ES2240297T3 - Fosfinito-oxazolinas y complejos metalicos. - Google Patents
Fosfinito-oxazolinas y complejos metalicos.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I ó Ia, en donde X1 es fosfino secundario; R3 es hidrógeno, un radical hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, un radical heterohidrocarbono, unido por medio de un átomo de carbono, que tiene de 2 a 20 átomos y por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo O, S y NR, ó ferrocenilo; R es H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cada R4, individualmente ó ambos R4 juntos, son un radical hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; y R01 y R02 son cada uno independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno ó un radical hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono.
Description
Fosfinito-oxazolinas y complejos
metálicos.
La presente invención se refiere a
fosfinitometil-oxazolinas; a un procedimiento para
la preparación de las mismas; a productos intermedios empleados en
la preparación de las mismas; a complejos metálicos con metales
seleccionados de los subgrupos I y VIII de la Tabla Periódica de los
Elementos (metales d-10 y d-8), a
los que se llamarán metales TM8 de ahora en adelante) y
fosfinitometil-oxazolinas como ligandos; a un
procedimiento de síntesis asimétrica por medio de una reacción de
adición entre hidrógeno, borohidruros o silanos y un enlace múltiple
carbono-carbono o
carbono-heteroátomo en compuestos orgánicos
proquirales o por medio de una reacción de adición entre
C-nucleófilos o aminas y compuestos alílicos,
especialmente para hidrogenación asimétrica de enlaces múltiples
carbono-carbono o
carbono-heteroátomo con hidrógeno, en presencia de
cantidades catalíticas de complejos metálicos; y al empleo de los
complejos metálicos como catalizadores para síntesis asimétricas por
medio de una reacción de adición entre hidrógeno, borohidruros o
silanos y un enlace múltiple carbono-carbono o
carbono-heteroátomo en compuestos orgánicos
proquirales o por medio de una reacción de adición entre
C-nucleófilos o aminas y compuestos alílicos
especialmente para hidrogenación asimétrica de enlaces múltiples
carbono-carbono o
carbono-heteroátomo, con hidrógeno.
G. Helmchen y A. Pfaltz en Accounts of Chemical
Research ("Informes sobre Investigación Química"), volumen 33,
número 6, páginas 336 a 345 (2000) describen
fosfinofenil-oxazolinas quirales como ligandos P,N
para catalizadores asimétricos que se emplean entre otros en
la adición enantioselectiva de nucleófilos a enlaces dobles
carbono-carbono. El anillo de oxazolina se
substituye con grupos voluminosos en posición \alpha en el átomo
de nitrógeno para formar un centro asimétrico (átomo de
carbono).
Se ha descubierto sorprendentemente que es
posible preparar de manera sencilla, ligandos P, N que contienen un
grupo fosfinitometilo en posición \alpha respecto al átomo de
nitrógeno para formar un centro asimétrico (átomo de carbono), el
cual grupo fosfinitometilo sirve al mismo tiempo como grupo
quelante. Estas oxazolinas substituidas forman con los metales TM8
complejos quirales que son excelentes catalizadores para la adición
enantioselectiva de hidrógeno, borohidruros o silanos a un enlace
múltiple carbono-carbono o
carbono-heteroátomo en compuestos orgánicos
proquirales o de C-nucleófilos o aminas para dar
compuestos alílicos o para la copulación enantioselectiva de
triflatos de arilo o alquenilo con olefinas (reacción de Heck).
Especialmente en la hidrogenación enantioselectiva de olefinas
proquirales catalizadas con complejos Ir, se observan rendimientos
ópticos particularmente elevados. Además, los grupos fosfinito en
los ligandos exhiben una sorprendente alta estabilidad a la
hidrólisis. Los materiales de partida para la preparación de los
ligandos son sencillos, en algunos casos son moléculas orgánicas
disponibles comercialmente, que pueden combinarse entre sí de muy
distintas maneras, de forma que las propiedades estéricas y
electrónicas de los ligandos con respecto a la actividad catalítica
y selectividad estérica pueden adaptarse a los substratos que han de
reaccionar de manera destacada.
La invención se refiere a compuestos de las
fórmulas I y Ia,
en
donde
X_{1} es fosfino secundario;
R_{3} es hidrógeno, un radical hidrocarburo que
tiene de 1 a 20 átomos de carbono, un radical heterohidrocarburo,
unido por medio de un átomo de carbono, que tiene de 2 a 20 átomos y
por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo O, S y NR, ó
ferrocenilo;
R es H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
cada R_{4}, individualmente o ambos R_{4}
juntos, son un radical hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de
carbono; y
R_{01} y R_{02} son cada uno
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un radical
hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono.
El grupo fosfino X_{1} puede contener dos
radicales hidrocarburo idénticos o dos radicales hidrocarburo o los
dos radicales hidrocarburo pueden formar con el átomo de P un anillo
de 3 a 8 miembros. De preferencia, el grupo fosfino contiene dos
radicales hidrocarburo idénticos. Los radicales hidrocarburo pueden
ser sin substituir o substituidos y pueden contener de 1 a 22, de
preferencia de 1 a 12 átomos de carbono. Entre los compuestos de
fórmula I y Ia se da una especial preferencia a aquellos en los que
el grupo fosfino contiene dos radicales idénticos o diferentes
seleccionados del grupo: alquilo de 1 a 12 átomos de carbono lineal
o ramificado, cicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo
de 5 a 12 átomos de carbono -CH_{2}- sin substituir o substituido
con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o con alcoxilo de 1 a 6
átomos de carbono; fenilo o bencilo; y fenilo o bencilo substituido
con halógeno (por ejemplo F, Cl y Br), alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo,
trifluormetilo), alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxilo
de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo trifluormetoxilo),
(C_{6}H_{5})_{3}
Si, (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono)_{3}Si, amino secundario o mediante -CO_{2}-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono(por ejemplo -CO_{2}-CH_{3}).
Si, (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono)_{3}Si, amino secundario o mediante -CO_{2}-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono(por ejemplo -CO_{2}-CH_{3}).
Los dos radicales del grupo fosfino pueden ser
también, juntos, dimetileno, trimetileno, tetrametileno o
pentametileno sin substituir o substituidos con halógeno, alquilo de
1 a 6 átomos de carbono o mediante alcoxilo de 1 a 6 átomos de
carbono. Los substituyentes están preferiblemente unidos en las dos
posiciones orto, al átomo de P.
Los grupos fosfino pueden ser también, los de las
fórmulas,
ó
en donde o y p son cada uno
independientemente entre sí, un número entero de 2 a 10, y la suma
de o + p es de 4 a 12, de preferencia de 5 a 8, y los anillos fenilo
están sin substituir o están substituidos con alquilo de 1 a 4
átomos de carbono y alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos
son el [3.3.1]- y el [4.2.1]-fobilo, de
fórmulas
Ejemplos de grupos fosfino secundarios en los
cuales los dos radicales hidrocarburo forman con el átomo P un
anillo de 3 a 8 miembros, son especialmente los de fórmula,
los cuales pueden estar
substituidos en una o ambas posiciones orto y opcionalmente en las
posiciones meta al átomo de P, con alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono y/o alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono.
Ejemplos de substituyentes de P como alquilo, los
cuales contienen de preferencia de 1 a 6 átomos de carbono, son el
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo, y
los isómeros de pentilo y hexilo. Ejemplos de substituyentes de P
como cicloalquilo sin substituir o alquilo substituido son
ciclopentilo, ciclohexilo, metil y etil-ciclohexilo
y dimetilciclohexilo. Ejemplos de substituyentes de P como fenilo y
bencilo substituidos con alquilo, alcoxilo, haloalquilo y/o con
haloalcoxilo son metilfenilo, dimetilfenilo, trimetilfenilo,
etilfenilo, metilbencilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo,
trifluormetilfenilo, bis-trifluormetilfenilo,
tris-trifluormetilfenilo, trifluormetoxifenilo y
bis-trifluormetoxifenilo.
Los grupos fosfino X_{1} preferidos, son
aquellos que contienen radicales idénticos o diferentes, de
preferencia idénticos, seleccionados del grupo alquilo de 1 a 6
átomos de carbono; ciclopentilo o ciclohexilo sin substituir o
substituidos con 1 a 3 substituyentes alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; bencilo y
especialmente fenilo, los cuales están sin substituir o substituidos
con 1 a 3 substituyentes alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, F, Cl, fluoralquilo de 1 a 4
átomos de carbono o fluoralcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En los compuestos de fórmula I, X_{1} es de
preferencia el grupo -PR_{1}R_{2} en donde R_{1} y R_{2} son
cada uno independientemente entre sí, un radical hidrocarburo que
tiene de 1 a 20 átomos de carbono, el cual está sin substituir o
substituido con halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de
carbono, haloalcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono,
(C_{6}H_{5})_{3}Si, (alquilo de 1 a 12 átomos de
carbono)_{3}Si ó con -CO_{2}-alquilo de 1
a 6 átomos de carbono; o en donde R_{1} y R_{2} juntos son
dimetileno, trimetileno, tetrametileno o pentametileno sin
substituir o substituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y/o
con alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
R_{1} y R_{2} son de preferencia radicales
iguales o diferentes, especialmente radicales iguales, seleccionados
del grupo formado por alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono;
ciclopentilo o ciclohexilo sin substituir o substituido con uno a
tres substituyentes alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxilo de
1 a 4 átomos de carbono; bencilo sin substituir o substituido con
uno a tres substituyentes alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y especialmente fenilo sin
substituir o substituido con uno a tres substituyentes alquilo de 1
a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono,
-NH_{2}, OH, F, Cl, fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono o
fluoralcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
R_{1} y R_{2} son más especialmente radicales
iguales o diferentes, especialmente radicales iguales, seleccionados
del grupo: fenilo sin substituir o substituido con uno a tres
substituyentes alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4
átomos de carbono o fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Los radicales R_{3} y R_{4} pueden estar sin
substituir o substituidos, por ejemplo, con alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclohexilo, arilo
de 6 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-arilo de 6 a 10
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono-arilo de 6 a 10 átomos de carbono, alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono-aralquilo de 7 a 12
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono-aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono,
-CO-OR_{5}, -CO-NR_{6}R_{7} ó
con -NR_{6}R_{7}, en donde R_{5} es H, un metal alcalino,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclohexilo, fenilo o bencilo, y
R_{6} y R_{7} son cada uno independientemente entre sí,
hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclohexilo, fenilo o
bencilo, ó R_{6} y R_{7} juntos son tetrametileno, pentametileno
ó 3-oxapentileno.
El radical hidrocarburo R_{3} contiene de
preferencia de 1 a 16, más especialmente de 1 a 12 átomos de
carbono. El radical hidrocarburo R_{3} puede ser alquilo de 1 a 18
átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 12 átomos de
carbono y más especialmente, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, de preferencia
cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono y más especialmente
cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono; o arilo de 6 a 16 átomos de
carbono y de preferencia arilo de 8 a 12 átomos de carbono.
Cuando R_{3} es alquilo, es de preferencia
alquilo ramificado de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo
son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo,
octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo,
pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo y eicosilo. El
alquilo preferido es el isopropilo, isobutilo, tercbutilo,
isopentilo, isohexilo y 1,1,2,2-tetrametiletilo.
Cuando R_{3} es cicloalquilo, puede ser por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo o ciclododecilo.
Cuando R_{3} es arilo, puede ser, por ejemplo,
fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrilo, bifenilo o
ferrocenilo.
El radical heterohidrocarburo R_{3} contiene de
preferencia un total de 1 a 16, más especialmente un total de 1 a 12
átomos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo O, S, y NR.
El radical heterohidrocarburo R_{3} puede ser heteroalquilo de 1 a
18 átomos de carbono, de preferencia heteroalquilo de 1 a 12 átomos
de carbono, y más especialmente heteroalquilo de 1 a 8 átomos de
carbono; heterocicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, de
preferencia heterocicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, y más
especialmente heterocicloalquilo de 4 a 5 átomos de carbono; ó
heteroarilo de 4 a 16 átomos de carbono y de preferencia,
heteroarilo de 4 a 11 átomos de carbono.
Cuando R_{3} es ferrocenilo, el ferrocenilo
está sin substituir o substituido con por lo menos un substituyente
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono, trimetilsililo o halógeno, por ejemplo metilo, etilo, n- ó
iso-propilo, butilo, metoxilo, etoxilo, F, Cl ó
Br.
Cuando R_{3} es alquilo, es de preferencia
alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de heteroalquilo son
metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo,
isopropoximetilo, isopropoxietilo, isobutoxietilo, tercbutoxietilo,
metiltioetilo y dimetilaminoetilo.
\newpage
Cuando R_{3} es heterocicloalquilo, puede ser
por ejemplo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, oxaciclohexilo,
dioxanilo, pirrolidinilo ó
N-metilazaciclohexilo.
Cuando R_{3} es heteroarilo, puede ser por
ejemplo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidinilo,
indolilo, quinolinilo o quinoxalinilo.
En un subgrupo preferido, R_{3} es un
hidrocarburo radical seleccionado del grupo: alquilo de 3 a 12
átomos de carbono ramificado, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de
carbono, ferrocenilo y arilo de 6 a 12 átomos de carbono, estando
los radicales cíclicos sin substituir o substituidos con halógeno
(F, Cl, Br), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o con alcoxilo de 1
a 4 átomos de carbono.
R_{4} como radical hidrocarburo contiene de
preferencia de 1 a 16, especialmente de 1 a 12, más especialmente
de 1 a 8, átomos de carbono. El radical hidrocarburo R_{4} puede
ser alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1
a 12 átomos de carbono y más especialmente alquilo de 1 a 8 átomos
de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, de preferencia
cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, y más especialmente
cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono; arilo de 6 a 16 átomos de
carbono y de preferencia arilo de 6 a 12 átomos de carbono, o
aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, y de preferencia, aralquilo
de 7 a 12 átomos de carbono.
Cuando los dos R_{4} son un radical
hidrocarburo, este radical es alquileno, el cual contiene de
preferencia de 3 a 7, más especialmente de 4 a 6, átomos de carbono.
Ejemplos son 1,3-propileno, 1,3- ó
1,4-butileno, 1,3-, 1,4- ó
1,5-pentileno y 1,3-, 1,4-, 1,5-, 2,5-, 2,6- ó
1,6-hexileno.
Las versiones y preferencias dadas para R_{3}
se aplican al R_{4} con respecto al alquilo, cicloalquilo y arilo.
Cuando R_{4} es aralquilo, es preferiblemente bencilo o
naftilmetilo, el cual está sin substituir o substituido con halógeno
(F, Cl, Br), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o con alcoxilo de 1
a 4 átomos de carbono.
En un subgrupo preferido, R_{4} es un radical
hidrocarburo seleccionado del grupo. alquilo de 3 a 12 átomos de
carbono ramificado, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, arilo
de 6 a 12 átomos de carbono y aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono,
estando los radicales cíclicos sin substituir o substituidos con
halógeno (F, Cl, Br), alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trifluormetilo)
o con alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Las versiones y preferencias dadas para R_{4}
se aplican independientemente a R_{01} y R_{02}. Cuando R_{01}
y R_{02} son radicales diferentes o uno de R_{01} y R_{02} es
un átomo de hidrógeno, los compuestos de fórmula I y Ia contienen
otro átomo de carbono quiral. La invención se refiere también a
racematos o diastereoisómeros de estos compuestos. La configuración
relativa de los diastereoisómeros puede tener una influencia
positiva sobre la enantioselectividad en las reacciones de adición
catalizadas de acuerdo con la invención. R_{01} y R_{02} son de
preferencia hidrógeno cada uno. En otro grupo preferido, R_{01} es
hidrógeno y R_{02} es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Un subgrupo preferido de los compuestos de
acuerdo con la invención comprende los compuestos de fórmulas Ib y
Ic,
en
donde
X_{1} es -PR_{1}R_{2},
R_{1} y R_{2} son radicales iguales o
diferentes, especialmente radicales iguales, seleccionados del
grupo: alquilo de 3 a 6 átomos de carbono
\alpha-ramificados; cicloalquilo de 5 a 7 átomos
de carbono sin substituir o substituido con uno a tres
substituyentes alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a
4 átomos de carbono; fenilo sin substituir o substituido con uno a
tres substituyentes alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de
1 a 4 átomos de carbono o fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y
dimetileno, trimetileno, tetrametileno o hexametileno sin substituir
o substituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o con alcoxilo
de 1 a 4 átomos de carbono.
R_{3} es un radical hidrocarburo seleccionado
del grupo: alquilo de 3 a 12 átomos de carbono ramificado,
cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de
carbono y ferrocenilo, estando los radicales cíclicos sin substituir
o substituidos con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o con alcoxilo de 1 a 4
átomos de carbono; y
R_{4} es un radical hidrocarburo seleccionado
del grupo: alquilo de 3 a 12 átomos de carbono ramificado,
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo de 8 a 12 átomos de
carbono y aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, estando los
radicales cíclicos sin substituir o substituidos con halógeno,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o con alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono.
Los compuestos de fórmulas I y Ia pueden
prepararse mediante un procedimiento de un pequeño número de pasos
empleando dos diferentes rutas, siendo reactivos fundamentales los
ésteres del ácido
\alpha-amino-\beta-hidroxicarboxílico.
