphorique, tétrafluoroborique ;
b) ou les sels obtenus par addition du composé de formule (I) avec un acide organique, notamment choisi parmi les acides acétique, propionique, succinique, fumarique, lactique, glycolique, citrique, gluconique, salicylique, tartrique, téréphtalique, méthylsulfonique, éthylsulfonique, benzène sulfonique, toluène sulfonique, triflique.
On peut également citer les sels obtenus par addition du composé de formule (I) (lorsqu’il comprend un groupe acide) avec une base minérale, telle que la soude, la potasse, l'hydroxyde de calcium, l’hydroxyde d’ammonium, l’hydroxyde de magnésium, l’hydroxyde de lithium, et les carbonates ou hydrogénocarbonates de sodium, de potassium ou de calcium par exemple ;
ou avec une base organique telle qu'une alkylamine primaire, secondaire ou tertiaire, par exemple la triéthylamine ou la butylamine. Cette alkylamine primaire, secondaire ou tertiaire peut comporter un ou plusieurs atomes d'azote et/ou d'oxygène et peut donc comporter par exemple une ou plusieurs fonctions alcool; on peut notamment citer l’amino-2-méthyl-2-propanol, l’éthanolamine, la triéthanolamine, la diméthylamino-2-propanol, le 2-amino-2-(hydroxyméthyl)-l,3-propanediol, la 3(diméthylamino) propylamine.
On peut encore citer les sels d’acides aminés tels que par exemple, la lysine, l’arginine, la guanidine, l’acide glutamique, l’acide aspartique. Avantageusement, les sels des composés de formule (I) (lorsqu’il comprend un groupe acide) peuvent être choisis parmi les sels alcalins ou alcalinoterreux tels que sodium, potassium, calcium, magnésium ; les sels d’ammonium.
Avantageusement, les sels des composés de formule (I) (lorsqu’il comprend un atome d’azote quatemisable) peuvent être choisis parmi les halogénures tels que chlorure, bromure ; les citrate, acétate, succinate, phosphate, lactate, tartrate.
Les solvatés acceptables des composés décrits dans la présente invention comprennent des solvatés conventionnels tels que ceux formés lors de la préparation desdits composés du fait de la présence de solvants. A titre d’exemple, on peut citer les solvatés dus à la présence d’eau ou d’alcools linéaires ou ramifiés comme l’éthanol ou l’isopropanol.
Les isomères optiques sont notamment les énantiomères et les diastéréoismères.
Toujours dans le cadre de la présente invention :
- un « groupe (Cx-Cy)alkyle » désigne un groupe alkyle comprenant de x à y atomes de carbone. Un tel groupe alkyle peut être linéaire et saturé et typiquement renfermer de 1 à 20 atomes de carbone ou encore de 1 à 10 atomes de carbone voire 1 à 4 atomes de carbone. Il peut également être linéaire et insaturé et typiquement renfermer de 2 à 20 atomes de carbone ou encore de 2 à 10 atomes de carbone. Il peut aussi être ramifié et typiquement renfermer de 3 à 20 atomes de carbone ou encore de 3 à 10 atomes de carbone. Les dénominations (Cx-Cy)alkyle ou alkyle en Cx-Cy sont équivalentes. Un groupe alkyle peut également être cyclique, il s’agit alors d’un groupe cycloalkyle pouvant typiquement renfermer de 3 à 8 atomes de carbone.
Sans indication contraire, un « groupe (Cx-Cy)alkyle » désigne un groupe alkyle linéaire et saturé comprenant de x à y atomes de carbone.
De façon préférentielle, les groupes alkyles linéaires saturés ou ramifiés peuvent être choisis parmi : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, 2éthylhexyle, octyle, nonyle, decyle, undecyle, dodécyle, tridécyle, tetradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle et eicosyle.
De façon plus préférentielle, les groupes alkyles linéaires saturés ou ramifiés peuvent être choisis parmi : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, 2éthylhexyle et octyle.
Le groupe cycloalkyle peut être choisi parmi : cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle, en particulier cyclohexyle.
- un « groupe (Cx-Cy)alcoxy » désigne un groupe linéaire et le cas échéant ramifié de formule -O(Cx-Cy)alkyle pouvant typiquement renfermer de 1 à 8 atomes de carbone ou encore de 1 à 4 atomes de carbone.
Le groupe alcoxy peut être choisi parmi méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy et plus particulièrement être un groupe méthoxy.
ίο
- Un « groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique » désigne un groupe carbocyclique monocyclique ou bicyclique, ayant de 5 à 12 chaînons, en particulier de 5 à 8 chaînons et pouvant contenir un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, S et -C(O)-, de préférence N et/ ou O. Un groupe hétérocycle désigne un groupe carbocyclique monocyclique ou bicyclique, ayant de 5 à 12 chaînons, en particulier de 5 à 8 chaînons et contenant un à trois hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, S et -C(O)-, de préférence N et/ ou O.
Un tel groupe (hétéro)cycle peut être choisi parmi cyclohexyle, pipéridyle, morpholinyle, pipérazinyle, imidazolyle, et pyrrolidinyle. Préférentiellement, il s’agit du cycle cyclohexyle ou morpholinyle.
- Un « groupe (hétéro)aryle » désigne un groupe carbocyclique , monocyclique ou bicyclique, renfermant de 5 à 12 atomes de carbone pouvant contenir un à trois hétéroatomes choisis parmi N, O et S et dont l’un au moins des cycles est aromatique. Un groupe aryle désigne un groupe carbocyclique , monocyclique ou bicyclique, renfermant de 5 à 12 atomes de carbone dont l’un au moins des cycles est aromatique. Un groupe hétéroaryle désigne un groupe carbocyclique , monocyclique ou bicyclique, renfermant de 5 à 12 atomes de carbone contenant un à trois hétéroatomes choisis parmi N, O et S et dont l’un au moins des cycles est aromatique.
Les radicaux (hétéro)aryles peuvent être choisis parmi phényle, naphtyle, indényle, fluorényle et anthracényle. Préférentiellement es radicaux (hétéro)aryles désignent des radicaux aryles et en particulier, il s’agit du groupe phényle.
Les radicaux hétéroaryles peuvent être choisis parmi furyle, acridinyle, benzimidazolyle, benzobistriazolyle, benzopyrazolyle, benzopyridazinyle, benzoquinolyle, benzothiazolyle, benzotriazolyle, benzoxazolyle, pyridinyle, tetrazolyle, dihydrothiazolyle, imidazopyridinyle, imidazolyle, indolyle, isoquinolyle, naphthoimidazolyle, naphthooxazolyle, naphthopyrazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, oxazolopyridyle, phénazinyle, phénooxazolyle, pyrazinyle, pyrazolyle, pyrilyle, pyrazoyltriazyle, pyridyle, pyridinoimidazolyle, pyrrolyle, quinolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiazolyle, thiazolopyridinyle, thiazoylimidazolyle, thiopyrylyle, triazolyle, xanthyle et son sel d’ammonium.
Il est entendu dans le cadre de la présente invention que lorsqu’un premier radical est substitué par un ou plusieurs deuxième radicaux, le terme « plusieurs » peut signifier deux ou trois.
De même lorsque un premier radical cyclique contient éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements, le terme « plusieurs » peut signifier deux ou trois.
Selon une forme particulière de l’invention, les composés de formule (I) ainsi que leurs sels, solvatés et/ou isomères sont tels que Ri et R2 désignent indépendamment :
a) H,
b) un radical CORg dans lequel Rg désigne un radical alkyle en C1-C20 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C20 insaturé linéaire, un radical en C3-C20 ramifié saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-Cg et de préférence un radical alkyle en C1-C4 saturé tel qu’un radical méthyle.
Selon une autre forme particulière de l’invention, R3 désigne un radical alkyle C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20, linéaire ou ramifié en C3-C20 ou cyclique en C3-Cg, plus préférentiellement, R3 désigne un radical alkyle C1-C10 saturé ou insaturé en C2-C10, et encore plus préférentiellement R3 désigne un radical alkyle C1-C4 saturé tel que méthyle.
Selon une variante particulière de l’invention, les composés de formule (I) ainsi que leurs sels, solvatés et/ou isomères sont tels que R désigne un radical - NR6Ret Rô et R7 forment avec l’atome d’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10, les radicaux Ri, R2, et Rj ayant les définitions données précédemment;
Selon cette variante, de préférence, Rô et R7 forment avec l’atome d’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, de préférence 5 ou 6 chaînons, plus préférentiellement 6 chaînons, ledit hétérocycle pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, plus particulièrement un hétéroatome , et/ou ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en Ci-Cio ;
Selon une forme préférée de cette variante de l’invention, R désigne un radical - NR5R7 et Rô et R7 forment avec l’atome d’azote qui les porte un hétérocycle à 6 chaînons contenant un atome d’oxygène, en particulier R6 et R7 forment avec l’atome d’azote qui les porte un cycle morpholine.
A titre d’exemple de composé de formule (I) selon cette variante, on peut citer le composé 29 décrit par la suite ainsi que ses sels, solvatés et/ou isomères.
Selon une autre variante de l’invention, les composés de formule (I) ainsi que leurs sels, solvatés et/ou isomères sont tels que R désigne un radical -NR6R7 dans lequel Rf, et R7 désignent indépendamment :
a) H,
b) un radical alkyle C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20 ou ramifié en C3C20, ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents, notamment un à trois, choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi :
i) -OR9 vi) -COOR9 ix) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxylés, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cg et/ou alkyle en Ci-Cg, notamment un à trois; l’un des chaînons du groupe (hétéro)cycle pouvant être un groupement carbonyle,
x) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxylés, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cg et/ou alkyle en Ci-Cg, notamment un à trois,
R9 désignant a) un atome d’hydrogène ou b) un groupe alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un groupe alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8, les radicaux Ri, R2, et R3 ayant les définitions données précédemment.
A titre d’exemples de composés de formule (I) selon cette variante, on peut citer les composés 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 ainsi que leurs sels, solvatés et/ou isomères, et plus particulièrement les composés 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 17, 18, 20, 22, 24, 25, 26, 27, 28 décrits par la suite.
Selon cette variante, de préférence, Rô et R7 désignent indépendamment :
a) H,
b) un radical alkyle C1-C10 saturé ou insaturé en C2-C10 ou ramifié en C3C10, ou cyclique en C4-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents, notamment un à trois, choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi :
i) -OR9 vi) -COOR9 ix) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxylés, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cg et/ou alkyle en Ci-Cg, notamment un à trois; l’un des chaînons du groupe (hétéro)cycle pouvant être un groupement carbonyle,
x) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxylés, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cg et/ou alkyle en Ci-Cg, notamment un à trois,
R9 désignant a) un atome d’hydrogène ou b) un groupe alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un groupe alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8
Selon une première forme de cette variante, R désigne un radical - NR6R7 et Rf, et R7 sont identiques et désignent un atome d’hydrogène. A titre d’exemple de composés de formule (I) selon cette forme de cette variante, on peut citer le composé 10 décrit par la suite ainsi que ses sels, solvatés et/ou isomères.
