KR101976642B1

KR101976642B1 - 디아릴프로판의 제조를 위한 화합물 및 방법

Info

Publication number: KR101976642B1
Application number: KR1020137027835A
Authority: KR
Inventors: 샌딥 케이. 낸디; 아베이싱헤 아라크키가에 파드마프리야
Original assignee: 유니젠, 인크.
Priority date: 2011-03-24
Filing date: 2012-03-21
Publication date: 2019-05-09
Also published as: EP2688860B1; KR102113823B1; CN109180448A; JP6216312B2; US8586799B2; AU2012231008B2; EP3822246A1; KR20140027169A; WO2012129260A1; CY1119370T1; BR112013024413A2; ES2859700T3; AU2012231008A1; US20140235899A1; US20160096795A1; US9045405B2; KR20200056489A; BR112013024413B1; KR102257469B1; JP2014516346A

Abstract

입체이성체, 호변이성체 및 염을 포함한, 화학식(I)의 화합물이 본 명세서에 개시된다:
[화학식 1]

(I)
상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Y 및 Z는 명세서에 정의되는 바와 같다.
상기 화합물은 디아릴프로판 화합물의 제조에 유용하다. 화학식(I)의 화합물의 제조 방법이 또한 개시되며, 디아릴프로판을 제조하기 위하여 화학식(I)의 화합물을 사용하는 방법도 개시된다.

Description

디아릴프로판의 제조를 위한 화합물 및 방법{COMPOUNDS AND METHODS FOR PREPARATION OF DIARYLPROPANES}

본원은 2011년 3월 24일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제61/467,286호에 대해 35 U.S.C.119(e)하의 권리를 주장하며, 이의 전문은 본 명세서에서 참고로 포함된다.

본 발명은 일반적으로 디아릴프로판의 제조에 유용한 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

피부의 과다한 색소침착을 억제하거나 방지할 수 있는 제품에 대한 요구가 많다. 피부의 천연 색소인 멜라닌은 멜라닌세포 내에 존재하는 막-결합된 세포소기관인, 멜라닌소체에서 합성되는 질소계 폴리머이다. 멜라닌은 피부 타입 (유전적 소인; genetic disposition)과 환경 조건에 따라, 다양한 농도로 생산된다. 멜라닌세포는 표피의 기저막에서 발견되는 세포로, 세포 함량의 5% 내지 10%에 달한다 (대략 1200 내지 1500개의 멜라닌세포/㎠). 자외선(UV)과 같은 인자에 의해 자극될 때, 멜라닌세포는 더욱 신속하게 분열되어 더 많은 양의 멜라닌을 생산한다. 이어서, 멜라닌은 성숙 멜라닌소체에서 표피내의 케라틴세포로 운반되는데, 여기서 갈색 피부 색상으로 가시화된다.

멜라닌의 과다 생산은 상이한 타입의 비정상적인 피부 색상, 모발 색상 및 기타 피부 질병 및 상태의 원인이 될 수 있다. 피부 색소침착 질환과 관련한 조건으로는 주로 2가지가 있다. UV 노출과 노화로 인한 비정상적으로 상승된 멜라닌을 포함하는 피부의 다크닝(darkening); 및 피부 색소의 비정상적인 분포로 인한 검버섯, 간반(liver spots) 및 약물 및 부상/질환 유발된 과색소침착 (Seiberg et al (2000) J. Invest. Dermatol. 115:162; Paine et al.(2001) J Invest. Dermatol. 116:587).

디아릴알칸은 희귀한 부류의 천연 생성물로서 멜라닌 생산을 감소시키는 잠재성을 나타내며 피부 미백 치료제로서의 용도에 대해 연구중에 있다 (예를 들어, U.S. Pub. No. 2005/0267047 참조). 179,000종 이상의 천연 화합물이 문헌: Dictionary of Natural Products (Chapman & Hall/CRC, Version 12:2 January 2004, CD-ROM으로 입수가능함)에 게시되어 있지만, 82종 만이 디아릴프로판류이다. 디아릴프로판은 수많은 상이한 천연 공급원으로부터 분리되었지만; 천연 공급원에서 존재비가 낮은 당해 디아릴프로판은 흔히 실험실에서의 이들의 제조를 필수로 한다.

디아릴프로판을 제조하는 방법 중 하나는 상응하는 칼콘(chalcone)을 디아릴프로판으로 한 단계로 완전히 환원시키는 것이다 (예를 들어, U.S. Patent No. 5,880,314; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(1979), (7), 1661-4; 및 Lett. In Org. Chem. 2006, 3, 39-41 참조). 그러나, 그러한 방법은 강력하지 못하며 디아릴프로판의 대규모 제조에 부적합하다. 예를 들어, 공지된 방법은 일반적으로 수율이 낮고 재현성이 불량하여, 분리하기 어려운 화합물의 혼합물을 생성시킨다. 이들한 것들, 및 다른 것들, 디아릴프로판의 제조와 관련한 난제들을 성공적으로 만족시키는 방법 및/또는 화합물은 아직도 제시되고 있다.

이 분야에서 현저한 발전이 있었지만, 디아릴프로판의 개선된 제조 방법 뿐만 아니라 이에 유용한 화합물에 대한 필요성은 여전히 존재한다. 특히, 고순도로 디아릴프로판을 대규모로 제조하는데 적합한 방법 및 화합물이 요구된다. 본 발명은 이러한 필요성을 만족시키며 기타 관련한 장점을 제공한다.

간략해서, 본 발명은 일반적으로 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 염에 관한 것이다:

(I)

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Y 및 Z는 하기 정의되는 바와 같다.

상기 화학식(I)의 화합물은 광범위한 적용 분야에 걸쳐 유용성을 갖는다. 예를 들어, 상기 개시된 화합물은 디아릴프로판 화합물의 제조 방법에 사용될 수 있다. 그러한 방법은 다른 공지의 방법보다 순도가 더 좋고 수율이 더 높은 디아릴프로판을 생성시킨다. 따라서, 하나의 실시형태로, 본 발명은 하기 화학식(II)를 갖는 디아릴프로판 또는 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 염의 제조 방법에 관한 것이다:

(II)

상기 식에서, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 하기 정의되는 바와 같다.

화학식(II)의 화합물의 제조 방법은 화학식(I)의 화합물을 환원시키는 단계를 포함한다. 상기 개시된 방법의 강렬한 특징은 이전의 방법과 비교하여 이 방법이 디아릴프로판의 대규모 생산을 더욱 잘 처리할 수 있도록 한다.

본 발명의 이러한 양태 및 기타 양태는 이후의 상세한 설명을 참고할 때 자명해질 것이다. 이를 위하여, 특정의 배경 정보, 공법, 화합물 및/또는 조성물을 더욱 상세하게 설명하는 다양한 참고 문헌이 기재되었으며, 이들 각각은 이들 전체가 본 명세서에서 참고로 포함된다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 일반적으로 디아릴프로판의 제조에 유용한 화합물, 뿐만 아니라 이와 관련한 방법에 관한 것이다. 하나의 실시형태로, 하기 화학식(I)을 갖는 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 염이 개시된다:

(I)

상기 식에서

R¹, R², R³ 및 R⁴는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;

R⁵ 또는 R⁶ 중 하나는 옥소이고, R⁵ 또는 R⁶ 중 다른 하나는 수소이며;

X, Y 및 Z는 서로 독립적으로 부재하거나 수소이고, 또는 X와 Y 또는 Z와 Y는 함께 결합을 형성하는데, 이때 X, Y 및 Z는 각각 모든 원자가를 만족시키도록 선택된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 다음 용어는 하기 기재된 의미를 갖는다.

"알킬"은 임의로 치환된, 직쇄 또는 측쇄, 비환식 또는 환식, 불포화 또는 포화된, 탄소수 1 내지 10의 지방족 탄화수소이다. 대표적인 포화 직쇄 알킬로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 있으며; 한편, 포화 측쇄 알킬로는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등이 있다. 대표적인 포화 환식 알킬로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 있으며; 한편, 불포화 환식 알킬로는 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐 등이 있다. 환식 알킬은 또한 본 명세서에서 "호모사이클" 또는 "호모사이클릭 환"으로 언급된다. 불포화 알킬은 인접한 탄소 원자 사이에 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다 (각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로 언급됨). 대표적인 직쇄 및 측쇄 알케닐로는 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등이 있으며; 한편, 대표적인 직쇄 및 측쇄 알키닐로는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등이 있다.