En una primera variante, los ésteres del ácido iminocarboxílico se
ciclan con ésteres del ácido
\alpha-amino-\beta-hidroxicarboxílico
para formar ésteres del ácido oxazolincarboxílico, a continuación el
grupo éster se convierte en un grupo alcohol terciario y
seguidamente se forma el fosfonito. En una segunda variante, un
ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico se hace
reaccionar con un éster del ácido
\alpha-amino-\beta-hidroxicarboxílico,
el grupo éster se convierte a continuación en un grupo alcohol
terciario, se efectúa la ciclación en oxazolina y a continuación se
forma el fosfonito.
La invención se refiere también a un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I y
Ia,
en donde R_{01}, R_{02},
R_{3}, R_{4}, y X_{1} tienen el significado indicado más
arriba y \sim significa la forma R- ó la forma S-, en el cual
procedimiento, o bien se hace
reaccionar
a1) un compuesto de fórmula II
o una sal del mismo, en donde
R_{3} tiene el significado indicado más arriba y R_{8} es
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con por lo menos una cantidad
equivalente de un compuesto de fórmula
III,
en donde R_{9} es alquilo de 1 a
4 átomos de carbono, para formar un compuesto de fórmula
IV,
a2) el compuesto de fórmula IV se
hace reaccionar por lo menos con 2 equivalentes de un compuesto
organometálico de fórmula V ó
Va,
R_{4} - X_{2}
\hskip0,5cm(V)
\hskip2cmR_{4} - (X_{2})_{2}
\hskip0,5cm(Va),
en donde R_{4} tiene el
significado indicado más arriba, X_{2} es un metal alcalino ó
-Me_{1}X_{3}, Me_{1} es Mg ó Zn, y X_{3} es Cl, Br, ó I,
para formar un compuesto de fórmula
VI,
y
a3) el grupo hidroxilo en el compuesto de fórmula
VI se metaliza y se hace reaccionar con una halofosfina de fórmula
VII, a continuación,
(VII),X_{1} -
Y_{1}
en donde X_{1} tiene el
significado indicado más arriba, e Y_{1} es Cl, Br, ó I, para
formar un compuesto de fórmula I ó Ia;
ó
b1) un ácido carboxílico de fórmula VIII,
(VIII),R_{3} -
COOH
o un derivado de dicho ácido
carboxílico, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III para
formar una amida de ácido carboxílico de fórmula
IX,
b2) el compuesto de fórmula IX se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula V ó Va para formar un
compuesto de fórmula
X,
b3) el compuesto de fórmula X se
cicla para formar un compuesto de fórmula VI;
y
b4) el grupo hidroxilo en el compuesto de fórmula
VI se metaliza y a continuación se hace reaccionar con una
halofosfina de fórmula VII para formar un compuesto de fórmula I ó
Ia.
La invención se refiere también a compuestos de
fórmula VI en donde R_{01} y R_{02} son cada uno
independientemente entre sí un átomo de hidrógeno o un radical
hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y R_{3} y
R_{4} tienen los significados indicados más arriba.
Paso a1) del
procedimiento
La preparación de los ésteres del ácido
iminocarboxílico de fórmula II es en general conocida y está
descrita por ejemplo por L. Weintraub et al. en J. Org.
Chem., volumen 33, nº 4, páginas 1679 a 1681 (1968). Los ésteres del
ácido iminocarboxílico de fórmula II se emplean ventajosamente en
la formación de las sales, por ejemplo, los tetrafluorboratos. En la
fórmula II, R_{8} puede ser por ejemplo, metilo, etilo, n- ó
iso-propilo o butilo. La reacción puede efectuarse a
temperaturas desde 20 a 150ºC. Es ventajoso emplear disolventes
tales como por ejemplo, hidrocarburos halogenados (cloruro de
metileno, triclorometano o tetracloroetano). En general, se emplean
cantidades equivalentes de los reactantes. Esteres del ácido
serincarboxílico de fórmula III son ya conocidos. R_{9} puede ser
por ejemplo, metilo, etilo, n- ó iso-propilo o
butilo.
Paso a2) del
procedimiento
La reacción de los ésteres de ácido carboxílico
con un metal o hidrocarburos haluro de metal, es conocido per
se. Cuando X_{2} es un metal alcalino, puede ser Na, K ó
específicamente Li. En el grupo Me_{1}X_{3}, Me_{1} puede ser,
por ejemplo, Mg ó Zn. La reacción se efectúa ventajosamente
añadiendo el compuesto de fórmula V a bajas temperaturas, por
ejemplo, de -30 a -80ºC, a una solución del compuesto de fórmula IV
y a continuación calentando la mezcla, por ejemplo a temperatura
ambiente. La reacción puede completarse a continuación a dicha
temperatura o a temperaturas más altas (hasta la temperatura de
ebullición del disolvente empleado). Los disolventes adecuados son
especialmente éteres, tales como el dietil éter, dibutil éter,
tetrahidrofurano y dioxano.
Paso a3) del
procedimiento
La metalación del compuesto de fórmula VI para
formar alcoholatos metálicos puede efectuarse con alquilos de metal
alcalino y especialmente alquilo de litio, por ejemplo metil, etil,
propil o butil litio, o con reactivos Grignard tales como haluros de
metilo, etilo, propilo, butilo o bencilmagnesio. Es ventajoso
emplear cantidades equivalentes o ligeros excesos de alquilo de
metal alcalino o reactivos Grignard. La adición se efectúa
ventajosamente a temperaturas relativamente bajas, por ejemplo de
-20 a -80ºC. La presencia de aminas terciarias, por ejemplo
trimetil, trietil o tributil amina o tetrametiletilendiamina puede
ser ventajosa. A continuación, puede completarse la reacción a
temperatura ambiente, se añade la halofosfina de fórmula VII, y la
reacción finaliza a aquella temperatura. La reacción se efectúa de
preferencia en presencia de disolventes inertes, por ejemplo éteres
o hidrocarburos (pentano, hexano, ciclohexano, metilciclohexano,
benceno, tolueno o xileno).
Paso b1) del
procedimiento
Los derivados adecuados de los ácidos
carboxílicos son los ésteres, amidas y especialmente, haluros. La
reacción se efectúa ventajosamente en presencia de disolventes, por
ejemplo hidrocarburos hidrogenados. Cuando se emplean los ácidos
carboxílicos de fórmula VII, es ventajoso añadir cantidades
equimolares de aminas terciarias, por ejemplo, de
diisopropiletilamina. La presencia de por lo menos cantidades
equimolares de carbodiimidas es también ventajosa. Con el fin de
suprimir la racemización, los ácidos carboxílicos pueden convertirse
en ésteres activados en presencia de sales metálicas, por ejemplo,
sales de cobre, con alcoholes seleccionados, por ejemplo,
hidroxibenzotriazol. La reacción puede efectuarse a temperaturas de
-30 a 50ºC.
Paso b2) del
procedimiento
Esta reacción puede efectuarse análogamente al
paso a2) del procedimiento.
Paso b3) del
procedimiento
La reacción se efectúa ventajosamente en
presencia de un disolvente, por ejemplo, hidrocarburos halogenados,
y a temperaturas de preferencia de 50 a 150ºC. Una amina terciaria,
por ejemplo trietilamina, y un haluro de ácido sulfónico tal como el
cloruro de p-toluensulfonilo, se añade a una
solución del compuesto de fórmula X y la mezcla se calienta a
temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se deja reaccionar
durante un período de tiempo, se añade agua, y a continuación se
deja que reaccione la mezcla de reacción hasta finalizar la
misma.
Paso b4) del
procedimiento
Esta reacción puede efectuarse análogamente al
paso a3) del procedimiento.
Los compuestos de fórmula Ia y Ib se obtienen con
buenos rendimientos totales. Mediante la selección de los compuestos
de partida es posible sintetizar los compuestos de acuerdo con la
invención de una manera modular, de forma que con los simples
compuestos de partida pueden efectuarse un gran número de
substituciones respecto a R_{3} y R_{4}.
Los compuestos de fórmula Ia y Ib de acuerdo con
la invención son ligandos para complejos metálicos seleccionados del
grupo de los metales TM8, especialmente del grupo Ru, Rh e Ir, los
cuales son excelentes catalizadores o precursores de catalizadores
para síntesis asimétricas, por ejemplo, la hidrogenación asimétrica
de compuestos orgánicos no saturados, proquirales. Cuando se emplean
los compuestos orgánicos no saturados proquirales, es posible
inducir un muy gran exceso de isómeros ópticos en la síntesis de
compuestos orgánicos y lograr una alta conversión química en cortos
tiempos de reacción. Las enantioselectividades y actividades
catalíticas que se logran son excelentes.
La invención se refiere también a complejos
metálicos de metales seleccionados del grupo de metales TM8 con
compuestos de fórmula I y Ia, como ligandos.
Ejemplos de metales que entran en consideración
son el Cu, Ag, Au, Ni, Co, Rh, Pd, Ir y Pt. Los metales preferidos
son el rodio y el iridio y también el rutenio, platino y
paladio.
Los metales especialmente preferidos son el
rutenio, rodio e iridio.
Los complejos metálicos pueden contener además,
de acuerdo con el estado de oxidación y el número de coordinación
del átomo de metal, ligandos y/o otros aniones. Pueden ser también
complejos de metal catiónico. Estos complejos metálicos análogos y
su preparación están frecuentemente descritos en la literatura.
Los complejos metálicos pueden corresponder por
ejemplo a las fórmulas generales XI y XII,
A_{1}MeL_{n}
\hskip0,5cm(XI),
\hskip1cm(A_{1}MeL_{n})^{(z+)}(E^{-})_{z}
\hskip0,5cm(XII),
en donde A_{1} es un compuesto de
fórmula I ó
Ia,
L significa ligandos aniónicos o no iónicos,
monodentados, iguales o diferentes, o dos L significan ligandos
aniónicos o no iónicos, bidentados iguales o diferentes;
n es 2, 3 ó 4 cuando L es un ligando monodentado
ó n es 1 ó 2 cuando L es un ligando bidentado;
z es 1, 2 ó 3;
Me es un metal seleccionado del grupo Rh, Ir y
Ru; teniendo el metal un estadio de oxidación 0, 1, 2, 3 ó 4;
E^{-} es el anión de una oxiácido o un ácido
complejo; y
los ligandos aniónicos equilibran la carga de los
estadios de oxidación 1, 2, 3 ó 4 del metal.
Las preferencias y versiones descritas más
arriba, se aplican a los compuestos de fórmulas I y Ia.
Los ligandos no iónicos monodentados pueden
seleccionarse, por ejemplo, del grupo de olefinas (por ejemplo,
etileno, propileno), alilos (alilo, 2-metalalilo)
disolventes de solvatación (nitrilos, éteres lineales o cíclicos,
amidas opcionalmente N-alquiladas y lactamas,
aminas, fosfinas, alcoholes, ésteres de ácidos carboxílicos, esteres
de ácidos sulfónicos), monóxido de nitrógeno y monóxido de
carbono.
Los ligandos aniónicos monodentados pueden
seleccionarse por ejemplo a partir del grupo haluro: (F, Cl, Br, I),
pseudohaluro (cianuro, cianato, isocianato) y aniones de ácidos
carboxílicos, ácidos sulfónicos y ácidos fosfónicos (carbonato,
formiato, acetato, propionato, metilsulfonato,
trifluormetilsulfonato, fenilsulfonato, tosilato).
Pueden seleccionarse ligandos no iónicos
bidentados, por ejemplo, a partir del grupo de diolefinas lineales o
cíclicas (por ejemplo hexadieno, ciclooctadieno, norbornadieno),
dinitrilos (dinitrilo malónico), diamidas de ácido carboxílico
opcionalmente N-alquiladas, diaminas, difosfinas,
dioles, acetonil acetonatos, diésteres de ácido dicarboxílico y
diésteres de ácido disulfónico.
Pueden seleccionarse ligandos aniónicos
bidentados, por ejemplo, a partir del grupo de aniones de ácidos
dicarboxílicos, ácidos disulfónicos y ácidos difosfónicos (por
ejemplo de ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido metilendisulfónico y ácido metilendifosfónico).
Complejos metálicos preferidos son también
aquellos en los que E es -Cl^{-}, -Br^{-}, -I^{-},
ClO_{4}^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-}, CH_{3}SO_{3}^{-},
HSO_{4}^{-},(CF_{3}SO_{2})_{2}N^{-},
(CF_{3}SO_{2})_{3}C^{-}, boratos de tetraarilo, por
ejemplo B(fenil)_{4}^{-},
B[bis(3,5-trifluormetil)fenil]_{4}^{-},
B[bis(3,5-dimetil)fenil]_{4}^{-},
B(C_{6}F_{5})_{4}^{-} y
B(4-metilfenil)_{4}^{-},
BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-}, SbCl_{6}^{-}, AsF_{6}^{-} ó
SbF_{6}^{-}.
Los complejos metálicos especialmente preferidos,
que son particularmente adecuados para la hidrogenación,
corresponden a las fórmulas XIII y XIV.
[A_{1}Me_{2}YZ]
\hskip0,5cm(XIII),
\hskip2cm[A_{1}Me_{2}Y]^{+}E_{1}{}^{-}
\hskip0,5cm(XIV),
en
donde
A es un compuesto de fórmula I ó Ia;
Me_{2} es rodio o iridio;
Y representa dos olefinas o un dieno;
Z es Cl, Br ó I; y
E_{1}^{-} es el anión de un oxiácido o de un
ácido complejo.
Las versiones y preferencias descritas más arriba
se aplican a los compuestos de fórmulas I y Ia.
Y como olefina, puede significar una olefina de 2
a 12 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 6 átomos de carbono, y
más especialmente de 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos son el
propeno, but-1-eno y especialmente
etileno. El dieno puede contener de 5 a 12, de preferencia de 5 a 8,
átomos de carbono y puede ser un dieno de cadena abierta, cíclica o
policíclica. Los dos grupos de olefina del dieno están unidos de
preferencia por uno o dos grupos CH_{2}. Ejemplos son
1,3-pentadieno, ciclopentadieno,
1,5-hexadieno, 1,4-ciclohexadieno,
1,4- ó 1,5-heptadieno, 1,4- ó
1,5-cicloheptadieno, 1,4- ó
1,5-octadieno, 1,4- ó
1,5-ciclooctadieno y norbornadieno. Y significa de
preferencia, dos etilenos ó 1,5-hexadieno,
1,5-ciclooctadieno o norbornadieno.
En la fórmula XIII, Z es de preferencia Cl ó Br.
Ejemplos de E_{1} son BF_{4}^{-}, ClO_{4}^{-},
CF_{3}SO_{3}^{-}, CH_{3}SO_{3}^{-}, HSO_{4}^{-},
B(fenil)_{4}^{-},
B[bis(3,5-trifluormetil)fenil]_{4}^{-},
PF_{6}^{-}, SbCl_{6}^{-}, AsF_{6}^{-} ó
SbF_{6}^{-}.
Los complejos metálicos de acuerdo con la
invención se preparan de acuerdo con métodos ya conocidos en la
literatura (ver también las patentes
US-A-5 371 256,
US-A-5 446 844,
US-A-5 583 241, y E. Jacobsen, A.
Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis I a
III ("Tratado Completo de Catálisis Asimétricas I a III"),
editorial Springer, Berlín, 1999, y literatura afin).
Los complejos metálicos de acuerdo con la
invención son catalizadores homogéneos, o precursores de
catalizadores capaces de ser activados en las condiciones de la
reacción, los cuales pueden emplearse para reacciones de adición
asimétrica con compuestos orgánicos no saturados, proquirales.
Los complejos metálicos pueden emplearse por
ejemplo, para la hidrogenación asimétrica (adición de hidrógeno) de
compuestos proquirales que tienen enlaces múltiples
carbono-carbono o
carbono-heteroátomo, especialmente enlaces dobles.
Dichas hidrogenaciones con complejos metálicos homogéneos solubles,
están descritos por ejemplo, en Pure and Appl. Chem., vol. 68, nº 1,
pp 131-138 (1996). Compuestos no saturados
preferidos para ser hidrogenados son los que contienen los grupos
C=C, C=N y/o C=O. Para la hidrogenación, se prefiere el empleo de
complejos metálicos de rodio e iridio, de acuerdo con la
invención.
Los complejos metálicos de acuerdo con la
invención pueden también emplearse como catalizadores en la
hidroboración asimétrica (adición de borohidruros) de compuestos
orgánicos proquirales que tienen dobles enlaces
carbono-carbono. Estas hidroboraciones están
descritas por ejemplo por Tamio Hayashi en E. Jacobsen, A. Pfaltz,
H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis ("Catálisis
asimétrica completa") I a III, Springer Verlag, Berlín 1999,
páginas 351 a 364. Borohidruros adecuados son por ejemplo, los
catecolboranos. Los compuestos de boro quirales pueden emplearse en
síntesis y/o hacerse reaccionar de manera conocida per se
para formar otros compuestos orgánicos quirales que son valiosos
bloques constructivos para la preparación de productos intermedios
quirales o ingredientes activos. Un ejemplo de dicha reacción es la
preparación del
3-hidroxi-tetrahidrofurano (de
acuerdo con la patente DE 198 07 330).
Los complejos metálicos de acuerdo con la
invención pueden emplearse también como catalizadores en la
hidrosililación asimétrica (adición de silanos) de compuestos
orgánicos proquirales que tienen dobles enlaces
carbono-carbono o
carbono-heteroátomo. Estas hidrosilaciones están
descritas por ejemplo, por G. Pioda y A. Togni en Tetrahedron:
Asymmetry, 1998, 9, 3093 ó por S. Uemura et al en Chem.