Selon une seconde forme de cette variante, R désigne un radical - NR6R- dans lequel Rf, désigne un atome d’hydrogène et R7 est tel que défini précédemment. De préférence, R désigne un radical - NR6R7 , Re désigne un atome d’hydrogène et R7 désigne :
bi) un radical alkyle saturé linéaire ou ramifié en C1-C10 de préférence en Ci-Cô, ledit radical alkyle étant il) éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents, notamment un à trois, choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, de préférence ledit radical alkyle étant non interrompu , et/ou iil) éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi :
i) -ORgtel qu’un radical hydroxyle ou méthoxy vi) -COOR9 tel qu’un radical carboxy (COOH) ou un radical CO2Et ix) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique tel qu’un radical cyclohexyle, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en CiCx et/ou alkyle en Ci-Cg, notamment un à trois; l’un des chaînons du groupe (hétéro)cycle pouvant être un groupement carbonyle,
x) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 tel qu’un radical phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cg et/ou alkyle en Ci-Cg, notamment un à trois, ledit radical (hétéro)aryle désignant de préférence un radical aryle et plus préférentiellement un radical phényle ou un radical hydroxyphényle,
1½) un radical alkyle cyclique en C4-C8, de préférence en C5-C6 et plus préférentiellement un radical cyclohexyle, ledit radical alkyle cyclique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi :
i) -OR9 vi) -COOR9 ix) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxylés, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cg et/ou alkyle en Ci-Cg, notamment un à trois; l’un des chaînons du groupe (hétéro)cycle pouvant être un groupement carbonyle,
x) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxylés, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cg et/ou alkyle en Ci-Cg, notamment un à trois, ledit radical alkyle cyclique étant de préférence non substitué,
R9 désignant a) un atome d’hydrogène ou b) un groupe alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un groupe alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé, ou un groupe cycloalkyle en Cl-Cx. etRg désignant de préférence un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4.
A titre d’exemples de composés de formule (I) selon cette forme de cette variante, on peut citer les composés 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, ainsi que leurs sels, solvatés et/ou isomères , et plus particulièrement les composés 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 14, 15, 17, 18, 20, 22 décrits par la suite.
Selon une troisième forme de cette variante, de préférence, Rô et R7 désignent indépendamment un radical alkyle C1-C10 saturé ou insaturé en C2-C10 ou ramifié en C3C10, ou cyclique en C4-C8, de préférence un radical alkyle saturé linéaire en C1-C10 et plus préférentiellement un radical alkyle linéaire saturé en C1-C4, ledit radical alkyle étant :
i) éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents, notamment un à trois, choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, de préférence non interrompu, et/ou ii) éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents, notamment un à trois, choisi(s) parmi :
i) -ORgtel qu’hydroxy ou méthoxy, vi) -COOR9 tel que COOH ou COOEt, ix) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cg et/ou alkyle en Ci-Cg, notamment un à trois; l’un des chaînons du groupe (hétéro)cycle pouvant être un groupement carbonyle,
x) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cg et/ou alkyle en Ci-Cg, notamment un à trois,
R9 désignant a) un atome d’hydrogène ou b) un groupe alkyle en C1-C10 saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un groupe alkyle en C3-C10 ramifié saturé ou insaturé, ou un groupe cycloalkyle en Ch-Cxet R9 désignant de préférence un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4.
De préférence, selon cette troisième forme de cette variante, Rô et R7 désignent indépendamment un radical alkyle C1-C10 saturé , de préférence C1-C4 saturé, ledit radical alkyle étant éventuellement substitué par un à trois groupes identiques ou différents, notamment un, choisi(s) parmi : hydroxy, alcoxy en C1-C4 tel que méthoxy, carboxy (COOH) , alcoxycarbonyle en C1-C4 tel que COOEt.
A titre d’exemples de composés de formule (I) selon cette forme de variante, on peut citer les composés 24, 25, 26, 27 et 28 ainsi que leurs sels, solvatés et/ou isomères décrits par la suite.
Selon une autre variante de l’invention, les composés de formule (I) ainsi que leurs sels, solvatés et/ou isomères sont tels que R désigne un radical -OR5 dans lequel R5 désigne H ou un radical alkyle en C1-C20 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C20 insaturé linéaire, un radical alkyl en C3-C20 ramifié saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C8 ledit radical alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle et/ou par un ou plusieurs hétérocycles et/ ou ledit radical alkyle étant éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents, notamment un à trois, choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, les radicaux Ri, R2, et R3 ayant les définitions données précédemment.
A titre d’exemples de composés de formule (I) selon cette variante, on peut citer les composés 1, 30, 31, 32 et 34 ainsi que leurs sels, solvatés et/ou isomères et plus particulièrement les composés 1, 30, 32 et 34 décrits par la suite.
De préférence, selon cette variante, R5 désigne un radical alkyle en Ci-Ci5 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C20 insaturé linéaire, un radical en C3-C20 ramifié saturé ou insaturé, ledit radical alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle et/ou par un ou plusieurs hétérocycles et/ ou ledit radical alkyle étant éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents, notamment un à trois et de préférence un, choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, de préférence -NH-CO-, -, les radicaux Ri, R2, et R3 ayant les définitions données précédemment et en particulier les composés de formule (I) désignent les composés 30, 31, 32 et 34 ainsi que leurs sels, solvatés et/ou isomères et encore plus particulièrement les composés, 30, 32 et 34 décrits par la suite.
Les différents schémas ci-après décrivent différentes voies de synthèse permettant d’obtenir les composés de formule (I). Dans ces schémas « t.a. » signifie température ambiante.
Les composés (I) de l’invention peuvent être préparés selon le schéma 1 suivant.
Schéma 1
I I
Ri R2
A modification phénol possible à chaque étape
Transformation fonctionnelle de la fonction acide carboxylique
Selon ce schéma 1, la synthèse des composés (I) passe par l’intermédiaire clef de type lactone C (ou sa forme D ouverte gamma hydroxy-acide) dont la synthèse est décrite dans les publications de R Gopal ; P Gupta Synthesis of succin-as-eins ;
Bulletin of the Chemical Society of Japan, 47, 7, 1789-1790 et 48, 7, 2227-2228 et 49,7,
2027-2028. L’homme de l’art peut en adapter la stratégie en fonction des groupements
R3 souhaités.
La résorcine A peut réagir en présence d’un gamma céto-ester B (R’=H ou alkyl saturé en C1-C6) pour conduire à la lactone C ou sa forme ouverte D. Ces dernières peuvent être réduites par une hydrogénation catalytique selon les conditions connues de l’homme du métier pour conduire à E.
La fonction acide de E peut être ensuite transformée en présence d’amine NHR5R7 et d’un agent d’activation ou en présence d’alcool R5OH avec au préalable ou 15 non d’éventuelles modifications des fonctions phénoliques (si RI et/ou R2 = H) par des stratégies connues de l’homme du métier en termes de réaction et protection/déprotection (formation d’esters, d’éthers ou glycosylations).
L’obtention des dérivés C et D via la réaction entre A et B peut être réalisée notamment en présence d’eau ou d’un solvant organique pouvant être choisi parmi le toluène, le tétrahydrofurane, l’heptane, l’isooctane, le méthyl-tétrahydrofurane, la méthyléthyle cétone, la méthylisobutyle cétone, le dioxane, l’acétate d’éthyle, l’acétate d’isopropyle, l’isododécane et leurs mélanges, notamment à une température comprise entre 15 et 200 °C, éventuellement en présence d’un catalyseur (acides) tel que décrit dans les publications : Synthesis of 7-hydroxycoumarins by Pechmann reaction using Nafion resin/silica nanocomposites as catalysts : Laufer MC, Hausmann H, Hôlderich WF, J of catalysis, 2003, 218, 315-320 ; Synthesis of 7-hydroxycoumarins catalysed by solid acid catalysts Hoefnagel A, Gunnewegh E, Downing R, van Bekkum H, J Chem Soc Chem Commun, 1995, 225-226 ; en particulier en présence d’un catalyseur acide tel que l’acide sulfurique, l’acide méthanesulfonique, l’acide triflique, l’acide paratoluène sulfonique, des résines sulfoniques telles que les Dowex® ou les Amberlyst® (vendues par la société Aldrich).
Les composés de formule (I) pour lesquels Ri et/ou R2 désigne(nt) un groupe CORg peuvent être obtenus par acétylation/estérification. La réaction d’acétylation/estérification peut être effectuée avec l’anhydride RgCOOCORg (tel que l’anhydrideacétique ) ou le chlorure d’acide RgCOCl (ou tel que le chlorure d’acétyle), notamment en présence de solvant aprotique tel que le toluène, la pyridine, le tétrahydrofurane. La réaction d’acétylation peut être sélective en employant des groupements protecteurs sur les fonctions ne devant pas être acétylées et en effectuant après acétylation une réaction de déprotection, selon les techniques connues de la synthèse organique.
En outre lorsque les composés finaux (I) sont tels que les radicaux R5 et/ou R7 contiennent un acide carboxylique libre, ces derniers peuvent être obtenus par saponification à l’aide de bases inorganiques telles que par exemple, NaOH ou LiOH en présence de solvants protiques ou aprotiques tels que par exemple l’éthanol ou le tétrahydrofurane ou l’eau à des températures variant entre 0 et 100 °C. Les sels obtenus peuvent alors alors ré-acidifiés en présence d’acide minéraux ou organiques classiques tels que par exemple : acide chlorhydrique, acide citrique.
L’ensemble de ces étapes peut également faire appel à des stratégies de protection/déprotection usuellement utilisées en chimie organique et compilées dans l’ouvrage « Protecting Groups in Organic Synthesis » Greene, Wuts, Wiley Interscience, en fonction de la nature des radicaux.
