ES2859700T3 - Compuestos y métodos para la preparación de diarilpropanos - Google Patents

Compuestos y métodos para la preparación de diarilpropanos Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente estructura (I): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, tautómero o sal del mismo, en donde: R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo; uno de entre R5 y R6 es oxo y el otro de entre R5 y R6 es hidrógeno; y X, Y y Z cada uno independientemente están ausentes o son hidrógeno, o X e Y o Z e Y pueden unirse para formar un enlace, en donde X, Y y Z se eligen cada uno de manera que se satisfagan todas las valencias.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y métodos para la preparación de diarilpropanos
Antecedentes
Campo técnico
La presente invención se refiere en general a compuestos útiles para la preparación de diarilpropanos y a métodos relacionados con los mismos.
Descripción de la técnica relacionada
Existe una gran demanda de productos capaces de inhibir o prevenir la pigmentación excesiva de la piel. La melanina, el pigmento natural de la piel, es un polímero nitrogenado sintetizado en los melanosomas, que son orgánulos unidos a la membrana presentes dentro de los melanocitos. La melanina se produce en concentraciones variables, dependiendo del tipo de piel (disposición genética) y de las condiciones ambientales. Los melanocitos son células que se encuentran en la membrana basal de la epidermis y representan entre el 5 % y el 10 % del contenido celular (aproximadamente 1200-1500 melanocitos/cm2). Cuando se estimulan, por factores tales como la luz ultravioleta (UV), los melanocitos se dividen más rápidamente y producen mayores cantidades de melanina. Después, la melanina se transporta en melanosomas maduros a queratinocitos dentro de la epidermis, donde se hace visible en forma del color marrón de la piel.
La sobreproducción de melanina puede provocar diferentes tipos de coloración anormal de la piel, coloración anormal del cabello y otras enfermedades y afecciones cutáneas. Existen principalmente dos condiciones relacionadas con los trastornos de la pigmentación cutánea. Un oscurecimiento de la piel que incluye una elevación anormal de la melanina provocada por la exposición a los rayos UV y el envejecimiento; y una distribución anormal de los pigmentos de la piel dando como resultado manchas de la edad, manchas hepáticas e hiperpigmentación inducida por fármacos y heridas/enfermedades (Seiberg et al. (2000) J. Invest. Dermatol. 115:162; Paine et al. (2001) J. Invest. Dermatol.
116:587).
Los diarilalcanos son una clase rara de productos naturales que han demostrado su potencial para disminuir la producción de melanina y se están investigando para su uso como agentes terapéuticos para aclarar la piel (véase, por ejemplo, la Pub. de los EE.UU. N.° 2005/0267047). Aunque se enumeran más de 179.000 compuestos naturales en el Dictionary of Natural Products (Chapman y Hall/CRC, Versión 12:2 de enero de 2004, disponible en CD-ROM), solo 82 son diarilpropanos. Los diarilpropanos se han aislado de varias fuentes naturales diferentes; sin embargo, la escasa abundancia de diarilpropanos de interés en fuentes naturales hace que con frecuencia sea necesaria su preparación en el laboratorio.
Un enfoque para preparar diarilpropanos ha sido reducir totalmente la chalcona correspondiente al diarilpropano en una sola etapa (véase, por ejemplo, la Patente de los EE.UU. N.° 5.880.314; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1979), (7), 1661-4; Lett. In Org. Chem. 2006, 3, 39-41 y el documento US2010016347. Sin embargo, dichos métodos no son robustos y no son adecuados para la preparación a gran escala de diarilpropanos. Por ejemplo, los métodos publicados en general adolecen de rendimientos bajos, reproducibilidad escasa y dan como resultado mezclas de compuestos que son difíciles de separar. Aún no se han sugerido métodos y/o compuestos para abordar satisfactoriamente estas y otras dificultades asociadas a la preparación de diarilpropanos.
Aunque se han hecho avances significativos en este campo, sigue siendo necesario mejorar los métodos para la preparación de diarilpropanos, así como los compuestos útiles para los mismos. En particular, se necesitan métodos y compuestos adecuados para la preparación a gran escala de diarilpropanos de gran pureza. La presente invención satisface estas necesidades, y proporciona otras ventajas relacionadas.
Breve sumario
En resumen, la presente invención se refiere en general a compuestos que tienen la siguiente estructura (I):
Figure imgf000002_0001
o un estereoisómero, tautómero o sal de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y y Z son como se definen a continuación.
Los compuestos de estructura (I) anteriores tienen utilidad en una amplia gama de aplicaciones. Por ejemplo, los compuestos desvelados pueden usarse en métodos para la preparación de compuestos de diarilpropano. Dichos métodos dan como resultado una mejor pureza y un mayor rendimiento de diarilpropano con respecto a otros métodos conocidos. En consecuencia, en una realización, la presente divulgación se refiere a un método para la preparación de diarilpropanos que tienen la siguiente estructura (II):
Figure imgf000003_0001
o un estereoisómero, tautómero o sal de los mismos, en donde R7, R8, R9 y R10 son como se define a continuación. El método para la preparación de compuestos de estructura (II) comprende la reducción de los compuestos de estructura (I). El carácter robusto de los métodos que se desvelan hace que los métodos sean más aptos para la producción a gran escala de diarilpropanos en comparación con métodos anteriores.
Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes tras la referencia a la siguiente descripción detallada. Para este fin, se exponen diversas referencias en el presente documento que describen con más detalle cierta información de fondo, procedimientos, compuestos y/o composiciones.
Descripción detallada
Como se ha mencionado anteriormente, la presente invención se refiere en general a compuestos útiles para la preparación de diarilpropanos, así como a métodos relacionados con los mismos. En una realización, se desvelan compuestos que tienen la siguiente estructura (I):
Figure imgf000003_0002
o un estereoisómero, tautómero o sal de los mismos, en donde:
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo;
uno de entre R5 y R6 es oxo y el otro de entre R5 y R6 es hidrógeno; y
X, Y y Z cada uno independientemente están ausentes o son hidrógeno, o X e Y o Z e Y pueden unirse para formar un enlace, en donde X, Y y Z se eligen cada uno de manera que se satisfagan todas las valencias.
Como se usan en el presente documento, los siguientes términos tienen el significado que se expone a continuación.
"Alquilo" significa un hidrocarburo alifático insaturado o saturado, no cíclico o cíclico, de cadena lineal o ramificada y opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los alquilos de cadena lineal saturados representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopentilo y similares. Los alquilos cíclicos saturados representativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares; mientras que los alquilos cíclicos insaturados incluyen ciclopentenilo y ciclohexenilo, y similares. Los alquilos cíclicos también se denominan en el presente documento "homociclos" o "anillos homocíclicos". Los alquilos insaturados contienen al menos un enlace doble o triple entre átomos de carbono adyacentes (denominados un "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente). Los alquenilos de cadena lineal y ramificados representativos incluyen etilenilo, propilenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1 -butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo y similares; mientras que los alquinilos de cadena lineal y ramificada representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1 -butinilo y similares.