Commun. 1996, 847. Silanos adecuados son por ejemplo, triclorosilano
o difenilsilano. Para la hidrosililación de por ejemplo, grupos C=O
y C=N, es preferible emplear complejos metálicos de rodio e iridio.
Para la hidrosililación de por ejemplo, grupos C=C, es preferible
emplear complejos metálicos de paladio. Los compuestos de sililo
quirales pueden emplearse en síntesis y/o haciéndolos reaccionar de
manera per se ya conocida, para formar otros compuestos
orgánicos quirales que constituyen valiosos bloques constructivos
para la preparación de productos intermedios quirales o ingredientes
activos. Ejemplos de dichas reacciones son las hidrólisis para dar
alcoholes.
Los complejos metálicos de acuerdo con la
invención pueden emplearse también como catalizadores para
reacciones de substitución alílica asimétrica (adición de
C-nucleófilos para compuestos alílicos). Estas
alilaciones están descritas por ejemplo, por A. Pfaltz y M. Lautens
en E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive
Asymmetric Catalysis, ("Tratado completo de catálisis
asimétrica") I a III, editorial Springer, Berlin 1999, páginas
833 a 884. Precursores adecuados para compuestos alílicos son, por
ejemplo, el
1,3-difenil-3-acetoxi-1-propeno
y
3-acetoxi-1-ciclohexeno.
Para esta reacción es preferible emplear complejos metálicos de
paladio. Los compuestos alílicos quirales pueden emplearse en
síntesis para la preparación de productos intermedios quirales o
ingredientes activos.
Los complejos metálicos de acuerdo con la
invención pueden emplearse también como catalizadores en aminación
asimétrica (adición de aminas para dar compuestos alílicos) o en
reacciones asimétricas Heck. Estas aminaciones están descritas por
ejemplo, por A. Pfaltz y M. Lautens en E. Jacobsen, A. Pfaltz, H.
Yamamoto (Eds.), Comprehensive Asymmetric Catalysis ("Tratado
completo de catálisis asimétrica") I a III, editorial Springer,
Berlin 1999, páginas 833 a 884 y reacciones Heck por O. Loiseleur
et al. en Journal of Organometallic Chemistry ("Revista de
Química Organometálica"), 576 (1999), páginas 16 a 22. Aminas
adecuadas, además del amoníaco, son las aminas primarias y
secundarias. Para la aminación de compuestos alílicos, es preferible
emplear complejos metálicos de paladio. Las aminas quirales pueden
emplearse en síntesis para la preparación de productos intermedios
quirales o ingredientes activos.
La invención se refiere también al empleo de los
complejos metálicos de acuerdo con la invención como catalizadores
homogéneos en la preparación de compuestos orgánicos quirales
mediante adición asimétrica de hidrógeno, borohidruros o silanos
para dar un enlace múltiple carbono-carbono o
carbono-heteroátomo en compuestos orgánicos
proquirales o la adición asimétrica de C-nucleófilos
o aminas para dar compuestos alílicos.
La invención se refiere además, a un
procedimiento para la preparación de compuestos orgánicos quirales
mediante la adición asimétrica de hidrógeno, borohidruros o silanos
para dar un enlace múltiple carbono-carbono o
carbono-heteroátomo en compuestos orgánicos
proquirales o adición asimétrica de C-nucleófilos o
aminas para dar compuestos alílicos en presencia de un catalizador,
en donde la adición se efectúa en presencia de cantidades
catalíticas de por lo menos un complejo metálico de acuerdo con la
invención.
Los compuestos no saturados proquirales
preferidos para ser hidrogenados pueden contener uno o más grupos,
iguales o diferentes C=C, C=N y/o C=O en cadena abierta o compuestos
orgánicos cíclicos, siendo parte los grupos C=C, C=N, y/o C=O de un
sistema anular o siendo grupos exocíclicos. Los compuestos no
saturados proquirales pueden ser alquenos, cicloalquenos y
heterocicloalquenos y también cetonas de cadena abierta o cetonas
cíclicas, cetiminas y cetohidrazonas. Pueden corresponder, por
ejemplo, a la fórmula X,
(XVIII),R_{07}R_{08}C=D
en donde R_{07} y R_{08} se
seleccionan de forma que el compuesto es proquiral y cada uno de
ellos son, independientemente entre sí, un radical hidrocarburo de
cadena abierta o cíclico o un radical heterohidrocarburo que tiene
heteroátomos seleccionados del grupo O, S y N, que contiene de 1 a
30, de preferencia de 1 a 20 átomos de
carbono;
D es O ó un radical de fórmula C=R_{09}R_{10}
ó NR_{11};
R_{09} y R_{10}, independientemente entre sí,
tienen cada uno los mismos significados que R_{07} y R_{08},
R_{11} es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos
de carbono, alcoxilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3
a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono -
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 11
átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono -
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 14 átomos de
carbono, heteroarilo de 5 a 13 átomos de carbono, aralquilo de 7 a
16 átomos de carbono ó heteroaralquilo de 6 a 14 átomos de
carbono.
R_{07}, y R_{08} juntamente con el átomo de
carbono al cual están unidos, forman un anillo de hidrocarburo o un
anillo heterohidrocarburo que tiene de 3 a 12 miembros en el
anillo;
R_{07}, y R_{08} cada uno, juntamente con el
grupo C=C al cual están unidos, forman un anillo hidrocarburo o un
anillo heterohidrocarburo que tiene de 3 a 12 miembros en el
anillo;
R_{07}, y R_{11} cada uno, juntamente con el
grupo C=N al cual están unidos forman un anillo hidrocarburo o un
anillo heterohidrocarburo que tiene de 3 a 12 miembros en el
anillo;
estando los heteroátomos de los anillos
heterocíclicos, seleccionados del grupo O, S y N;
y R_{07}, R_{08}, R_{09}, R_{10} y
R_{11} están sin substituir o substituidos con alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclohexilo,
arilo de 6 a 10 átomos de carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono - arilo de 6 a 10 átomos
de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono - arilo de 6 a 10
átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono - aralquilo de
7 a 12 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono -
aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, -OH, =O,
-CO-OR_{12}, -CO-NR_{13}R_{14}
ó con -NR_{13}R_{14} en donde R_{12} es H, un metal alcalino,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclohexilo, fenilo o bencilo, y
R_{13} y R_{14} son cada uno, independientemente entre sí,
hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclohexilo, fenilo o
bencilo, ó R_{13} y R_{14} juntos son tetrametileno,
pentametileno ó 3-oxapentileno.
Más arriba se han dado ejemplos y preferencias
para dichos substituyentes.
R_{07}, y R_{08} pueden ser por ejemplo,
alquilo de 1 a 20 átomos de carbono y de preferencia alquilo de 1 a
12 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 20 átomos de carbono y de
preferencia heteroalquilo de 1 a 12 átomos de carbono estando los
heteroátomos seleccionados del grupo O, S y N, cicloalquilo de 3 a
12 átomos de carbono y de preferencia cicloalquilo de 4 a 8 átomos
de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 11 átomos de carbono unido a C
y de preferencia heterocicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono
estando los heteroátomos seleccionados del grupo O, S y N,
cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono - alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono y de preferencia cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono
- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterocicloalquilo de 3 a 11
átomos de carbono - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y de
preferencia heterocicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono - alquilo
de 1 a 6 átomos de carbono, estando los heteroátomos seleccionados
del grupo O, S y N, arilo de 6 a 14 átomos de carbono y de
preferencia arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 13
átomos de carbono y de preferencia heteroarilo de 5 a 9 átomos de
carbono, estando los heteroátomos seleccionados del grupo O, S y N,
aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono y de preferencia aralquilo de
7 a 11 átomos de carbono, heteroaralquilo de 6 a 12 átomos de
carbono y de preferencia heteroaralquilo de 6 a 10 átomos de carbono
estando los heteroátomos seleccionados del grupo O, S y N.
Cuando R_{07} y R_{08}, R_{07} y R_{09},
ó R_{07} y R_{11}, en cada caso juntamente con el grupo al cual
están unidos, forman un anillo de hidrocarburo o un anillo de
heterohidrocarburo, este anillo contiene de preferencia de 4 a 8
miembros. El anillo de heterohidrocarburo puede contener por
ejemplo, de 1 a 3, de preferencia uno o dos, heteroátomos.
R_{11} es de preferencia hidrógeno, alquilo de
1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo de 4 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 8
átomos de carbono - alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
heterocicloalquilo de 4 a 10 átomos de carbono, heterocicloalquilo
de 4 a 10 átomos de carbono - alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo de 5 a 9 átomos de
carbono, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono ó heteroaralquilo de
5 a 13 átomos de carbono.
Algunos ejemplos de compuestos orgánicos no
saturados son la acetofenona, 4-metoxiacetofenona,
4-trifluormetilacetofenona,
4-nitroacetofenona,
2-cloroacetofenona, correspondientes a las
acetofenonabencilimidas sin substituir o
N-substituidas, benzociclohexanona o
benzociclopentanona sin substituir o substituidas, y las
correspondientes iminas, iminas del grupo de tetrahidroquinolina,
tetrahidropiridina y dihidropirrolo sin substituir o substituidas, y
ácidos carboxílicos no saturados, ésteres, amidas y sales, por
ejemplo ácidos acrílicos \alpha- y opcionalmente
\beta-substituidos, ó ácidos crotónicos. Los
ácidos carboxílicos preferidos son los de fórmula
R_{12}-CH=C(R_{13})-C(O)OH
y sus sales, ésteres y amidas, en
donde R_{12} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo
de 3 a 8 átomos de carbono sin substituir o substituido con 1 a 4
substituyentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6
átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono - alcoxilo
de 1 a 4 átomos de carbono, ó arilo de 8 a 10 átomos de carbono, de
preferencia fenilo, sin substituir o substituido con 1 a 4
substituyentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6
átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono - alcoxilo
de 1 a 4 átomos de carbono; y R_{13} es alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono lineal o ramificado (por ejemplo isopropilo) o,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o amino protegido (por ejemplo
acetilamino), sin sustituir o substituido, como se ha definido más
arriba.
El procedimiento de acuerdo con la invención
puede efectuarse a bajas o elevadas temperaturas, por ejemplo de
-20 a 150ºC, de preferencia de -10 a 100ºC, más especialmente de 10
a 80ºC. Los rendimientos ópticos son generalmente mejores a
temperatura baja que a temperaturas más altas.
El procedimiento de acuerdo con la invención
puede efectuarse a presión normal o con un exceso de presión. La
presión puede ser por ejemplo, de 10^{5} a 2x10^{7} Pa (Pascal).
La hidrogenación puede efectuarse a presión normal o con un exceso
de presión. Las mejores selectividades se observan a menudo a
presión normal.
Los catalizadores se emplean de preferencia en
cantidades desde 0,0001 a 10 moles%, especialmente desde 0,001 a 10
moles%, más especialmente desde 0,01 a 5 moles%, basados sobre el
compuesto que va a hidrogenarse.
La preparación de los ligandos y catalizadores y
también la reacción de adición, pueden efectuarse sin disolvente o
en presencia de un disolvente inerte, siendo posible emplear un
disolvente o una mezcla de disolventes. Ejemplos de disolventes
adecuados son los hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos y
aromáticos (pentano, hexano, éter de petróleo, ciclohexano,
metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno), hidrocarburos
alifáticos halogenados (cloruro de metileno, cloroformo, di y
tetracloroetano), nitrilos (acetonitrilo, propionitrilo,
benzonitrilo), éteres (dietil éter, dibutil éter,
terc-butil metil éter, etilenglicol dimetil éter,
etilenglicol dietil éter, dietilenglicol dimetil éter,
tetrahidrofurano, dioxano, dietilenglicol monometil o monoetil
éter), cetonas (acetona, metil isobutil cetona), ésteres de ácido
carboxílico y lactonas (acetato de etilo o metilo, valerolactona),
lactamas N-substituidas
(N-metilpirrolidona), amidas de ácido carboxílico
(dimetilamida, dimetilformamida), ureas acíclicas
(dimetilimidazolina) y sulfóxidos y sulfonas (sulfóxido de dimetilo,
dimetil sulfona, sulfóxido de tetrametileno, sulfona de
tetrametileno) y alcoholes (metanol, etanol, propanol, butanol,
etilenglicol monometiléter, etilenglicol monoetil éter,
dietilenglicol monometil éter) y agua. Los disolventes pueden
emplearse solos o en mezcla de por lo menos dos disolventes.
La reacción puede efectuarse en presencia de
co-catalizadores, por ejemplo haluros de amonio
cuaternario (yoduro de tetrabutilamonio), y/o en presencia de ácidos
protónicos, por ejemplo, ácidos minerales (ver por ejemplo, las
patentes US-A-5 371 256,
US-A-5 446 844 y
US-A-5 583 241 y
EP-A-0 691 949). Los
co-catalizadores son especialmente adecuados para
hidrogenaciones.
Los complejos metálicos empleados como
catalizadores pueden añadirse en forma de compuestos aislados
preparados separadamente, o alternativamente pueden formarse in
situ antes de la reacción y a continuación pueden mezclarse con
el substrato que va a ser hidrogenado. Puede ser ventajoso, cuando
en la reacción se emplean complejos metálicos aislados añadir
adicionalmente ligandos, o en caso de preparación in situ,
emplear los ligandos en un exceso. El exceso puede ser por ejemplo
de 1 a 10 moles, de preferencia de 1 a 5 moles, basado sobre el
compuesto metálico empleado para la preparación.
El procedimiento de acuerdo con la invención se
efectúa generalmente introduciendo en primer lugar el catalizador en
el recipiente de reacción y añadiendo a continuación el substrato,
opcionalmente los productos auxiliares de la reacción, y el
compuesto de reacción de adición, y subsiguientemente poniendo en
marcha la reacción. Los compuestos que hay que añadir y que están en
forma gaseosa, por ejemplo hidrógeno o amoniaco, se introducen de
preferencia bajo presión. El procedimiento puede efectuarse contínua
o intermitentemente en varios tipos de reactores.
Los compuestos orgánicos quirales que pueden
prepararse de acuerdo con la invención son ingredientes activos o
productos intermedios en la preparación de tales ingredientes,
especialmente en el campo de la elaboración de productos
farmacéuticos y agroquímicos. Por ejemplo, los derivados del
o,o-dialquil arilcetamina, especialmente los que
contienen grupos alquilo y/o alcoxialquilo, son efectivos como
funguicidas, especialmente como herbicidas. Los derivados pueden ser
sales de amina, amidas de ácido, por ejemplo del ácido cloroacético,
aminas terciarias y sales de amonio (ver p. ej., la patente
EP-A-0 077 755 y
EP-A-0 115 470).
Los ejemplos siguientes ilustran la invención. La
separación cromatográfica y la purificación se efectúa empleando el
C-Gel C-560 (Uetikon AG, Suiza).
Ejemplo
A1
2,53 g (16,3 mmoles) de hidrocloruro del éster
metílico de D-serina, se suspenden en 50 ml de
diclorometano, y a 0ºC se añaden al mismo en sucesión, 2,23 g (16,3
mmoles) de diisopropiletilamina y 3,81 g (16,3 mmoles) de ácido
3,5-di-terc-butilbenzoico.
Después de la adición de 3,7 g (19,6 mmoles) de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
(EDC), se forma una solución homogénea de color amarillo que se
agita a temperatura ambiente (RT) durante 3 horas. A continuación se
efectúa una extracción con agua y solución de NH_{4}Cl (cada una 3
x 25 ml), la fase orgánica se seca con MgSO_{4} y después de una
cromatografía de columna (15 x 4 cm, hexano/acetato de etilo 3:2) se
obtienen 5,4 g (99% del valor teórico) de un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 1,35 (s, 18H, CH_{3}-C); 3,84 (s, 3H,
CH_{3}-O); 4,08 (dd, J=6,06/3,79, 2H,
CH_{2}-O); 4,88 (dt, J= 6,82/3,79, 1H,
CH-N); 7,05 (d, J=6,82, 1H, NH); 7,60 (t, J=1,76,
1H, Ar-H); 7,63 (d, J=1,76, 1H,
Ar-H).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): 31,7 (6C, CH_{3}); 35,3 (2C, Cq-C);
53,2 (1C, CH_{3}-O); 55,7 (1C,
CH_{2}-N); 64,2 (1C, CH_{2}O); 121,6 (2C,
Ar-H); 126,6 (1C, Ar-H); 133,5 (1C,
Ar-C=O); 151,8 (2C, Ar-CCH_{3}),
\alpha_{D} (25ºC, CHCl_{3}, c=1,0) = -30,5.