Les composés de formule (I) pour lesquels Ri = R2= H (ou CORx) et R3=CH3 , R étant tel que défini précédemment peuvent également être obtenus selon le schéma 2 ci-après. Ainsi la présente demande concerne également un procédé de préparation d’un composé de formule (I) tel que défini précédemment consistant (i) à faire réagir un composé de formule E, dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, par activation de la fonction acide carboxylique en vue de former une lactone à 7 chaînons (F) puis
(ii) à faire réagir le composé obtenu à l’étape (i) avec un composé de formule HNR6R7, en présence d’un solvant organique notamment le tétrahydrofiirane, le dioxane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le 2-méthyltétrahydrofurane, le dichlorométhane ; le toluène, le méthanol ou l’éthanol ; éventuellement en présence d’un catalyseur choisi parmi les catalyseurs acides de Lewis ou Bronsted ou les catalyseurs basiques, tels que le carbonate de potassium, la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ; éventuellement en chauffant à une température comprise entre 15 °C et 200 °C, notamment entre 20 °C et 150 °C, pour aboutir au composé de formule
| (G) ci-dessous | ||
| R3 | ||
| r | ||
| J | 11 | |
| HO | OH | O (θ) |
, dans laquelle R3, Rs et R7 sont tels que définis plus haut, ledit composé de formule (G) pouvant donner lieu subséquemment à une modification des groupes hydroxy pour obtenir des dérivés de formule (I) pour lesquels Ri et/ou R2 sont différents d’un atome d’hydrogène.
Schéma 2
acide levulinique ou levulinate d'éthyle
| Estérification | ||||
| 1 | ||||
| k | ο Λ | O | ||
| HO x | OH | R5OH HO x | x OH |
Activation
Selon ce schéma 2, le composé de formule (I) tel que Ri=R2=H et R3=CH3 et R tel que défini précédemment, peut être obtenu via une succession de trois à cinq étapes. En se référant à la littérature, R Gopal ; P Gupta Synthesis of succin-as-eins ; Bulletin of the Chemical Society of Japan, 47, 7, 1789-1790 et 48, 7, 2227-2228 une procédure adaptée a été utilisée pour accéder au composé A’ avec de 1’'acide sulfurique concentré ainsi qu’un solvant et un catalyseur. A’, peut facilement être modifié par les méthodes connues de l’homme de l’art (décrites dans Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Préparations, Two Volume Set, 2nd Edition , Richard C. Larock , ISBN: 978-1-118-03758-4) telles que amidification, estérification ou cyclisation via la formation de la lactone heptacyclique (F’). Cette lactone peut ensuite être ouverte avec des amines primaires ou secondaires pour obtenir les composés de formule (I) dans lesquels R1=R2=H et R3=CH3 et R5 et R6 et R5 ont les définitions rapportées ci-dessus.
Des exemples de composés de formule (I) de l’invention sont rassemblés dans le tableau 1 ci-après.
Les numéros du tableau correspondent aux numéros utilisés dans les
Tableau 1 exemples ci-après
| N° comp osé | Structure | Nom chimique |
| 1 | /Τ^/χ/Χ/ΟΗ JL ° HO OH | 4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoic acid |
| 2 | JL o HO OH | 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-Nethylpentanamide |
| 3 | nAVv HO'^'OH ° | 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-(propan-2- yl)pentanamide |
| 4 | JL ° HO OH | N-butyl-4-(2,4- dihydroxyphenyl)pentanamide |
| 5 | ηΛνχ HO^OH ° 1 | N-(butan-2-yl)-4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanamide |
| 6 | nAY® HO'^'OH ° | N-cyclohexyl-4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanamide |
| 7 | hOÀAOh ° | N-(cyclohexylmethyl)-4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanamide |
| 8 | HO'^^OH ° ^OH | 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-[2-(4- hydroxyphenyl)ethyl]pentanamide |
| 9 | Ηθ | Yn^oh | 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-(2- hydroxyethyl)pentanamide | ||
| OH | |||||
| 10 | C | 0 | nh2 | 4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanamide | |
| Ηθ | Sdh | 0 | |||
| 11 | Ύν | 4-[5-(ethylamino)-5-oxopentan-2- | |||
| ° r λ° | yl]benzene-l,3-diyl diacetate | ||||
| 12 | Z- | γϋ^Οχ | 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-(3- | ||
| Ηθ | c | ^OH | (H | methoxypropyl)pentanamide | |
| 13 | f- | Λ- | γ“Α- | ethyl N-[4-(2,4- | |
| Ηθ | ζϊΧ | ^OH | dihydroxyphenyl)pentanoyl]glycinate | ||
| 14 | f | A- | /Ah | N-[4-(2,4- | |
| HCU | ^Ax | ^OH | dihydroxyphenyl)pentanoyl]glycine | ||
| 15 | f- | A- | /Â- | ethyl N-[4-(2,4- | |
| ΗΟΧ | ^OH | dihydroxyphenyl)pentanoyl]-L-alaninate | |||
| 16 | c | A^ | /A- | ethyl N-[4-(2,4- | |
| Ηθ | Az | ^OH | 0 ‘ | dihydroxyphenyl)pentanoyl]-D-alaninate | |
| 17 | H ? -VyS | Ethyl N-[4-(2,4- | |||
| h | IO^^Ah | O 1 k | dihydroxyphenyl)pentanoyl] DL alaninate | ||
| 18 | A' | A- | //„ | N-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoyl]-D- | |
| HCU | C | L | alanine | ||
| 19 | A^ | /Ah | N-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoyl]-L- | ||
| HCU | c | ^OH | Il z | alanine |
| 20 | ο | ÿ, | méthyl Ν-[4-(2,4- dihydroxyphenyl)pentanoyl]leucinate | |||
| HO'' | ^OH | |||||
| 21 | Ηθ | ^OH | 0 | Λ© ΟΗ 1 | Ν-[4-(2,4- dihydroxyphenyl)pentanoyl]leucine | |
| 22 | HOZ | ΌΗ | ΌΓ | ο | éthyl Ν-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl]phenylalaninat e | |
| 23 | HO | o | ~OH | η | ·%Η υ | Ν-[4-(2,4- dihydroxyphenyl)pentanoyl]phenylalanine |
| 24 | HO | o | Λ/ OH | yi | 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N,Ndiethylpentanamide | |
| 25 | HO' | ΌΗ | ο/ $Ό Ο \ | 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N,N-bis(2- methoxyethyl)pentanamide | ||
| 26 | HO | o | -V Όη | yC. | 'ΌΗ | 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-ethyl-N-(2- hydroxyethyl)pentanamide |
| 27 | HO' | o | ΌΗ | γα0^ | éthyl N-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl]-Nmethylglycinate | |
| 28 | HO | o | ΌΗ | Υ^οη | N-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoyl]-Nmethylglycine |
| 29 | HO^^OH ° | 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-l-(morpholin-4- yl)pentan-l-one |
| 30 | HOAAOH ° | ethyl 4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoate |
| 31 | γΛαύ HcXûH ° | propan-2-yl 4-(2,4dihydroxyphenyljpentanoate |
| 32 | I OH OH O OH HO OH | 5-O-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoyl]- D-xylitol |
| 33 | HO. OH 1 | 3,7-dimethyloct-6-en-1 -yl 4-(2,4dihydroxyphenyljpentanoate |
| 34 | oX 1 h i i jT o O HO OH | 3 - {[(2,2,5,5-tetramethyl-1,3 -dioxan-4yl)carbonyl]amino}propyl 4-(2,4dihydroxyphenyljpentanoate |
ainsi que leurs sels, leurs solvatés et leurs isomères optiques et/ou géométriques, y compris énantiomères et diastéréoisomères, leurs racémiques, seuls ou en mélange.
L’invention a en particulier pour objet les composés 2 à 34 ainsi que leurs sels, leurs solvatés et leurs isomères optiques et/ou géométriques, y compris énantiomères et diastéréoisomères, leurs racémiques, seuls ou en mélange décrits précédemment, et plus particulièrement les composés 2 à 11, 14, 15, 17, 18, 20, 22, 24 à 30, 32 et 34.
Compositions
L’invention a aussi pour objet une composition cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I).
telle que décrite précédemment.
La composition selon l’invention renferme de préférence au moins un composé choisi parmi les composés 1 à 34 décrits précédemment, et plus particulièrement au moins un composé choisi parmi les composés 1 à 11, 14, 15, 17, 18, 20, 22, 24 à 30, 32 et 34.
En particulier, l’invention a également pour objet une composition notamment une composition cosmétique renfermant au moins un composé de formule (I) telle que décrite précédemment à l’exception du composé 1 décrit précédemment.
La composition selon l’invention renferme en particulier au moins un composé choisi parmi les composés 2 à 34 décrits précédemment, et plus particulièrement au moins un composé choisi parmi les composés 2 à 11, 14, 15, 17, 18, 20, 22, 24 à 30, 32 et 34.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent une application toute particulière dans le domaine cosmétique.
La composition selon l’invention est de préférence une composition cosmétique, c’est-à-dire une composition comprenant un milieu physiologiquement acceptable, un composé de formule (I) tel que décrite précédemment.
Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matières kératiniques d’êtres humains comme la peau du corps ou du visage, les lèvres, les muqueuses, les cils, les ongles, le cuir chevelu et/ou les cheveux.
Le composé (I) peut être présent dans la composition selon l’invention en une quantité qui peut être comprise entre 0,01 et 10 % en poids, de préférence entre 0,1 à 5 % en poids, notamment de 0,5 à 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l'invention est avantageusement une composition cosmétique et peut comprendre des adjuvants usuellement employés dans le domaine cosmétique.
On peut notamment citer l'eau; les solvants organiques, notamment les alcools en C2-C6 ; les huiles, notamment les huiles hydrocarbonées, les huiles siliconées ; les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants ; les actifs cosmétiques, les agents photoprotecteurs organique ou inorganique, les polymères, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les céramides, les absorbeurs d’odeur, les antioxydants.
Ces éventuels adjuvants cosmétiques peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 99.99% en poids, de préférence 0.5 à 99 % en poids, notamment 0,1 à 98 % en poids, par rapport au poids total de la composition. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis par l'homme du métier de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée.
Comme actifs cosmétiques, il sera avantageux d'introduire dans la composition selon l'invention au moins un composé choisi parmi: les agents desquamants; les agents apaisants, , les agents hydratants; des agents dépigmentants différents des composés de l’invention; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NOsynthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents les agents dermo-décontractants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges.
La composition selon l’invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine cosmétique, et notamment sous forme d'une solution aqueuse ou hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d’une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple ((E/H/E ou H/E/H par exemple), d'un gel aqueux, d'une dispersion d’huile dans une phase aqueuse à l’aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non ionique; de gel aqueux ou huileux. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles.
La composition selon l'invention peut constituer une composition de soin de la peau, et notamment une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un fond de teint fluide, un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage.
Procédé
L’invention a également pour objet un procédé cosmétique non thérapeutique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau, comprenant l’application de la composition décrite précédemment.
Plus préférablement, il s’agit du procédé pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau.