"Alilo" significa un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que comprende un metileno conectado a un alqueno terminal, por ejemplo, -CH2CH=CH2.
"Alcoxi" significa un resto alquilo como se ha definido anteriormente (es decir, un hidrocarburo alifático insaturado o saturado, no cíclico o cíclico, de cadena lineal o ramificada y opcionalmente sustituido, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono) unido a través de un puente de oxígeno (es decir, -O-alquilo) tal como metoxi, etoxi y similares.
"Arilo" significa un resto carbocíclico aromático opcionalmente sustituido, tal como fenilo, naftilo y similares.
"Aralquilo" significa uno o más restos arilo como se han definido anteriormente unidos a través de un puente de alquilo (es decir, -alquil-(arilo)n, en donde n es 1,2 o 3). Los ejemplos no limitantes de restos aralquilo incluyen bencilo (-CH2-fenilo, es decir, Bn), difenil metilo (-CH2-(fenilo)2) y tritil (-C-(fenilo)3).
"Heterociclo" (también denominado en el presente documento un "anillo heterocíclico") significa un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico policíclico de 7 a 14 miembros opcionalmente sustituido, que está saturado, insaturado o es aromático, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, incluyendo anillos bicíclicos en los que cualesquiera de los heterociclos anteriores se condensan con un anillo de benceno así como anillos heterocíclicos tricíclicos (y superiores). El heterociclo puede estar unido a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen "heteroarilo", que es un anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de 5 a 10 miembros y que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono, incluyendo sistemas de anillos tanto monocíclicos como bicíclicos. Los heteroarilos representativos incluyen (pero sin limitación) furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isooxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo y quinazolinilo. Por tanto, además de los heteroarilos aromáticos enumerados anteriormente, los heterociclos también incluyen (pero sin limitación) morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperizinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroprimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
Un alquilo, arilo o aralquilo "opcionalmente sustituido" significa un resto alquilo, arilo o aralquilo como se ha definido anteriormente, en donde de 0 a 4 átomos de hidrógeno del hidrocarburo alifático o heterociclo se reemplazan con un sustituyente. Cuando se reemplazan cero átomos de hidrógeno con un sustituyente, el resto alquilo, arilo o aralquilo está sin sustituir. Cuando se reemplazan de 1 a 4 átomos de hidrógeno con un sustituyente, el resto alquilo, arilo o aralquilo está sustituido. En el caso de un sustituyente oxo ("=O") se reemplazan dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono. Cuando están sustituidos, los "sustituyentes" en el contexto de la presente invención incluyen oxo, halógeno, hidroxilo, alcoxi o -NRaRb, en donde Ra y Rb son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno o resto alquilo como se ha definido anteriormente, o Ra y Rb se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo como se ha definido anteriormente.
"Oxo" significa =O (es decir, carbonilo).
"Hidroxilo" significa -OH.
"Halógeno" significa fluoro, cloro, bromo y yodo.
En realizaciones más específicas del compuesto de estructura (I), R5 es oxo, R6 es hidrógeno y el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IA) o (IB):
Figure imgf000004_0001
En otras realizaciones, cada uno de entre R1 y R2 es alquilo. Por ejemplo, en algunos aspectos, cada uno de entre R1 y R2 es metilo y el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IA-1) o (IB-1):
Figure imgf000005_0001
Como se desvela en el presente documento, cada uno de entre R3 y R4 es aralquilo. Por ejemplo, como se desvela en el presente documento, cada uno de entre R3 y R4 es bencilo y el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IA-2) o (IB-2):
Figure imgf000005_0002
En otras realizaciones más, cada uno de entre R3 y R4 es alquilo. Por ejemplo, en algunos aspectos, cada uno de entre R3 y R4 es isopropilo y el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IA-3) o (IB-3):
Figure imgf000005_0003
Como se desvela en el presente documento, cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno y el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IA-4) o (IB-4):
Figure imgf000005_0004
En otras determinadas realizaciones, R6 es oxo, R5 es hidrógeno y el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IC) o (ID):
Figure imgf000005_0005
En algunas otras realizaciones, cada uno de entre R1 y R2 es alquilo. Por ejemplo, en algunos aspectos, cada uno de entre R1 y R2 es metilo y el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IC-1) o (ID-1):
Figure imgf000006_0001
Como se desvela en el presente documento, cada uno de entre R3 y R4 es aralquilo. Por ejemplo, como se desvela en el presente documento, R3 y R4 son bencilo y el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IC-2) o (ID-2):
Figure imgf000006_0002
En algunas otras realizaciones, cada uno de entre R3 y R4 es alquilo. Por ejemplo, en algunos aspectos, cada uno de entre R3 y R4 es isopropilo y el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IC-3) o (ID-3):
Figure imgf000006_0003
Como se desvela en el presente documento, cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno y el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IC-4) o (ID-4):
Figure imgf000006_0004
En algunas otras realizaciones, al menos uno de entre R3 o R4 es alilo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cada uno de entre R3 y R4 es alilo.
En algunas realizaciones, al menos uno de entre R3 o R4 es aquilo. En otras determinadas realizaciones, al menos uno de entre R1 o R2 es metilo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cada uno de entre R1 y R2 es metilo.
Como se desvela en el presente documento, al menos uno de entre R3 o R4 es aralquilo.
En otras realizaciones, el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IA-6) o (IA-8).
Adicionalmente, como se desvela en el presente documento, el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IA-5) o (IA-7):
Figure imgf000007_0001
En otras realizaciones más, el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IB-6) o (IB-8). Adicionalmente, como se desvela en el presente documento, el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IB-5) o (IB-7):
Figure imgf000007_0002
En otras realizaciones más, el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IC-6) o (IC-8). Adicionalmente, como se desvela en el presente documento, el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IC-5) o (IC-7):
Figure imgf000008_0001
En otras realizaciones más, el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (ID-6) o (ID-8). Adicionalmente, como se desvela en el presente documento, el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (ID-5) o (ID-7):
Figure imgf000008_0002
En otras realizaciones más, al menos uno de entre R3 o R4 es alilo. Por ejemplo, en algunos aspectos, cada uno de entre R3 y R4 es alilo. Como se desvela en el presente documento, al menos uno de entre R3 o R4 es bencilo. La página suplementaria 11a se inserta aquí.
La presente divulgación también se refiere a un método para preparar un compuesto de estructura (II):
Figure imgf000008_0003
o un estereoisómero, tautómero o sal del mismo, en donde:
R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, y R9 y R10 son cada uno independientemente alquilo; comprendiendo el método reducir un compuesto de estructura (I):
Figure imgf000008_0004
o un estereoisómero, tautómero o sal del mismo, en donde:
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo;
uno de entre R5 y R6 es oxo y el otro de entre R5 y R6 es hidrógeno; y
X, Y y Z cada uno independientemente están ausentes o son hidrógeno, o X e Y o Z e Y pueden unirse para formar un enlace, en donde X, Y y Z se eligen cada uno de manera que se satisfagan todas las valencias.
