JP5280187B2 - リオニレシノール又はその類似体の製造方法 - Google Patents
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Description
1.c)式IVの化合物:
式IIIの化合物:
を含む、式IIIの化合物の製造方法。
2.工程c)が、フェリシアン化カリウムの存在下で行なわれる、1に記載の方法。
3.1又は2に記載の工程c);及び
a)式IIIの化合物の、式IIの化合物:
を含む、式(II)の化合物の製造方法。
4.1又は2に記載の工程c);及び
3に記載の工程a);及び
b)式IIの化合物の、式Ia〜式Id:
を含む、式Ia〜式Idのいずれかの化合物の製造方法。
5.c’)式IVの化合物:
を含む、式IIの化合物の製造方法。
6.工程c’)が、フェリシアン化カリウムの存在下で行なわれる、5に記載の方法。
7.5又は6に記載の工程c’);及び
b)式IIの化合物の、式Ia〜式Id:
を含む、式Ia〜式Idのいずれかの化合物の製造方法。
8.a’)式IIIの化合物:
を含む、式IIの化合物の製造方法。
9.水酸化パラジウム/炭素の存在下、THF中で工程a’)を行なう、8に記載の方法。
10.8又は9に記載の工程a’);及び
b)式IIの化合物の、式Ia〜式Id:
を含む、式Ia〜式Idのいずれかの化合物の製造方法。
11.e)式Vの化合物:
を含む、式IIIの化合物の製造方法。
12.工程e)が、フェリシアン化カリウムの存在下で行なわれる、11に記載の方法。
13.11又は12に記載の工程e);及び
a)式IIIの化合物の、式IIの化合物:
を含む、式IIの化合物の製造方法。
14.d)式VIの化合物:
11又は12に記載の工程e);
13に記載の工程a);及び
b)式IIの化合物の、式Ia〜式Id:
を含む、式Ia〜式Idのいずれかの化合物の製造方法。
15.R1及びR2が、共にメチルである、1〜14のいずれか1項に記載の方法。
16.1〜15のいずれか1項に記載の方法で製造されたリオニレシノールを含み、チロシナーゼ阻害作用又はメラニン生成阻害作用を有する美白剤。
17.飲食品、香粧品又は医薬品である、16に記載の美白剤。
の化合物の製造のための優れた方法を提供する。
工程a)
本発明の製造方法は、式IIIの化合物を式IIの化合物に還元する工程を含む。
式IIの化合物の選択性および収率を高めるためには、上記の還元工程は、好ましくは、触媒として水酸化パラジウム/炭素、酸化パラジウム、パラジウム黒又はパラジウム/炭素を使用して、水素ガス導入下で行う。特に好ましい触媒は、水酸化パラジウム/炭素である(さらに好ましくは20%水酸化パラジウム/炭素である)。また、好ましくは、溶媒としてTHFを用い、反応温度は、好ましくは35〜37℃である。工程a’)におけるこの条件は、もちろん、工程a)において用いてもよい。
本発明の製造方法における最終目的物である式Ia〜Idの化合物は、式IIの化合物を、非特許文献2に記載されているような当業者に公知の手法を用いて閉環することで得ることができる。具体的には、例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸等の有機酸の水溶液(1〜2%程度)、あるいは、リン酸、塩酸、硫酸等の無機酸水溶液等の適切な溶媒中で加熱還流し、熱的閉環反応を行うことができる。反応時間は、式Ia〜Idの化合物が得られる限り特に限定されないが、典型的には、1.5時間である。
上記工程a)(または工程a’))において式IIIの化合物を還元した際に得られる副生物である式IVの化合物を、酸化的閉環反応に付すことにより、式III又はIIの化合物を得ることができる。そして、得られる式III及びIIの化合物をそれぞれ工程a)又はa’)及びb)に再利用することで、式Iの化合物の収率向上が可能となる。
2K3Fe(CN)6 + 2KOH = 2K4Fe(CN)6 + H2O + O
使用するアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが挙げられ、本工程では特に水酸化カリウムが好ましい。
式IIIの化合物は、式VIの化合物を還元する工程d)により得られる式Vの化合物を、さらに酸化する工程e)に付すことにより得られる。
上述の手法を用いて得られた式Vの化合物を酸化することにより、式IIIの化合物を得ることができ、これを工程a)に付すことができる。式Vの化合物の式IIIの化合物への酸化工程e)は、塩化第二鉄、フェリシアン化カリウム、硫酸第一鉄−過酸化水素、ペルオキシダーゼー過酸化水素等のフェノール性化合物の酸化的カップリング反応に有用であることが知られている酸化剤を用いて、又はPt電極酸化により行うことが出来る。本工程において酸化剤は、式Vの化合物に対して、2当量使用することが好ましい。
上記した通り、本法における式Vの化合物の酸化工程e)により、短時間で、かつ高収率で式IIIの化合物が得られる。
工程d)で得られ、その後工程e)で用いられるアルコール化合物Vは、対応するアルデヒドに酸化され易く、また、二重結合部分への親電子付加反応や当該部分の重合反応が生じやすいと考えられる。このことを考慮し、工程d)で得られる式Vの化合物は、後処理によって生成された後に単離精製することなく工程e)に用いて式IIIの化合物に誘導することが好ましい。
本発明の製造方法によって得られる化合物の一つであるリオニレシノールは、当業者に公知の様々な用途に用いることが出来る。例えば天然型立体配置の(+)−リオニレシノール及び(−)−リオニレシノールは、それぞれメラニン生成阻害作用及びチロシナーゼ阻害活性を有し、美白剤の有効成分として使用することができる。当該美白剤は、経口用および非経口用のいずれであってもよく、当業者に公知の手法を用いて、各種飲食品、香粧品、医薬品等の形態とすることができる。上記美白剤へのリオニレシノールの配合量は、その形態や用途によって異なるが、例えば、一般に0.0001〜10重量%の量で配合することができ、好ましくは約0.05〜5重量%の量で配合することができる。