L’invention a aussi pour objet un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau, comprenant l’application sur la peau d’au moins un composé de formule (I) telle que définie précédemment, en particulier d’au moins un composé choisi parmi les composés 1 à 34 décrits précédemment, et plus particulièrement d’au moins un composé choisi parmi les composés 1 à 11, 14, 15, 17, 18, 20, 22, 24 à 30, 32 et 34.
En particulier, l’invention a pour objet un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, notamment de la peau, comprenant l’application sur la peau d’au moins un composé choisi parmi les composés de formule (I) telle que décrite précédemment à l’exception du composé 1 décrit précédemment, .en particulier au moins un composé choisi parmi les composés 2 à 34 décrits précédemment, et plus particulièrement au moins un composé choisi parmi les composés 2 à 11, 14, 15, 17, 18, 20, 22, 24 à 30, 32 et 34.
L'invention concerne également l'utilisation cosmétique non thérapeutique d’au moins un composé de formule (I) telle que définie précédemment comme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques, notamment de la peau.
En particulier, l'invention concerne l'utilisation cosmétique non thérapeutique d’au moins un composé choisi parmi les composés 1 à 34 décrits précédemment, et plus particulièrement au moins un composé choisi parmi les composés 1 à 11, 14, 15, 17, 18, 20, 22, 24 à 30, 32 et 34 omme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques, notamment de la peau.
De préférence, l'invention concerne l'utilisation cosmétique non thérapeutique d’au moins un composé choisi parmi les composés 2 à 34 décrits précédemment, et plus particulièrement au moins un composé choisi parmi les composés 2 à 11, 14, 15, 17, 18, 20, 22, 24 à 30, 32 et 34 omme agent blanchissant, éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques, notamment de la peau.
Exemple :
L’invention est illustrée plus en détail par les exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1 : Synthèse du composé n°l : acide 4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoique
| 1 | OH | ||
| O | |||
| HC) | OH |
Ce composé est décrit dans l’article R Gopal ; P Gupta Synthesis of succin-as-eins ;
Bulletin of the Chemical Society of Japan, 47, 7, 1789-1790.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité et le composé est stable.
Exemple 2 : Synthèse du composé n°2 : 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-Nethylpentanamide
Synthèse du composé 2: A une solution de 1 (3,45 g, 16,4 mmol) et de chlorhydrate d'éthylamine (2,0 g, 24,5 mmol) dans 50 ml de DMF, on a ajouté du DMAP (3,6 g, 29,5 mmol) et de l'EDCI (3,8 g, 19,8 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 15 h. Ensuite, le mélange a été versé dans 300 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois. Les phases organique combinées ont été lavées à l'eau trois fois et concentrées à sec. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec CH2C12: MeOH = 10: 1 pour donner 1,99 g de composé 2 sous la forme d'un solide jaune avec un rendement de 51%. Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 3 : Synthèse du composé n°3 / 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N(propan-2-yl)pentanamide
| 3 | rA | Yr | |
| HO v | OH |
Synthèse du composé 3: A une solution du composé 1 (1,05 g, 5,0 mmol) dans 20 ml de DMF, on a ajouté de l'EDCI (1,24 g, 6,5 mmoles), du DMAP (0,12 g, 1,0 mmol) et de risopropylamine (0,52 ml, 6,0 mmol ) en séquence à 0 °C. Après agitation à température ambiante pendant 20 h, le mélange a été ajusté à pH = 7 en utilisant du HCl 3N. Ensuite, la solution a été versée dans de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau et de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12 / MeOH = 40: 1) pour donner 0,3 g de composé. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12 / MeOH = 40: 1) pour donner 0,3 g de composé 3 sous la forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 24%. Mp: 60-65 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 4 : Synthèse du composé n°4 / N-butyl-4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanamide
A une solution de 1 (1,0 g, 4,76 mmol) et de chlorhydrate de butylamine (427 mg, 5,7 mmol) dans 20 ml de DMF, on a ajouté DMAP (cat.) Et EDCI (1,1 g, 5,7 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 15 h. Ensuite, le mélange a été versé dans 300 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois, les phases organiques combinées ont été lavées à l'eau trois fois et concentrées à sec. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec CH2C12: MeOH = 10: 1 pour donner 605 mg de composé 4 sous la forme d'un solide jaune avec un rendement de 48%. P.p.: 76 °C.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 5 : Synthèse du composé n°5 / N-(butan-2-yl)-4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanamide
| 5 | rte | ||
| HO v | OH |
A une solution du Composé 1 (692 mg, 3,6 mmol) dans 10 ml de THF, on a ajouté de la butan-2-amine (293 mg, 4 mmol). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 16 h. Le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: EtOAc / PE = 1/2) pour donner
470 mg de composé 5 sous la forme d’un solide blanc avec un rendement de 49%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 6 : Synthèse du composé n°6 / N-cyclohexyl-4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanamide
Synthèse du composé F’:
A une solution du composé 1 (3,2 g, 15,2 mmol) dans 40 ml de DMF, on a ajouté de l'EDCI (3,78 g, 19,8 mmol), du DMAP (0,46 g, 3,8 mmol) en séquence à 0 °C. Après agitation à température ambiante pendant 20 h, le mélange a été ajusté à PH = 7 en utilisant du HCl 3N. Ensuite, la solution a été versée dans de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle deux fois.
Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau et de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (PE / EA = 5: 1) pour donner 2,5 g de composé F 'sous forme de solide blanc avec un rendement de 86%. Point de fusion: 63-67 ° C.
Synthèse du composé 6: A une solution du composé F '(650 mg, 3,38 mmol) dans 20 ml de THF, on a ajouté de la cyclohexylamine (396 mg, 4,0 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé à 50 ° C pendant 8 h. Le mélange a été refroidi à température ambiante. Ensuite, le mélange a été versé dans 200 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois. Les phases organiques combinées ont été lavées à l'eau trois fois et concentrées à sec sous vide. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec CH2C12: MeOH = 50: 1 pour donner 800 mg de composé 6 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 80%. Mp. 75-78 °C.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 7 : Synthèse du composé n°7 / N-(cyclohexylmethyl)-4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanamide
| 7 | |||
| ΌΗ | O | ||
| HO |
A une solution de Composé F '(692 mg, 3,6 mmoles) (0,5 g, 2,6 mmol) dans 15 ml de THF a été ajouté de l’aminométhyl-cyclohexane (0,4 ml, 3,1 mmoles). Après agitation à température ambiante pendant 20 h, le solvant a été éliminé sous vide. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12 / MeOH = 40: 1) pour donner 0,4 g de composé 7 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 50%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 8 : Synthèse du composé n°8 / 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-[2-(4hydroxyphenyl)ethyl]pentanamide
A une solution du composé 1 (690 mg, 3,2 mmoles) et du 4- (2-aminoéthyl) phénol (527 mg, 3,8 mmol) dans 20 ml de DMF, ont été a ajouté du DMAP (cat.) et de l’EDCI (730 mg, 3,8 mmoles). Le mélange réactionnel a été agité à empérature ambiante. Pendant 15 h. Ensuite, le mélange a été versé dans 300 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois. La phase organique a été lavée à l'eau trois fois et concentrée à sec. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec CH2C12: MeOH = 10: 1 pour donner 700 mg de composé 8 sous la forme d'un solide jaune avec un rendement de 67%. P.p.: 135 °C.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 9 : Synthèse du composé n°9 / 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-(2hydroxyethyl)pentanamide
| 9 | C | ^OH | ||
| ΌΗ | O | |||
| HO |
A une solution du composé F '(0,5 g, 2,6 mmol) dans 15 ml de THF, a été ajouté de l'éthanolamine (0,19 ml, 3,1 mmol). Après avoir agité à 80 ° C pendant 20 h, le mélange a été versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau et de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12 / MeOH = 40: là 15: 1) pour donner 0,5 g de composé 9 sous forme d'une huile rose pâle avec un rendement de 76%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 10 : Synthèse du composé n°10 / 4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanamide
| 10 | |||
| O | |||
| HO | ΌΗ |
A une solution de composé F '(800 mg, 4,16 mmol) dans 20 ml de THF, on a ajouté du NH3H20 (350 mg, 10,0 mmol). Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 2 h. Ensuite, le mélange a été versé dans 200 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois. Les phases organiques combinées ont été lavées à l'eau trois fois et concentrées à sec sous vide. Le produit brut a été encore purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec CH2C12: MeOH = 50: 1 pour donner 650 mg du composé 10 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 75%. MP. 54-56
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 11 : Synthèse du composé n°ll / 4-[5-(ethylamino)-5-oxopentan-2-
A une solution du composé 2 (0,57 g, 2,4 mmol) dans 40 ml de THF, on a ajouté du TEA (0,72 g, 7,2 mmol), puis on a déposé lentement du chlorure d'acétyle (0,56 g, 7,2 mmol) dans le mélange à 0 ° C dans un Bain glacé. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 16 h. Le mélange a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole: acétate d'éthyle = 3:1) pour donner 0,48 g de composé 11 sous la forme d'une poudre blanche avec un rendement de 62%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 12 : Synthèse du composé n°12 methoxypropyl)pentanamide
4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-(3-
A une solution du composé 1 (1,1 g, 5,2 mmol) dans 20 ml de DMF, on a ajouté de l'EDCI (1,3 g, 6,8 mmol), du DMAP (0,13 g, 1,05 mmol) et de la 3méthoxypropylamine (0,64 ml, 6,3 mmol) en séquence A 0 ° C. Après agitation à température ambiante pendant 20 h, le mélange a été ajusté à PH = 7 en utilisant du HCl
3N. Ensuite, la solution a été versée dans de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau et de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12 / MeOH = 40: 1) pour donner 0,4 g de composé 12 sous forme d'une huile rose pâle avec un rendement de 27%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 13 : Synthèse du composé n°13 ethyl N-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl]glycinate
| 13 | hOAAOh ° |
A une solution du composé F '(2,1 g, 10,9 mmol) dans 40 ml de DMF, on a ajouté du chlorhydrate d'ester éthylique de glycine (1,8 g, 13,1 mmol) et de la triéthylamine (2,1 ml, 14,2 mmol). Après avoir agité à 90 ° C pendant 20 h, le mélange a été filtré. Le filtrat a été versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau et de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 60: 1) pour donner 1,3 g de composé 3 sous la forme d'un solide jaune avec un rendement de 41%. Mp: 56 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 14 : Synthèse du composé n°14 / N-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl]glycine
| 14 | HO^^OH ° |
A une solution du composé 13 (1,22 g, 4,1 mmol) dans 30 ml d'acétonitrile, on a ajouté du K2CO3 (1,3 g, 9,5 mmol) et du bromure de benzyle (1,1 ml, 9,1 mmol). Après agitation au reflux pendant 20 h, le mélange a été filtré et évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d'éthyle = 6: 1) pour donner 1,83 g d'un ester éthylique benzylé intermédiaire sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 95%.