La presente divulgación también se refiere a un método para preparar un compuesto de estructura (II):
Figure imgf000009_0001
o un estereoisómero, tautómero o sal del mismo, en donde:
R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, comprendiendo el método una reducción en dos etapas de un compuesto de estructura (IA) o (IC):
Figure imgf000009_0002
o un estereoisómero, tautómero o sal del mismo, en donde:
R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;
en donde la reducción en dos etapas comprende las etapas de:
(a) tratamiento con paladio sobre carbono y ácido fórmico/H2 (gas) o paladio sobre carbono y formiato de amonio; y
(b) tratamiento con hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, níquel Raney e hidrógeno gaseoso o cinc/HCl. En algunas realizaciones del método que se desvela, el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IB) o (ID):
Figure imgf000009_0003
En otras realizaciones del método que se desvela, cada uno de entre R1 y R2 es metilo. Como se desvela en el presente documento, cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno. Por ejemplo, cada uno de entre R1 y R2 es metilo, cada uno de entre R3 y R4 es hidrógeno y el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IB-7) o (ID-7): En algunas realizaciones del método que se desvela, la reducción comprende tratar un compuesto de estructura (IB) o (ID) con hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, níquel Raney e hidrógeno gaseoso o cinc/HCl.
En determinadas otras realizaciones del método que se desvela, el compuesto de estructura (IB) o (ID) se ha preparado reduciendo un compuesto de estructura (IA) o (IC), respectivamente:
Figure imgf000010_0001
Por ejemplo, en algunas realizaciones del método anterior, cada uno de entre R1 y R2 es metilo o cada uno de entre R3 y R4 es isopropilo.
Adicionalmente, como se desvela en el presente documento, cada uno de entre R3 y R4 es bencilo. Por ejemplo, como se desvela en el presente documento, cada uno de entre R1 y R2 es metilo, cada uno de entre R3 y R4 es bencilo y el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IA-5) o (IC-5):
Figure imgf000010_0002
En determinados ejemplos del método anterior, cada uno de entre R1 y R2 es metilo, cada uno de entre R3 y R4 es isopropilo y el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IA-6) o (IC-6):
Figure imgf000010_0003
En otras realizaciones más, la reducción comprende tratar un compuesto de estructura (IA) o (IC) con paladio sobre carbono y ácido fórmico/H2 (gas) o paladio sobre carbono y formiato de amonio.
En determinadas otras realizaciones del método que se desvela, el compuesto de estructura (I) se ha preparado por reacción de un compuesto de estructura (III) y un compuesto de estructura (IV):
Figure imgf000010_0004
o un estereoisómero, tautómero o sal del mismo, en donde uno de entre R11 y R12 es hidrógeno y el otro de entre R11 y R12 es metilo. Por ejemplo, en algunas realizaciones, R11 es hidrógeno y R12 es metilo. En algunas otras realizaciones de ejemplo, R11 es metilo y R12 es hidrógeno. En algunas realizaciones, cada uno de entre R1 y R2 es metilo o cada uno de entre R3 y R4 es isopropilo. Adicionalmente, como se desvela en el presente documento, cada uno de entre R3 y R4 es bencilo.
En otras realizaciones más del método que se desvela, el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IA) o (IC):
Figure imgf000011_0001
Por ejemplo, en algunas realizaciones del método anterior, cada uno de entre R1 y R2 es metilo, o cada uno de entre R3 y R4 es isopropilo. Adicionalmente, como en el presente documento, cada uno de entre R3 y R4 es bencilo. Por ejemplo, como se desvela en el presente documento, cada uno de entre R1 y R2 es metilo, cada uno de entre R3 y R4 es bencilo y el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IA-5) o (IC-5):
Figure imgf000011_0002
En algunas realizaciones del método anterior, la reducción comprende las etapas de:
(a) tratamiento con paladio sobre carbono y ácido fórmico/H2 (gas) o paladio sobre carbono y formiato de amonio; y
(b) tratamiento con hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, níquel Raney e hidrógeno gaseoso o cinc/HCl. En otras realizaciones más del método que se desvela, cada uno de entre R1 y R2 es metilo, cada uno de entre R3 y R4 es isopropilo y el compuesto de estructura (I) tiene una de las siguientes estructuras (IA-6) o (IC-6):
Figure imgf000011_0003
En algunas realizaciones del método anterior, la reducción comprende tratar un compuesto de estructura (IA-6) o (IC-6) con paladio sobre carbono, hidrógeno gaseoso y ácido acético.
En otras realizaciones más, el compuesto de estructura (II) tiene la siguiente estructura (II-2):
Figure imgf000011_0004
Como se desvela en el presente documento, el compuesto de estructura (II) tiene la siguiente estructura (II-1):
Figure imgf000012_0001
1. Preparación de 1.3-Diarilpropanos
A. Preparaciones comparativas de 1,3-diarilpropanos
Diversas publicaciones han descrito la preparación de 1,3-diarilpropanos; sin embargo, ninguno de los métodos publicados cumple con los criterios necesarios para la preparación segura y rentable de estos compuestos a gran escala. Por ejemplo. la Patente de los EE.UU. N.° 5.880.314 describe la preparación de 1.3-bis(2.4-dihidroxifenil)propano mediante la reducción total de la chalcona correspondiente. Una pequeña cantidad (~6 gramos) de la chalcona se trató con níquel Raney e hidrógeno gaseoso durante un período de tiempo prolongado (~20 horas). y se obtuvo un rendimiento de aproximadamente el 23 % de 1,3-diarilpropano purificado. Aunque la preparación de los 1,3-diarilpropanos era factible a través de este método. el rendimiento bajo y el uso de mezclas explosivas de hidrógeno gaseoso y níquel Raney hacen que este método no sea adecuado para la producción a gran escala.
También se ha publicado una reducción en una sola etapa de Chalconas a 1,3-diarilpropanos en J Braz. Chem. Soc.
1999. 10. 347-353. Sin embargo. el método desvelado no es adecuado para la preparación de compuestos de estructura (II) porque da como resultado una mezcla de compuestos que son difíciles de separar. Además. los métodos desvelados adolecen de falta de reproducibilidad de un lote a otro.
También se ha publicado una reducción en una sola etapa de chalconas a alcoholes saturados con formiato de amonio/ Pd-Carbono (Lett. In Org. Chem. 2006. 3. 39-41). Sin embargo. este método no incluye la reducción total a un 1.3-diarilpropano y no aborda las deficiencias de otros métodos de preparación.
B. Preparación mejorada de 1.3-Diarilpropanos
Como se ha indicado anteriormente. los compuestos y métodos conocidos no son adecuados para la preparación de compuestos de estructura (II). particularmente a gran escala. Los compuestos y métodos que se proporcionan por la presente divulgación abordan los problemas anteriormente asociados a la preparación de compuestos de 1.3-diarilpropano. La reducción de un compuesto de chalcona novedoso (es decir. un compuesto de estructura (I)) a la cetona correspondiente. seguida de una reducción total de la cetona. da como resultado 1.3-diarilpropanos con un rendimiento y una pureza altos. Además. los compuestos y métodos de la presente divulgación permiten una operación más segura y una manipulación de los reactivos más fácil que cuando se emplean otros compuestos y métodos conocidos. En consecuencia. este nuevo enfoque es susceptible de producir de forma segura y rentable 1.3-diarilpropanos a escalas que no pueden obtenerse (por ejemplo. en una planta piloto o más grande) cuando no se usan compuestos de estructura (I).