1,62 g (4,8 mmoles) del compuesto A1a se
disuelven en 20 ml de dietil éter y se enfrían a -78ºC, y se añaden
al mismo lentamente, 10 ml (20 mmoles) de solución 2M de cloruro de
isobutilmagnesio en dietil éter. Se agita a RT durante 12 horas, se
añade solución de NH_{4}Cl a 0ºC, se extrae la fase acuosa con
dietil éter (3 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se secan
con MgSO_{4}. La cromatografía de columna (15 x 3 cm,
hexano/acetato de etilo 2:1) proporciona 664 mg (33%) de un sólido
de color blanco.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 0,93 (d, J=6,6, 3H, CH_{3}); 0,99 (d, J=6,5, 3H,
CH_{3}); 1,01 (d, J=6,6, 3H, CH_{3}); 1,06 (d, J= 6,4, 3H,
CH_{3}); 1,35 (s, 18H, CH_{3}); 1,59 (d, J=5,8, 2H, CH_{2});
1,60 (s, 1H, OH); 1,65 (d, J=6,0, 2H, CH_{2}); 1,75 (quint, J=
6,5, 1H, CH); 1,87 (quint, J=6,3, 1H, CH); 2,73 (sbr, 1H, OH);
3,98-4,16 (m, 3H, Ox-H): 7,07 (d,
J=7,6, 1H, NH); 7,59 (t, J=1,8, 1H, Ar-H); 7,64 (d,
J=1,8, 2H, Ar-H).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 23,9 (1C, CH_{3}); 24,1 (1C, CH_{3}); 24,3 (1C,
CH_{3}); 24,4 (1C, CH_{3}); 24,8 (1C, CH); 25,1 (1C, CH); 31,3
(6C, CH_{3}); 34,9 (2C, Cq); 44,6 (1C, CH_{2}); 45,6 (1C,
CH_{2}); 55,7 (1C, CH-N); 63,4 (1C,
CH_{2}-O); 78,3 (1C, Cq-O); 121,1
(2C, Ar-H); 125,8 (1C, Ar-H); 134,1
(1C, Ar-C=C); 151,1 (2C,
Ar-C-C); 168,7 (1C, C=N); 211,2 (1C,
C=0).
664 mg (1,58 mmoles) del compuesto A1b 16 se
disuelven en 10 ml de diclorometano, y se calientan a reflujo
durante 4 horas con 2 ml de trietilamina y 386 mg (2,0 mmol) de
cloruro de p-toluensufonilo. Después de añadir 2 ml
de agua, se calienta de nuevo a reflujo la mezcla de reacción
durante 2 horas, se extrae con solución de NH_{4}Cl (3 x 5 ml) y
se seca con MgSO_{4}. La cromatografía de columna (15 x 2 cm,
hexano/acetato de etilo 7:1) proporciona 358 mg (56% del valor
teórico) de un sólido amorfo incoloro.
Ejemplo
A2
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A1a empleando el hidrocloruro del éster metílico de
L-serina y obteniéndose el ácido
1,1'-bifenil-4-carboxílico,
1,6 g (36% del valor teórico) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 0,91 (d, J=6,5, 3H, CH_{3}); 0,98 (d, J=6,5, 3H,
CH_{3}); 1,00 (d, J=7,5, 3H, CH_{3}); 1,06 (d, J=6,5, 3H,
CH_{3}); 1,58 (d, J=6,5, 2H, CH_{2}); 1,66 (d, J=6,0, 2H,
CH_{2}); 1,68-1,77 (m, 1H, CH);
1,80-1,91 (m, 1H, CH); 4,07-4,17 (m,
3H, CH_{2}O, CHN); 7,14 (d, J=9; 1H, NH);
7,38-7,49 (m, 3H, ArH); 7,59-7,68
(m, 4H, ArH); 7,88-7,91 (m, 2H, ArH),
^{13}C-RMN (75 MHz, CDC1_{3}): 24,0, 24,3, 24,8,
25,1 (6C, CH_{3}, CH); 31,3 (2C, CH_{2}); 55,3 (CH_{2}O); 76,8
(CHN); 79,3 (qC); 127,2-128,9 (C aromático); 211
(C=O).
\alpha_{D}(25ºC, c=0,64, CHCl_{3})=
+48,8.
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A1b.
La cromatografía de columna (15 x 3 cm,
hexano/acetato de etilo 3:1) da un rendimiento del 43%.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 0,91 (d, J=6,5, 3H, CH_{3}); 0,98 (d, J=6,5, 3H,
CH_{3}); 1,00 (d, J=7,5, 3H, CH_{3}); 1,06 (d, J=6,5, 3H,
CH_{3}); 1,58 (d, J=6,5, 2H, CH_{2}); 1,66 (d, J=6,0, 2H,
CH_{2}); 1,68-1,77 (m, 1H, CH);
1,80-1,91 (m, 1H, CH); 4,07-4,17 (m,
3H, CH_{2}O, CHN); 7,14 (d, J=9; 1H, NH);
7,38-7,49 (m, 3H, ArH); 7,59-7,68
(m, 4H, ArH); 7,88-7,91 (m, 2H, ArH),
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): 24,0, 24,3, 24,8,
25,1 (6C, CH_{3}, CH); 31,3 (2C, CH_{2}); 55,3 (CH_{2}O); 76,8
(CHN); 79,3 (qC); 127,2 -128,9 (C aromático); 211 (C=0).
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A1c, obteniéndose 89 mg (43% del valor teórico) de un aceite
incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 0,87 (d, J=6,6, 3H, CH_{3}); 0,93 (d, J=6,5, 3H,
CH_{3}); 0,95 (d, J=6,5, 3H, CH_{3}); 0,96 (d, J=6,6, 3H,
CH_{3}); 1,21 (dd, J=14,7/5,5, 1H, CH_{3} 1,38 (dd, J=14,5/6,6,
1H, CH_{2}); 1,47 (s, 1H, OH); 1,56 (dd, J=14,7/7,1, 1H,
CH_{2}); 1,66 (dd, J=14,5/5,1, 1H, CH_{2});
1,71-1,86 (m, 2H, CH); 4,28-4,37 (m,
3H, Ox-H); 7,31-7,42 (m, 3H,
Ar-H); 7,53-7,59 (m, 4H,
Ar-H); 7,94-7,97 (m, 2H,
Ar-H).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): 24,2, 24,4, 24,9 (3C, CH_{3}); 25,2, 25,3 (CH); 44,2,
46,1 (CH_{2}); 69,0 (CH_{2}O); 74,6 (CHN); 76,5 (qC);
127-129 (C aromático).
Ejemplo
A3
Se disuelven 3 g (19,6 mmoles) de hidrocloruro
del éster metílico de L-serina en 100 ml de agua y
se enfrían a 0ºC, y se añaden al mismo, 3,1 g de NaHCO_{3}.
Después de añadir 3,7 g (19,5 mmoles) de cloruro de
1-naftilcarbonilo, se agita a RT durante 72 horas.
La suspensión acuosa se extrae con cloroformo y los extractos
orgánicos se secan con MgSO_{4}. Después de una cromatografía de
columna (15 x 3 cm, hexano/acetato de etilo 1:1), se obtienen 565 mg
(11% del valor teórico) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 2,80 (sbr, 1H, OH); 3,95 (dd, J=11,1/3,4, 1H,
CH_{2}O); 4,02 (dd, J=11,1/3,7, 1H, CH_{2}O); 4,85 (dt,
J=7,7/3,7, 1H, CHN); 6,92 (d, J=7,35, 1H, NH); 7,34 (dd, J=7,1/8,25,
1H, ArH); 7,43-7,48 (m, 2H, ArH); 7,59 (dd, J=
7,0/1,2, 1H, ArH); 7,76-7,85 (m, 2H, ArH); 8,26 (d,
J=8,1, 1H, ArH).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 52,8 (1C, OCH_{3}); 55,0 (1C, OCH_{2}); 63,2 (1C,
NCH); 124,6 (C3); 125,2 (C5); 126,4 (C9); 127,2 (C8); 128,3 (C10);
130,0 (C6); 131,0 (C7); 133,2 (C2); 133,6 (C_{1}); 169,8 (NC=O);
170,8 (OC=O).
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A1b.
La cromatografía de columna (15 x 2 cm,
hexano/acetato de etilo 2:1) proporciona 661 mg (91%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 0,88 (d, J=6,5, 6H, CH_{3}); 0,90 (d, J=6,5, 3H,
CH_{3}); 0,94 (d, J=6,5, 3H, CH_{3}); 1,48-1,53
(m, 4H, CH_{2}); 1,58-1,80 (m, 2H, CH); 2,81 (s,
1H, OH); 3,01 (s, 1H, OH); 3,90-4,07 (m, 3H,
Ox-H); 6,89 (d, J=8,4, 1H, NH); 7,29 (dd, J=7,0/8,2,
1H, ArH); 7,41-7,45 (m, 2H, ArH); 7,51 (dd,
J=7,0/1,2, 1H, ArH); 7,75-7,81 (m, 2H, ArH);
8,22-8,25 (m, 1H, ArH).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 23,9 (1C, CH_{3}); 24,0 (1C, CH); 24,3 (2C,
CH_{3}); 24,8 (1C, CH_{3}); 25,0 (1C, CH); 44,4 (1C, CH_{2});
45,2 (1C, CH_{2}); 55,3 (1C, CHN); 63,3 (1C, OCH_{2}); 78,3 (1C,
qC); 124,6, 124,9, 125,3, 126,4, 127,1, 128,2 (1C, ArH); 130,1 (1 C,
ArC); 130,6 (1C, ArH); 133,6, 134,2 (1C, ArC); 169,7 (C=0).
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A1c.
La cromatografía de columna (15 x 2 cm,
hexano/acetato de etilo 4:1) proporciona 134 mg (62%).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 0,90 (d, J=6,6, 3H, CH_{3}); 0,96 (d, J=6,6, 3H,
CH_{3}); 0,97 (d, J=6,5, 3H, CH_{3}); 1,00 (d, J=6,6, 3H,
CH_{3}); 1,29 (dd, J=14,5/5,4, 1H, CH_{2}); 1,42 (dd,
J=14,5/6,8, 1H, CH_{2}); 1,47 (s,1H, OH); 1,62 (dd, J=14,5/6,8,
1H, CH_{2}); 1,72 (dd, J=14,5/5,2, 1H, CH_{2}); 1,83 (hept,
J=6,5, 2H, CH); 4,30-4,40 (m, 2H, OCH_{2}); 4,51
(solapado, dd, J=9,5, 1H, CHN); 7,40-7,56 (m, 3H,
ArH); 7,81 (dd, J=7,9/6,2, 1H, ArH); 7,89 (d, J=8,2, 1H, ArH); 8,02
(dd, J=7,2/6,0, 1H, ArH); 9,07 (d, J=8,5, 1H, ArH).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): 24,2, 25,5 (CH_{3}); 24,9 (CH); 25,0 (CH_{3}); 25,3
(CH); 25,4 (CH_{3}); 44,4 (CH_{2}); 46,2 (CH_{2}); 67,9
(CH_{2}O); 75,3 (CHN); 76,6 (qC); 124,8, 125,0, 126,4, 126,8,
127,7, 128,9, 129,5 (NaphH); 131,6, 132,4, 134,1 (NaphC); 165,1
(C=N).
Ejemplo
A4
Se agitan 3 g (29,6 mmoles) de amida del ácido
piválico, con 5,6 g (29,6 mmoles) de tetrafluorborato de
trietiloxonio en 50 ml de diclorometano durante 48 horas. Se pasa
amoníaco a través de la solución durante un período de 3 horas, el
resíduo resultante se elimina por filtración y el filtrado se
concentra en un evaporador rotativo. Se añaden 4,67 g (30 mmoles) de
hidrocloruro del éster metílico de L-serina con 50
ml de dicloroetano, y la mezcla se calienta a continuación a reflujo
durante 8 horas. Se efectúa una extracción con solución de
NaHCO_{3} y solución de NH_{4}Cl, se seca con MgSO_{4} y se
purifica mediante cromatografía de columna (15 x 3 cm,
pentano/dietil éter 4:1). Rendimiento 1,34 g (24% del valor
teórico).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,24 (s, 9H, CH_{3}); 3,78 (s, 3H, OCH_{3}); 4,37
(dd, J=8,7/10,5, 1H, CH_{2}O); 4,46 (dd, J=8,7/7,6, 1H,
CH_{2}O); 4,71 (dd, J=10,5/7,6, 1H, CHN).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 27,7 (3C, CH_{3}); 33,3 (1C, qC); 52,5 (1C,
OCH_{3}); 68,1 (1C, OCH_{2}); 69,4 (1C, CHN); 176,9 (1C,
C=0).
Se disuelven 676 mg (3,6 mmoles) de oxazolina A4a
en 10 ml de dietil éter, se enfría a -78ºC, y se añaden a la misma,
9 ml de solución 1M de cloruro de bencilmagnesio en dietil éter. La
mezcla se agita a temperatura ambiente (RT) durante 60 horas, se
extrae con solución de NH_{4}Cl y se seca con MgS0_{4}. La
cromatografía de columna (15 x 3 cm, pentano/dietil éter 4:1)
proporciona 1,2 g de A1 (98% del valor teórico).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,16 (s, 9H, CH_{3}); 2,52 (d, J= 13,7, 1H,
CH_{2}Ar); 2,68 (s, 2H, CH_{2}Ar); 2,80 (d, J=13,7, 1H,
CH_{2}Ar); 3,94-3,97 (m, 2H, CH_{2}O); 4,09 (dd,
J=4,3/5,2, 1H, CHN); 7,15-7,29 (m, 10H, ArH).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 27,9 (3C, CH_{3}); 41,6 (1C, CH_{2}Ar); 41,9 (1C,
CH_{2}Ar); 68,3 (1C, CH_{2}O); 71,6 (1C, CHN); 75,6 (1C, qC);
126,4 (4C, ArH); 128,1 (4C, ArH); 130,8 (1C, ArH); 130,9 (1C, ArH);
136,9 (1C, ArC); 137,0 (ArC).
Ejemplo
A5
Se disuelven 567 mg (3,6 mmoles) del hidrocloruro
del éster metílico de L-serina en 0,5 ml de agua, y
se añaden al mismo, 610 mg (3,6 mmoles) de benzimidato de etilo en
10 ml de diclorometano. Después de 48 horas de reflujo, la mezcla se
concentra a un volumen de 50 ml de diclorometano y se lava con
NaHCO_{3} (3 x 10 ml) y la fase acuosa se extrae con acetato de
etilo (2 x 10 ml). La cromatografía de columna (15 x 5 cm,
hexano/acetato de etilo 1:1) proporciona 3,0 g de A2a (91% del valor
teórico).
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 3,78 (s, 3H, OCH_{3}); 4,52-4,69 (m,
2H, CH_{2}O); 4,89-4,93 (m, 1H, CHN);
7,35-7,49 (m, 3H, ArH); 7,94-7,97
(m, 2H, ArH).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 53,0 (OCH3); 68,5 (CH_{2}O); 69,7 (CHN); 128,7,
128,9, 132,2 (ArH); 166,6 (C=N); 171,9 (C=O).
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A4b empleando el cloruro de isopropilmagnesio y el compuesto A5a. La
cromatografía de columna (15 x 3 cm, hexano/acetato de etilo 6:1)
proporciona 300 mg (20% del valor teórico).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 0,94 (d, J=6,8, 3H, CH_{3}); 0,97 (d, J=6,8, 3H,
CH_{3}); 0,99 (d, J=7,1, 3H, CH_{3}); 1,11 (d, J=7,1, 3H,
CH_{3}); 1,95-2,04 (m, 1H, CH);
2,20-2,20 (m, 2H, CH, OH); 4,41 (dd, J=10,2/8,4, 2H,
CH_{2}O); 4,62 (t, J=10,2, 1H, CHN); 7,25-7,50 (m,
3H, ArH); 7,93-7,98 (m, 2H, ArH).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): 18,3, 18,5, 18,7, 18,7 (CH_{3}); 32,8, 33,9 (CH);
69,4 (CH_{2}O); 70,7 (CHN); 77,7 (qC); 128,1 (ArC); 128,6, 131,7
(ArH); 164,1 (C=N).
Ejemplo
A6
El compuesto A6 se prepara análogamente al
ejemplo A4b empleando el compuesto A5a y el cloruro de
bencilmagnesio.
\newpage
Ejemplo
A7
Se agitan 878 mg (6,31 mmoles) de
2-fluorbenzamida a RT con 1,2 g (6,31 mmoles) de
tetrafluorborato de trietiloxonio en 50 ml de dicloroetano. El
sólido precipitado se separa por filtración, se lava con dietil
éter, se disuelve en 50 ml de solución de NaHCO_{3}, y la solución
acuosa se extrae con dicloroetano (5 x 20 ml). Después de añadir 980
mg de hidrocloruro del éster metílico de D-serina,
se calienta la mezcla a reflujo durante 60 horas, se filtra una vez
fría y se lava con solución de NaCl. La cromatografía de columna (15
x 3 cm, hexano/acetato de etilo 1:1) proporciona 1,08 g (71% del
valor teórico) de A7a.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 3,81 (s, 3H, OCH_{3}); 4,50-4,72 (m,
2H, CH_{2}O); 4,99 (dd, J=7,9/2,8, 1H, NCH);
7,10-7,22 (m, 2H, ArH); 7,43-7,53
(m, 1H, ArH); 7,93 (dt, J=8/1,9, 1H, ArH).
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 52,3 (OCH_{3}); 68,2 (OCH_{2}); 69,0 (CHN); 116,3
(d, J_{CF}= 21,8, ArH); 123,6 (d, J_{CF}= 3,6, ArH); 131,0
(ArH); 133,1 (d, J_{CF}= 8,7, ArH); 160,9 (d, J_{CF}= 259, ArF);
171,0 (ArC).
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A4b empleando el compuesto A7a y el cloruro de bencilmagnesio. La
cromatografía de columna (15 x 2 cm,
hexano/terc-butil metil éter 4:1) proporciona 264 mg
de A7 (29% del valor teórico).
^{1}H-RMN (200 MHz,
CDCl_{3}): 2,01 (sbr, 1H, OH); 2,69 (d, J= 13,7, 1H, CH_{2}Ar);
2,88 (s, 2H, CH_{2}Ar); 3,00 (d, J=13,7, 1H, CH_{2}Ar);
4,18-4,39 (m, 3H, CH_{2}O, CHN);
7,22-7,31 (m, 12H, ArH); 7,40-7,51
(m, 1H, ArH); 7,86-7,94 (m, 1H, ArH).