Une solution de cet intermédiaire benzylé (1,83 g, 3,85 mmol) dans 30 ml de méthanol a été ajoutée à une solution de LiOH.H20 (0,22 g, 5,4 mmol) dans 2 ml d'eau à 0 0 C. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 20 h. Ensuite, le mélange a été ajusté à pH = 6 en utilisant du HCl et concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 40: 1) pour donner 1,2 g d'intermédiaire d'acide benzylé sous la forme d'un solide jaune avec un rendement de 65%.
A une solution d'intermédiaire d'acide benzylé (1,6 g, 3,6 mmoles) dans 20 ml de méthanol, on a ajouté 0,3 g de Pd/C. Le mélange a été agité à température ambiante sous hydrogène pendant 20 h. Le mélange a été filtré. Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 40: 1) pour donner 0,45 g de composé 14 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 47%. Mp: 59-65 °C
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 15 : Synthèse du composé n°15 / ethyl N-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl]-L-alaninate
A une solution du composé F '(768 mg, 4,0 mmol) et du chlorhydrate d'ester éthylique de L-alanine (L-alanine: acide (S) -2-aminopropionique; CAS: 1115 à 59-9) (675 mg,
4,4 mmol) Dans 20 ml de DMF, on a ajouté du TEA (253 mg, 2,5 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé à 80 0 C pendant 15 h. Le mélange a été refroidi à température ambiante. Ensuite, le mélange a été versé dans 200 ml d'eau et extrait avec EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées à l'eau trois fois et concentrées à sec sous vide. Le produit brut a été encore purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec CH2C12: MeOH = 50: 1 pour donner 742 mg de composé 15 sous la forme d'un solide jaune avec un rendement de 60%. Mp: 48-50 °C.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 16 : Synthèse du composé n°16 / ethyl N-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl]-D-alaninate
| I | H i? | ||
| -, .N, | |||
| 16 | |||
| ^-11 | O 1 | ||
| HO | OH |
A une solution du composé F '(768 mg, 4,0 mmol) et du chlorhydrate d'ester éthylique de D-alanine (D-alanine: acide (R) -2-aminopropionique, CAS: 6331-09-5) (675 mg, 4,4 mmol) Dans 20 ml de DMF, on a ajouté du TEA (253 mg, 2,5 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé à 80 ° C pendant 15 h. Le mélange a été refroidi à température ambiante Ensuite, le mélange a été versé dans 200 ml d'eau et extrait avec EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées à l'eau trois fois et concentrées à sec sous vide. Le produit brut a été encore purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec CH2C12: MeOH = 50: 1 pour donner 650 mg du composé 16 sous la forme d'un solide jaune avec un rendement de 60%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 17 : Synthèse du composé n°17 ethyl N-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl]-DL-alaninate
| 17 | H |
A une solution du composé F '(430 mg, 2,2 mmol) et du chlorhydrate d'alanine (384 mg,
2,5 mmol) dans 20 ml de DMF, on a ajouté du TEA (253 mg, 2,5 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé à 80 ° C pendant 15 h. Le mélange a été refroidi à température ambiante Ensuite, le mélange a été versé dans 200 ml d'eau et extrait avec EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées à l'eau trois fois et concentrées à sec sous vide. Le produit brut a été encore purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec CH2C12: MeOH = 50: 1 pour donner 544 mg du composé 17 sous la forme d'un solide jaune avec un rendement de 80%. P.p.45-48 °C.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 18 : Synthèse du composé n°18 / N-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoyl]-Dalanine
| 18 | hAnC'Â'h HO^^OH ° |
A une solution du composé 15 (1,55 g, 5,0 mmol) dans 60 ml de MeCN, on a ajouté du K2CO3 (1,73 g, 12,5 mmol) et du BnBr (1,88 g, 11,0 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 15 h. Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été filtré et le filtrat a été concentré à sec. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant du dichlorométhane pour donner 2,3 g d'ester benzylé intermédiaire sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 93%.
A une solution de l'intermédiaire d'ester benzylé (2,3 g, 4,7 mmoles) dans 50 ml de THF, on a ajouté du LiOH (236 mg, 5,6 mmol) dans 8,0 ml d'eau. Le mélange réactionnel a été agité pendant 15 h. On a versé 200 ml d'eau dans le mélange et on l'a acidifié avec du HCl 6 N à PH = 2, on l'a extrait deux fois avec de l'EtOAc. La couche organique combinée a été lavée à l'eau trois fois et concentrée à sec. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 500:
2) pour donner 1,7 g d'intermédiaire d'acide benzylé sous la forme d'une poudre blanche avec un rendement de 77%.
Un mélange d'intermédiaire d'acide benzylé (1,5 g, 3,3 mmoles) et 400 mg de 10% de Pd / C dans 60 ml de MeOH a été agité sous hydrogène à la température ambiante. Pendant 15 h. Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été concentré à sec. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 250: 1) pour donner 795 mg de composé 18 sous la forme d'une poudre blanche avec un rendement de 87%. P.f.: 65 à 68 °C.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 19 : Synthèse du composé n°19 / N-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoyl]-Lalanine
A une solution du composé 16 (1,55 g, 5,0 mmol) dans 60 ml de MeCN, on a ajouté du K2CO3 (1,73 g, 12,5 mmol) et du BnBr (1,88 g, 11,0 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 15 h. Après refroidissement à température ambiante, le mélange a été filtré et le filtrat a été concentré à sec. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant du dichlorométhane pour donner 2,35 g d'ester benzylé intermédiaire sous forme de poudre blanche avec un rendement de 96%.
A une solution de l'intermédiaire d'ester benzylé (2,3 g, 4,7 mmoles) dans 50 ml de THF, on a ajouté du LiOH (236 mg, 5,6 mmol) dans 8,0 ml d'eau. Le mélange réactionnel a été agité pendant 15 h. On a versé 200 ml d'eau dans le mélange et on l'a acidifié avec du HCl 6 N à PH = 2, on l'a extrait deux fois avec de l'EtOAc. La couche organique combinée a été lavée à l'eau trois fois et concentrée à sec. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 500:
2) pour donner 1,4 g d'intermédiaire d'acide benzylé sous la forme d'une poudre blanche avec un rendement de 62%.
Un mélange d'intermédiaire d'acide benzylé (1,3 g, 2,8 mmol) et 400 mg de Pd / C à 10% dans 60 ml de MeOH a été agité sous hydrogène à la température ambiante. Pendant 15 h. Le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été concentré à sec. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 250: 1) pour donner 578 mg du composé 19 sous la forme d'une poudre blanche avec un rendement de 73%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 20 : Synthèse du composé n°20 dihydroxyphenyl)pentanoyl]leucinate methyl N-[4-(2,420
A une solution du composé 1 (3,15 g, 15 mmoles) dans 80 ml de DMF, on a ajouté du chlorhydrate de méthacrylate de d-leucine (CAS: 5845-53-4) (3,27 g, 18 mmol), de l'EDCI (3,46 g, 18 mmol ), HOBt (2,43 g 18 mmol) et de TEA (5,25 ml, 36 mmoles). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 15 h. Ensuite, 200 ml d'eau ont été ajoutés dans le mélange et extraits avec de l'acétate d'éthyle trois fois. Les couches organiques ont été séchées par du sulfate de sodium et filtrées. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane / méthanol = 50/1) pour donner 3,6 g de composé 20 sous la forme d'une poudre blanche avec un rendement de 71%.
Mp: 63 ° C.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
| Exemple 21 : | Synthèse du composé n°21 / N-[4-(2,4- |
dihydroxyphenyl)pentanoyl]leucine
A une solution du composé 20 (4,2 g, 12,4 mmol) dans 80 ml d'acétonitrile, on a ajouté du K2CO3 (3,94 g, 28,5 mmol) et du bromure de benzyle (4,88 g, 28,5 mmol). Après reflux pendant 20 h, le mélange a été filtré. Le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (PE / EA = 6: 1) pour donner 4,18 g d'intermédiaire d'ester benzylé comme huile jaune pâle avec un rendement de 65%.