Los métodos de la presente divulgación incluyen la preparación de compuestos de estructura (II) a través de una reducción en dos etapas de compuestos de estructura (I). En determinadas realizaciones. los métodos dan como resultado un rendimiento al menos un 25 % mayor de 1.3-diarilpropano con respecto a otros métodos conocidos. En consecuencia. en algunas realizaciones la reducción total de un compuesto de estructura (I) rinde al menos un 50 %. al menos un 60 %. al menos un 70 %. al menos un 80 %. al menos un 90 %. al menos un 95 % o al menos un 99 % del máximo teórico de un compuesto de estructura (II).
Además del aumento del rendimiento. los métodos de la invención también proporcionan compuestos de 1.3-diarilpropano de mayor pureza con respecto a la pureza posible cuando se emplean otros métodos. Esta pureza alta hace que los compuestos de estructura (II). preparados de acuerdo con la presente divulgación. cristalicen más fácilmente. aumentando de este modo su pureza aún más. En consecuencia. en algunas realizaciones. los compuestos de estructura (II) preparados de acuerdo con el método que se desvela tienen una pureza de al menos un 95 %. al menos un 96 %. al menos un 97 %. al menos un 98 %. al menos un 99 %. al menos un 99.5 %. al menos un 99.9 % o al menos un 99.99 % determinada mediante HPLC.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante técnicas de síntesis orgánica conocidas. incluyendo los métodos que se describen con más detalle en los Ejemplos. Sin embargo. en general. los compuestos de estructura (I) y (II) pueden prepararse mediante el siguiente Esquema General de Reacción (Esquema 1). en donde L es un grupo saliente adecuado (por ejemplo. halógeno) y los valores para R1-R12. X. Y y Z son como se han definido anteriormente.
Esquema 1
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Con respecto al Esquema 1, los compuestos de estructura (IIIA) pueden adquirirse o prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. La reacción de los hidroxilos fenólicos con R3L en condiciones básicas (por ejemplo, carbonato de potasio o de sodio), seguida de la reacción con R4L en condiciones básicas, produce compuestos de estructura (III). En un ejemplo específico que se desvela en el presente documento, R3 y R4 son cada uno bencilo y R3L y R4L son cada uno cloruro de bencilo. En otro ejemplo específico, R3 y R4 son cada uno isopropilo y R3L y R4L son cada uno 2-bromopropano. Un experto en la materia reconocerá que cuando R3=R4, ambos grupos pueden añadirse en una sola etapa. Además, el orden de la reacción puede invertirse, y o pueden emplearse grupos protectores adecuados para obtener el compuesto de estructura (III) deseado.
De manera similar, los compuestos de estructura (IVA) pueden hacerse reaccionar con R1L seguido de R2L en condiciones básicas para producir compuestos de estructura (IV). En un ejemplo específico, R1 y R2 son cada uno metilo y R1L y R2L son cada uno un reactivo de metilación adecuado (por ejemplo, yoduro de metilo, etc.). De nuevo, en determinadas realizaciones en donde R1=R2 puede ser necesaria una sola etapa y son posibles variaciones en los esquemas de orden de reacción y grupos protectores.
La condensación aldólica de los compuestos de estructura (III) con compuestos de estructura (IV) en condiciones básicas da como resultado entonces compuestos de estructura (I). En este contexto, pueden emplearse diversas condiciones en la puesta en práctica del método que se desvela. Por ejemplo, pueden emplearse reactivos tales como NaH, KOH, NaOH, LiOH, NaOMe, t-BuOK y similares para realizar la condensación aldólica. En determinadas realizaciones, puede usarse KOH en un disolvente tal como metanol.
Los compuestos de estructura (I) en donde R5 es oxo e Y y Z forman un enlace pueden reducirse para formar compuestos de estructura (IB). Las condiciones de reducción adecuadas incluyen condiciones conocidas en la técnica para la reducción del enlace alqueno en compuestos carbonílicos alfa-beta insaturados. Dichas condiciones incluyen, pero sin limitación, hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio sobre carbono) y una fuente de hidrógeno tal como hidrógeno gaseoso, ácido fórmico, formiato de amonio, ciclohexa-1,4-dieno y otros reactivos capaces de donar un átomo de hidrógeno. En determinadas realizaciones, las condiciones de hidrogenación por transferencia (por ejemplo, un catalizador y un donador de átomos de hidrógeno, tal como formiato de amonio o ácido fórmico) son particularmente útiles, ya que dichas condiciones pueden ser más seguras y, en determinados ejemplos, los reactivos pueden ser más fáciles de manipular que el hidrógeno gaseoso, especialmente a gran escala. En un ejemplo específico, las condiciones de reducción comprenden un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd/C) y formiato de amonio. En otros ejemplos, las condiciones de reacción comprenden un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd/C) y ácido fórmico y/o hidrógeno gaseoso. Otros reactivos de ejemplo para la hidrogenación por transferencia incluyen (Ph3P)RhCl-EtSiH-Bz, NaBH4-piridina, NaBH4-NiCl2-Dioxano-MeOH (véase, por ejemplo, J. Chem. Res. 2006, 584-585). Como alternativa, los compuestos de estructura (ID) pueden prepararse en condiciones similares por reducción de compuestos de estructura (I) en donde R6 es oxo y X e Y forman un enlace.
Los compuestos de estructura (II) pueden prepararse por reducción total del grupo carbonilo de compuestos de estructura (IB) o (ID) en condiciones adecuadas. Las condiciones de reducción en este contexto incluyen, pero sin limitación, hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, Pd/C, níquel Raney y similares) e hidrógeno gaseoso. Otras condiciones de reducción incluyen el tratamiento con cinc/HCl o Vitride® (es decir, hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio) u otros reactivos de hidruro. En un ejemplo específico, las condiciones de reducción comprenden tratamiento con Vitride®. En otro ejemplo, la reducción comprende el tratamiento con Ni Raney/H2 y Zn/HCl. Otras condiciones de reducción son bien conocidas por los expertos en la materia.
Como alternativa, los compuestos de estructura (II) pueden prepararse en una reducción de una sola etapa de compuestos de estructura (I). Las condiciones adecuadas en este contexto incluyen el tratamiento de compuestos de estructura (I) con un catalizador adecuado (por ejemplo, paladio sobre carbono) e hidrógeno gaseoso. En algunas realizaciones, también puede usarse un ácido, tal como el ácido acético, además de un catalizador e hidrógeno gaseoso. En otras realizaciones, pueden emplearse condiciones de hidrogenación por transferencia. En algunos ejemplos de reducción en una sola etapa de compuestos de estructura (I) a compuestos de estructura (II), al menos uno de entre R3 o R4 es isopropilo. Por ejemplo, cada uno de entre R3 y R4 puede ser isopropilo.