^{13}C-RMN (50 MHz,
CDCl_{3}): 41,8, 41,9 (CH_{2}Ar); 68,1 (CH_{2}O); 71,6 (CHN);
75,4 (qC); 116,3 (d, J_{CF}= 21,8, ArH);
123,5-130,9 (14 ArH); 132,5 (d, J_{CF}= 17,6,
ArH); 136,3, 136,4 (ArCH_{2}).
Ejemplo
A8
Se añaden 431 mg (2,2 mmoles) de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC) y 350 mg (2,2 mmoles) de hidrocloruro del éster metílico de
L-serina, a 0ºC, a 510 mg (2,2 mmoles) de ácido
ferrocenocarboxílico en 5 ml de diclorometano, 363 mg (2,6 mmoles)
de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en 2 ml de
dimetilformamida (DMF) y 73 mg (0,55 mmoles) de CuCl_{2}. Después
de la adición de 300 mg (3,0 mmoles) de trietilamina, se agita la
mezcla a RT durante 16 horas y a continuación se extrae con solución
de NH_{4}Cl, solución de NaCl y solución de NaHCO_{3} (cada vez,
con 2 x 10 ml). Las fases acuosas se extraen de nuevo con acetato de
etilo y se secan con MgSO_{4}. Después de recristalizar con
acetato de etilo, se obtienen 618 mg (80%) de un sólido pardo
rojizo.
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A4b empleando el cloruro de bencilmagnesio. La cromatografía de
columna (15 x 3 cm, hexano/acetato de etilo 2:1) proporciona 194 mg
(45%) de un sólido.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 2,65 (s, 1H, OH); 2,68 (d, J=14,1, 1H,
CH_{2}-Ar); 2,96 (d, J=14,1, 1H,
CH_{2}-Ar); 3,01 (d, J=13,8, 1H,
CH_{2}-Ar); 3,04 (d, J=14,1, 1H,
CH_{2}-Ar); 3,08 (sbr, 1H, OH); 4,04 (mbr, 2H,
CH_{2}-O); 4,10-4,13 (mbr, 1H,
CH-N); 4,18 (s, 5H, Cp-H); 4,31
(mbr, 2H, Cp-H); 4,42 (mbr, 1H,
Cp-H); 4,52 (mbr, 1H, Cp-H); 6,22
(d, J=7,58, 1H, NH); 7,24-7,27 (m, 4H,
Ar-H); 7,30-7,37 (m, 6H,
Ar-H).
^{13}C-RMN (80 MHz,
CDCl_{3}): 42,8 (1C, CH_{2}-Ar); 43,8 (1C,
CH_{2}-Ar); 57,2 (1C, CH_{2}-O);
63,6 (1C, CH-N); 68,0 (1C, Cp-H);
68,0 (1C, Cp-H); 69,7 (5C, Cp-H);
70,5 (1C, Cp-H); 76,1 (1C, Cp-H);
76,4 (1C, Cp-H); 77,2 (1C, Cp-C);
77,6 (1C, C-0); 127,0 (1C, Ar-H);
127,0 (1C, Ar-H); 128,6 (2C, Ar-H);
130,7 (2C, Ar-H); 130,8 (2C, Ar-H);
134,4 (1C, Ar-C); 136,4 (1C, Ar-C);
170,0 (1C, C=N).
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A4b empleando cloruro de bencilmagnesio. La cromatografía de columna
(15 x 3 cm, hexano/acetato de etilo 2:1) proporciona 80 mg (94%) de
un sólido.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 2,65 (s, 1H, OH); 2,68 (d, J=14,1, 1H,
CH_{2}-Ar 2,96 (d, J=14,1, 1H,
CH_{2}-Ar); 3,01 (d, J=13,8, 1H,
CH_{2}-Ar); 3,04 (d, J=14,1, 1H, CH_{2}Ar); 3,08
(sbr, 1H, OH); 4,04 (mbr, 2H, CH_{2}-O);
4,10-4,13 (mbr, 1H, CH-N); 4,18 (s,
5H, Cp-H); 4,31 (mbr, 2H, Cp-H);
4,42 (mbr, 1H, Cp-H); 4,52 (mbr, 1H,
Cp-H); 6,22 (d, J=7,58, 1H, NH);
7,24-7,27 (m, 4H, Ar-H);
7,30-7,37 (m, 6H, Ar-H).
^{13}C-RMN (80 MHz,
CDCl_{3}): 42,8 (1C, CH_{2}Ar); 43,8 (1C,
CH_{2}-Ar); 57,2 (1C, CH_{2}-O);
63,6 (1C, CH-N); 68,0 (1C, Cp-H);
68,0 (1C, Cp-H); 69,7 (5C, Cp-H);
70,5 (1C, Cp-H); 76,1 (1C, Cp-H);
76,4 (1C, Cp-H); 77,2 (1C, Cp-C);
77,6 (1C, C-O); 127,O (1C, Ar-H);
127,O (1C, Ar-H); 128,6 (2C, Ar-H);
130,7 (2C, Ar-H); 130,8 (2C, Ar-H);
134,4 (1C, Ar-C); 136,4 (1C, Ar-C);
170,0 (1C, C=N).
Ejemplo
A9
415 mg (1,6 mmol) de benzimidato de
3,5-di-terc-butilo
se calientan a reflujo durante 18 horas con 250 mg (1,6 mmoles) de
hidrocloruro del éster metílico de L-serina en 20 ml
de dicloroetano. Después de efectuar la extracción con solución de
NaHCO_{3} y solución de NaCl (cada vez 2 x 5 ml), secado con
MgSO_{4}, seguido de una cromatografía de columna (15 x 3 cm,
dietil éter/pentano 1:3), se obtienen 342 mg (68%) de un aceite
incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 1,34 (s, 9H, CH_{3}); 3,81 (s, 3H, OCH_{3}); 4,57
(dd, J=10,6/8,6, 1H, OCH_{2}); 4,68 (dd, J=7,8/8,6, 1H,
OCH_{2}); 4,95 (dd, J=10,6/7,8, 1H, NCH); 7,56 (t, J=1,7, ArH);
7,81 (d, J=1,7, 2H, ArH).
^{13}C-RMN (125 MHz,
CDCl_{3}): 31,7 (9C, CH_{3}); 35,3 (2C, qC); 53,0 (1C,
OCH_{3}); 69,1 (1C, CHN); 69,8 (1C, OCH_{2}); 123,2 (1C, ArH);
126,5 (1C, ArH); 126,6 (1C, ArH); 151,4 (2C, ArC); 167,5 (1C, C=N);
172,2 (1C, C=0).
181 mg (0,57 mmoles) del compuesto A9a se
disuelven en 20 ml de dietil éter y se enfrían a -78ºC. Después de
la adición de 14 ml de una solución 1M de cloruro de
bencil-magnesio, la mezcla se calienta a RT, se
extrae con solución de NH_{4}Cl y solución de NaCl y se seca con
MgSO_{4}. La cromatografía de columna (15 x 2 cm, pentano/éter
dietílico 2:1) proporciona 231,3 g (86%) de un sólido amorfo,
incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 1,35 (s, 18H, CH_{3}); 2,01 (s, 1H, OH); 2,69 (d,
J=13,9, 1H, CH_{2}Ar); 2,90 (s, 2H, CH_{2}Ar); 2,98 (d, J=13,6,
1H, CH_{2}Ar); 4,19-4,35 (m, 3H, CH_{2}O, CHN);
7,19-7,33 (m, 10H, BnH); 7,56 (t, J=1,7, 1H, ArH);
7,81 (d, J=1,7, 2H, ArH).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): 31,8 (6C, CH_{3}); 35,3 (2C, qC); 42,4, 42,9
(CH_{2}Ar); 68,7 (CH_{2}O); 72,8 (qC); 76,4 (CHN); 123,0 (2C,
BnH); 126,1, 126,8, 126,9 (ArH); 127,3 (ArC); 128,5, 131,3 (4C,
BnH); 137,2, 137,5 (ArCH_{2}); 151,3 (2C, Ar'Bu); 165,9 (C=N).
\newpage
Ejemplo
A10
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A9a. La cromatografía de columna (15 x 3 cm, hexano/acetato de etilo
1:1) proporciona 1,4 g (78% del valor teórico) de un sólido de color
pardo rojizo.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 3,82 (s, 3H, OCH_{3}); 4,22 (s, 5H, CpH); 4,37
(cuadruplete, J=1,9, 2H, CpH); 4,46 (dd, J=10,2/8,7, 1H, CH_{2}O);
4,59 (dd, J=8,5/7,1, 1H, CH_{2}O); 4,78 (dd, J=10,1/7,1, 1H, CHN);
4,76-4,79 (m, 1H, CpH), 4,82-4,85
(m, 1H, CpH).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): 53,0 (1C, OCH_{3}); 68,9 (1C, CH_{2}O); 69,2 (1C,
CpC); 69,7 (1C, CpH); 69,7 (1C, CpH); 70,1 (5C, CpH); 71,0 (1C,
CpH); 71,1 (1C, CpH); 77,6 (1C, CHN); 169,9 (1C, C=N); 172,3 (1C,
C=0).
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A9b empleando el cloruro de isopropilmagnesio. La cromatografía de
columna (15 x 3 cm, hexano/acetato de etilo 1:1) proporciona 300 mg
(53% del valor teórico) de un sólido.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 0,96 (d, J=6,8, 3H, CH_{3}); 0,97 (d, J=7,1, 3H,
CH_{3}); 0,98 (d, J=7,1, 3H, CH_{3}); 1,11 (d, J=7,1, 3H,
CH_{3}); 1,99 (septete J=6,9, 1H, CH); 2,22 (septete, J=7,0, 1H,
CH); 2,28 (s, 1H, OH); 4,19 (s, 5H, CpH); 4,27 (dd, J=8,1/9,8, 1H,
CH_{2}O); 4,32 (m, 2H, CpH); 4,34 (dd, J=8,1/10,1, 1H, CH_{2}O);
4,45 (dd, J=9,8/10,1, 1H, CHN); 4,69-4,70 (m, 1H,
CpH); 4,71-4,73 (m, 1H, CpH).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): 18,5 (2C, CH_{3}); 18,7 (1C, CH_{3}); 18,7 (1C,
CH_{3}; 32,6 (1C, CH); 33,8 (1C, CH); 69,0 (1C, CpH); 69,3 (1C,
CH_{2}O); 69,4 (1C, CpH); 69,8 (5C, CpH); 70,5 (1C, CHN); 70,6
(2C, CpH); 71,0 (1C, CpC); 77,6 (1C, qC); 166,4 (1C, C=N).
Ejemplo
A11
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A9b empleando el cloruro de isobutilmagnesio. La cromatografía de
columna (15 x 3 cm hexano/acetato de etilo 3:1) proporciona 500 mg
(78% del valor teórico) de un sólido.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 0,94 (d, J=6,57, 3H, CH_{3}); 1,00 (d, J=6,3, 3H,
CH_{3}); 1,01 (d, J=6,57, 3H, CH_{3}); 1,02 (d, J=6,3, 3H,
CH_{3}); 1,25 (dd, J=14,4/5,2, 1H, CH_{2}); 1,45 (dd,
J=14,6/6,7, 1H, CH_{2}); 1,56 (dd, J=14,6/7,0, 1H, CH_{2}); 1,64
(s, 1H, OH); 1,68 (dd, J=14,6/5,2, 1H, CH_{2}); 1,84 (dsept,
J=6,5, 2H, CH); 4,22-4,31 (m, 3H,
CH_{2}-O, CH-N); 4,34 (quin,
J=1,2, 2H, Cp-H); 4,71-4,72 (m, 1H,
Cp-H); 4,76-4,77 (m, 1H,
Cp-H).
^{13}C-RMN (125 MHz,
CDCl_{3}): 23,7 (1C, CH_{3}); 24,0 (1C, CH_{3}); 24,6 (2C,
CH_{3}); 24,8 (1C, CH); 24,9 (1C, CH); 43,6 (1C, CH_{2}); 45,4
(1C, CH_{2}); 68,2 (1C, CH_{2}-O); 69,0 (2C,
Cp-H); 69,5 (5C, Cp-H); 70,1 (1C,
Cp-C); 70,2 (1C, Cp-H); 70,3 (1C,
Cp-H); 73,9 (1C, CH-N); 75,8 (1C,
Cq); 167,3 (1C, C=N).
\newpage
Ejemplo
A12
3,00 g (17,7 mmoles/1 eq) de hidrocloruro del
éster metílico de L-treonina se suspenden en 50 ml
de metanol, y se añaden 7,4 ml (53 mmoles/3 eq) de trietilamina al
mismo. Después de 10 minutos, se enfría la mezcla a 0ºC y se añade
el cloruro de benzoilo (2,74 g/190,5 mmoles/1,1 eq). Se agita a 0ºC
durante dos horas más. El disolvente se elimina a continuación
empleando un evaporador rotativo. El sólido que queda se disuelve en
acetato de etilo/H_{2}O (50/20 ml). Se separa y elimina la fase
acuosa y se extrae agitando dos veces más con acetato de etilo (30
ml cada vez). Las fases orgánicas combinadas se lavan con 15 ml de
H_{2}O y 15 ml de solución saturada de cloruro de sodio, se secan
con sulfato de magnesio y se concentran, obteniéndose 4,07 g (97%
del valor teórico) de un sólido de color blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,29 (d, ^{3}J_{HH}=6,3 Hz, 3H,
CH_{3}), 2,54 (s, 1H, OH), 3,80 (s, 3H, OCH_{3}), 4,45 (dq,
^{3}J_{HH} = 2,6 Hz, ^{3}J_{HH}=6,3 Hz, 1H,
CH-CH_{3}), 4,83 (dd, ^{3}J_{HH}=2,6 Hz,
^{3}J_{HH} = 8,6 Hz, 1H, NH-CH),
6,93 (bd, ^{3}J_{HH} = 8,6 Hz, 1H, NH, 7,44 (t,
^{3}J_{HH} = 7,3 Hz, 2H, PhH), 7,47 (t,
^{3}J_{HH} = 7,3 Hz, 1H, PhH), 7,84 (d,
^{3}J_{HH} = 7,3 Hz, PhH).
1,07 g (4,5 mmoles/1 eq) del compuesto 12a se
disuelven en 10 ml de tetrahidrofurano; se añaden 1,18 g (5,0
mmoles/1,1 eq) de reactivo Burgess y la mezcla se calienta a 70 -
80ºC durante 2 horas. A continuación se deja enfriar la mezcla y se
añaden 5 ml de agua. A continuación se efectúa una extracción
agitando 3 veces con 30 ml de diclorometano cada vez. Después de
secar con sulfato de magnesio y eliminar el disolvente, se obtienen
0,890 g (95% del valor teórico) de la oxazolina en forma de un
aceite que se emplea sin una posterior purificación.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,38 (d, ^{3}J_{HH}= 6,3 Hz, 3H,
CH_{3} 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 4,98 (d, ^{3}J_{HH} =
10,2 Hz, 1H, C=N-CH), 5,07 (dq,
^{3}J_{HH} = 6,3 Hz, ^{3}J_{HH} = 10,2 Hz, 1H,
CH-CH_{3}), 7,42 (t, ^{3}J_{HH} = 7,3 Hz, 2H,
PhH), 7,48 (t, ^{3}J_{HH} = 7,3 Hz, 1H, PhH), 7,98 (d,
^{3}J_{HH}= 7,3 Hz, 2H, PhH).
500 mg (2,28 mmoles/1 eq) de compuesto A12b se
disuelven en 10 ml de dietil éter absoluto y se enfrían a -78ºC, a
continuación se añaden lentamente gota a gota, 6,8 ml (6,8 mmoles/3
eq) de una solución de cloruro de benci1magnesio (1M en hexano).
Durante las 12 horas de la subsiguiente agitación la mezcla de
reacción alcanza la temperatura ambiente y precipita un sólido de
color blanco. La solución sobrenadante es de color amarillo. Se
vierte en una solución fría de cloruro de amonio. Después de separar
las dos fases, la extracción se efectúa dos veces más con dietil
éter. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución de
bicarbonato de sodio y solución de cloruro de sodio y se secan con
sulfato de magnesio. El disolvente se elimina al vacío.
Después de una cromatografía de columna (pentano/éter: 7/1), se
obtienen 690 mg (1,86 mmoles/82%) del compuesto A12 en forma de un
sólido microcristalino de color blanco.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,73 (d, ^{3}J_{HH}= 6,8 Hz, 3H,
CH_{3}), 2,00 (s, 1H, OH), 2,69 (d, ^{2}J_{HH} = 13,6
Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 2,93 (d, ^{2}J_{HH} = 13,9
Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 3,11 (d, ^{2}J_{HH} = 13,9
Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 3,19 (d, ^{2}J_{HH} = 13,6
Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 4,11 (d, ^{3}J_{HH} = 9,6
Hz, 1H, C=N-CH), 4,84 (dq, ^{3}J_{HH} = 6,8 Hz,
^{3}J_{HH} = 9,6 Hz, 1H, CH-CH_{3}),
7,15-7,37 (m, 10H, BnH), 7,44 (t,
^{3}J_{HH} = 7,3 Hz, 2H, PhH), 7,50 (t,
^{3}J_{HH} = 7,3 Hz, 1H, PhH), 8,05 (d,
^{3}J_{HH} = 7,3 Hz, 2H, PhH).