A une solution (4,18 g, 8,07 mmol) dans 60 ml de THF, on a ajouté une solution de LÎOH.H20 (0,68 g, 16,14 mmole) dans 10 ml d'eau à 0 0 C. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 20 h. Ensuite, le mélange a été ajusté à pH = 6 en utilisant du HCl et concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12 / MeOH = 40: 1) pour donner 2,2 g d'intermédiaire d'acide benzylé comme huile jaune pâle avec un rendement de 54%. Mp: 56-57 °C
A une solution (2,2 g, 4,37 mmoles) dans 60 ml de methanol, on a ajouté 0,38 g de Pd / C. Le mélange a été agité à température ambiante sous hydrogène pendant 20 h. Le mélange a été filtré en utilisant une cliatomite. Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 25: 1) pour donner 0,97 g de composé 21 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 69%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 22 : Synthèse du composé n°22 / ethyl N-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl]phenylalaninate
A une solution du composé 1 (0,6 g, 2,86 mmol) dans 15 ml de DMF, on a ajouté de l'EDCI (0,71 g, 3,71 mmol), du DMAP (0,52 g, 4,29 mmol) et du chlorhydrate d'éthylphénylalaninate (0,79 g, 3,43 mmol) en séquence A 0 °C. Après agitation à température ambiante pendant 20 h, le mélange a été ajusté à PH = 7 en utilisant du HCl 3N. Ensuite, la solution a été versée dans de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau et de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12 / MeOH = 50: 1) pour donner 0,4 g de composé 22 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 36%. Mp: 51-59 °C.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 23 : Synthèse du composé n°23 / N-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl]phenylalanine
| 23 | C | Cn | ||
| HO | OH | rii | ||
| M |
A une solution du composé 22 (1 g, 2,6 mmol) dans 30 ml d'acétonitrile, on a ajouté du
K2CO3 (0,82 g, 6,0 mmol) et du bromure de benzyle (0,65 ml, 5,5 mmoles). Après agitation au reflux pendant 20 h, le mélange a été filtré si le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (PE / EA = 6: 1) pour donner 1,22 g d'une huile jaune pâle avec un rendement de 83%. Pf: 74-80 0 C. Une solution de composé ce dernier (1,1 g, 1,95 mmol) dans 15 ml de methanol a été ajoutée à une solution de LÎOH.H20 (0,11 g, 2,73 mmol) dans 2 ml d'eau à 0 0 C. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 20 h. Ensuite, le mélange a été ajusté à pH = 6 en utilisant du HCl et concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12 / MeOH = 40: 1) pour donner 0,97 g d'une huile jaune pâle avec un rendement de 94%. A une solution de cet acide carboxylique benzylé (0,97 g, 5 1,8 mmol) dans 20 ml de méthanol, on a ajouté 0,2 g de Pd / C. Le mélange a été agité à température ambiante sous hydrogène pendant 15 h. Le mélange a été filtré en utilisant une cliatomite. Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 25: 1) pour donner 0,32 g de composé 23 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 50%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 24 : Synthèse du composé n°24 / 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N,Ndiethylpentanamide
| 24 | ho'UU'oh ° |
A une solution du composé F '(0,577 g, 3 mmol) dans 40 ml de DMF, on a ajouté de la diéthylamine (0,342 g, 4,5 mmol). Le mélange a été chauffé à 90 ° C et a réagi pendant 6 h. Après refroidissement du mélange, on a ajouté 100 ml d'eau dans le mélange et on 20 l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques ont été séchées par du sulfate de sodium et filtrées. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane / méthanol = 50/1) pour donner 423 mg de composé 24 sous la forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 51%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 25 : Synthèse du composé n°25 / 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N,N-bis(2methoxyethyl)pentanamide
A une solution du composé F '(810 mg, 4,2 mmol) dans 20 ml de DMF, on a ajouté du bis (2-méthoxyéthyl) amine (670 mg, 5,0 mmol). Le mélange réactionnel a été chauffé à 90 ° C pendant 15 h. Le mélange a été refroidi à température ambiante. Ensuite, le mélange a été versé dans 200 ml d'eau et extrait avec de l'EtOAc trois fois. Les couches organiques combinées ont été lavées à l'eau trois fois et concentrées à sec sous vide. Le produit brut a été encore purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec CH2C12: MeOH = 50: 1 pour donner 330 mg du composé 25 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 23%. MP. 78-81 °C.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 26 : Synthèse du composé n°26 / 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-ethyl-N-(2hydroxyethyl)pentanamide
| 26 | ho^^oh 0 |
Synthèse du composé 26: A une solution du composé F '(1,92 g, 10 mmol) dans 80 ml de DMF, on a ajouté du 2- (éthylamino) éthanol (1,34 g, 15 mmol). Le mélange a été chauffé à 120 ° C et a réagi pendant 5 h. Après refroidissement du mélange, on a ajouté 150 ml d'eau dans le mélange et on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques ont été séchées par du sulfate de sodium et filtrées. Le filtrat a été concentré sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane / méthanol = 50/1) pour donner 890 mg de composé 26 sous la forme d'une poudre blanche avec un rendement de 32%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 27 : Synthèse du composé n°27 ethyl N-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl]-N-methylglycinate
| 27 | HO'^^OH ° |
A une solution du composé F '(3,2 g, 15,2 mmol) dans 40 ml de DMF, on a ajouté EDCI (3,78 g, 19,8 mmol), DMAP (0,46 g, 3,8 mmoles) en séquence à 0 °C. Après agitation à température ambiante pendant 20 h, le mélange a été ajusté à PH = 7 en utilisant du HCl 3N. Ensuite, la solution a été versée dans de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau et de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (PE / EA = 5:1) pour donner 2,5 g de composé 27 sous forme de solide blanc avec un rendement de 86%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 28 : Synthèse du composé n°28 / N-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoyl]-Nmethylglycine
| 28 | HO^^OH ° |
A une solution du composé 27 (1 g, 2,6 mmol) dans 30 ml d'acétonitrile, on a ajouté du
K2C03 (0,82 g, 6,0 mmol) et du bromure de benzyle (0,65 ml, 5,5 mmoles). Après agitation au reflux pendant 20 h, le mélange a été filtré si le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (PE / EA = 6: 1) pour donner 1,22 g d'une huile jaune pâle avec un rendement de 83%. Une solution de celui3067027 ci (1,1 g, 1,95 mmol) dans 15 ml de methanol a été ajoutée à une solution de LÎOH.H20 (0,11 g, 2,73 mmol) dans 2 ml d'eau à 0 ° C. Le mélange a été agité à température ambiante pendant 20 h. Ensuite, le mélange a été ajusté à pH = 6 en utilisant du HCl et concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12 / MeOH = 40: 1) pour donner 0,97 g d'une huile jaune pâle avec un rendement de 94%. A une solution de celui-ci (0,97 g, 1,8 mmol) dans 20 ml de methanol, on a ajouté 0,2 g de Pd / C. Le mélange a été agité à température ambiante sous hydrogène pendant 15 h. Le mélange a été filtré en utilisant une cliatomite. Le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol = 25: 1) pour donner 0,32 g de composé 28 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 50%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 29 : Synthèse du composé n°29 / 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-l-(morpholin-4yl)pentan-l-one
| 29 | C | ||
| OH | O | ||
| HO |
A une solution du composé F '(846 mg, 4,4 mmol) dans 10 ml de THF, on a ajouté de la morpholine (401 mg, 4,6 mmoles). Le mélange a été agité à la r.t. Pendant 16 h. Le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: EtOAc / PE = 1/2) pour donner 700 mg du composé 29 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 57%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 30 : Synthèse du composé n°30 / ethyl 4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoate
| 30 | n | Λ | |
| HO^ | ^OH |
A une solution du composé 1 (500 mg, 2,3 mmol) dans 20 ml d'éthanol, on a ajouté des gouttes d'acide sulfurique. Le mélange a été agité à la r.t. Pendant 18 h. Le solvant a été éliminé sous pression réduite. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: EtOAc / PE = 1/2) pour donner 437 mg de composé 30 sous la forme d'une huile avec un rendement de 88%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 31 : Synthèse du composé n°31/ propan-2-yl 4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoate
| 31 | rA | Yr | |
| HO v | OH |
La même procédure que pour le composé 30 en utilisant de l'isopropanol à 80 ° C donne le composé 31 sous forme d'une huile avec un rendement de 95%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 32 : Synthèse du composé n°32 / 5-0-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoyl]D-xylitol
A une solution du composé 1 (1 g, 4,8 mmole) dans 50 ml d'acétonitrile, on a ajouté du bromure de benzyle (5 eq) et du carbonate de potassium (5 éq.). Le mélange a été chauffé au reflux pendant 20 h et après filtration et élimination du solvant sous vide soumis à une chromatographie sur gel de silice (éluant: EtOAc / PE = 1/2) pour donner un intermédiaire perbenzylé avec un rendement de 83% sous la forme d'une huile (1,9
g). Cet intermédiaire a été saponifié avec de l'hydroxyde de potassium dans de l'eau de méthanol à 70 ° C pendant 20 h pour donner de l'acide carboxylique de résorcinol dibenzylé (après traitement acidif) qui a été utilisé à l'étape suivante. 0,33 g de celui-ci (0,84 mmol) dans 15 ml de DMF, on a ajouté de l'EDCI (0,242 g, 1,26 mmol), du DMAP (0,4 g) et du 2, 3: 4, 5- Di-O- isopropylidène- D-xylitol (0,588 g, 2,5 mmol) en séquence à 0 °C. Après agitation à température ambiante pendant 20 h, le mélange a été ajusté à PH = 7 en utilisant du HCl 3N. Ensuite, la solution a été versée dans de l'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle deux fois. Les extraits combinés ont été lavés avec de l'eau et de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés. Le résidu résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12 / MeOH = 50: 1) pour donner 0,28 g (55%) d'alcool protégé en tant qu'huile. Cette huile a été soumise à une déprotection des acétonides et une hydrogénolyse subséquente pour donner le composé (rendement 27% deux étapes) sous forme d'une huile hydroscopique.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 33 : Synthèse du composé n°33 / 3,7-dimethyloct-6-en-l-yl 4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoate
| 33 | HO. OH 1 |
La même procédure que pour le composé 30 en utilisant (S) (-) citronellol à r.t ° C donne le composé 33 sous forme d'une huile avec un rendement de 45%.
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 34 : Synthèse du composé n°34 / 3-{[(2,2,5,5-tetramethyl-l,3-dioxan-4yl)carbonyl]amino}propyl 4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoate
L'acétonide de panthénol (ou 1, 3-dioxane-4- carboxamide, N- (3- hydroxypropyl) - 2, 2, 5, 5-tétraméthyl-, (4R) Disponible dans le commerce) a été condensé avec de l'acide carboxylique benzylé avec EDCI et DMAP dans du dichlorométhane pour donner 3,4 g d'intermédiaire benzylé. L'hydrogénolyse a été effectuée pour donner le composé 34 sous forme d'une huile jaune.
OH
HO
OBn
OBn
EDCI, DMAP
OBn
OBn
CH2CI2,r.t. 15 h 61% yield
MeOH.r.t.
86% yield
Pd/C,H.
HO
OH
Les spectres MS et RMN sont conformes au produit souhaité.
Exemple 35 : Mise en évidence de l’activité dépigmentante
L’efficacité a été démontrée sur la base du test suivant :
Les évaluations de l'effet de prévention ou de diminution de la pigmentation de la peau et / ou de l'éclaircissement de celle-ci peau les exemples sont réalisés de la manière suivante.
La mesure de l'activité dépigmentante (réduction de la production de mélanine) de composés de formule (I) a été effectuée par dosage des mélanocytes humains normaux in vitro comme suit.
Tout d'abord, des mélanoyctes humains normaux sont cultivés et distribués dans 384 plaques. Après 24 heures, le milieu de culture a été remplacé par un milieu contenant des composés de formule (I) à évaluer. Les cellules ont été incubées 72 heures avant la mesure de la densité optique finale qui mesure la quantité de mélanine produite par les mélanocytes. Un effet dose est mis en œuvre en utilisant une large gamme de concentration des composés évalués. Ainsi, en faisant correspondre les concentrations et les mesures de mélanine, il est possible de déterminer une CI50 en μΜ: concentration à laquelle 50 % de diminution de la synthèse de mélanine est atteinte.
Les composés de formule (I) ont montré un effet dépigmentant fort.
Différentes campagnes de test ont été menées et rassemblées dans les tableaux suivants.
Tableau 2
| N° Composé | IC50 (μΜ) | Concentration maximale testée (μΜ) |
| 8 | 0.391 | 200 |
| 7 | 0.401 | 200 |
| 5 | 0.447 | 200 |
| 6 | 0.557 | 200 |
| 3 | 0.617 | 200 |
| 9 | 0.636 | 200 |
| 4 | 0.692 | 200 |
| 2 | 0.824 | 200 |
| 11 | 0.94 | 200 |
| 30 | 1.01 | 200 |
| 24 | 1.02 | 200 |
| 10 | 1.07 | 200 |
| 15 | 1.08 | 200 |
| 20 | 1.58 | 200 |
| 18 | 1.63 | 200 |
| 26 | 1.96 | 200 |
| 29 | 2.94 | 200 |
| 34 | 2.95 | 200 |
| 32 | 3.03 | 200 |
| 1 | 4.8 | 200 |
Ces résultats ont été comparés à partir de composés décrits dans l’art antérieur, et plus particulièrement
- dans la demande WO2004/017936 :
Pour ce composé (A), la valeur de l’IC50 est de 3.86 μΜ.