Un experto en la materia reconocerá que son posibles variaciones de las etapas y reactivos exactos esbozados en el Esquema 1. Además, pueden utilizarse grupos protectores en la preparación de los compuestos que se desvelan. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, los valores de R1, R2, R3 o R4 se eligen de manera que se obtenga un grupo hidroxilo protegido. En realizaciones particulares, R3 y R4 son grupos protectores de hidroxilo que pueden retirarse para revelar un fenol libre. Los grupos protectores útiles en este contexto incluyen grupos protectores que pueden retirarse por hidrogenación o en condiciones selectivas ácidas, básicas u otras. Por ejemplo, alquilo (por ejemplo, isopropilo, alilo y similares), arilo, aralquilo (por ejemplo, bencilo, tritilo y similares), son todos grupos protectores de hidroxilo útiles que pueden emplearse en el contexto de la presente divulgación.
Como se desvela en el presente documento, uno o ambos de entre R3 y R4 son grupos protectores que pueden retirarse por hidrogenación, por ejemplo, grupos bencilo. En realizaciones particulares, uno o ambos de entre R3 y R4 son isopropilo. El isopropilo puede retirarse selectivamente por tratamiento con AlCl3 u otros ácidos de Lewis (J. Org. Chem. 1998, 64, 9139). Las ventajas de usar isopropilo como grupo protector en el contexto de la presente divulgación incluyen: 1) peso molecular bajo en comparación con otros grupos protectores, por lo que hay menos pérdida de masa; cuando el grupo protector se retira 2) el compuesto de isopropilo es soluble en metanol; 3) es posible la reducción en una sola etapa a 1,3-diarilpropano, por lo que puede evitarse la cara etapa de reducción de vitride; y 4) la desprotección selectiva del grupo isopropilo transcurre con rendimiento alto. Los grupos protectores pueden retirarse durante una de las etapas de reacción descritas anteriormente (por ejemplo, pueden retirarse grupos bencilo durante la hidrogenación del enlace alqueno) o pueden añadirse etapas adicionales al esquema anterior para retirar los grupos protectores. Dichas etapas adicionales pueden incluir el tratamiento con AlCl3 u otro reactivo adecuado. Otros grupos protectores útiles en el contexto de la presente divulgación son bien conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, los que se encuentran en "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4a edición, Peter G. M. Wuts y Theodora W. Greene, Octubre de 2006.
Los compuestos de la presente divulgación pueden purificarse usando técnicas de purificación conocidas. Dichas técnicas incluyen, pero sin limitación, cromatografía (por ejemplo, HPLC, cromatografía en columna, CCF, etc.), trituración, extracción, formación de sal, cristalización, etc. En determinadas realizaciones, se emplean técnicas de cristalización para la purificación de compuestos de estructura (I) o (II). Dichas técnicas son especialmente útiles a gran escala cuando no son viables otras técnicas de purificación.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse generalmente como el ácido libre (por ejemplo, fenol) o la base libre. Como alternativa, los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales de adición de ácido o base. Pueden prepararse sales de adición de ácido de amino compuestos de la presente invención mediante métodos bien conocidos en la técnica, y pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, metanosulfónico, acético, trifluoroacético, oxálico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, mandélico, cinámico, aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutámico y bencenosulfónico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfóricos y nítrico. Las sales de adición de bases incluyen aquellas sales que se forman con un anión de fenol o enol o con otros restos ácidos e incluyen sales formadas con cationes orgánicos e inorgánicos tales como los elegidos entre los metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, bario y calcio), así como el ion amonio y derivados sustituidos del mismo (por ejemplo, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio y similares). Por tanto, el término "sal" de estructura (I) o de estructura (II) tiene por objeto abarcar todas y cada una de las formas de sal aceptables.
Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de estructura (I) o (II) pueden tener centros quirales y pueden presentarse como racematos, mezclas enriquecidas enantioméricamente y como enantiómeros o diastereómeros individuales. Para facilitar la representación, los compuestos de estructura (I) se representan en una configuración trans; sin embargo, los compuestos de estructura (I) pueden existir como isómeros E o Z (es decir, cis o trans). Todas estas formas isoméricas se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo mezclas de las mismas. Los compuestos de estructura (I) o (II) también pueden poseer quiralidad axial que puede dar como resultado atropisómeros. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) o (II) pueden existir como polimorfos, que se incluyen en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de estructura (I) o (II) también pueden formar solvatos con agua u otros disolventes orgánicos. Dichos disolventes se incluyen igualmente dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente divulgación también pueden existir en diferentes formas tautoméricas o como mezclas de tautómeros. Los tautómeros son compuestos que son resultado de la migración formal de un átomo de hidrógeno acompañada de un cambio de un enlace simple y un enlace doble adyacente. Por ejemplo, la forma enol y la forma ceto de un compuesto son tautómeros la una de la otra. Los tautómeros dentro del contexto de la presente divulgación incluyen, pero sin limitación, los siguientes pares tautoméricos (IB) y (IB-T) y (ID) y (ID-T):
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Los compuestos representativos de la presente invención incluyen (pero sin limitación) los compuestos que se enumeran en la Tabla 1 a continuación.
T l 1
Figure imgf000015_0002
(continuación)
Figure imgf000016_0001
(continuación)
Figure imgf000017_0001
Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos, no de limitación.
Ejemplos
Determinados compuestos de la presente divulgación pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas y los conocimientos de un experto en la materia. Todas las temperaturas son en grados Celsius (°C), a menos que se indique lo contrario. Todos los compuestos sintetizados se caracterizaron mediante al menos RMN de 1H, RMN de 13C y CL/EM. Durante el tratamiento de las reacciones, el extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio (Na2SO4), a menos que se indique lo contrario. Las siguientes abreviaturas se usan para los reactivos empleados habitualmente: Na2SO4 (sulfato de sodio), HCl (ácido clorhídrico), NaOH (hidróxido de sodio), KOH (hidróxido de potasio), NaCl (cloruro de sodio), Pd-C (paladio sobre carbono), K2CO3 (carbonato de potasio), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), BnCl (cloruro de bencilo), DMF (dimetilformamida) y TA (temperatura ambiente).