"알릴"은 말단 알켄에 연결되어 있는 메틸렌, 예를 들어, CH₂CH=CH₂,을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.

"알콕시"는 메톡시, 에톡시 등과 같이 산소 가교를 통하여 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기 (즉, 임의로 치환된, 직쇄 또는 분지된, 비환식 또는 환식, 불포화 또는 포화된, 탄소수 1 내지 10의 지방족 탄화수소) (즉, -O-알킬)를 의미한다.

"아릴"은 페닐, 나프틸 등과 같은, 임의로 치환된 방향족 카르보사이클릭 잔기를 의미한다.

"아르알킬"은 알킬 가교를 통하여 부착된, 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 아릴 잔기 (즉, 알킬(아릴)n, 이때 n은 1, 2 또는 3이다)를 의미한다. 아르알킬 잔기의 비-제한적 예로 벤질 (CH₂페닐, 즉, Bn), 디페닐 메틸(CH₂(페닐)₂) 및 트리틸(C(페닐)₃)이 있다.

"헤테로사이클"(본 명세서에서 "헤테로사이클 환"으로도 언급됨)은 임의로 치환된 5- 내지 7-원 단일환식, 또는 임의로 치환된 7- 내지 14-원 다환식, 헤테로사이클 환을 의미하며 이는 포화, 불포화 또는 방향족이며, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있고, 상기 헤테로사이클 중 어느 하나가 벤젠 환에 융합되어 있는 이환식 환 뿐만 아니라 삼환식( 및 더 고급) 헤테로사이클릭 환을 포함한다. 헤테로사이클은 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통하여 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 5 내지 10-원의 임의로 치환된 방향족 헤테로사이클이고 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자를 적어도 1개 가지며, 단일- 및 이환식 환 시스템을 모두 포함하는, 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하는 "헤테로아릴"을 포함한다. 대표적인 헤테로아릴로는 (비제한적으로) 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐이 있다. 따라서, 상기 게시된 방향족 헤테로아릴 외에, 헤테로사이클은 또한 (비제한적으로) 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리지닐, 피페리디닐, 히단도이닐, 벨레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함한다.

"임의로 치환된" 알킬, 아릴 또는 아르알킬은 지방족 탄화수소 또는 헤테로사이클 중 0 내지 4개의 수소 원자가 치환체로 대체되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 아릴 또는 아르알킬 잔기를 의미한다. 제로(0)개의 수소 원자가 치환체로 대체된 경우, 알킬, 아릴, 또는 아르알킬 잔기는 비치환된 것이다. 1 내지 4개의 수소 원자가 치환체로 대체된 경우, 알킬, 아릴, 또는 아르알킬 잔기는 치환된 것이다. 옥소 치환체 ("=O")의 경우 동일 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 대체된 것이다. 치환되었을 때, 본 발명의 문맥내에서 "치환체"는 옥소, 할로겐, 히드록실, 알콕시 또는 -NR^aR^b를 포함하며, 여기서 R^a 및 R^b는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기이거나, R^a 및 R^b는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 형성한다.

"옥소"는 =O (즉, 카르보닐)을 의미한다.

"히드록실"은 -OH를 의미한다.

"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

화학식(I)의 화합물의 더욱 상세한 실시양태로, R⁵가 옥소이고, R⁶가 수소이며 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식 (IA) 또는 (IB) 중 하나를 갖는다:

(IA) 또는

(IB)

다른 실시형태로, 각각의 R¹ 및 R²가 알킬이다. 예를 들어, 일부의 양태로, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이고 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IA-1) 또는 (IB-1) 중 하나를 갖는다:

(IA-1) 또는

(IB-1)

일부 다른 실시형태로, 각각의 R³ 및 R⁴가 아르알킬이다. 예를 들어, 일부 실시형태로, 각각의 R³ 및 R⁴가 벤질이고 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IA-2) 또는 (IB-2) 중 하나를 갖는다:

(IA-2) 또는

(IB-2)

또 다른 실시형태로, 각각의 R³ 및 R⁴가 알킬이다. 예를 들어, 일부 양태로, 각각의 R³ 및 R⁴가 이소프로필이고 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IA-3) 또는 (IB-3) 중 하나를 갖는다:

(IA-3) 또는

(IB-3)

다른 실시형태로, 각각의 R³ 및 R⁴가 수소이고 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식(IA-4) 또는 (IB-4) 중 하나를 갖는다:

(IA-4) 또는

(IB-4)

특정의 다른 실시형태로, R⁶이 옥소이고, R⁵가 수소이며 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IC) 또는 (ID) 중 하나를 갖는다:

(IC) 또는

(ID)

일부 다른 실시형태로, 각각의 R¹ 및 R²가 알킬이다. 예를 들어, 일부의 양태로, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이고 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IC-1) 또는 (ID-1) 중 하나를 갖는다:

(IC-1) 또는

(ID-1)

또 다른 실시형태로, 각각의 R³ 및 R⁴가 아르알킬이다. 예를 들어, 일부 실시형태로, 각각의 R³ 및 R⁴가 벤질이고 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IC-2) 또는 (ID-2) 중 하나를 갖는다:

(IC-2) 또는

(ID-2)

일부 다른 실시형태로, 각각의 R³ 및 R⁴가 알킬이다. 예를 들어, 일부 양태로, 각각의 R³ 및 R⁴가 이소프로필이고 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IC-3) 또는 (ID-3) 중 하나를 갖는다:

(IC-3) 또는

(ID-3)

일부 다른 실시형태로, 각각의 R³ 및 R⁴가 수소이고 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식(IC-4) 또는 (ID-4) 중 하나를 갖는다:

(IC-4) 또는

(ID-4)

일부 다른 실시형태로, R³ 또는 R⁴ 중 적어도 하나가 알릴이다. 예를 들어, 일부의 실시형태로, 각각의 R³ 및 R⁴가 알릴이다.

일부 실시형태로, R³ 또는 R⁴ 중 적어도 하나가 알킬이다. 특정의 다른 실시형태로, R¹ 또는 R² 중 적어도 하나가 메틸이다. 예를 들어, 일부의 실시형태로, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이다.

다른 실시형태로, R³ 또는 R⁴ 중 적어도 하나가 아르알킬이다.

다른 실시형태로, 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IA-5), (IA-6), (IA-7) 또는 (IA-8) 중 하나를 갖는다:

;

(IA-5) (IA-6)

또는

(IA-7) (IA-8)

또 다른 실시형태로, 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IB-5), (IB-6), (IB-7) 또는 (IB-8) 중 하나를 갖는다:

;

(IB-5) (IB-6)

또는

(IB-7) (IB-8)

또 다른 실시형태로, 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IC-5), (IC-6), (IC-7) 또는 (IC-8) 중 하나를 갖는다:

;

(IC-5) (IC-6)

또는

(IC-7) (IC-8)

또 다른 실시형태로, 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(ID-5), (ID-6), (ID-7) 또는 (ID-8) 중 하나를 갖는다:

;

(ID-5) (ID-6)

또는

(ID-7) (ID-8)

또 다른 실시형태로, R³ 또는 R⁴ 중 적어도 하나가 알릴이다. 예를 들어, 일부 양태로, 각각의 R³ 및 R⁴가 알릴이다. 또 다른 실시형태로, R³ 또는 R⁴ 중 적어도 하나가 벤질이다.

본 발명은 또한 화학식(II)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 염의 제조 방법에 관한 것으로:

(II)

(상기 식에서, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이다),

이 방법은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 염을 환원시키는 단계를 포함한다:

(I)

(상기 식에서

X, Y 및 Z는 서로 독립적으로 부재하거나 수소이고, 또는 X와 Y 또는 Z와 Y는 함께 결합을 형성하는데, 이때 X, Y 및 Z는 각각 모든 원자가를 만족시키도록 선택된다).