Ejemplo
A13
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A12a empleando el éster metílico de la
L-allo-treonina. Se obtienen 1,2 g
(96% del valor teórico) de un sólido cristalino.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,23 (d, ^{3}J_{HH} = 6,3 Hz, 3H,
CH_{3}), 3,53 (s, 1H, OH), 3,83 (s, 3H, OCH_{3}), 4,29 (m, 1H,
CH-CH_{3}), 4,88 (dd, ^{3}J_{HH} = 3,3 Hz,
^{3}J_{HH} = 7,1 Hz, 1H, NH-CH),
7,13 (bd, 1H, NH, 7,44 (t, ^{3}J_{HH} = 7,3 Hz,
2H, PhH), 7,47 (t, ^{3}J_{HH} = 7,3 Hz, 1H, PhH), 7,84
(d, ^{3}J_{HH} = 7,3 Hz, PhH).
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A12b. Se obtienen 775 mg (80% del valor teórico) de un aceite
incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,54 (d, ^{3}J_{HH} = 6,3 Hz, 3H,
CH_{3}), 3,81 (s, 3H, OCH_{3}), 4,46 (d, ^{3}J_{HH} =
7,6 Hz, 1H, C=N-CH), 4,98 (m, 1H,
CH-CH_{3}), 7,39 (t, ^{3}J_{HH} = 7,3 Hz, 2H,
PhH), 7,48 (t, ^{3}J_{HH} = 7,3 Hz, 1H, PhH), 7,98 (d,
^{3}J_{HH} = 7,3 Hz, 2H, PhH),
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A12c. Se obtienen 650 mg (77% del valor teórico) en forma de un
sólido incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,28 (d, ^{3}J_{HH} = 6,3 Hz, 3H,
CH_{3}), 1,77 (s, 1H, OH), 2,65 (d, ^{2}J_{HH} = 13,9
Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 2,77 (d,
^{2}J_{HH} = 13,9 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 2,86 (d, ^{2}J_{HH}
= 13,6 Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 3,07 (d,
^{2}J_{HH} = 13,9 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 3,80 (d, ^{3}J_{HH}
= 5,8 Hz, 1H, C=N-CH), 4,89 (m, 1H,
CH-CH_{3}), 7,17-7,35 (m, 10H, BnH), 7,43
(t, ^{3}J_{HH}= 7,3 Hz, 2H, PhH), 7,50 (t,
^{3}J_{HH})= 7,3 Hz, 1H, PhH), 8,05 (d,
^{3}J_{HH}= 7,3 Hz, 2H, PhH).
Ejemplo
A14
Se suspenden 1,00 g (6,66 mmoles/1 eq) del ácido
3,5-dimetilbenzoico y 1,13 g (6,66 mmoles/1 eq) del
hidrocloruro del éster metílico de L-treonina, en 50
ml de diclorometano. Se añaden gota a gota a 0ºC, 2,04 ml (14,7
mmoles/2,2 eq) de trietilamina. Después de 10 minutos de agitación
se añaden 2,55 g (13,3 mmoles/2 eq) de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
(EDC), y después de otros 15 minutos se añade
1-hidroxibenzotriazol (HOBt). La agitación se
efectúa durante doce horas, alcanzando la solución la temperatura
ambiente. La fase orgánica se lava sucesivamente con 10 ml de cada
uno de H_{2}O, ácido clorhídrico (2N) y solución de NaHCO_{3}.
Después de secar con sulfato de magnesio, se elimina el disolvente
al vacío. Se obtienen 1,70 g (6,41 mmoles/96%) de un sólido
de color blanco, que puede recristalizarse, si se desea, con dietil
éter absoluto.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,28 (d, ^{3}J_{HH} = 6,3 Hz, 3H,
CH_{3}), 2,35 (s, 6H, CH_{3}), 2,42 (s, 1H, OH), 3,79 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,45 (m, 1H, CH-CH_{3}), 4,82 (dd,
^{3}J_{HH} = 2,5 Hz, ^{3}J_{HH} = 8,7 Hz, 1H,
NH-CH), 7,13 (bd, ^{3}J_{HH} = 8,7
Hz, 1H, NH), 7,14 (s, 1H, PhH), 7,44 (s, 2H, PhH).
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A12b. Se obtienen 870 mg (78% del valor teórico) de un aceite
incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,38 (d, ^{3}J_{HH} = 6,3 Hz, 3H,
CH_{3}), 2,34 (s, 6H, CH_{3}), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 4,96 (d,
^{3}J_{HH}= 10,4 Hz, 1H, C=N-CH),
5,05 (m, 1H, CH-CH_{3}), 7,12 (s, 1H, PhH), 7,61 (s, 2H,
PhH).
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A12b. Se obtienen 621 mg (69% del valor teórico) de un sólido
incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,72 (d, ^{3}J_{HH}= 6,3 Hz, 3H,
CH_{3}), 2,00 (s, 1H, OH), 2,38 (s, 6H, CH_{3}), 2,70 (d,
^{2}J_{HH} = 13,6 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}, 2,92 (d, ^{2}J_{HH} =
13,9 Hz, 1H, PhCH_{2}, 3,11 (d, ^{2}J_{HH} =
13,9 Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 3,19 (d,
^{2}J_{HH} = 13,6 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 4,10 (d, ^{3}J_{HH}
= 9,3 Hz, 1H, C=N-CH), 4,82 (dq,
^{3}J_{HH}= 6,3 Hz, ^{3}J_{HH} = 9,3 Hz, 1H,
CH-CH_{3}), 7,14 (s, 1H, PhH), 7,19-7,35
(m, 10H, BnH), 7,64 (s, 2H, PhH).
Ejemplo
A15
La preparación se efectuó análogamente al ejemplo
A14a. Se obtuvieron 1,80 g (97% del valor teórico) de un sólido
incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,30 (d, ^{3}J_{HH} = 6,3 Hz, 3H,
CH_{3}), 1,34 (s, 18N, CCH_{3}), 2,39 (s, 1H, OH), 3,80 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,45 (m, 1H, CH-CH_{3}), 4,83 (dd,
^{3}J_{HH}= 2,5 Hz, ^{3}J_{HH}= 8,6 Hz, 1H,
NH-CH), 6,90 (bd, ^{3}J_{HH} = 8,6
Hz, 1H, NH), 7,60 (s, 1H, PhH), 7,65 (s, 2H, PhH).
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A12b. Se obtuvieron 1,17 g (71% del valor teórico) de un aceite
incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,35 (s, 18H, CCH_{3}), 1,40 (d,
^{3}J_{HH}= 6,3 Hz, 3H, CH_{3}), 3,78 (s, 3H,
OCH_{3}), 4,98 (d, ^{3}J_{HH} = 10,1 Hz, 1H,
C=N-CH), 5,05 (m, 1H, CH-CH_{3}),
7,57 (s, 1H, PhH), 7,82 (s, 2H, PhH).
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
A12b. Se obtienen 1,07 mg (78% del valor teórico) de un sólido
incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,38 (s, 18H, CCH_{3}), 1,73 (d,
^{3}J_{HH}= 6,3 Hz, 3H, CH_{3}), 2,15 (s, 1H, OH), 2,73
(d, ^{2}J_{HH} = 13,9 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}, 2,97 (d, ^{2}J_{HH} =
13,9 Hz, 1H, Ph-CH_{2}, 3,10 (d,
^{2}J_{HH} = 14,2 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 3,20 (d, ^{2}J_{HH}
= 13,6 Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 4,11 (d,
^{3}J_{HH}= 9,6 Hz, 1H, C=N-CH,
4,82 (dq, ^{3}J_{HH}= 6,3 Hz, ^{3}J_{HH}= 9,6
Hz, 1H, CH-CH_{3}), 7,24-7,35 (m, 10H,
BnH), 7,58 (s, 1H, PhH), 7,86 (s, 2H, PhH).
Ejemplo
B1
El compuesto A1 se agita a -78ºC con
N,N,N',N'-tetra-metiletilendiamina
(TMEDA) (0,3 ml) en 5 ml de dietil éter, y se añaden al mismo
lentamente, gota a gota, 0,7 ml de solución 1,6M de
n-butillitio. A continuación se agita a RT durante 1
hora, y a continuación se añaden 219 mg (0,99 mmoles) de
clorodifenilfosfina y se continúa agitando durante 16 horas. El
disolvente se elimina y el sólido se purifica directamente mediante
cromatografía de columna (15 x 2 cm, hexano/acetato de etilo (15:1),
obteniéndose 300 mg (57% del valor teórico) de un sólido amorfo
incoloro.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 0,89 (d, J=6,5, 6H, CH_{3}); 0,89 (d, J=6,5, 3H,
CH_{3}); 0,93 (d, J=6,5, 3H, CH_{3}); 1,27 (s, 9H, CH_{3});
1,75-1,91 (m, 6H, CH + CH_{2}); 4,07 (dd,
J=10,3/8,3, 1H, Ox-H); 4,29 (t, J=8,3, 1H,
Ox-H); 4,54 (dd, J=10,3/7,9, 1H,
Ox-H); 7,05-7,07 (m, 2H,
Ar-H); 7,17-7,20 (m, 3H,
Ar-H); 7,32-7,37 (m, 2H,
Ar-H); 7,42-7,47 (m, 3H,
Ar-H); 7,6 (d, J=1,9, 2H, Ar-H).
^{31}P-RMN (120 MHz,
CDCl_{3}): 89,0 (s, OPAr_{2}).
Ejemplo
B2
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A2. La cromatografía de columna (15 x 2
cm, hexano/acetato de etilo 5:1) proporcionó 70 mg (63%) de un
sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 0,84-0,97 (m, 12H, CH_{3}); 1,60
-1,95 (m, 6H, CH_{2}, CH); 4,10 (t, 1H, CH_{2}O); 4,35 (t, 1H,
CHN); 4,55 (t, 1H, CH_{2}O); 7,05-7,60 (m, 7H,
ArH); 7,82 (d, 2H, ArH).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 23,5, 23,8 (CH); 25,0, 25,1, 25,2, 25,2 (CH_{3});
43,6 (d, J_{CP}=9, CH_{2}); 45,5 (d, J_{CP}= 6, CH_{2});
68,8 (CH_{2}O); 73,6 (d, J_{CP}=3, CHN); 84,9 (d, J_{CP}=6,
qC); 126,7-130,6 (C aromático); 140,4 (ArP); 143,9
(d, J_{CP}= 26, ArP); 163,7 (C=N).
^{31}P-RMN (120 MHz,
CDCl_{3}): 89,1 (OPAr_{2}),
Ejemplo
B3
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A3. La cromatografía de columna (15 x 2
cm, hexano/acetato de etilo 10:1) proporcionó 105 mg (52%) de un
sólido.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 0,88-0,95 (m, 9H, CH_{3}); 0,96 (d,
J=6,3H, CH_{3}); 1,65-2,01 (m, 6H, CH_{2}, CH);
4,12 (dd, J=10,1/8,8, 1H, CH_{2}O); 4,32 (t, J=8,4, 1H, CHN); 4,72
(dd, J= 10,1/8,3, 1H, CH_{2}O); 7,00-7,17 (m, 4H,
ArH); 7,29-7,46 (m, 6H, ArH); 7,79 (d, J=7,7, 2H,
NaphH); 7,82 (d, J=7,9, 2H, NaphH); 7,87 (d, J=7,4, 2H, NaphH); 9,25
(d, J=8,2, 1H, NaphH),
^{31}P-RMN (120 MHz,
CDCl_{3}): 89,2 (OPAr_{2}).
\newpage
Ejemplo
B4
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A4. Después de la cromatografía de columna
(15 x 2 cm, pentano/éter dietílico 10:1), se obtienen 450 mg (26%
del valor teórico) de un sólido de color amarillento.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 1,22 (s, 9H, CH_{3}); 3,01-3,08 (m,
2H, CH_{2}Ar); 3,18 (dd, J=14,1/1,5, 1H, CH_{2}Ar);
3,41-3,48 (m, 2H, CH_{2}Ar, CH_{2}O); 3,70 (dd,
J=8,8/7,8, 1H, CHN); 4,16-4,18 (m, 1H, CH_{2}O);
7,03-7,15 (m, 5H, ArH); 7,20-7,30
(m, 10H, ArH); 7,44-7,51 (m, 5H, ArH).
^{31}P-RMN (160 MHz,
CDCl_{3}): 84,2 (OPAr_{2}).
Ejemplo
B5
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A5. La cromatografía de columna (15 x 2
cm, pentano/éter dietílico 10:1) proporciona 134 mg (34%) de un
sólido.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 0,95 (d, J=7,1, 3H, CH_{3}); 1,07(d, J=6,8,
3H, CH_{3}); 1,11, 1,19 (d, J=7,1, 3H, CH_{3}); 2,48
(dquintuplete, J=7,1/1,0, 1H, CH); 2,96 (dquintuplete, J=7,1/3,7,
1H, CH); 4,35 (dd, J=10,6/8,3, CH_{2}O); 4,44 (dd, J=9,3/8,3,
CH_{2}O); 4,77 (t, J=9,9, CHN); 7,04-7,16 (m, 4H,
ArH); 7,19-7,28 (m, 4H, ArH);
7,34-7,50 (m, 5H, ArH); 7,80-7,83
(m, 2H, ArH).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): 17,7, 18,7, 19,8, 20,4 (CH_{3}); 33,7, 35,8 (CH);
69,6 (CH_{2}O); 70,9 (CHN); 88,O (qC); 127-131 (C
aromático).
Ejemplo
B6
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A5.
Ejemplo
B7
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A7. La cromatografía de columna (15 x 2
cm, pentano/éter dietílico 10:1) proporciona 95 mg (27%) de un
sólido.
^{1}H-RMN (200 MHz,
CD_{2}Cl_{2}): 3,19 (d, J=14,1, 1H, CH_{z}); 3,28 (ddd,
J=14,1/2,3/1,2, 2H CH_{2}); 3,69-3,90 (m, 2H,
CH_{2}, CHN); 4,47 (ddd, J=12,1/7,9/1,7, 2H, CH_{2}O);
7,13-7,65 (m, 23H, ArH); 7,93-8,00
(m, 2H, ArH).
^{13}C-RMN (50 MHz,
CD_{2}Cl_{2}): 42,9, 43,0, 43,5, 43,8 (CH_{2}); 68,6
(CH_{2}O); 72,0 (d, J_{CP}=2, qC); 85,6 (d, J_{CP}=8, CHN);
116-133 (arom, C); 137,6 (d, J_{CP}=40, ArP);
144,1 (d, J_{CP}= 5, ArC); 144,4 (d, J=8, ArC); 161,3 (C=N); 161,7
(J_{CF}= 258, ArF).
^{31}P-RMN (80 MHz,
CDCl_{3}): 83,3.
Ejemplo
B8
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A8. La cromatografía de columna (15 x 2
cm, pentano/éter dietílico 10:1) proporciona 97 mg (40%) de un
sólido.
^{1}H-RMN (500 MHz,
CD_{2}Cl_{2}): 3,10 (d, J=14,0, 1H, CH_{2}Ar): 3,11 (d,
J=13,1, 1H, CHAr); 3,15 (d, J=14,0, 1H, CH_{2}Ar); 3,38 (d,
J=13,1, 1H, CH_{2}Ar); 3,68 (dd, J=9,9/9,0, 1H,
CH_{2}-O); 3,83 (dd solapado, J=8,2, 1H,
CH_{2}-0); 4,15 (s, 5H, Cp-H);
4,29 (dd, J=9,9/8,4, 1H, CHN); 4,33 (dt, J=2,4/1,3, 1H,
Cp-H); 4,36 (dt, J=2,4/1,3, 1H,
Cp-H); 4,64 (td solapado, J= 2,4/1,2, 1H,
Cp-H); 4,77 (td solapado, J=2,4/1,2, 1H,
Cp-H); 7,08-7,30 (m, 14H, ArH);
7,39-7,48 (m, 6H, ArH).
^{13}C-RMN (125 MHz,
CD_{2}Cl_{2}): 42,8 (1C, CH_{2}Ar); 42,9 (1C, CH_{2}Ar);
68,3 (d, J=3,1, 1C, CH_{2}O); 69,4 (1C, CpH); 69,4 (1C, CpH); 69,8
(5C, CpH); 70,3 (1C, CpH); 70,5 (1C, CpH); 71,4 (1C, CpC); 71,9 (d,
J=4,0, 1C, CHN); 84,8 (d, J=7,2, 1C, Cq); 126,8 (2C, BnH); 128,3
(2C, BnH); 128,3 (2C, BnH); 128,3 (d, J_{C-P}=
5,2C, ArH); 128,4 (d, J_{C-P}= 6,2C, ArH); 128,9
(1C, ArH); 129,1 (1C, ArH); 130,1 (d, J_{C-P}=
23,2C, ArH); 130,3 (d, J_{C-P}= 22,2C, ArH);
131,7, 131,7 (4C, BnH); 137,2, 137,7 (1C, BnC); 144,3 (d, J=16, 1C,
ArC); 144,4 (d, J=18, 1C, ArC); 166,4 (1C, C=N).
^{31}P-RMN (160 MHz,
CDCl_{3}): 85,92 (s, OPAr_{2}).