EJEMPLO ILUSTRATIVO 1
SÍNTESIS DE 1-(2,4-BIS(BENCILOXI)FENIL)ETANONA
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(COMPUESTO N°. 2)
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A una mezcla de 2,4-dihidroxiacetofenona 1 (1,00 equiv. 24 kg) y carbonato de potasio (2,9 equiv. 63,3 kg) en DMF seco (235 l), se le añadió cloruro de bencilo (2,5 equiv., 50 kg) durante 1 h a temperatura ambiente (25 °C). Después, la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 85-90 °C durante ~14 h y se mantuvo a esta temperatura hasta que se comprobó que había finalizado por HPLC. Después de la finalización, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente (25 °C) y se filtró a través de un lecho de Celite®. El lecho de Celite® se lavó con acetona (3 volúmenes) y el filtrado combinado se concentró al vacío hasta obtener un sólido seco. Este sólido se disolvió en acetato de etilo (5 volúmenes) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio (2 x 5 volúmenes) seguida de salmuera (3 volúmenes). Después, la capa de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio (75 kg), se filtró y se concentró por evaporación hasta sequedad. El residuo se trituró con hexano (100 l) y se filtró. Después, este residuo se lavó con hexano (35 l) y se secó a 35-40 °C hasta un peso constante para obtener compuesto 2 (40 kg) 77 %. PF: 83,1 G; RMN-1H (CDCl3 , 500 MHz): 57,86(d, 1H, J= 9 Hz), 7,55-7,41 (m, 8H), 7,40-7,36 (m, 2H), 6,65-6,63 (m, 1H), 6,62 (s, 1 H), 5,13 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,57 (s, 3H); RMN-13C (CDCh, 125 MHz): 5 197,762(C), 169,511 (C), 160,106 (C), 136,190 (C), 136,019 (C), 132,729 (CH), 128,890 (CH), 128,724 (2CH), 128,568(CH), 128,405 (CH), 128,298 (CH), 128,283 (CH), 127,635 (CH), 127,539 (CH), 121,779 (C), 106,325 (CH), 100,369 (CH), 70,753 (CH2), 70,279 (CH2), 32,145 (CH3).
EJEMPLO ILUSTRATIVO 2
SÍNTESIS DE (E-1-(2,4-BIS(BENCILOXI)FENIL)-3-(2,4-DIMETOXI-3-METILFENIL)PROP-2-EN-1-ONA
Figure imgf000018_0003
(COMPUESTO N°. (IA-5))
Figure imgf000018_0004
Una solución de compuesto 2 (1,00 equiv., 40 kg) en MeOH (360 l) se enfrió a 10-15 °C y se trató con hidróxido de potasio (5 equiv., 36 kg) en MeOH (360 l) durante 1,5 h. A continuación, se añadió 2,4-dimetoxi-3-metilbenzaldehído 3 (1,2 equiv., 25 kg) a la mezcla de reacción durante 1,5 h mientras se mantenía la temperatura a 10-15 °C. Después de finalizar la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60-65 °C con agitación y se mantuvo a esta temperatura hasta que se comprobó que había finalizado por HPLC (~20 h). Después de la finalización, la mezcla de reacción se volvió a enfriar a 10-15 °C y se inactivó con HCI acuoso 2 N (13,5 l) hasta alcanzar pH 2. El sólido formado en esta etapa se filtró, se lavó con agua y se disolvió en ácido acético (360 l). Después, esta mezcla se enfrió a 22-25 °C y se agitó durante 20 min, tras lo cual se formó un sólido cristalino de color amarillo. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío hasta un peso constante a 30 °C para obtener (IA-5) (50 kg, 84 %. PF: 125,1 °C; RMN-1H (CDCl3 , 500 MHz): 57,93(d, 1H, J= 16 Hz), 7,83 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 16 Hz), 7,46-7,43 (m, 5H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,39-7,37 (m, 1H), 7,32-7,30 (m, 3H), 7,15 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,69-6,67 (m, 2H), 6,53 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 5,13 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); RMN-13C (CDCta, 125 MHz): 5190,599 (C), 162,977 (C), 160,380 (C), 159,365 (C), 159,080 (C), 137,633 (CH), 136,312 (C), 136,201 (C), 133,006 (CH), 128,246 (CH), 127,968 (CH), 127,576 (CH), 126,155 (CH), 125,970 (CH), 123,071 (C), 121,583 (C), 120,036 (C), 106,503 (CH), 100,706 (CH), 70,786 (CH2), 70,290 (CH2), 61,602 (CH3), 55,691 (CH3), 8,858 (CH3).
Ejemplo 3
SÍNTESIS DE 1-(2,4-DIHIDROXIFENIL)-3-(2,4-DIMETOXI-3-METILFENIL)PROPAN-1-ONA
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(COMPUESTO N.° (IB-7))
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Una solución de (IA-5) (1 equiv. 50 kg) en metanol (250 l) se trató con Pd-C al 10 % (al 10 % en peso) y ácido fórmico (250 l) y se hidrogenó a 23-25 °C durante 10 h. Después se comprobó que la reacción había finalizado por HPLC, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite®. El lecho de Celite® se lavó con acetato de etilo (40 l) y el filtrado combinado se concentró al vacío a 35-40 °C hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (3 volúmenes), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (20 l) hasta que se obtuvo un pH de 7-7,5. Después, la capa de acetato de etilo se lavó adicionalmente con agua (150 l) seguida de salmuera. Después, la capa de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio (88 kg), se filtró y se concentró al vacío a 35-45 °C hasta un peso constante para producir el producto (25 kg, 78 %). PF: 171,0 °C; RMN-1H (CDCh, 500 MHz): 5 12,79 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,02 (d, 1 H, J= 8,5 Hz), 6,61 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,38-6,34 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,20 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,18 (s, 3H); RMN-13C (CDCh, 125 MHz): 5204,899 (C), 165,218 (C), 162,323 (C), 157,592 (C), 157,359 (C), 132,425 (CH), 127,047 (CH), 125,688 (C), 119,917 (C), 113,910 (C), 107,561 (CH), 106,255 (CH), 103,508 (CH), 60,658 (CH3), 55,657 (CH3), 39,355 (CH2), 25,423 (CH2), 9,195 (CH3).
Ejemplo 4
SÍNTESIS DE 4-(3-(2,4-DIMETOXI-3-METILFENIL)PROPIL)BENCENO-1,3-DIOL
Figure imgf000019_0003
(COMPUESTO N.° (II-1))
Figure imgf000019_0004
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió (IB-7) (1 equiv., 25 kg) en un recipiente de reacción que contenía THF (250 l) mientras se agitaba. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0-5 °C y se cargó con Vitride® (es decir, hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, 1 equiv., 120 l) durante 2,5 h. Después, la mezcla de reacción se calentó y se mantuvo a reflujo hasta que se comprobó que había finalizado por HPLC (~16 h). A continuación, la reacción se enfrió a 0-5 °C, se interrumpió con 150 l de HCI concentrado (30-36 %) en agua (150 l) y se agitó durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (150 l) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (450 l y 375 l). El extracto de acetato de etilo combinado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (25 kg en 150 l de agua), seguido de cloruro de sodio saturado (150 l). Se añadió carbón vegetal (3,25 kg) a la capa orgánica y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 minutos. Esta mezcla se filtró a través de Celite® y se lavó con acetato de etilo (20 l). Después, la capa de acetato de etilo se secó con sulfato de sodio anhidro (25 kg) y se concentró al vacío a 40-45 °C. El producto en bruto obtenido de este modo se trituró durante 4 h con tolueno (5 l) a temperatura ambiente y se filtró. Este residuo se lavó con tolueno (16 l) y el sólido obtenido de este modo se secó al vacío durante 8 h a 55-60 °C para producir 16,9 kg de producto en bruto.