상기 개시된 방법의 일부 실시형태로, 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IB) 또는 (ID) 중 하나를 갖는다:

또는

(IB) (ID)

상기 개시된 방법의 다른 실시형태로, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이다. 특정의 다른 실시형태로, 각각의 R³ 및 R⁴가 수소이다. 예를 들어, 일부 양태로, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이고, 각각의 R³ 및 R⁴가 수소이며 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IB-7) 또는 (ID-7) 중 하나를 갖는다:

또는

(IB-7) (ID-7)

상기 개시된 방법의 일부 실시형태로, 환원이 화학식(IB) 또는 (ID)의 화합물을 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)수소화알루미늄, 라니 니켈 및 수소 가스 또는 아연/HCl로 처리함을 특징으로 한다.

상기 개시된 방법의 특정의 다른 실시형태로, 화학식(IB) 또는 (ID)의 화합물이 각각 화학식(IA) 또는 (IC)의 화합물의 환원에 의해 제조된다:

또는

(IA) (IC)

예를 들어, 전술한 방법의 일부 실시형태로, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이고, 각각의 R³ 및 R⁴가 벤질이거나 각각의 R³ 및 R⁴가 이소프로필이다. 예를 들어, 일부 실시형태로, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이고, 각각의 R³ 및 R⁴가 벤질이고 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IA-5) 또는 (IC-5) 중 하나를 갖는다:

또는

(IA-5) (IC-5)

전술한 방법의 특정 예로, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이고, 각각의 R³ 및 R⁴가 이소프로필이며 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IA-6) 또는 (IC-6) 중 하나를 갖는다:

또는

(IA-6) (IC-6)

또 다른 실시형태로, 환원이 화학식(IA) 또는 (IC)의 화합물을 탄소상 팔라듐과 포름산/H₂(가스) 또는 탄소상 팔라듐과 암모늄포르메이트로 처리함을 특징으로 한다.

상기 개시된 방법의 특정의 다른 실시형태로, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 염이 화학식(III)의 화합물과 화학식(IV)의 화합물의 반응에 의해 제조된다:

및

(III) (IV)

(상기 식에서, R¹¹ 또는 R¹² 중 하나는 수소이고 R¹¹ 또는 R¹² 중 다른 하나는 메틸이다).

예를 들어, 일부 실시형태로, R¹¹이 수소이고 R¹²가 메틸이다. 일부 다른 예시적 실시형태로, R¹¹이 메틸이고 R¹²가 수소이다. 일부 실시형태로, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이고, 각각의 R³ 및 R⁴가 벤질이거나 각각의 R³ 및 R⁴가 이소프로필이다.

상기 개시된 방법의 또 다른 실시형태로, 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IB) 또는 (ID) 중 하나를 갖는다:

또는

(IA) (IC)

예를 들어, 전술한 방법의 일부 실시형태로, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이고, 각각의 R³ 및 R⁴가 벤질이거나 각각의 R³ 및 R⁴가 이소프로필이다. 특정의 다른 실시형태로, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이고, 각각의 R³ 및 R⁴가 벤질이며 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IA-5) 또는 (IC-5) 중 하나를 갖는다:

또는

(IA-5) (IC-5)

전술한 방법의 일부 실시형태로, 환원이 다음 단계:

(a) 탄소상 팔라듐과 포름산/H₂(가스) 또는 탄소상팔라듐과 암모늄포르메이트로 처리하는 단계; 및

(b) 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)수소화알루미늄, 라니 니켈 및 수소 가스 또는 아연/HCl로 처리하는 단계를 포함한다.

상기 개시된 방법의 또 다른 실시형태로, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이고, 각각의 R³ 및 R⁴가 이소프로필이며 화학식(I)의 화합물이 하기 화학식(IA-6) 또는 (IC-6) 중 하나를 갖는다:

또는

(IA-6) (IC-6)

전술한 방법의 일부 실시형태로, 환원이 화학식(IA-6) 또는 (IC-6)의 화합물을 탄소상팔라듐, 수소 가스 및 아세트산으로 처리함을 특징으로 한다.

또 다른 실시형태로, 상기 화학식(II)의 화합물이 하기 화학식(II-2)를 갖는다:

(II-2)

또 다른 실시형태로, 상기 화학식(II)의 화합물이 하기 화학식(II-1)을 갖는다:

(II-1)

1. 1,3- 디아릴프로판의 제조

A. 1,3- 디아릴프로판의 비교 제조

1,3-디아릴프로판의 제조가 다양한 보고서에 기재되어 있다; 그러나, 보고된 방법 중 어떤 것도 이들 화합물의 안전하고 비용-효과적인 대규모 제조에 대해 요구되는 조건을 만족시킨 것이 없다. 예를 들어, U.S. Patent No.5,880,314에는 1,3-비스(2,4-디히드록시페닐)프로판을 대응하는 칼콘(chalcone)의 완전 환원에 의해 제조하는 것이 기재되어 있다. 소량 (대략 6 그램)의 칼콘을 라니 니켈과 수소 가스로 연장된 기간 동안 (대략 20시간) 처리하고, 대략 23%의 수율로 정제된 1,3-디아릴프로판을 수득하였다. 이 방법을 통하여 1,3-디아릴프로판을 제조할 수 있지만, 낮은 수율과 수소 가스와 라니 니켈의 폭발성 혼합물을 사용하는 것은 이 방법이 대규모 생산에 부적합하게 만든다.

칼콘을 1,3-디아릴프로판으로 만드는 1-단계 환원이 또한 문헌: J Braz. Chem. Soc, 1999, 10, 347-353에 보고된 바 있다. 그러나, 상기 개시된 방법은 화학식(II)의 화합물의 제조에 적합하지 못한데, 이는 분리하기 어려운 화합물의 혼합물을 생성시키기 때문이다. 또한, 상기 개시된 방법은 배치에서 배치식으로 재현성이 결여되는 문제점이 있다.

칼콘을 암모늄포르메이트/Pd-탄소를 사용하여 포화 알코올로 만드는 1-단계 환원이 또한 보고된 바 있다 (Lett. In Org. Chem. 2006, 3, 39-41). 그러나, 이 방법은 1,3-디아릴프로판으로의 완전한 환원을 포함하지 않으며 다른 제조 방법의 결점에 대해 맞추어져 있지 않다.

B. 1,3- 디아릴프로판의 개선된 제조

상기 언급한 바와 같이, 공지의 화합물 및 방법은 화학식(II)의 화합물의 제조, 특히 대규모 제조에 부적합하다. 본 발명에 의해 제공되는 화합물 및 방법은 1,3-디아릴프로판 화합물의 제조와 관련한 이전의 문제점에 맞춘 것이다. 신규한 칼콘 화합물 (즉, 화학식(I)의 화합물)을 대응하는 케톤으로 환원시킨 다음, 상기 케톤을 완전히 환원시킴으로써 1,3-디아릴프로판을 고수율 및 순도로 생성시킨다. 또한, 본 발명의 화합물 및 방법은 기존의 공지의 화합물 및 방법을 사용하는 경우보다 공정이 더 안전하고 시약의 취급이 더욱 용이하도록 한다. 따라서, 이런 새로운 방법은 화학식(I)의 화합물을 사용하지 않는 경우에 수득할 수 없는 규모로 (예, 파일롯트 플랜트 또는 더 큰 규모) 1,3-디아릴프로판을 안전하고 비용-효과적으로 생산할 수 있도록 한다.

본 발명의 방법은 화학식(I)의 화합물의 2-단계 환원을 통한 화학식(II)의 화합물의 제조를 포함한다. 특정의 실시형태로, 이 방법은 기존의 방법에 비해 1,3-디아릴프로판을 적어도 25% 증가된 수율로 생산한다. 따라서, 일부 실시형태로 화학식(I)의 화합물을 완전하게 환원시켜 화학식(II)의 화합물을 이론적 최대치의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99% 수득한다.

증가된 수율 외에, 본 발명의 방법은 또한 다른 방법을 사용할 때 가능한 것보다 더 높은 순도를 갖는 1,3-디아릴프로판 화합물을 제공한다. 이런 높은 순도는, 본 발명에 따라서 제조된, 화학식(II)의 화합물을 결정화가 더 용이하게 만들어, 이들의 순도를 더 높게 증가시킨다. 따라서, 일부의 실시형태로, 본 발명에 따라서 제조된 화학식(II)의 화합물이 HPLC로 측정한 바, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 적어도 99.9% 또는 적어도 99.99%의 순도를 갖는다.