Ejemplo
B9
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A9. La cromatografía de columna (15 x 1
cm, pentano/dietil éter 20:1) proporciona 77 mg (78%) de un sólido
incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{2}Cl_{2}): 1,37 (s, 18H, H_{3}CC);
3,12-3,22 (m, 3H, CH_{2}Ar); 3,62 (d, J=12,9, 1H,
ArH); 3,76 (dd, J=10,2/9,0, 1H CH_{2}O); 3,85 (m solapado, 1H,
CHN); 4,48 (ddd, J=10,2/7,9/1,1, 1H, CH_{2}O);
7,04-7,21 (m, 8H, ArH); 7,25-7,30
(m, 6H, ArH); 7,32 -7,39 (m, 2H, ArH); 7,47-7,51 (m,
2H, ArH); 7,54-7,55 (m, 2H, ArH); 7,60 (t, J=1,8,
1H, ArH); 7,78 (d, J=1,8, 2H, ArH).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CD_{2}Cl_{2}): 31,5 (9C, CH_{3}); 35,1 (2C, qC); 42,3 (1C,
CH_{2}Ar); 43,2 (1C, CH_{2}Ar); 68,6 (1C, CH_{2}O); 72,1 (1C,
CHN); 85,3 (1C, qC); 122,9, 125,8, 126,8, 126,8, 127,7, 128,3,
128,4, 128,4, 129,1, 130,0, 130,1, 130,2, 130,4, 131,7 (24C, ArH,
ArC).
^{31}P-RMN (160 MHz,
CD_{2}Cl_{2}): 85,1.
Ejemplo
B10
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A10. La cromatografía de columna (15 x 1
cm, pentano/dietil éter 10:1) proporciona 109 mg (46%) de un
sólido.
^{1}H-RMN (CD_{Z}Cl_{2},
400 MHz): 0,95 (d, J=6,8, 3H, CH_{3}); 1,05 (d, J=7,1, 3H,
CH_{3}); 1,12 (d, J=7,1, 3H, CH_{3}); 1,15 (d, J= 7,1, 3H,
CH_{3}); 2,56 (heptete d, J=1,5/7,1, 1H, CH); 2,73 (heptaplete d,
J=2,0/7,1, 1H, CH); 4,18 (s, 5H, CpH); 4,27-4,38 (m,
4H, 2*CpH, CH_{2}O); 4,48 (quintuplete, J=1,2, 1H, CpH);
4,65-4,70 (m, 1H, CHN); 4,71 (quintuplete J=1,2, 1H,
CpH); 7,23-7,33 (m, 6H, ArH);
7,48-7,54 (m, 4H, ArH).
^{13C}-RMN (CD_{Z}Cl_{2},
100 MHz): 18,7 (d, Jcp=1,5, 1C, CH_{3}); 19,2 (d, Jcp= 2, 1C,
CH_{3}); 19,3 (d, J_{CP}=1,5, 1C, CH_{3}), 19,4 (d,
J_{CP}=1,5, 1C, CH_{3}); 33,7 (d, J_{CP}= 7, 1C, CH); 34,1 (d,
J_{CP}= 6, 1C, CH); 69,1 (1C, CpH); 69,3 (d, J_{CP}=3, 1C,
CH_{2}O); 69,4 (1C, CpH); 69,7 (5C, CpH); 70,1 (1C, CpH); 70,4
(1C, CpH); 71,2 (d, J_{CP}= 4, 1C, NCH); 87,9 (d, J_{CP}=5, 1C,
Cq); 128,4 (d, J_{CP}= 4, 1C, ArH); 128,5 (d, J_{CP}= 3, 1C,
ArH); 128,8 (1C, ArH); 129,2 (1 C, ArH); 129,6 (d, J_{CP}=24, 2C,
ArH); 130,7 (d, J_{CP}=25, 2C, ArH); 144,7 (d, J_{CP}=19, 1C,
ArP); 145,5 (d, J_{CP}=18, 1C, ArP); 165,9 (1 C, C=N).
^{31}P-RMN (160 MHz,
CD_{2}Cl_{2}): 85,2 (d, OPAr_{2}),
Ejemplo
B11
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A11. La cromatografía de columna (15 x 1
cm, pentano/dietil éter 6:1) proporciona 74,6 mg (50%) de un
sólido.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{Z}Cl_{2}): 0,97 (d, J=6,5, 3H, CH_{3}); 0,98 (d, J=6,3,
3H, CH_{3}); 0,99 (d, J=5,3, 3H, CH_{3}); 1,05 (d, J=6,5, 3H,
CH_{3}); 1,67-1,79 (m, 2H, CH_{2});
1,93-2,03 (m, 2H, CH_{2}); 4,08 (dd, J=8,8/10,1,
1H, CH_{2}O); 4,18 (s, 5H, CpH); 4,24 (dd, J=8,4/7,9, 1H,
CH_{2}O); 4,31-4,33 (m, 2H, CpH); 4,53 (dd,
J=10,2/7,9, 1H, CHN); 4,61-4,62 (m, 1H, CpH);
4,65-4,66 (m, 1H, CpH); 7,25-7,35
(m, 6H, ArH); 7,49-7,59 (m, 4H, ArH).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CD_{2}Cl_{2}): 23,7 (1C, CH); 23,9 (1C, CH); 25,1 (1C,
CH_{3}); 25,3 (1C, CH_{3}); 25,4 (1C, CH_{3}); 25,5 (1C,
CH_{3}); 43,9 (d, J_{CP}=6, 1C, CH_{2}); 45,0 (d, J_{CP}= 8,
1C, CH_{2}); 69,0 (d, J_{CP}= 3, 1C, CH_{2}O); 69,2 (1C, CpH);
69,4 (1 C, CpH); 69,7 (1C, CpH); 69,7 (5C, CpH); 70,3 (1C, CpH);
71,4 (1C, CpH); 73,7 (d, Jcp= 5, 1C, CHN); 85,1 (d, J_{CP}= 7, 1C,
qC); 128,4 (d, J_{CP}= 7, 4C, ArH); 128,9 (1C, ArH); 129,0 (1C,
ArH); 130,1 (d, J_{CP}= 24, 2C, ArH); 130,5 (d, J_{CP}= 24, 2C,
ArH).
^{31}P-RMN (160 MHz,
CD_{2}Cl_{2}): 85,5 (d, OPAr_{2}).
Ejemplo
B12
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A12. La cromatografía de columna (acetato
de etilo/hexano/trietilamina: 1/15/0,001) proporciona 310 mg (56%
del valor teórico) de un sólido microcristalino sólido.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,24 (d, ^{3}J_{HH} = 6,6 Hz, 3H,
CH_{3}), 3,11 (d, ^{2}J_{HH} = 14,4 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 3,33 (d, ^{2}J_{HH} = 13,4
Hz, 2H, Ph-CH_{2}), 3,72 (d, ^{2}J_{HH}
= 12,9 Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 4,34 (d,
^{3}J_{HH}= 9,6 Hz, 1H, C=N-CH),
4,73 (m, 1H, CH-CH_{3}), 7,05-7,50 (m, 23H,
BnH, PhH, PPhH), 8,01 (d, ^{3}J_{HH} = 7,3 Hz, 2H, PhH).
^{31}P(^{1}H)-RMN
(161,9 MHz, CDCl_{3}): \delta = 88,7.
Ejemplo
B13
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A13. La cromatografía de columna (acetato
de etilo/hexano/trietilamina: 1/15/0,001) proporciona 270 mg (41%
del valor teórico) de un sólido microcristalino.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,01 (d, ^{3}J_{HH} = 6,0 Hz, 3H,
CH_{3}), 3,08 (d, ^{2}J_{HH}= 14,2 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 3,14 (dd, ^{4}J_{HP} = 2,8
Hz, ^{2}J_{HH} = 12,9 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 3,18 (d, ^{2}J_{HH} = 14,2
Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 3,51 (d, ^{2}J_{HH}
= 12,9 Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 4,00 (d,
^{3}J_{HH}= 4,8 Hz, 1H, C=N-CH), 4,69 (m,
1H, CH-CH_{3}), 7,02-7,55 (m, 23H, BnH,
PhH, PPhH), 7,95 (d, ^{3}J_{HH}= 7,3 Hz, 2H, PhH).
^{31}P{^{1}H}-RMN (161,9 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 85,3.
Ejemplo
B14
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A14. La cromatografía de columna (etil
éter/pentano: 1/25) proporciona 404 mg (53% del valor teórico) de un
sólido microcristalino.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,26 (d, ^{3}J_{HH} = 6,6 Hz, 3H,
CH_{3}), 2,34 (s, 6H, PhCH_{3}), 3,10 (d, ^{2}J_{HH}
= 14,1 Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 3,33 (bd, 2H,
Ph-CH_{2}), 3,67 (d, ^{2}J_{HH}
= 12,9 Hz, 1H, PhCH_{2}), 4,35 (d, ^{3}J_{HH} =
9,3 Hz, 1H, C=N-CH), 4,71 (m, 1H,
CH-CH_{3}), 7,10-7,50 (m, 21H,
BnH, PhH, PPhH), 7,61 (s, 2H, PhH).
^{31}P(^{1}H)-RMN
(161,9 MHz, CDCl_{3}): \delta = 88,6.
Ejemplo
B15
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A15. La cromatografía de columna (etil
éter/pentano: 1/25) proporciona 318 mg (51% del valor teórico) de un
sólido microcristalino.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,33 (d, ^{3}J_{HH} = 6,3 Hz, 3H,
CH_{3}), 1,39 (s, 18H, C(CH_{3})_{3}), 3,11 (d,
^{2}J_{HH} = 14,2 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 3,31 (d, ^{3}J_{HH}
= 13,4, 1H, Ph-CH_{2}), 3,40 (d,
^{2}J_{HH} = 14,6, 1H, Ph-CH_{2}) 3,63
(d, ^{2}J_{HH} = 12,9 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 4,33 (d, ^{3}J_{HH}=
9,1 Hz, 1H, C=N-CH), 4,71 (m, 1H,
CH-CH_{3}), 7,05-7,51 (m, 20H, BnH, PPhH),
7,57 (s, 1H, PhH), 7,86 (s, 2H, PhH).
^{31}P(^{1}H)-RMN
(161,9 MHz, CDCl_{3}): \delta = 88,1.
Ejemplo
B16
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A12 y la
cloro-diorto-tolil-fosfina.
La cromatografía de columna (acetato de etilo/hexano/trietilamina:
1/15/0,001) proporciona 160 mg (51% del valor teórico) de un sólido
microcristalino.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,00 (d, ^{3}J_{HH}= 6,6 Hz, 3H,
CH_{3}), 2,20 (s, 3H, PhCH_{3}), 2,47 (s, 3H, PhCH_{3}), 3,16
(d, ^{2}J_{HH} = 14,2 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 3,24 (d, ^{2}J_{HH}=
14,2 Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 3,35 (dd,
^{4}J_{PH} = 2,5 Hz, ^{3}J_{HH}= 13,1 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 3,79 (d, ^{2}J_{HH}=
12,9 Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 4,41 (d,
^{3}J_{HH}= 9,1 Hz, 1H, C=N-CH),
4,62 (m, 1H, CH-CH_{3}), 6,95-7,28 (m, 16H,
ArH), 7,41-7,52 (m, 5H, ArH), 7,71 (m, 1H, ArH),
8,03 (m, 2H, ArH).
^{31}P(^{1}H)-RMN
(161,9 MHz, CDCl_{3}): \delta = 70,7.
Ejemplo
B17
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A6 y la clorodiciclohexilfosfina. La
cromatografía de columna (15 x 2 cm, hexano/acetato de etilo 10:1)
proporciona 512 mg (52%) de un sólido.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 0,92-2,05 (m complejo, 22H,
CH y CH_{2} ciclohexilo), 2,87 (d, ^{2}J_{HH} =
13,9 Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 2,95 (d,
^{2}J_{HH}= 12,6 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 3,04 (d, ^{2}J_{HH}=
13,9 Hz, 1H, Ph-CH_{2}),
3,74-3,88 (m, 2H, O-CH_{2}
y Ph-CH_{2}), 4,00 (d,
^{3}J_{HH} = 6,8 Hz, 1H, C=N-CH),
4,31 (m, 1H, O-CH_{2}),
7,18-7,34 (m, 8H, ArH), 7,39-7,52
(m, 3H, ArH), 7,63 (m, 2H, ArH), 7,94 (m, 2H, ArH).
^{31}P(^{l}H)-RMN
(161,9 MHz, CDCl_{3}): \delta = 122,3.
Ejemplo
B18
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
B1 empleando el compuesto A9 (a partir del éster metílico de la
D-serina) y la clorodiciclohexilfosfina. La
cromatografía de columna (15 x 2 cm, hexano/acetato de etilo 10:1)
proporciona 739 mg (50%) de un sólido.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 0,71-2,20 (m complejo, 40H,
CH y CH_{2} ciclohexilo, terc-butil
CH_{3}), 2,71-3,02(m, 4H,
PhCH_{2}), 4,00 (d, J_{HH} = 11,9 Hz, 1H,
O-CH_{2}),4,25 (m, 1H,
C=N-CH), 4,73 (d, J_{HH} = 8,1 Hz,
1H, O-CH_{2}), 6,91-7,42
(m, 10H, ArH), 7,42-7,64 (m, 2H, ArH), 7,81 (sb, 1H,
ArH)
^{31}P(^{1}H)-RMN
(161,9 MHz, CDCl_{3}): \delta = 121,7.
Los catalizadores preparados de acuerdo con los
ejemplos C1-C18 corresponden a la fórmula (COD) Ir
L)* tetrakis(3,5-bistrifluormetilfenil)
borato, en donde L es un ligando de acuerdo con los ejemplos B1 a
B18 y COD es ciclooctadieno. El
tetrakis(3,5-bistrifluormetilfenil) borato de
sodio se designa abreviadamente como NaBARF de ahora en
adelante.
Ejemplo
C1
57 mg (0,097 mmoles) del compuesto B1 se
disuelven en 5 ml de diclorometano. Después de la adición de 34,7 mg
(0,051 mmoles) de [COD[IrCl]_{2}, se calienta la
mezcla a reflujo y se deja reaccionar hasta que se ha formado una
solución y que la reacción es completa. A continuación, agitando
vigorosamente, se añaden 91 mg (0,1 mmoles) de NaBARF y 3 ml de
agua. Después de la cromatografía de columna (15 x 2 cm,
pentano/dietil éter 10:1), se obtienen 450 mg (26% del valor
teórico) de un sólido de color amarillento.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): -0,16 (d, J=6,6, 3H, CH_{3}); 0,50 (d, J=6,3, 3H,
CH_{3}); 0,98-1,13 (m, 2H, CH_{2}); 0,99 (d,
J=6,6, 3H, CH_{3}); 1,08 (d, J=6,8, 3H, CH_{3});
1,25-1,50 (m, 4H, CH, CH_{2}, CH_{2}COD);
1,60-1,80 (m, 2H, CH_{2}COD); 1,90 (dd,
J=15,4/3,9, 1H, CH_{2}); 2,15-2,20 (m, 2H, CH,
CH_{2}, CH_{2}COD); 2,25-2,40 (m, 2H,
CH_{2}COD, CHCOD); 2,45-2,52 (m, 2H, CH_{2}COD);
3,25 (m, 1H, CHCOD); 4,07 (m, 1H, CHCOD); 4,58 (dd, J=10,1/3,9, 1H,
CH_{2}O); 4,78 (dd solapado, J=10,1/9,8, 1H, CHN);
4,79-4,87 (mbr, 1H, CHCOD); 5,33 (dd, J=9,8/3,9, 1H,
CH_{2}O); 7,18-7,24 (m, 2H, ArH); 7,40 -7,50 (m,
3H, ArH); 7,51 (sbr, 4H, BARF-H);
7,58-7,64 (m, 2H, ArH); 7,66-7,72
(m, 1H, ArH); 7,78 (d, J=1,8, 2H, PhH); 7,83 (t, J=1,8, PhH);
8,15-8,23 (m, 2H, ArH).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): 22,7 (CH_{3}); 23,3 (2C, CH_{3}); 24,6
(CH_{2}COD); 25,0 (CH); 25,1 (CH); 26,1 (CH_{3}); 26,3
(CH_{2}COD); 31,6 (6C, CH_{3}); 35,6 (qC); 36,5 (CH_{2}); 46,5
(CH_{2}); 62,0 (CHCOD); 68,5 (CHCOD); 70,1 (CH_{2}O); 72,2 (d,
J_{cp}= 5, CHN); 77,6 (CHCOD); 89,9 (d, J_{CP}= 6, qC); 103,7
(CHCOD); 117,8 (m, 4C, BARF); 123-134 (C aromático);
135,2 (m, 8C, BARF); 161 (q, J_{CB}= 49, ArB); 174,9 (C=N).
^{31}P-RMN (160 MHz,
CDCl_{3}): 92,2.