El producto en bruto (16,9 kg) de la etapa anterior se disolvió en acetona (4 l) calentando a 55 °C. Después, esta solución se enfrió a temperatura ambiente (24 °C) y se trató con agua (60 l) mientras se agitaba. Se continuó agitando durante 10 h a temperatura ambiente antes de dejar que los sólidos resultantes sedimentaran en el fondo, y se retiró cuidadosamente la capa orgánica superior. Después, la mezcla que quedaba se diluyó con éter de petróleo (13 l), se agitó durante 5 h adicionales a temperatura ambiente, se filtró y se secó al vacío durante 12 h a 60 °C. El producto de dos de dichas cristalizaciones se combinó, se secó, se molió y se tamizó para obtener (II-1) purificado (15,64 kg, 93 %). PF: 108,0 °C; RMN-1H (CDCh, 500 MHz): 56,96 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,62 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 6,27 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,21 (dd, 1H, J= 2,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,52-2,58 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,78-1,82 (m, 2H); RMN-13C (CDCh, 125 MHz): 5158,55 (C), 158,43 (C), 157,38 (C), 157,15 (C), 131,53 (CH), 128,95 (C), 128,28 (CH), 121,45 (C), 120,30 (C), 107,40 (CH), 103,60 (CH), 61,44 (CH3), 56,19 (CH3), 32,90 (CH2), 30,77 (CH2), 30,51 (CH2), 9,195 (CH3).
EJEMPLO ILUSTRATIVO 5
SÍNTESIS DE 2,4-BIS(BENCILOXI)BENZALDEHÍDO
Figure imgf000020_0001
(COMPUESTO N°. 5)
Figure imgf000020_0002
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se trata compuesto 4 con cloruro de bencilo para obtener bencil éter 5. Se emplean grupos protectores según sea necesario.
EJEMPLO ILUSTRATIVO 6
SÍNTESIS DE (E)-3-(2.4-BIS(BENCILOXI)FENIL)-1-(2.4-DIMETOXI-3-METILFENIL)PROP-2-EN-1-ONA
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000021_0001
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, se tratan compuestos 5 y 6 en condiciones básicas para producir chalcona (IC-5).
Ejemplo 7
SÍNTESIS DE 3-(2,4-DIHIDROXIFENIL)-1-(2,4-DIMETOXI-3-METILFENIL)PROPAN-1-ONA
Figure imgf000021_0002
(COMPUESTO N°. (ID-7))
Figure imgf000021_0003
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 3, se reduce compuesto (IC-5) para producir (ID-7).
Ejemplo 8
SÍNTESIS DE 4-(3-(2,4-DIMETOXI-3-METILFENIL)PROPIL)BENCENO-1,3-DIOL
Figure imgf000021_0004
(COMPUESTO N°. (II-1))
Figure imgf000021_0005
Se prepara compuesto (II-1) y se purifica de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 4.
Ejemplo 9
SÍNTESIS DE 1-(2,4-DIISOPROPOXIFENIL)ETANONA
Figure imgf000021_0006
(COMPUESTO N°. 7)
Figure imgf000022_0001
A una mezcla de 2,4-dihidroxiacetofenona 1 (60,8 g, 0,4 mol) y carbonato de potasio (160 g, 1,16 mol) en acetona seca (400 ml), se le añadió bromuro de isopropilo (123 g, 1 mol) durante 1 h a temperatura ambiente (25 °C). Después, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 h y se controló mediante CCF. Después de la finalización, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente (25 °C) y se filtró a través de un lecho de celite. El lecho de celite se lavó con acetona (3 X 100 ml) y el filtrado combinado se concentró hasta obtener un sólido seco. Este sólido se disolvió en acetato de etilo (500 ml), y el acetato de etilo se lavó secuencialmente con HCI al 5 % (200 ml), bicarbonato de sodio (2 x 200 ml) y solución de salmuera (200 ml). Después, la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró por evaporación hasta sequedad. El residuo se trituró con hexano (500 ml) y se filtró. El residuo resultante se lavó con hexano (2 X 200 ml) y después se secó a 35~40 °C hasta un peso constante para obtener compuesto 7 (90 g, rendimiento del 95 %). RMN-1H (CDCl3 , 500 MHz): 5 7,81(d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,48 (dd, 1 H, J =2 y 8,5 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,66 - 4,59 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,42 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 1,36 (d, 6H, J = 6,5 Hz).
Ejemplo 10
SÍNTESIS DE (E)-1-(2,4-DIISOPROPOXIFENIL)-3-(2,4-DIMETOXI-3-METILFENIL)PROP-2-EN-1-ONA
Figure imgf000022_0002
(COMPUESTO N°. (IA-6))
Figure imgf000022_0003
Una solución de 2,4-diisopropoxiacetofenona 7 (47,2 g, 0,2 mol) en metanol (200 ml) se enfrió a 10 - 15 °C y se trató con hidróxido de potasio (56 g, 1 mol) en MeOH (200 ml) durante 1,5 h. Después se añadió 2,4-dimetoxi-3-metilbenzaldehído (43,2 g, 0,24 mol) en MeOH (200 ml) a la mezcla de reacción durante 1,5 h a 10~15 °C. Después de finalizar la adición, se retiró el enfriamiento. Después, la mezcla de reacción se calentó a 60 - 65 con agitación durante aproximadamente 20 h y se mantuvo a esta temperatura hasta que se determinó que había finalizado por CCF. Después de la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a 10 - 15 °C y se inactivó con HCI acuoso 2 N (150 ml) hasta alcanzar pH 2. El sólido formado en esta etapa se filtró, se lavó con agua y se disolvió en MeOH (500 ml). Después, esta solución de metanol se enfrió a 22 - 25 °C y se agitó durante 20 min, momento en el que se había formado un sólido cristalino de color amarillo. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío hasta un peso constante a 30 °C para obtener (IA-6) (70 g, 88 %). RMN-1H (CDCl3, 500 MHz): 57,92 (d, 1H, J= 16 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,54 (dd, 1H, J = 2 y 9 Hz), 6,46 (d, 1 H, J = 2 Hz), 4,64-4,59 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,38 (d, 16H, J = 6 Hz).
SÍNTESIS DE 1-(3-(2,4-DIISOPROPOXIFENIL)PROPIL)-2,4-DIMETOXI-3-METILBENCENO
Figure imgf000023_0001
(COMPUESTO N°. (II-2))
Figure imgf000023_0002
Una solución de (IA-6) (60 g, 0,15 mol) en metanol (600 ml) se trató con Pd-C al 10 % (al 10 % en peso) y ácido acético (60 ml) y se hidrogenó en una atmósfera de hidrógeno a 23~25 °C y 372,31 kPa (54 psi) durante 10 h. Cuando se determinó que la reacción había finalizado por CCF, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el lecho de celite se lavó con acetato de etilo (250 ml). Después, el filtrado combinado se concentró al vacío a 35-40 °C hasta sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (750 ml) y se lavó secuencialmente con solución saturada de bicarbonato de sodio (250 ml) hasta alcanzar un pH de 7 - 7,5, agua (250 ml) y salmuera. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y después se concentró al vacío a 35-45 °C hasta un peso constante para producir (II-2) (52 g, rendimiento del 90 %). RMN-1H (CDCl3, 500 MHz): 7,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,40 (dd, 1H, J = 2 y 8,5 Hz), 4,52-4-48 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,64-2,59 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,33 (d, 6H, J = 6 Hz), 1,32 (d, 6H, J = 6 Hz); RMN-13C (CDCL, 125 MHz): 5 157,304 (C), 156,996 (C), 156,830 (C), 156,582 (C), 130,004 (CH), 127,791 (C), 126,680 (CH), 124,267 (C), 119,466 (C), 106,151 (CH), 106,018 (CH), 102,512 (CH), 69,957 (CH), 69,731 (CH), 60,525 (CH3), 55,631 (CH3), 31,216 (CH2), 29,794 (CH2), 29,271 (CH2), 22,202 (2, CH3), 22,161 (2, CH3), 9,147 (CH3).