본 발명의 화합물은 실시예에서 더욱 상세하게 설명되는 방법을 포함한, 공지의 유기 합성 기술로 제조될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 화학식(I) 및 (II)의 화합물은 일반적인 반응 도식(반응도식 1)에 따라서 제조될 수 있으며, 반응도식에서 L은 적절한 이탈기(예, 할로겐)이고, R¹ 내지 R¹², X, Y 및 Z에 대한 값은 상기 정의된 바와 같다.

반응도식 1

반응도식 1에 대해서, 화학식(IIIA)의 화합물은 구입할 수 있거나 당해 분야에 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 페놀계 히드록실과 R³L의, 염기성 조건 (예, 탄산칼륨 또는 나트륨)하에서의 반응에 이어서, 염기성 조건하에서 R⁴L과 반응시킴으로써 화학식(III)의 화합물을 수득한다. 하나의 특정 예로, R³ 및 R⁴가 각각 벤질이고 R³L 및 R⁴L이 각각 벤질 클로라이드이다. 다른 특정 예로, R³ 및 R⁴가 각각 이소프로필이고 R³L 및 R⁴L이 각각 2-브로모프로판이다. 당해 분야의 숙련가는 R³=R⁴ 일 때, 두 기는 단일 단계에서 첨가될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 반응 순서는 역전될 수 있으며, 경우에 따라 보호기를 사용하여 목적하는 화학식(III)의화합물을 수득할 수 있다.

유사한 방식으로, 화학식(IVA)의 화합물을 염기성 조건하에서 R¹L과 반응시킨 다음 R²L과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 수득할 수 있다. 하나의 특정 예로, R¹ 및 R²가 각각 메틸이고 R¹L과 R²L이 각각 적합한 메틸화 시약 (예, 요오드화메틸 등)이다. 다시, R¹=R²인 특정 실시형태에서 하나의 단계 만이 필요할 수 있으며 반응 순서에 대한 변화 및 보호기 계획이 가능하다.

이어서 화학식(III)의 화합물을 화학식(IV)의 화합물을 사용하여 염기성 조건하에서 알돌 축합시켜 화학식(I)의 화합물을 수득한다. 본 맥락에서, 개시된 방법을 실시하는데 있어서 다양한 조건을 사용할 수 있다. 예를 들어, NaH, KOH, NaOH, LiOH, NaOMe, t-BuOK 등과 같은 시약을 사용하여 알돌 축합반응을 수행할 수 있다. 특정 실시형태로, 메탄올과 같은 용매중의 KOH를 사용할 수 있다.

R⁵가 옥소이고 Y와 Z가 결합을 형성하는 화학식(I)의 화합물을 환원시켜 화학식(IB)의 화합물을 형성시킬 수 있다. 적합한 환원 조건은 알파-베타 불포화 카르보닐 화합물중의 알켄 결합의 환원에 대해 당해 분야에 공지된 조건을 포함한다. 그러한 조건으로는, 비제한적으로, 적합한 촉매(예, 탄소상 팔라듐)의 존재하의 수소화와 수소 가스와 같은 수소 공급원, 포름산, 암모늄 포르메이트, 사이클로헥사-1,4-디엔 및 수소 원자를 공여할 수 있는 기타 시약이 있다. 특정의 실시형태로, 전이 수소화반응 조건 (예, 촉매 및 암모늄 포르메이트 또는 포름산과 같은 수소 원자 공여체)은 그러한 조건이 더 안전할 수 있기 때문에 특히 유용하며, 특정 예로 상기 시약은 수소 가스보다 취급하기, 특히 대규모에서 취급하기 더 용이할 수 있다. 하나의 특정 예로, 환원 조건은 팔라듐 촉매 (예, Pd/C) 및 암모늄 포르메이트를 포함한다. 다른 예로, 반응 조건은 팔라듐 촉매(예, Pd/C) 및 포름산 및/또는 수소 가스를 포함한다. 전이 수소화반응의 다른 시약의 예로 (Ph₃P)RhCl-EtSiH-Bz, NaBH₄-피리딘, NaBH₄-NiCl₂-디옥산-MeOH이 있다 (예를 들어, J. Chem. Res. 2006, 584-585 참조). 달리, 화학식(ID)의 화합물은 유사한 조건하에서 R⁶가 옥소이고 X 및 Y가 결합을 형성하는 화학식(I)의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다.

화학식(II)의 화합물은 적합한 조건하에서 화학식(IB) 또는 (ID)의 화합물의 카르보닐기의 완전한 환원에 의해 제조될 수 있다. 이 문맥에서 환원 조건으로는, 비제한적으로, 적합한 촉매(예, Pd/C, 라니 니켈 등)와 수소 가스의 존재하에서의 수소화반응이 있다. 다른 환원 조건은 아연/HCl 또는 Vitride®(즉, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)수소화알루미늄) 또는 기타 수소화물(hydride) 시약을 사용한 처리를 포함한다. 하나의 특정 예로, 환원 조건이 Vitride®를 사용한 처리를 포함한다. 다른 예로, 환원이 라니 Ni/H₂ 및 Zn/HCl을 사용한 처리를 포함한다. 기타 환원 조건은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다.

달리, 화학식(II)의 화합물은 화학식(I)의 화합물의 1-단계 환원으로 제조할 수 있다. 이 문맥에서 적합한 조건은 화학식(I)의 화합물을 적합한 촉매(예, 탄소상 팔라듐)와 수소 가스로 처리하는 것을 포함한다. 일부 실시형태로, 아세트산과 같은 산을 또한 촉매 및 수소 가스 외에 사용할 수 있다. 다른 실시형태로, 전이 수소화반응 조건이 사용될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 화학식(II)의 화합물로의 1-단계 환원의 일부 예에서, R³ 또는 R⁴ 중 적어도 하나가 이소프로필이다. 예를 들어, 각각의 R³ 및 R⁴가 이소프로필일 수 있다.

당해 분야의 숙련가는 반응도식 1에 개략되어 있는 정확한 단계와 시약에 대한 변화가 가능함을 인지할 것이다. 또한, 보호기를 상기 개시된 화합물의 제조에 이용할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태로, R¹, R², R³ 또는 R⁴의 값은 히드록실기가 보호되도록 선택된다. 특정 실시형태로, R³ 및 R⁴는 제거되어 유리 페놀을 드러낼 수 있는 히드록실 보호기이다. 본 문맥에서 유용한 보호기는 수소화에 의해 또는 산성, 염기성 또는 기타 선택적 조건 하에서 제거될 수 있는 보호기를 포함한다. 예를 들어, 알킬(예, 이소프로필, 알릴 등), 아릴, 아르알킬 (예, 벤질, 트리틸 등)은 모두 유용한 히드록실 보호기로 이는 본 개시 내용의 문맥에서 사용될 수 있다.

하나의 특정 실시형태로, R³ 및 R⁴ 중 하나 또는 둘 다 보호기로 이는 수소화에 의해 제거될 수 있는 보호기, 예를 들면, 벤질기이다. 다른 실시형태로, R³ 및 R⁴ 중 하나 또는 둘 다 이소프로필이다. 이소프로필은 AlCl₃ 또는 기타 루이스산으로 처리함으로써 선택적으로 제거될 수 있다 (J. Org. Chem. 1998, 64, 9139). 본 개시 내용의 문맥에서 보호기로서 이소프로필을 사용하는 것의 장점은 다음과 같다: 1) 다른 보호기와 비교하여 저분자량이어서 질량 소실이 적고; 보호기 제거시, 2) 이소프로필 화합물은 메탄올에 가용성이며; 3) 1,3-디아릴프로판으로의 1 단계 환원이 가능하여 값비싼 비트라이드 환원 단계를 피할 수 있고; 4) 이소프로필기의 선택적인 탈보호로 고수율로 진행된다. 상기 보호기는 상기한 반응 단계 중 하나 중에 제거될 수 있거나 (예, 벤질기는 알켄 결합의 수소화 반응 중에 제거될 수 있다) 추가의 단계가 상기 반응도식에 추가되어 보호기를 제거할 수 있다. 그러한 추가적인 단계로 AlCl₃ 또는 기타 적합한 시약을 사용한 처리 단계를 포함할 수 있다. 본 개시 내용의 문맥에서 유용한 기타 보호기는 예를 들어, 하기 문헌에 나와 있는 바와 같이, 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있으며, 이 문헌의 전문은 본 명세서에서 참고로 포함된다: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene, October 2006.