シナピン酸(慣用名:Sinapinic acidまたはSinapic acid、化学名:3,5−Dimethoxy−4−hydroxy−trans−cinnamic acid)(2000g,8.92mol、ランカスター社)(化合物VII)、炭酸水素カリウム(KHCO3)(982.4g,1.1eq.)、アセトン(18L)の懸濁溶液に硫酸ジメチル(Me2SO4)(1237.6g,1.1eq.)を加え、65℃の油浴中で13時間加熱還流した。反応液をろ過し、その後ろ液を減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、シナピン酸メチル(Methyl sinapinate)(化合物VI)の粗結晶1976gを得た(収率93%)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δH(ppm):3.86(3H,s),3.90(6H,s),6.30(1H,d,J=18.3Hz),7.63(1H,d,J=18.3Hz)。
アルゴン気流下、シナピン酸メチル(化合物VI)(1265g,5.31mol)を脱水ジクロロメタン(CH2Cl2)(12.7L)に溶解し、ドライアイス/アセトンにて−56℃(内温)に冷却した。撹拌しながら19molのジイソブチルアルミニウムハイドライドのヘキサン溶液(0.95M DIBAL/Hex soln.(20L,1.15eq.))を1時間半かけて滴下し(内温−41℃)、得られるスラリーを同温度でさらに1時間攪拌した。その後、発泡に注意しながら、メタノール(5.3L)を45分間かけて滴下した(内温0℃)。さらに、20%クエン酸水溶液(40L)を45分間で加えた(内温10℃以下)後食塩(10.6kg)および酢酸エチル(AcOEt)(10.6L)を加えた。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(AcOEt)(4.8L)で抽出した。この工程を4回繰り返した(このステップでシナピルアルコールが抽出される)。有機層を合わせ、イオン交換水(16L)およびフェリシアン化カリウム(K3Fe(CN)6)(2kg,1.14eq.)を加えた。次いで、激しく攪拌しながらpH5となるように炭酸水素カリウム(KHCO3)(900g)を1時間かけて4回に分割して加えた。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(AcOEt)(10L)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水(8L)で洗浄後、無水硫酸マグネシウム(2kg)で乾燥させた。減圧下で濃縮し、得られた粗結晶をジクロロメタン/メタノールから再結晶して、シリンガレシノール(Syringaresinol)(化合物III)(980g,88%)を白色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δH(ppm):3.91(6H,s),4.32(2H,m),5.52(1H,s),6.24(1H,m),6.55(1H,d,J=15.6Hz),6.63(2H,s).
シリンガレシノール(化合物III)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δH(ppm):3.10(2H,m),3.85(12H,s),3.85(2H,m),4.30(2H,m),4.70(2H,m),5.50(2H,s),6.58(4H,s).
13C−NMR(300MHz,DMSO−d6)δC(ppm):54.1(CH),56.2(OMe),71.6(CH2),85.8(CH),102.6(C),131.9(C),134.2(C),147.0(C).
mp:169−170℃。
シリンガレシノール(化合物III)(748g)をテトラヒドロフラン(THF)(7.5L)に懸濁し、37℃に加温して均一溶液としたのち、20%水酸化パラジウム/炭素(Pd(OH)2/C)(50%含水、187g、川研ファインケミカル)を加えた。攪拌下内温35℃〜37℃に保ちながら水素ガス(H2)を4時間導入した。反応液をろ過し、触媒をテトラヒドロフラン(THF)で洗浄後、ろ液を減圧下に濃縮した。濃縮物は2等分してシリカゲル(9L)のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、ジクロロメタン/テトラヒドロフラン/メタノール(100:10:1)で展開して、未反応原料を回収した後、さらにジクロロメタン/テトラヒドロフラン/メタノール(170:30:20)で展開して、ジメトキシラリシレシノール(Dimethoxylariciresinol)(化合物II)およびジメトキシセコイソラリシレシノール(Dimethoxy−seco−isolariciresinol(化合物IV)を得た。残り半量分についても同様に処理して、未反応原料を回収した後、シリンガレシノール(化合物III)(328g,43.9%)、目的のジメトキシラリシレシノール(化合物II)(256g,34.2%)およびジメトキシセコイソラリシレシノール(化合物IV)(106g,14.2%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δH(ppm):2.43(1H,m),2.54(1H,m),2.73(1H,m),2.93(1H,dd,J=13.3,4.9Hz),3.72−3.86(3H,m),4.05(1H,m),4.79(1H,d,J=6.3Hz),5.39(1H,s),5.46(1H,s),6.41(2H,s),6.57(2H,s).