Ejemplo 12
SÍNTESIS DE 4-(3-(2,4-DIMETOXI-3-METILFENIL)PROPIL)BENCENO-1,3-DIOL
Figure imgf000023_0003
(COMPUESTO N°. (II-1))
Figure imgf000023_0004
Una solución de (II-2) (38,6 g, 0,1 mol) en CH2CL anhidro (250 ml) se trató con AlCL en una atmósfera de argón a 0 -5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente hasta que se comprobó que había finalizado por CCF. Después, la reacción se enfrió a 0 - 5 °C, se interrumpió con NH4Cl saturado, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 250 ml). El extracto de acetato de etilo combinado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso seguido de salmuera (250 l). Después, la capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio seco y se concentró al vacío a 40-45 qC. El producto en bruto obtenido de este modo se disolvió en MeOH (500 ml) y se sometió a reflujo durante 20 minutos en carbón vegetal (400 g). Esta suspensión se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (25 l). La solución filtrada se concentró y cristalizó en MeOH. El sólido obtenido de este modo se secó al vacío durante 8 h a 55 - 60 °C para producir (II-1) (24,2 g, rendimiento del 60 %). PF: 108,0 °C; RMN-1H (CDCL, 500 MHz): 5 6,96 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,27 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,21 (dd, 1H, J = 2,2 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,52-2,58 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,78-1,82 (m, 2H); RMN-13C (CDCl3 , 125 MHz): 5 158,55 (C), 158,43 (C), 157,38 (C), 157,15 (C), 131,53 (CH), 128,95 (C), 128,28 (CH), 121,45 (C), 120,30 (C), 107,40 (CH), 103,60 (CH), 61,44 (CH3), 56,19 (CH3), 32,90 (CH2), 30,77 (CH2), 30,51 (CH2), 9,195 (CH3).
Ejemplo 13
SÍNTESIS DE 2.4-DIISOPROPOXIBENZALDEHÍDO
Figure imgf000024_0001
(COMPUESTO N°. 8)
Figure imgf000024_0002
El compuesto 8 se prepara de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 9. Se emplean grupos protectores según sea necesario.
Ejemplo 14
SÍNTESIS DE (E)-3-(2.4-DIISOPROPOXIFENIL)-12.4-DIMETOXI-3-METILFENIL)PROP-2-EN-1-ONA
Figure imgf000024_0003
(COMPUESTO N°. (IC-6))
Figure imgf000024_0004
El compuesto (IC-6) se prepara por condensación aldólica de 8 y 3 de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 10.
Ejemplo 15
SÍNTESIS DE 1-(3-(2.4-DIISOPROPOXIFENIL)PROPIL)-2.4-DIMETOXI-3-METILBENCENO
(COMPUESTO N.° (II-2))
Figure imgf000025_0001
Ċ

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la siguiente estructura (I):
Figure imgf000026_0001
o un estereoisómero, tautómero o sal del mismo, en donde:
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;
R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo;
uno de entre R5 y R6 es oxo y el otro de entre R5 y R6 es hidrógeno; y
X, Y y Z cada uno independientemente están ausentes o son hidrógeno, o X e Y o Z e Y pueden unirse para formar un enlace, en donde X, Y y Z se eligen cada uno de manera que se satisfagan todas las valencias.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R5 es oxo, R6 es hidrógeno y el compuesto tiene una de las siguientes estructuras (IA) o (IB):
Figure imgf000026_0002
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en donde cada uno de entre R1 y R2 es alquilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde el compuesto tiene una de las siguientes estructuras (IA-1), (IB-1) (IA-3) o (IB-3):
Figure imgf000026_0003
5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R6 es oxo, R5 es hidrógeno y el compuesto tiene una de las siguientes estructuras (IC) o (ID):
Figure imgf000027_0001
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde el compuesto tiene una de las siguientes estructuras (IC-1), (ID-1) (IC-3) o (ID-3):
Figure imgf000027_0002
7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene una de las siguientes estructuras (IA-6), (IA-8), (IB-6), (IB-8), (IC-6), (IC-8), (ID-6) o (ID-8):
Figure imgf000028_0002
8. Un método para preparar un compuesto de estructura (II):
Figure imgf000028_0001
o un estereoisómero, tautómero o sal del mismo, en donde:
R7, R8, R9 y R10 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, comprendiendo el método una reducción en dos etapas de un compuesto de estructura (IA) o (IC):
Figure imgf000029_0001
o un estereoisómero, tautómero o sal del mismo, en donde:
R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;
en donde la reducción en dos etapas comprende las etapas de:
(a) tratamiento con paladio sobre carbono y ácido fórmico/H2 (gas) o paladio sobre carbono y formiato de amonio; y
(b) tratamiento con hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio, níquel Raney e hidrógeno gaseoso o cinc/HCl.
9. El método de la reivindicación 8, en donde:
A) cada uno de entre R1 y R2 es metilo;
B) cada uno de entre R3 y R4 es bencilo; o
C) cada uno de entre R3 y R4 es isopropilo.
10. El método de la reivindicación 8, en donde el compuesto de estructura (IA) o (IC) tiene una de las siguientes estructuras (IA-5), (IC-5), (IA-6) o (IC-6):
Figure imgf000029_0002
11. El método de la reivindicación 8, en donde el compuesto de estructura (II) tiene una de las siguientes estructuras (II-1) o (II-2):
Figure imgf000029_0003
12. Un método para preparar un compuesto de estructura (II):
Figure imgf000030_0001
n estereoisómero, tautómero o sal del mismo, en donde:
R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y
R9 y R10 son cada uno independientemente alquilo; comprendiendo el método una reducción en una sola etapa de un compuesto de estructura (I):
Figure imgf000030_0002
o un estereoisómero, tautómero o sal del mismo, en donde:
R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;
R3 y R4 son cada uno independientemente alquilo;
uno de entre R5 y R6 es oxo y el otro de entre R5 y R6 es hidrógeno; y
X, Y y Z cada uno independientemente están ausentes o son hidrógeno, o X e Y o Z e Y pueden unirse para formar un enlace, en donde X, Y y Z se eligen cada uno de manera que se satisfagan todas las valencias.
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