본 개시 내용의 화합물은 공지되어 있는 정제 기술을 사용하여 정제할 수 있다. 그러한 기술로는 비제한적으로, 크로마토그라피 (예, HPLC, 컬럼 크로마토그라피, TLC 등), 연마(trituration), 추출법, 염 형성, 결정화 등이 있다. 특정 실시형태로, 결정화 기술은 화학식(I) 또는 (II)의 화합물을 정제하는데 사용된다. 그러한 기술이 다른 정제 기술을 실현할 수 없는 대규모 생산에 특히 유용하다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 산(예, 페놀) 또는 유리 염기로 이용될 수 있다. 달리, 본 발명의 화합물은 산 또는 염기 부가염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 아미노 화합물의 산 부가염은 당해 분야에 잘 알려져 있는 방법으로 제조될 수 있으며, 유기 및 무기산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기산으로는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 및 벤젠술폰산이 있다. 적합한 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 및 질산이 있다. 염기 부가염으로는 페놀 또는 에놀 음이온과 또는 기타 산성 잔기와 형성되는 염들이 있으며 알칼리 및 알칼리토슴속 (예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨 및 칼슘)으로부터 선택되는 것들과 같은 유기 및 무기 양이온, 뿐만 아니라 암모늄 이온 및 이들의 치환된 유도체 (예를 들어, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄 등)와 형성된 염을 포함한다. 따라서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 "염"이란 용어는 임의의 및 모든 허용되는 염 형태를 포괄하는 것이다.

입체이성체에 대해서, 화학식(I) 또는 (II)의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으며 라세미체, 거울상이성체적으로 농축된 혼합물 및 개별적 거울상이성체 또는 부분입체이성체로 생성될 수 있다. 용이한 표현을 위하여, 화학식(I)의 화합물은 트랜스 배위로 표시된다; 그러나, 화학식(I)의 화합물은 E 또는 Z 이성체 (즉, 시스 또는 트랜스)로 존재할 수 있다. 그러한 모든 이성체 형은 이들의 혼합물을 포함하여, 본 발명 내에 포함된다. 화학식(I) 또는 (II)의 화합물은 또한 축방향 키랄성(axial chirality)을 가질 수 있으며, 상기 축방향 키랄성은 아트로프이성체(atropisomers)를 발생시킬 수 있다. 또한, 화학식(I) 또는 (II)의 화합물 중 일부의 결정형은 다형태(polymorphs)로 존재할 수 있으며, 이는 본 발명에 포함된다. 또한, 화학식(I) 또는 (II)의 화합물 중 일부는 또한 물 또는 기타 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 그러한 용매화물은 본 발명의 범주내에 유사하게 포함된다.

본 개시 내용의 화합물은 또한 상이한 호변이성체 형태로 또는 호변이성체의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성체는 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 스위치에 의해 수반되는 수소 원자의 공식적인 이탈(formal migration)로부터 생성되는 화합물이다. 예를 들어, 화합물의 에놀 및 케토형은 서로의 호변이성체이다. 본 개시 내용의 문맥내에서 호변이성체는, 비제한적으로, 하기와 같은 호변이성체쌍 (IB)와 (IB-T) 및 (ID)와 (ID-T)를 포함한다:

(IB) (IB-T)

(ID) (ID-T)

본 발명의 대표적인 화합물로는 (비제한적으로) 하기 표 1에 기새된 화합물들이 있다.

[표 1]

대표적인 화합물

하기 실시예는 제한이 아니라, 설명을 목적으로 제공된다.

실시예

본 개시 내용의 특정 화합물은 하기 반응도식 및 당해 분야의 숙련가의 지식에 따라서 제조될 수 있다. 모든 온도는 달리 표시되지 않는 한 셀시우스 도 (℃)이다. 합성된 화합물은 모두 적어도 양성자 ¹H NMR, ¹³C NMR 및 LC/MS로 특징화되었다. 반응물의 후처리 중, 유기 추출물은 달리 언급되지 않는 한, 황산나트륨 (Na₂SO₄)상에서 건조시켰다. 다음과 같은 약자가 통상적으로 사용되는 시약에 대해 사용된다: Na₂SO₄(황산나트륨), HCl(염산), NaOH(수산화나트륨), KOH(수산화칼륨), NaCl(염화나트륨), Pd-C(탄소상 팔라듐), K₂CO₃(탄산칼륨), NaHCO₃(중탄산나트륨), BnCl(벤질클로라이드), DMF(디메틸 포름아미드) 및 RT(실온).

실시예 1

1-(2,4- 비스(벤질옥시)페닐 ) 에탄온의 합성

(화합물 번호 2)

무수 DMF(235ℓ) 중 2,4-디히드록시아세토페논 1 (1.00 당량, 24 ㎏) 및 탄산칼륨 (2.9 당량, 63.3 ㎏)의 혼합물에 벤질클로라이드(2.5 당량, 50 ㎏)를 실온(25 ℃)에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 85 내지 90 ℃에서 대략 14시간 동안 가열하고 HPLC에 의해 완료된 것으로 밝혀질 때 까지 이 온도에서 유지하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온 (25 ℃)으로 냉각시키고 Cellite® 대를 통하여 여과하였다. Cellite® 대를 아세톤(3배 용적)으로 세척하고, 여액을 합하여 진공하에서 무수 고체로 농축시켰다. 상기 고체를 에틸 아세테이트(5배 용적)에 용해시키고 중탄산나트륨 용액(2x 5배 용적), 이어서 염수(3배 용적)로 세척하였다. 이후, 에틸 아세테이트층을 황산나트륨 (75 ㎏)으로 건조시키고, 여과하여 증발에 의해 농축건고시켰다. 잔사를 헥산(100ℓ)으로 연마하고 여과하였다. 이어서 상기 잔사를 헥산(35ℓ)으로 세척하고 35 내지 40 ℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 화합물 2 (40 ㎏, 77%)를 수득하였다. MP: 83.1 ℃; ¹H-MNR(CDCl_3,500MHz): δ 7.86(d, 1H, J= 9Hz), 7.55-7.41 (m, 8H), 7.40-7.36(m, 2H), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.57 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl3, 125MHz): δ 197.762(C), 169.511 (C), 160.106 (C), 136.190 (C), 136.019 (C), 132.729 (CH), 128.890 (CH), 128.724 (2CH), 128.568(CH), 128.405 (CH), 128.298 (CH), 128.283 (CH), 127.635 (CH), 127.539 (CH), 121.779 (C), 106.325 (CH), 100.369 (CH), 70.753 (CH₂), 70.279 (CH₂), 32.145 (CH₃).