- dans la demande WO2005/085169 :
Pour ce composé (B), la valeur de l’IC50 est de 4.97 μΜ.
- dans la demande EP623339/JP11255638 :
Pour ce composé (C), la valeur de l’IC50 est de 63.1 μΜ.
Tableau 3
| N° Composé | IC50 (μΜ) | Concentration maximale testée (μΜ) |
| 17 | 0.391 | 200 |
| 6 | 0.391 | 200 |
| 5 | 0.391 | 200 |
| 20 | 1.2 | 200 |
| 29 | 1.82 | 200 |
| 25 | 5.27 | 200 |
| 22 | 8.33 | 200 |
| 14 | 18.5 | 200 |
| 28 | 31.1 | 200 |
| 27 | 51.3 | 200 |
Exemple 36 : Mise en évidence de l’activité dépigmentante
Deux autres essais ont été menés :
L’effet modulateur sur la mélanogénèse de chaque composé a été mesuré selon la méthode décrite dans le brevet FR-A-2734825 , ainsi que dans l’article de R.Schmidt, P. Krien et M. Régnier, Anal. Bichem., 235(2), 113-18,1996. Ce test est réalisé sur coculture de kératinocytes et de mélanocytes.
Pour les composés testés, il a été déterminé :
la cytotoxicité,
- L’activité inhibitrice sur la synthèse de la mélanine, en estimant la densité optique de mélanine.
- Les valeurs des IC50, (concentration pour laquelle 50 % de la synthèse de la mélanine est inhibée) ont été déterminées.
Composé 17 : non cytotoxique IC50 = 0.12μΜ,
Composé 26 : non cytotoxique IC50 = 0.45μΜ
Composé 6 : non cytotoxique IC50 = 0.14μΜ
4- n-butyl résorcinol (référence) IC50 = 0.79μΜ
Exemple 37 : Mise en évidence de l’activité dépigmentante
Expérience sur Epiderme reconstruit pigmenté
| Composé | Concentration effective | Comparaison mélanine par rapport au solvant (DMSO) |
| Lucinol (4-nbutylresorcinol) | 500 μΜ | -25% |
| Composé 2 | 50 μΜ | -26% |
Le composé 2 possède une efficacité dépigmentante supérieure au lucinol sur Epiderme reconstruit pigmenté.
Exemple 38 : Composition cosmétique
On prépare une composition dépigmentante pour la peau comprenant (en gramme) :
Composé n° 22 g
PEG40068 g
Ethanol30 g
La composition appliquée sur la peau permet d’estomper les taches brunes.
Exemple 39 : gel
On prépare un gel dépigmentant pour la peau comprenant (% en poids) :
Composé n° 0,25 %
Carbomer (Carbopol 981 de chez Lubrizol) 1 % conservateur qs eau qsp 100 %
La composition appliquée sur la peau permet d’estomper les taches brunes.
Claims (16)
- REVENDICATIONS1. Composés de formule (I) :dans laquelle :Ri, et R2, identiques ou différents, désignent:a) Un atome d’hydrogène H,b) un radical CORs dans lequel Rs désigne un radical alkyle en C1-C20 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C20 insaturé linéaire, un radical en C3-C20 ramifié saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C8,c) un radical S* désignant un radical sucre monosaccharide ou un radical sucre polysaccharide comprenant de 2 à 5 unité(s) saccharidique(s), de préférence de 2 à 3 unité(s) saccharidique(s), préférentiellement un radical sucre comprenant 1 ou 2 unité(s) saccharidique(s) (monosaccharide ou disaccharide), ledit radical S* mono ou polysaccharide étant relié au reste de la molécule par une liaison entre l’atome de carbone Cl d’un des sucres dudit radical mono ou polysaccharide, cette liaison pouvant être anomérique a ou β,R3 désigne un radical alkyle C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20, linéaire ou ramifié en C3-C20 ou cyclique en C3-C8,R désigne :- un radical OR5 dans lequel R5 désigne H ou un radical alkyle en C1-C20 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C20 insaturé linéaire, un radical alkyl en C3-C20 ramifié saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C8 ledit radical alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle et/ou par un ou plusieurs hétérocycles et/ ou ledit radical alkyle étant éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents, notamment un à trois, choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-,- un radical NRéRî dans lequel Ré, R7 désignent indépendamment :a) un atome d’hydrogène H,b) un radical alkyle C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20 ou ramifié en C3C20, ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents, notamment un à trois, choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisi(s) parmi :i) -OR9 ii) —SR9 iii) —NR9R10 iv) -CONR9R10v) -COOR9 vi) -NHCONHR9 vii) -C(O)alkyle(Ci-C4) viii) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxylés, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en Ci-Cs, notamment un à trois; l’un des chaînons du groupe (hétéro)cycle pouvant être un groupement carbonyle ix) un groupe (hétéro)aiyle en C5-C12 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxylés, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en Ci-Cs, notamment un à troisx) -NH-C=NH(NH2) (groupement guanidine)R9, Rio identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle enC1-C10 saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un groupe alkyle enC3-C10 ramifié saturé ou insaturé, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8 ; un groupe58 alkyle(Ci-C4) (hétéro)aryle en Ce contenant éventuellement un atome d’azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ;R9, Rio pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en Ci-Cio, notamment alkylec) un radical NR11R12 avec Ru et Ru désignant indépendamment un radical choisi parmii) -H ii) un groupe alkyle saturé linéaire en C1-C10 ou insaturé en C2C10 ou ramifié en C3-C10 ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, et/ou éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci-Cs, identiques ou différents, notamment un à trois iii) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N, S, notamment un à trois, éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs, notamment un à trois ; Rll et RI2 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 contenant éventuellement un ou plusieurs radicaux choisis parmi hydroxyle ou alcoxy C1-C4, notamment un à trois ;d) un radical OR13 avec R13 désignant un radical choisi parmi:i) -H ii) un groupe alkyle saturé linéaire en C1-C10 ou ramifié en C3-Cio ou cyclique en C3-C8,Rô , Rj pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en Ci-Cio ;ainsi que leurs sels, leurs solvatés et leurs isomères optiques et/ou géométriques, y compris énantiomères et diastéréoisomères, leurs racémiques, seuls ou en mélange à l’exception du composé (I) pour lequel Ri=R2=H, R3=Me, et R=OH.
- 2. Composés selon la revendication précédente, dans lesquels :Ri et R2 désignent indépendamment :a) H,b) un radical CORs dans lequel Rs désigne un radical alkyle en C1-C20 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C20 insaturé linéaire, un radical en C3-C20 ramifié saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle en C3-C8 et de préférence un radical alkyle en C1-C4 saturé tel qu’un radical méthyle.
- 3. Composés selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lesquels :Rj désigne un radical alkyle C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20, linéaire ou ramifié en C3-C20 ou cyclique en C3-C8, plus préférentiellement, R3 désigne un radical alkyle CiC10 saturé ou insaturé en C2-C10, et encore plus préférentiellement Rj désigne un radical alkyle C1-C4 saturé tel que méthyle.