ジメトキシセコイソラリシレシノール(化合物IV)
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δH(ppm):1.83(2H,br.s),2.48−2.79(4H,m),3.54(2H,m),3.83(2H,m),6.23(2H,s),6.35(4H,s).
実施例4 リオニレシノール(化合物I)の合成
ジメトキシラリシレシノール(化合物II)(256g)を酢酸(1L)、イオン交換水(49L)に懸濁し、攪拌下に2時間加熱還流した。その後すぐに常圧ろ過し放冷した。減圧下に濃縮し(約1Lまで)、析出した結晶をろ過後、エタノールついで酢酸エチルで洗浄した。減圧下(50℃)で一晩乾燥して、(+)及び(−)−リオニレシノールの混合物(Lyoniresinol)(化合物I)(220g,86%)を得た。
1H−NMRスペクトルおよび13C−NMRスペクトルは、それぞれ、Bruker Biospin社製の DMX-750(1H−NMR)および DMX-500(13C−NMR)を用いて測定した(共鳴周波数:750.13MHz及び500.13MHz)。測定溶媒は、それぞれ、DMSO−d6及びアセトン−d6であった。1H−NMRスペクトルを図3に、13C−NMRスペクトルを図4に示す。
また、リオニレシノールの逆相HPLC分析も行なった。具体的には、Inertsil ODS-2カラム(250×4.6mm I.D.;ジーエルサイエンス株式会社)を用い、溶離剤としてCH3CN:H2O(40:60)を用いて、流速0.6ml/分で、40℃で約12分測定を行なった。測定波長は254nmであった。得られたHPLCチャートを、図6に示す。5分付近のメインピークが、(±)−リオニレシノールである。
ジメトキシセコイソラリシレシノール(化合物IV)(422mg,1mmol)をアセトニトリル:水(1:1)の混合溶媒(22ml)に溶解し、氷冷下にフェリシアン化カリウム(758mg,2.3mmol)を加えた。淡黄色均一溶液となった後、内温5℃で1N 水酸化カリウム水溶液(2.3ml,2.3mmol)を加え,序々に室温(22℃)に戻した。減圧下に溶媒を留去したのち、残留部を食塩で飽和し酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮して、淡褐色の泡状物0.41gを得た。シリカゲル(30ml)をヘキサンで充填し、濃縮物を少量のジクロロメタンでチャージした。酢酸エチル:ヘキサン(4:1)で展開し、シリンガレシノール(化合物III)の溶出後、ついで酢酸エチルのみで展開して、ジメトキシラリシレシノール(化合物II)を溶出した。最後に、酢酸エチル:メタノール(5:1)で展開して、未反応原料のジメトキシセコイソラリシレシノール(化合物IV)を回収した。それぞれの得量と収率は以下のとおりである。
シリンガレシノール(化合物III) 140mg(37%)、ジメトキシラリシレシノール(化合物II) 197mg(51.8%)、ジメトキシセコイソラリシレシノール(化合物IV) 40mg(9.5%)。
WO2006/068254 A1に記載の手法に準じ、ブナ科コナラ属植物由来の(+)及び(−)−リオニレシノールを得た。簡潔には、ブナ科(Fagaceae)コナラ属(Quercus)植物を炭素数1〜4の低級アルコール水溶液で抽出し、Pharmacia社製のセファデックス等の樹脂を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、更にキラルカラムを用いて高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により単離精製した。
Claims (7)
- c)式IVの化合物:
式IIIの化合物:
を含む、式IIIの化合物の製造方法。 - 工程c)が、フェリシアン化カリウムの存在下で行なわれる、請求項1に記載の方法。
- 請求項1又は2に記載の工程c);及び
a)式IIIの化合物の、式IIの化合物:
b)式IIの化合物の、式Ia〜式Id:
を含む、式Ia〜式Idのいずれかの化合物の製造方法。 - c’)式IVの化合物:
を含む、式IIの化合物の製造方法。 - 工程c’)が、フェリシアン化カリウムの存在下で行なわれる、請求項4に記載の方法。
- 請求項4又は5に記載の工程c');及び
b)式IIの化合物の、式Ia〜式Id:
を含む、式Ia〜式Idのいずれかの化合物の製造方法。 - R1及びR2が、共にメチルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
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