실시예 2

(E)-1-(2,4- 비스(벤질옥시)페닐 )-3-(2,4- 디메톡시 -3- 메틸페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온의 합성

MeOH(360ℓ) 중 화합물 2 (1.00 당량, 40 ㎏)의 용액을 10 내지 15 ℃로 냉각시키고 MeOH (360ℓ) 중 수산화칼륨 (5 당량, 36 ㎏)으로 1.5시간에 걸쳐 처리하였다. 다음, 온도를 10 내지 15 ℃로 유지하면서 2,4-디메톡시-3-메틸벤즈알데히드 3 (1.2 당량, 25 ㎏)을 상기 반응 혼합물에 1.5시간에 걸쳐 가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 교반시키면서 60 내지 65 ℃로 가열하고 HPLC에 의해 완료된 것으로 밝혀질 때 까지(대략 20시간) 이 온도에서 유지하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 다시 10 내지 15 ℃로 냉각시키고 2N HCl 수용액 (13.5ℓ)를 사용하여 pH 2로 중단시켰다. 이 단계에서 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 아세트산 (360ℓ)에 용해시켰다. 이어서 상기 혼합물을 22 내지 25 ℃로 냉각시키고 20분간 교반시키는데 이때 황색 결정형 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과 수집하고, 물로 세척한 다음 진공하에 30 ℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 (IA-5)를 수득하였다. (50 Kg, 84%. MP: 125.1 ℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 500MHz): δ 7.93(d, 1H, J= 16Hz), 7.83(d, 1H, J= 8.5Hz), 7.54(d, 1H, J= 16Hz), 7.46-7.43 (m, 5H), 7.42-7.40(m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 3H), 7.15 (d, 1H, J= 8.5Hz), 6.69-6.67 (m, 2H), 6.53 (d, 1H, J= 8.5Hz), 5.13 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃, 125MHz): δ 190.599 (C), 162.977 (C), 160.380 (C), 159.365 (C), 159.080 (C), 137.633 (CH), 136.312 (C), 136.201 (C), 133.006 (CH), 128.246 (CH), 127.968 (CH), 127.576 (CH), 126.155 (CH), 125.970 (CH), 123.071 (C), 121.583 (C), 120.036 (C), 106.503 (CH), 100.706 (CH), 70.786 (CH2), 70.290 (CH₂), 61.602 (CH₃), 55.691 (CH₃), 8.858 (CH₃).

실시예 3

1-(2,4- 디히드록시페닐 )-3-(2,4- 디메톡시 -3- 메틸페닐 ) 프로프 -1-온의 합성

메탄올(250ℓ) 중 (IA-5)(1 당량, 50 ㎏)의 용액을 10% Pd-C (10 중량%) 및 포름산(250ℓ)으로 처리하여 23 내지 25 ℃에서 10시간 동안 수소화반응시켰다. HPLC에 의해 반응이 완료된 것으로 나타난 후, 반응 혼합물을 Cellite® 대를 통하여 여과하였다. Cellite® 대를 에틸 아세테이트(40ℓ)로 세척하고, 여액을 합하여 진공하에 35 내지 40 ℃에서 농축건고시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(3배 용적)에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 용액(20ℓ)로 pH가 7 내지 7.5가 될 때까지 세척하였다. 이후 에틸 아세테이트층을 황산나트륨(88 ㎏)으로 건조시키고, 여과하여, 진공하에 35 내지 40 ℃에서 일정한 중량으로 농축시켜 생성물 (25 ㎏, 78%)을 수득하였다. MP: 171.0 °C; ¹H-NMR (CDCl₃ _,500MHz): δ 12.79 (s, 1H), 7.69(d, 1H, J= 8.5Hz), 7.02 (d, 1H, J= 8.5Hz), 6.61 (d, 1H, J= 8.5Hz), 6.38-6.34 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.20 (t, 2H, J = 8Hz), 2.99 (t, 2H, J = 8Hz), 2.18 (s, 3H); ¹³C-NMR (CDCl₃, 125MHz): δ 204.899 (C), 165.218 (C), 162.323 (C), 157.592 (C), 157.359 (C), 132.425 (CH), 127.047 (CH), 125.688 (C), 119.917 (C), 113.910 (C), 107.561 (CH), 106.255 (CH), 103.508 (CH), 60.658 (CH₃), 55.657 (CH₃), 39.355 (CH₂), 25.423 (CH₂), 9.195 (CH₃).

실시예 4

4-(3-(2,4- 디메톡시 -3- 메틸페닐 )프로필)벤젠-1,3- 디올의 합성

(화합물 번호 ( II -1)

질소 대기하에서, (IB-7)(1 당량, 25 ㎏)을 THF (250ℓ)를 함유하는 반응 용기에 교반시키면서 가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고 Vitride® (즉, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)수소화알루미늄, 1 당량, 120ℓ)를 2.5시간에 걸쳐 충전하였다. 이후 반응 혼합물을 가열하고 HPLC에 의해 완료된 것으로 나타날 때까지 (대략 16시간) 환류 온도에서 유지시켰다. 다음, 반응을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 수(150ℓ)중에서 농축 HCl (30 내지 36%) 150ℓ로 중단시킨 다음, 30분간 교반시켰다. 이후, 반응 혼합물을 물(150ℓ)로 희석시키고 에틸 아세테이트 (450ℓ와 375ℓ)로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 중탄산나트륨 수용액 (물 150ℓ중 25 ㎏), 이어서 염화나트륨 포화 용액(150ℓ)로 세척하였다. 목탄(3.25 ㎏)을 유기층에 가하고 혼합물을 20분간 환류시켰다. 상기 혼합물을 Celite®를 통하여 여과하고 에틸 아세테이트 (20ℓ)로 세척하였다. 이어서 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 (25 ㎏)으로 건조시키고 진공하에 40 내지 45 ℃에서 농축시켰다. 상기 수득한 조 생성물을 4시간 동안 톨루엔(5ℓ)으로 실온에서 연마시켜 여과하였다. 상기 잔사를 톨루엔(16ℓ)으로 세척하고, 상기 수득한 고체를 진공하에서 8시간 동안 55 내지 60 ℃에서 건조시켜 조 생성물 16.9 ㎏을 수득하였다.

선행 단계로부터의 조 생성물 (16.9 ㎏)을 55 ℃로 가열하면서 아세톤(4ℓ)에 용해시켰다. 이어서 상기 용액을 실온(24 ℃)으로 냉각시키고 교반시키면서 물(60ℓ)로 처리하였다. 생성된 고체가 바닥으로 가라앉도록 하기 전에 실온에서 10시간 동안 교반을 계속하고, 상부의 유기층을 조심스럽게 제거하였다. 이어서, 남아있는 혼합물을 석유 에테르(13ℓ)로 희석시키고, 추가로 5시간 동안 실온에서 교반시키고, 여과한 다음 진공하에서 12시간 동안 60 ℃에서 건조시켰다. 상기와 같은 2회의 결정화로부터의 생성물을 합하여, 건조시키고, 마쇄시킨 다음 시빙하여 정제된 (II-1)을 수득하였다. (15.64 Kg, 93%). MP: 108.0 °C; ¹H-NMR (CDCl₃, 500MHz): δ 6.96 (d, 1H, J= 8.3Hz), 6.85 (d, 1H, J= 8.3Hz), 6.62 (d, 1H, J= 8.3Hz), 6.27 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 6.21 (dd, 1H, J= 2.2 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.52-2.58 (m, 4H) , 2.10 (s, 3H), 1.78-1.82 (m, 2H); ¹³C-NMR (CDCl₃, 125MHz): δ 158.55 (C), 158.43 (C), 157.38 (C), 157.15 (C), 131.53 (CH), 128.95 (C), 128.28 (CH), 121.45 (C), 120.30 (C), 107.40 (CH), 103.60 (CH), 61.44 (CH₃), 56.19 (CH₃), 32.90 (CH₂), 30.77 (CH₂), 30.51 (CH₂), 9.195 (CH₃).

실시예 5

2,4- 비스(벤질옥시)벤즈알데히드의 합성

(화합물 번호 5)

실시예 1에 기재된 것과 유사한 공정을 사용하여, 화합물 4를 벤질 클로라이드로 처리하여 벤질 에테르 5를 수득하였다. 보호기가 필요에 따라 사용된다.

실시예 6

(E)-3-(2,4- 비스(벤질옥시)페닐 )-1-(2,4- 디메톡시 -3- 메틸페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온의 합성

실시예 2에 기재된 것과 유사한 방식으로, 화합물 5와 6을 염기성 조건하에서 처리하여 칼콘(IC-5)을 수득하였다.

실시예 7

3-(2,4- 디히드록시페닐 )-1-(2,4- 디메톡시 -3- 메틸페닐 )프로판-1-온의 합성

실시예 3에 기재된 것과 유사한 방식으로, 화합물(IC-5)를 환원시켜 (ID-7)을 수득한다.

실시예 8

(화합물 번호 ( II -1))

실시예 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 화합물(II-1)을 제조하고 정제한다.