- 4. Composés selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lesquels :R désigne :- un radical OR5 dans lequel R5 désigne H ou un radical alkyle en C1-C20 saturé linéaire, un radical alkyle en C2-C20 insaturé linéaire, un radical alkyl en C3-C20 ramifié saturé ou insaturé ou un radical cycloalkyle enC3-C8 ledit radical alkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle et/ou par un ou plusieurs hétérocycles et/ ou ledit radical alkyle étant éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents, notamment un à trois, choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-,- un radical NRéRï dans lequel Ré, R7 désignent indépendamment :a) un atome d’hydrogène H,b) un radical alkyle C1-C20 saturé ou insaturé en C2-C20 ou ramifié en C3C20, ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements non adjacents, notamment un à trois, choisis parmi N, O, -CO- ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes identiques ou différents choisi(s) parmi :i) -OR9 ii) -COOR9 iii) un groupe (hétéro)cycle saturé ou insaturé non aromatique, ledit groupe (hétéro)cycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Ce et/ou alkyle en Ci-Cs, notamment un à trois; l’un des chaînons du groupe (hétéro)cycle pouvant être un groupement carbonyle iv) un groupe (hétéro)aryle en C5-C12 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, notamment un à trois, et/ou par un ou plusieurs radicaux alcoxy en Ci-Cs et/ou alkyle en Ci-Cs, notamment un à troisR9, Rio identiques ou différents, étant choisis parmi H, un groupe alkyle enC1-C10 saturé linéaire, un groupe alkyle en C2-C10 insaturé linéaire, un groupe alkyle enC3-C10 ramifié saturé ou insaturé, ou un groupe cycloalkyle en C3-C8 ; un groupe alkyle(Ci-C4) (hétéro)aryle en Cô contenant éventuellement un atome d’azote, notamment un groupe benzyle ; un radical acétyle ; notamment alkyle.R<», Rio pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en Ci-Cio, notammant alkylec) un radical NR11R12 avec R11 et R12 désignant indépendamment un radical choisi parmii) -H ii) un groupe alkyle saturé linéaire en C1-C10 ou insaturé en C2C10 ou ramifié en C3-C10 ou cyclique en C3-C8, éventuellement interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO ou leurs combinaisons telles que -NHCO-, -NHCONH-, et/ou éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes alkyle en Ci-Cs, identiques ou différents, notamment un à troisd) un radical OR13 avec R13 désignant un radical choisi parmi:i)-HRé , R7 pouvant former avec l’azote qui les porte un hétérocycle ayant de 5 à 8 chaînons, pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes ou groupements choisis parmi N, O, -CO-, notamment un à trois, et/ou éventuellement substitué par une chaîne hydrocarbonée en C1-C10 ;
- 5. Composés selon l’une des revendications précédentes, choisis parmi :
N° comp osé Structure Nom chimique 2 N JL o HO OH 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-Nethylpentanamide 3 γΑγγ HO'hAoH 0 1 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-(propan-2- yl)pentanamide 4 ho^^^Yh^^^ N-butyl-4-(2,4- dihydroxyphenyl)pentanamide 5 .oY N-(butan-2-yl)-4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanamide 6 .Yo N-cyclohexyl-4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanamide 7 xÿ^yÀ^yNxjO hct^Yh 0 N-(cyclohexylmethyl)-4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanamide 8 hcY^Yh ° ^Ah 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-[2-(4- hydroxyphenyl)ethyl]pentanamide 9 (^yYrYoH HO'ÙAqh 0 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-(2- hydroxyethyl)pentanamide 10 Γ|Λ^ΎΝΗ1 4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanamide 11 /Λυ oY 0 ^0 o^^ 4-[5-(ethylamino)-5-oxopentan-2- yl]benzene-l,3-diyl diacetate 12 ΗΟ^Υη 0 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-(3- methoxypropyl)pentanamide 13 ηοΝΑο„ 0 ethyl Ν-[4-(2,4- dihydroxyphenyl)pentanoyl]glycinate 14 hoNAqh 0 Ν-[4-(2,4dihydroxypheny l)pentanoy 1] glycine 15 ηοΑΑοη 0 ethyl N-[4-(2,4- dihydroxyphenyl)pentanoyl]-L-alaninate 16 ΗΟ^^ΟΗ ° ethyl N-[4-(2,4- dihydroxyphenyl)pentanoyl]-D-alaninate 17 ΗΟ^^ΟΗ ° Ethyl N-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl] DL alaninate 18 nAtorVon ηοΝΑοη 0 * N-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoyl]-Dalanine 19 = °η ΗΟ^^ΟΗ ° N-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoyl]-Lalanine 20 Y^q/ methyl N-[4-(2,4- dihydroxyphenyl)pentanoyl]leucinate 21 .οΑύΑ HO ΟΗ N-[4-(2,4- dihydroxyphenyl)pentanoyl]leucine 22 γΑύ V ηοΆΑοη 0 ethyl Ν-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl]phenylalaninat e 23 πΑυ τ 0Η ΗθΆΑΟΗ ο ζ®] Ν-[4-(2,4- dihydroxyphenyl)pentanoyl]phenylalanine 24 ηο^Ύοη 0 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N,Ndiethylpentanamide 25 θ' ηοΑΑοη 0 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N,N-bis(2- methoxyethyl)pentanamide 26 ηο·ΑΑοη θ 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-ethyl-N-(2- hydroxyethyl)pentanamide 27 ηοααοη θ ethyl N-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl]-Nmethylglycinate 28 ηοΑΑοη θ N-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoyl]-Nmethylglycine 29 πτΑτθ ΗθΑΑΟΗ 0 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-1 -(morpholin-4yl)pentan-l-one 30 nrAr0^ ηοΝΑοη ° ethyl 4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoate 31 .χ/Τίγ propan-2-yl 4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoate 32 I OH OH HO OH 5-0- [4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoyl] - D-xylitol 33 OH 1 3,7-dimethyloct-6-en-1 -yl 4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoate 34 Y HO OH 3- {[(2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxan-4yl)carbonyl]amino}propyl 4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoate - 6. Composés selon l’une des revendications précédentes, choisis parmi :
N° comp osé Structure Nom chimique 2 JL o HO OH 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-Nethylpentanamide 3 ctYtY ηοΝΛοη 0 1 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-(propan-2- yl)pentanamide 4 N-butyl-4-(2,4- dihydroxyphenyl)pentanamide 5 N-(butan-2-yl)-4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanamide 6 Yo N-cyclohexyl-4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanamide 7 HO'^^OH ° N-(cyclohexylmethyl)-4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanamide 8 ..nYrxx 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-[2-(4hydroxyphenyl)ethyl]pentanamide 9 oh HO'^^OH 0 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-(2- hydroxyethyl)pentanamide 10 ho^Aoh ° 4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanamide 11 χύΆ 4-[5-(ethylamino)-5-oxopentan-2- yl]benzene-l,3-diyl diacetate 14 HO^^OH ° N-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl] glycine 15 ΓΥ^γΝγΑ0^ ho'^^'oh 0 ethyl N-[4-(2,4- dihydroxyphenyl)pentanoyl]-L-alaninate 17 „o®BA Ethyl N-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl] DL alaninate 18 «xr/rY N-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoyl]-Dalanine 20 job® methyl N-[4-(2,4- dihydroxyphenyl)pentanoyl]leucinate 22 HO'’ C à OH “ Ό ethyl N-[4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoyl]phenylalaninat e 24 HO' O A/ Oh 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N,N- diethylpentanamide 25 HO c ό OH o' 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N,N-bis(2- methoxyethyl)pentanamide 26 HO' O A/ 'OH yC~.0H 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-N-ethyl-N-(2- hydroxyethyl)pentanamide 27 HO' O Oh ethyl N-[4-(2,4- dihy droxypheny l)pentanoyl] -N methylglycinate 28 HO' O JL· Oh yAw N-[4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoyl]-Nmethylglycine 29 HO' O OH Ύ° 4-(2,4-dihydroxyphenyl)-1 -(morpholin-4yl)pentan-l-one 30 HO' O JL· OH ethyl 4-(2,4-dihydroxyphenyl)pentanoate 32 a OH OH OH 0 OH 5-0- [4-(2,4-dihy droxypheny l)pentanoyl] - D-xylitol 34 HO' a V OH r-=L· 3- {[(2,2,5,5-tetramethyl-1,3-dioxan-4yl)carbonyl]amino}propyl 4-(2,4dihydroxyphenyl)pentanoate Ί. Composés selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que lesdits radicaux hydrocarbonés linéaires saturés ou ramifiés sont choisis parmi le méthyle, l’éthyle, le propyle, l’isopropyle, le butyle, l’isobutyle, le tertio-butyle, le pentyle, l’hexyle, l’heptyle, le 2-éthylhexyle, l’octyle, le nonyle, le decyle, l’undecyle, le dodécyle, le tridécyle, le tetradécyle, le pentadécyle, l’hexadécyle, l’heptadécyle, l’octadécyle, le nonadécyle et l’eicosyle. - 8. Composés selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que lesdits radicaux hydrocarbonés linéaires saturés ou ramifiés sont choisis parmi le méthyle, l’éthyle, le propyle, l’isopropyle, le butyle, l’isobutyle, le tertio-butyle, le pentyle, l’hexyle, l’heptyle, le 2-éthylhexyle et l’octyle.
- 9. Composés selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que lesdits radicaux hydrocarbonés linéaires saturés ou ramifiés sont choisis parmi le méthyle, l’éthyle, le propyle, le butyle, l’hexyle.
- 10. Composés selon l’une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupe cycloalkyle est choisi parmi le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, le cycloheptyle et le cyclooctyle.
- 11. Composition cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, un composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications précédentes.69 t
- 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que le composé (I) est présent en une teneur comprise entre 0,01 et 10% en poids, de préférence entre 0,1 à 5 % en poids, préférentiellement de 0,5 à 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
- 13. Composition selon l’une des revendications 11 ou 12, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins un adjuvant choisi dans le groupe formé par les solvants organiques, notamment les alcools en C2-C6 ; les huiles, notamment les huiles hydrocarbonées, les huiles siliconées ; les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants ; les actifs cosmétiques, les agents photoprotecteurs organiques ou inorganiques, les polymères, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les céramides, les absorbeurs d’odeur, les antioxydants.
- 14. Composition selon l’une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins un actif choisi parmi les agents desquamants; les agents apaisants, les agents photoprotecteurs organique ou inorganique, les agents hydratants; les agents dépigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges
- 15. Procédé cosmétique non thérapeutique de dépigmentation, d'éclaircissement et/ou de blanchiment des matières kératiniques, comprenant l’application d’un composé de formule (I) tel que défini selon l’une quelconque des revendications 1 à 10 ou d’une composition le contenant selon l’une quelconque des revendications 11 à 14.
- 16. Procédé selon la revendication précédente, pour dépigmenter, éclaircir et/ou blanchir la peau.
- 17. Utilisation cosmétique non thérapeutique d’un composé de formule (I) tel que défini selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, ou d’une composition le contenant selon l’une quelconque des revendications 11 à 14 comme agent blanchissant,10 éclaircissant et/ou dépigmentant des matières kératiniques.
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|---|---|---|---|---|
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007186445A (ja) * | 2006-01-12 | 2007-07-26 | Kyushu Univ | レゾルシノール誘導体を含有するメラニン生成抑制剤 |
| WO2014092166A1 (fr) * | 2012-12-13 | 2014-06-19 | 株式会社ケムジェネシス | Inhibiteur de l'activité tyrosinase et agent blanchissant |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2704428B1 (fr) | 1993-04-29 | 1995-06-09 | Oreal | Utilisation de dérivés de la résorcine substitués en position(s) 4, 4 et 5 ou 4 et 6 dans des compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques à action dépigmentante. |
| FR2734825B1 (fr) | 1995-05-31 | 1997-07-18 | Oreal | Procede de separation de la melanine presente dans des cellules |
| JPH11255638A (ja) | 1998-03-13 | 1999-09-21 | Kansai Kouso Kk | チロシナーゼ活性阻害剤及び化粧料 |
| US6852310B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-02-08 | Unilever Home & Personal Care Usa Division Of Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
| US7300646B2 (en) | 2004-02-27 | 2007-11-27 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Skin lightening agents, compositions and methods |
| EP1967175A1 (fr) * | 2007-03-06 | 2008-09-10 | Cognis IP Management GmbH | Utilisation de dérivés de l'acide sinapinique et compositions comprenant de tels dérivés |
| KR100849021B1 (ko) * | 2007-06-19 | 2008-07-29 | (주)더페이스샵코리아 | 카페익산 유도체 및 이를 함유하는 조성물 |
| JP5916348B2 (ja) * | 2011-11-02 | 2016-05-11 | 学校法人近畿大学 | 新規セロトニン化合物及びチロシナーゼ阻害剤、及び変色防止剤 |
| FR2991985B1 (fr) * | 2012-06-19 | 2019-11-08 | L'oreal | Procede de depigmentation des matieres keratiniques a l'aide de nouveaux composes derives de resorcinol |
| FR2991984B1 (fr) * | 2012-06-19 | 2014-07-11 | Oreal | Nouveaux derives de resorcinol et leur application cosmetique |
| KR101693034B1 (ko) * | 2013-04-17 | 2017-01-06 | 충북대학교 산학협력단 | 카페익산 유도체를 유효성분으로 포함하는 피부미백 조성물 |
| TWI480057B (zh) * | 2013-07-08 | 2015-04-11 | Univ China Medical | 咖啡酸醯胺衍生物之應用 |
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| JP6666650B2 (ja) * | 2014-10-21 | 2020-03-18 | 丸善製薬株式会社 | 皮膚化粧料、頭髪化粧料および飲食品 |
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-
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-
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Patent Citations (2)
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