실시예 9

1-(2,4- 디이소프로폭시페닐 ) 에탄온의 합성

무수 아세톤(400 ㎖) 중 2,4-디히드록시아세토페논 1(60.8 g, 0.4 몰) 및 탄산칼륨 (160 g, 1.16 몰)의 혼합물에, 브롬화이소프로필 (123 g, 1 몰)을 1 시간에 걸쳐 실온(25 ℃)에서 가하였다. 이어서 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 TLC로 모니터하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온(25 ℃)으로 냉각시키고 셀라이트대를 통하여 여과하였다. 셀라이트대를 아세톤(3 x 100 ㎖)으로 세척하고 여액을 합하여 무수 고체로 농축시켰다. 상기 고체를 에틸 아세테이트(500 ㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 5% HCl(200 ㎖), 중탄산나트륨 (2 x 200 ㎖) 및 염수 용액 (200 ㎖)로 연속해서 세척하였다. 이어서 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여, 증발에 의해 농축 건고시켰다. 잔사를 헥산(500 ㎖)으로 연마하고 여과하였다. 생성된 잔사를 헥산(2 x 200 ㎖)으로 세척한 다음 35 내지 40 ℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 화합물 7을 수득하였다. (90 g, 95% 수율). ¹H-NMR (CDCl₃, 500MHz): δ 7.81(d, 1H, J= 8.5Hz), 6.48 (dd, 1H, J =2& 8.5 Hz) , 6.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 4.66 ― 4.59 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.42 (d, 6H, J = 6.5 Hz), 1.36 (d, 6H, J = 6.5 Hz).

실시예 10

(E)-1-(2,4- 디이소프로폭시페닐 )-3-(2,4- 디메톡시 -3- 메틸페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온의 합성

메탄올(200 ㎖) 중 2,4-디이소프로폭시아세토페논 7 (47.2 g, 0.2 몰)의 용액을 10 내지 15 ℃로 냉각시키고 MeOH (200 ㎖) 중 수산화칼륨 (56 g, 1 몰)으로 1.5시간에 걸쳐 처리하였다. 다음, 10 내지 15 ℃에서 2,4-디메톡시-3-메틸벤즈알데히드 (43.2 g, 0.24 몰)을 상기 반응 혼합물에 1.5시간에 걸쳐 가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각을 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 교반시키면서 60 내지 65 ℃로 가열하고 TLC에 의해 완료된 것으로 결정될 때 까지 이 온도에서 유지하였다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 다시 10 내지 15 ℃로 냉각시키고 2N HCl 수용액 (150 ㎖)를 사용하여 pH 2로 중단시켰다. 이 단계에서 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 MeOH (500 ㎖)에 용해시켰다. 이어서 상기 메탄올 용액을 22 내지 25 ℃로 냉각시키고 20분간 교반시키는데 이때 황색 결정형 고체가 형성되었다. 상기 고체를 여과 수집하고, 물로 세척한 다음 진공하에 30 ℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 (IA-6)을 수득하였다. (70 g, 88%). ¹H-NMR (CDCl₃, 500MHz): δ 7.92 (d, 1H, J= 16Hz), 7.75 (d, 1H, J = 9Hz), 7.58 (d, 1H, J = 16Hz), 7.52 (d, 1H, J = 9Hz), 7.69 (d, 1H, J = 9Hz), 6.54 (dd, 1H, J = 2 & 9Hz), 6.46 (d, 1H, J = 2Hz), 4.64-4.59 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) 1.38 (d, 16H, J = 6Hz).

실시예 11

1-(3-(2,4- 디이소프로폭시페닐 )프로필)-2,4- 디메톡시 -3-메틸벤젠의 합성

메탄올(600 ㎖) 중 (IA-6)(60 g, 0.15 몰)의 용액을 10% Pd-C(10 중량%) 및 아세트산 (60 ㎖)로 처리하고 수소 대기하에 23 내지 25 ℃ 및 54 psi에서 10시간 동안 수소화시켰다. TLC에 의해 반응이 완료된 것으로 결정되었을 때, 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 셀라이트대를 에틸 아세테이트(250 ㎖)로 세척하였다. 이어서 여액을 합하여 진공하에 35 내지 40 ℃에서 농축 건고시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(750 ㎖)에 용해시키고 중탄산나트륨 포화 용액 (250 ㎖)를 사용하여 pH 7 내지 7.5로, 물(250 ㎖) 및 염수로 연속해서 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 35 내지 40 ℃에서 일정한 중량으로 농축시켜 (II-2)를 수득하였다 (52 g, 90% 수율). ¹H-NMR (CDCl₃, 500MHz): 7.03 (d, 1H, J = 8.5Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.60 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.43 (d, 1H, J = 2Hz), 6.40 (dd, 1H, J = 2 & 8.5Hz), 4.52-4-48 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.64-2.59 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.33 (d, 6H, J = 6 Hz), 1.32 (d, 6H, J = 6 Hz); ¹³C-NMR (CDCl₃, 125MHz): δ 157.304 (C), 156.996 (C), 156.830 (C), 156.582 (C), 130.004 (CH), 127.791 (C), 126.680 (CH), 124.267 (C), 119.466 (C), 106.151 (CH), 106.018 (CH), 102.512 (CH), 69.957 (CH), 69.731 (CH), 60.525 (CH₃), 55.631 (CH₃), 31.216 (CH₂), 29.794 (CH₂), 29.271 (CH₂), 22.202 (2, CH₃), 22.161 (2, CH₃), 9.147 (CH₃).

실시예 12

무수 CH₂Cl₂ (250 ㎖)중 (II-2)(38.6 g, 0.1 몰)의 용액을 AlCl₃로 아르곤 대기하에 0 내지 5 ℃에서 처리하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 TLC에 의해 완료된 것으로 밝혀질 때까지 교반시켰다. 이후 반응물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 포화 NH₄Cl로 중단시키고, 물(100 ㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3 x 250 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출액을 합하여 중탄산나트륨 수용액으로, 이어서 염수(250ℓ)로 세척하였다. 이후 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 40 내지 45 ℃에서 농축시켰다. 상기 수득한 조 생성물을 MeOH (500 ㎖)에 용해시키고 20분간 목탄(400 g)에서 환류시켰다. 상기 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하고 에틸 아세테이트(25ℓ)로 세척하였다. 상기 여과시킨 용액을 농축시키고 MeOH중에서 결정화시켰다. 수득한 고체를 진공하에서 8시간 동안 55 내지 60 ℃에서 건조시켜 (II-1)을 수득하였다 (24.2 g, 60% 수율). MP: 108.0 ℃; ¹H-NMR (CDCl₃, 500MHz): δ 6.96 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.85 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.3Hz), 6.27 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.21 (dd, 1H, J = 2.2 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.52-2.58 (m, 4H) , 2.10 (s, 3H), 1.78-1.82 (m, 2H); ¹³C-NMR (CDCl₃, 125MHz): δ 158.55 (C), 158.43 (C), 157.38 (C), 157.15 (C), 131.53 (CH), 128.95 (C), 128.28 (CH), 121.45 (C), 120.30 (C), 107.40 (CH), 103.60 (CH), 61.44 (CH₃), 56.19 (CH₃), 32.90 (CH₂), 30.77 (CH₂), 30.51 (CH₂), 9.195 (CH₃).

실시예 13

2,4- 디이소프로폭시벤즈알데히드의 합성

화합물 8을 실시예 9에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다. 보호기가 필요에 따라 사용된다.

실시예 14

(E)-3-(2,4- 디이소프로폭시페닐 )-1-(2,4- 디메톡시 -3- 메틸페닐 ) 프로프 -2-엔-1-온의 합성

화합물 (IC-6)을 실시예 10에 기재된 방법과 유사한 방법으로 8과 3의 알돌 축합반응에 의해 제조한다.

실시예 15

화합물(II-2)를 실시예 11에 기재된 방법과 유사한 방법으로 (IC-6)으로부터 제조한다.

본 명세서에서 언급되고/되거나 출원 데이타 쉬트에 게시된 상기 미국 특허, 미국 특허출원 공보, 미국 특허원, 외국 특허, 외국 특허원 및 비-특허 공보는 본 명세서에서 전문 참고로 포함된다.

전술한 내용으로부터, 본 발명의 특정 실시형태가 설명을 목적으로 본 명세서에서 설명되었지만, 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어나지 않고도 다양하게 변형될 수 있음을 알아야 한다. 따라서, 본 발명은 첨부되는 특허 청구의 범위에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims

하기 화학식(I)을 갖는 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 염:

(I)
상기 식에서
R¹ 및 R²는 서로 독립적으로, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
R³ 및 R⁴는 서로 독립적으로, 수소, 이소프로필 또는 알릴이고;
R⁵ 또는 R⁶ 중 하나는 옥소이고, R⁵ 또는 R⁶ 중 다른 하나는 수소이며;
X 및 Z는 서로 독립적으로 부재하거나 수소이며, Y는 수소이고; 또는 X와 Y 또는 Z와 Y는 함께 결합을 형성하는데, 이때 X, Y 및 Z는 각각 모든 원자가를 만족시키도록 선택되며;
상기에서 알킬은 임의로 치환된, 직쇄 또는 측쇄, 비환식 또는 환식, 불포화 또는 포화된, 탄소수 1 내지 10의 지방족 탄화수소이다.
제1항에 있어서, R⁵가 옥소이고, R⁶가 수소이며 하기 화학식 (IA) 또는 (IB) 중 하나를 갖는 화합물:

(IA) 또는

(IB)
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R¹ 및 R²가 알킬인 화합물.
제3항에 있어서, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이고 하기 화학식(IA-1) 또는 (IB-1) 중 하나를 갖는 화합물:

(IA-1) 또는

(IB-1)
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R³ 및 R⁴가 알릴인 화합물.
삭제
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R³ 및 R⁴가 이소프로필이고 하기 화학식(IA-3) 또는 (IB-3) 중 하나를 갖는 화합물:

(IA-3) 또는

(IB-3)
제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R³ 및 R⁴가 수소이고 하기 화학식(IA-4) 또는 (IB-4) 중 하나를 갖는 화합물:

(IA-4) 또는

(IB-4)
제1항에 있어서, R⁶가 옥소이고, R⁵가 수소이며 하기 화학식(IC) 또는 (ID) 중 하나를 갖는 화합물:

(IC) 또는

(ID)
제10항에 있어서, 각각의 R¹ 및 R²가 알킬인 화합물.
제11항에 있어서, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이고 하기 화학식(IC-1) 또는 (ID-1) 중 하나를 갖는 화합물:

(IC-1) 또는

(ID-1)
제10항에 있어서, 각각의 R³ 및 R⁴가 알릴인 화합물.
삭제
삭제
제10항에 있어서, 각각의 R³ 및 R⁴가 이소프로필이고 하기 화학식(IC-3) 또는 (ID-3) 중 하나를 갖는 화합물:

(IC-3) 또는

(ID-3)
제10항에 있어서, 각각의 R³ 및 R⁴가 수소이고 하기 화학식(IC-4) 또는 (ID-4) 중 하나를 갖는 화합물:

(IC-4) 또는

(ID-4)
제1항, 제2항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁴ 중 적어도 하나가 알릴인 화합물.
제18항에 있어서, 각각의 R³ 및 R⁴가 알릴인 화합물.
제18항에 있어서, R¹ 또는 R² 중 적어도 하나가 메틸인 화합물.
제20항에 있어서, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸인 화합물.
삭제
제1항에 있어서, R³ 또는 R⁴ 중 적어도 하나가 알릴인 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식(IA-6), (IA-7) 또는 (IA-8) 중 하나를 갖는 화합물:

(IA-6)

또는

(IA-7) (IA-8)
제1항에 있어서, 하기 화학식(IB-6), (IB-7) 또는 (IB-8) 중 하나를 갖는 화합물:

(IB-6)

또는

(IB-7) (IB-8)
제1항에 있어서, 하기 화학식(IC-6), (IC-7) 또는 (IC-8) 중 하나를 갖는 화합물:

(IC-6)

또는

(IC-7) (IC-8)
제1항에 있어서, 하기 화학식(ID-6), (ID-7) 또는 (ID-8) 중 하나를 갖는 화합물:

(ID-6)

또는

(ID-7) (ID-8)
화학식(IA) 또는 (IC)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 염의 2-단계 환원을 포함하는, 화학식(II)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 염의 제조 방법:

(II)

상기 식에서, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고, R¹, R², R³ 및 R⁴는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이며;
상기 2-단계 환원은 화학식(IA) 또는 (IC)의 화합물을 각각 화학식(IB) 또는 (ID)의 화합물로 1 차 환원시키는 것을 포함하고,

또는

(IB) (ID)
상기 식에서 R¹, R², R³ 및 R⁴는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고;
2차 환원은 케톤을 완전히 환원시키기 위해 화학식(IB) 또는 (ID)의 화합물을 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)수소화알루미늄으로 처리하는 것을 포함하며;
상기에서 알킬은 임의로 치환된, 직쇄 또는 측쇄, 비환식 또는 환식, 불포화 또는 포화된, 탄소수 1 내지 10의 지방족 탄화수소이다.
삭제
제28항에 있어서, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸인 방법.
제28항에 있어서, 각각의 R³ 및 R⁴가 수소인 방법.
제28항에 있어서, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이고, 각각의 R³ 및 R⁴가 수소이며 화학식(IB) 또는 (ID)의 화합물이 하기 화학식(IB-7) 또는 (ID-7)을 가지며:

또는

(IB-7) (ID-7)
상기 2차 환원이 화학식(IB-7) 또는 (ID-7)의 화합물을 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)수소화알루미늄으로 처리하는 것을 포함하는, 방법.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
제28항에 있어서, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이고, 각각의 R³ 및 R⁴가 벤질이며 화학식(IA) 또는 (IC)의 화합물이 하기 화학식(IA-5) 또는 (IC-5)을 갖는 방법:

또는

(IA-5) (IC-5)
제28항에 있어서, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸이고, 각각의 R³ 및 R⁴가 이소프로필이며 화학식(IA) 또는 (IC)의 화합물이 하기 화학식(IA-6) 또는 (IC-6)을 갖는 방법:

또는

(IA-6) (IC-6)
제28항에 있어서, 1 차 환원이 화학식(IA) 또는 (IC)의 화합물을 탄소상 팔라듐과 포름산/H₂(가스) 또는 탄소상 팔라듐과 암모늄포르메이트로 처리함을 특징으로 하는 방법.
제28항, 제30항 내지 제32항 및 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(IA) 또는 (IC)의 화합물 또는 이의 입체이성체, 호변이성체 또는 염이 화학식(III)의 화합물과 화학식(IV)의 화합물의 반응에 의해 제조되는 방법:

및

(III) (IV)
상기 식에서, R¹¹ 또는 R¹² 중 하나는 수소이고 R¹¹ 또는 R¹² 중 다른 하나는 메틸이며, R¹ 내지 R⁴는 각 청구항에 정의된 바와 같다.
제41항에 있어서, R¹¹이 수소이고 R¹²가 메틸인 방법.
제41항에 있어서, R¹¹이 메틸이고 R¹²가 수소인 방법.
제41항에 있어서, 각각의 R¹ 및 R²가 메틸인 방법.
제41항에 있어서, 각각의 R³ 및 R⁴가 벤질인 방법.
제41항에 있어서, 각각의 R³ 및 R⁴가 이소프로필인 방법.
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제28항에 있어서, 상기 2-단계 환원이
(a) 탄소상 팔라듐과 포름산/H₂(가스) 또는 탄소상 팔라듐과 암모늄포르메이트로 처리하는 단계; 및
(b) 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)수소화알루미늄으로 처리하는 단계를 포함하는 방법.
삭제
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제28항에 있어서, 화학식(II)의 화합물이 하기 화학식(II-2)를 갖는 방법:

(II-2)
제28항에 있어서, 화학식(II)의 화합물이 하기 화학식(II-1)을 갖는 방법:

(II-1)
제28항에 있어서, R³ 또는 R⁴ 중 적어도 하나가 알릴인 방법.
제57항에 있어서, 각각의 R³ 및 R⁴가 알릴인 방법.
제28항에 있어서, R³ 또는 R⁴ 중 적어도 하나가 벤질인 방법.