Ejemplo
C2
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. Rendimiento: 100 mg (39% del valor teórico) de un sólido de
color naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): -0,17 (d, J=6,82, 3H, CH_{3}); 0,76 (d, J=6,32, 3H,
CH_{3}); 0,98-1,05 (m, 1H, CH_{2}); 0,99 (d,
J=6,57, 3H, CH_{3}); 1,08-1,15 (m, 1H, CH_{2});
1,12 (d, J=6,57, 3H, CH_{3}); 1,20-1,30 (m, 1H,
CH_{2}COD); 1,40-1,60 (m, 3H, CH, CH_{2},
CH_{2}COD); 1,70-1,83 (m, 2H, CH_{2}COD); 1,95
(dd, J= 15,4/3,8, 1H, CH_{2}); 2,10-2,20 (m, 2H,
CH, CH_{2}COD); 2,28-2,60 (m, 4H, CHCOD,
CH_{2}COD); 3,84 (sbr, 1H, CHCOD); 3,94 (mbr, 1H, CHCOD); 4,59
(dd, J=10,1/3,3, 1H, CH_{2}O); 4,71 (dd solapado, J=10,1/9,3, 1H,
CHN); 5,04 (mbr, 1H, CHCOD); 5,22 (dd, J=9,3/3,3, 1H, CH_{2}O);
7,20-7,25 (m, 2H, ArH); 7,42-7,55
(m, 6H, ArH, bifenilo); 7,59 (sbr, 4H, BARF-H);
7,60-7,73 (m, 6H, ArH, bifenilo); 7,71 (sbr, 8H,
BARF-H); 7,85 (d, J=8,6, 2H, bifenilo);
8,03-8,08 (m, 2H, ArH), 8,41 (d, J=8,4, 2H,
bifenilo).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): 22,7 (CH_{3}); 23,5 (2C, CH_{3}); 24,8
(CH_{2}COD); 25,0 (CH); 25,3 (CH_{3}); 26,0
(CH_{2}
COD); 29,3 (CH); 32,2 (CH_{2}COD); 36,7 (d, CH_{2}); 41,6 (CH_{2}COD); 46,5 (d, J_{CP}= 7, CH_{2}); 65,0 (CHCOD); 69,5 (CHCOD); 70,4 (CH_{2}O); 71,6 (CHCOD); 77,6 (qC); 90,2 (d, J_{CP}= 7, CHN); 103,5 (d, J_{CP}= 11, CHCOD); 117,8 (m, 4C, BARF); 120,8-136 (C aromático); 135,2 (m, 8C, BARF); 138,8 (ArP); 149,1 (ArP); 162,8 (q, J_{CB}=49, ArB); 172,4 (C=N).
COD); 29,3 (CH); 32,2 (CH_{2}COD); 36,7 (d, CH_{2}); 41,6 (CH_{2}COD); 46,5 (d, J_{CP}= 7, CH_{2}); 65,0 (CHCOD); 69,5 (CHCOD); 70,4 (CH_{2}O); 71,6 (CHCOD); 77,6 (qC); 90,2 (d, J_{CP}= 7, CHN); 103,5 (d, J_{CP}= 11, CHCOD); 117,8 (m, 4C, BARF); 120,8-136 (C aromático); 135,2 (m, 8C, BARF); 138,8 (ArP); 149,1 (ArP); 162,8 (q, J_{CB}=49, ArB); 172,4 (C=N).
^{31}P-RMN (160 MHz,
CDCl_{3}): 93,8.
Ejemplo
C3
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. Rendimiento: 98 mg (28% del valor teórico) de un sólido de color
naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 0,00 (d, J=6,6, 3H, CH_{3}); 0,82 (d, J=6,3, 3H,
CH_{3}); 1,00 (d, J=6,8, 3H, CH_{3}); 1,09 (d, J=6,8, 3H,
CH_{3}); 1,18-1,43 (m, 4H, CH_{2}, CH_{2}COD);
1,49-1,68 (m, 3H, CH_{2}, CH, CH_{2}COD);
1,71-1,83 (m, 1H, CH_{2}COD);
1,93-2,06 (m, 2H, CH_{2}, CH_{2}COD);
2,10-2,33 (m, 4H, CH, CH_{2}COD); 2,41 (mbr, 1H,
CHCOD); 3,30 (mbr, 1H, CHCOD); 3,39 (mbr, 1H, CHCOD);
4,72-4,80 (mbr, 1H, CHCOD); 4,74 (dd, J=10,1/4,0,
1H, CH_{2}O); 5,02 (dd solapado, J=10,1/9,8, 1H, CHN); 5,27 (dd,
J=9,8/4,0, 1H, CH_{2}O); 7,25-7,29 (m, 3H, ArH);
7,42-7,48 (m, 3H, ArH); 7,51 (sbr, 4H,
BARF-H); 7,62-7,72 (m, 7H, ArH);
7,72 (sbr, 8H, BARF-H); 7,97-8,03
(m, 2H, ArH); 8,10-8,18 (m, 2H, ArH);
8,21-8,25 (m, 2H, ArH).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): 22,8 (CH); 23,4 (CH_{3}); 24,9 (CH); 25,0 (CH_{3});
25,1 (CH_{3}); 26,1 (CH_{3}); 26,5 (CH_{2}COD); 29,5
(CH_{2}COD); 31,1 (CH_{2}COD); 35,5 (CH_{2}COD); 42,3
(CH_{2}); 46,6 (d, J=6, CH_{2}); 63,0 (CHCOD); 68,2 (CH_{2}O);
71,2 (d, J=5, qC); 71,3 (CHCOD); 90,1 (d, J=7, CHN); 97,8 (d, J=13,
CHCOD); 102,7 (d, J=12, CHCOD); 117,8 (m, 4C, BARF);
120,9-137,2 (C arom); 135,2 (m, 8C, BARF); 162,1 (q,
J_{CB}= 49, ArB); 175,1 (C=N).
^{31}P-RMN (160 MHz,
CDCl_{3}): 92,4
Ejemplo
C4
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. La cromatografía de columna (15 x 2 cm, diclorometano)
proporciona 339 mg (78%) de un sólido.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{2}Cl_{2}): 1,32-1,43 (m, 1H, CH_{2}COD);
1,57 (s, 9H, CH_{3}); 1,60-1,77 (m, 2H,
CH_{2}COD); 2,07-2,29 (m, 3H, CH_{2}COD);
2,40-2,46 (m, 1H, CH_{2}COD);
2,49-2,57 (m, 1H, CH_{2}COD); 2,58 (d, J=15,4, 1H,
CH_{2}Ar); 2,77 (dd, J=15,2/5,1, 1H, CH_{2}Ar); 2,82 (d, J=15,2,
1H, CH_{2}Ar); 3,15 (d, J=14,6, 1H, CH_{2}Ar); 3,88 (mbr, 1H,
CHCOD); 4,36-4,43 (m, 1H, CHCOD); 4,64 (dd solapado,
J=9,6/10,1, 1H, CHN); 4,76 (dd, J=10,4/3,1, 1H, CH_{2}O); 5,12
(dd, J=9,3/3,1, 1H, CH_{2}O); 5,06-5,13 (m, 1H,
CHCOD); 5,33 (m, 1H, CHCOD); 6,97-7,02 (m, 4H, ArH);
7,10-7,13 (m, 2H, ArH); 7,22-7,26
(m, 3H, ArH); 7,37-7,42 (m, 2H, ArH);
7,42-7,52 (m, 4H, ArH); 7,57 (sbr, 4H,
BARF-H); 7,58-7,62 (m, 2H, ArH);
7,66-7,71 (m, 1H, ArH); 7,74 (sbr, 8H,
BARF-H); 8,00-8,06 (m, 2H, ArH).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDCl_{3}): 25,4 (CH_{2}COD); 28,2 (CH_{2}COD); 29,3 (3C,
CH_{3}); 33,7 (CH_{2}COD); 34,9 (qC); 37,3 (d, J_{CP}=3,
CH_{2}Ar); 39,3 (CH_{2}COD); 44,1 (d, J_{CP}=6, CH_{2}Ar);
65,9 (CHCOD); 68,8 (CHCOD); 69,8 (CH_{2}O); 73,2 (d, J_{CP}=4,6,
CHN); 88,1 (d, J_{CP}=7,6, qC); 91,4 (d, J_{CP}=15,3, CHCOD);
100,9 (d, J_{CP}=10,7, CHCOD); 117,8 (m, 4C,
BARF-H); 123,6-135,7 (ArH, ArC, ArP,
CF_{3}); 162,0 (q, J_{CB}=49, ArB); 184,7 (C=N).
^{31}P-RMN (160 MHz,
CDCl_{3}): 99,1.
Ejemplo
C5
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. La columna cromatográfica (15 x 1 cm, dietil
éter/dicloro-
metano 5:1) proporciona 109 mg (47%) de un sólido de color rojo.
metano 5:1) proporciona 109 mg (47%) de un sólido de color rojo.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 0,62 (d, J=6,8, 3H, CH_{3}); 0,91 (d, J=6,8, 3H,
CH_{3}); 0,97 (d, J=7,1, 3H, CH_{3}); 1,17 (d, J= 6,6, 3H,
CH_{3}); 1,59-1,69 (m, 2H, CH_{r}COD);
1,73-1,81 (m, 1H, CH_{2}-COD);
1,88-1,97 (m, 1H, CH_{2}-COD);
2,00-2,05 (m, 1H, CH_{2}-COD);
2,16-2,47 (m, 5H, 2 CH(CH_{3}), 3
CH_{2}-COD); 2,82 (m, 1H, CH-COD);
3,81 (m, 1H, CH-COD); 3,90 (m, 1H,
CH-COD); 4,67-4,75 (m, 2H,
CH_{2}O); 4,80 (m, 1H, CH-COD); 5,18 (dd, J=
6,0/10,1, CHN); 7,34-7,40 (m, 2H, ArH); 7,51 (sbr,
4H, BarfH); 7,44-7,59 (m, 8H, ArH); 7,71 (sbr, 9H, 8
BarfH, ArH); 7,85-7,90 (m, 2H, ArH); 8,21 (d, J=7,3,
2H, ArH).
^{13}C-RMN (100 MHz,
CDC1_{3}): 18,8, 18,8, 18,9, 19,4 (CH_{3}); 26,9, 30,5
(CH_{2}COD); 31,3, 34,1 (CH(CH_{3})); 34,8, 35,5
(CH_{2}COD); 64,6 (CHCOD); 67,5 (CH_{2}O); 70,4 (CHCOD); 70,9
(d, J_{CP}=6, CHN); 93,3 (d, J_{CP}= 8, qC); 95,9 (d, J_{CP}=
13, CHCOD); 101,7 (d, J_{CP}= 12, CHCOD); 117,8 (m, 4C, ArH);
123,5-137,2 (C arom); 135,1 (br, 8C, ArBarf); 162,1
(q con apariencia de t, J_{CB}=49, ArB); 174,1 (C=N).
^{31}P-RMN (160 MHz,
CDCl_{3}): 94,02 (OPAr_{2}).
Ejemplo
C6
El compuesto del título B6 se prepara
análogamente al ejemplo C1.
\newpage
Ejemplo
C7
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. La cromatografía de columna (15 x 1 cm, diclorometano)
proporciona 207 mg (57% del valor teórico) de un sólido de color
naranja.
^{1}H-RMN (300 MHz,
CDCl_{3}): 1,14-1,30 (m, 2H, CH_{2}COD); 1,31
-1,65 (m, 2H, CH_{2}COD); 1,90-2,35 (m, 5H, CHCOD,
CH_{2}COD; 2,73 (d, J=14,6, 1H, CH_{2}); 2,76 (dd, J=14,7/5,6,
1H, CH_{2}); 2,94 (d, J=18,1, 1H, CH_{2}); 2,99 (d, J=17,9, 1H,
CH_{2}); 3,17 (m, 1H, CHCOD); 3,72 (m, 1H, CHCOD);
4,50-4,60 (m, 1H, CH_{2}O);
4,63-4,70 (m, 1H, CHCOD); 4,78-4,88
(m, 2H, CH_{2}O, CHN); 6,67-6,69 (m, 2H, ArH);
6,88-7,15 (m, 7H, ArH); 7,28-7,41
(m, 8H, ArH); 7,43 (sbr, 4H, BARF-H);
7,58-7,73 (m, 2H, ArH); 7,64 (sbr, 8H,
BARF-H); 8,05-8,15 (m, 2H, ArH).
^{13}C-RMN (75 MHz,
CDCl_{3}): 26,5, 29,1, 32,4, 35,6 (CH_{2}COD); 41,8, 44,4
(CH_{2}); 63,3 (CHCOD); 68,2 (qC); 70,2 (CHCOD); 77,6 (qC); 88,6
(CHN); 95,2, 102,2 (CHCOD); 117-135 (C
aromático).
Ejemplo
C8
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. La cromatografía de columna (15 x 2 cm, dietil
éter/dicloro-
metano 6:1) proporciona 125 mg (98%) de un sólido.
metano 6:1) proporciona 125 mg (98%) de un sólido.
^{1}H-RMN (600 MHz,
CDCl_{3}): 1,31-1,37 (m, 1H,
CH_{2}-COD); 1,48-1,63 (m, 2H,
CH_{2}-COD); 1,80 (m, 1H,
CH_{2}-COD); 2,11-2,13 (m, 3H,
CH_{2}-COD, CH-COD);
2,30-2,37 (m, 1H, CH_{2}-COD);
2,42-2,49 (m, 1H, CH_{2}-COD);
2,68 (dd, J=15,2/5,3, 1H, CH_{2}Ar); 2,82 (d, J=15,2, 1H,
CH_{2}Ar); 2,96 (d, J=15,2, 1H, CH_{2}Ar); 3,16 (d, J=15,2, 1H,
CH_{2}Ar); 3,66 (sbr, 1H, CHCOD); 4,15 (s, 5H, CpH);
4,15-4,19 (m, 1H, CH-COD); 4,67 (t,
J=9,5, 1H, CH_{2}O); 4,73 (m, 1H, CpH); 4,74 (m, 1H, CH_{2}O);
4,76 (cuatriplete, J=1,2, 1H, CpH); 4,85 (dd, J=9,7/3,1, 1H, CHN);
4,89 (t, J=1,2, 1H, CpH); 4,95 (cuatriplete, J=3,9, 1H,
CH-COD); 5,62 (t, J=1,2, 1H, CpH); 6,82 (d, J=7,1,
2H, ArH); 7,01-7,04 (m, 4H, ArH); 7,15 -7,21 (m, 3H,
ArH); 7,36-7,42 (m, 5H, ArH); 7,51 (mbr, 5H, 4
BARF-H, ArH); 7,71 (mbr, 11H, 8
BARF-H, 3 ArH); 8,21 (dd; J= 6,8/11,8, 2H, ArH).
^{31}P-RMN (160 MHz,
CD_{2}Cl_{2}): 97,2 (s, OPAr_{2}).
Ejemplo
C9
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. La cromatografía de columna (15 x 2 cm, dietil
éter/dicloro-
metano 6:1) proporciona 125 mg (98%) de un sólido.
metano 6:1) proporciona 125 mg (98%) de un sólido.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 1,25-1,34 (m, 2H, CH_{2}cod);
1,44 (s, 18H, H_{3}CC); 1,60-1,70 (m, 2H,
CH_{2}cod); 2,03-2,21 (m, 3H,
CH_{2}cod, CHcod); 2,37-2,51 (m, 2H,
CH_{2}cod); 2,72 (d, J= 14,6, 1H, CH_{2}Ar); 2,89 (dd,
J=14,9/5,5, 1H, CH_{2}Ar); 2,96 (d, J=14,9, 1H, CH_{2}Ar); 3,01
(d, J=14,6, 1H, CH_{2}Ar); 3,26 (mbr, 1H, CHcod);
4,04-4,11 (m, 1H, CHcod); 4,68 (dd,
J=10,1/3,3, 1H, CH_{2}O); 4,75 (mbr, 1H, CHcod); 4,89 (t,
J=10,1, 1H, CHN); 5,02 (dd, J=10,1/3,3, 1H, CH_{2}O);
6,68-6,71 (m, 2H, ArH); 6,91-7,19
(m, 7H, ArH); 7,32-7,48 (m, 6H, ArH); 7,50 (s, 4H,
BARF-H); 7,66-7,79 (m, 11H,
BARF-H, ArH); 7,87-7,89 (m, 3H,
ArH); 8,25-8,30 (m, 2H, ArH).
Ejemplo
C10
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. La cromatografía de columna (15 x 2 cm, dietil éter
diclorometano 5:1) proporciona 140 mg (83%) de un sólido.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): 0,77 (d, J=6,8, 3H, CH_{3}); 0,91 (d, J=7,1, 3H,
CH_{3}); 1,15 (d, J=6,6, 3H, CH_{3}); 1,28 (d, J= 6,6, 3H,
CH_{3}); 1,70-1,84 (m, 2H, CH_{2}cod);
1,96-2,01 (m, 3H, CH_{2}cod, CH);
2,08-2,21 (m, 2H, CH_{2}cod);
2,36-2,45 (m, 1H, CH); 2,45-2,54 (m,
2H, CH_{2}cod); 2,97 (m, 1H, CHcod); 3,80 (m, 1H,
CHcod); 4,06 (s, 5H, CpH); 4,35 (m, 1H, CHcod); 4,48
(dd, J=10,7/9,9, 1H, CH_{2}O); 4,59 (dd, J=9,7/6,8, 1H,
CH_{2}O); 4,67 (m, 1H, CpH); 4,70 (m, 1H, CpH); 4,77 (dd,
J=10,7/6,3, 1H, CHN); 4,84 (m, 1h, CHcod); 4,93 (m, 1H, CpH);
5,24 (m, 1H, CpH); 7,29-7,34 (m, 2H, ArH);
7,46-7,48 (m, 3H, ArH); 7,52 (s, 4H, ArH BARF);
7,50-7,59 (m, 3H, ArH); 7,71 (s, 8H, ArH BARF;
7,83-7,88 (m, 2H, ArH).
^{31}P-RMN (160 MHz,
CDCl_{3}): 93,47 (OPAr_{2}).
\newpage
Ejemplo
C11
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. La cromatografía de columna (15 x 2 cm, dietil éter/
diclorometano 5:1) proporciona 195 mg (87%) de un sólido.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): -0,09 (d, J=6,8, 3H, CH_{3}); 0,92 (d, J=6,3, 3H,
CH_{3}); 0,97 (d, J=6,6, 3H, CH_{3}); 1,09-1,18
(m, 1H, CH_{2}); 1,16 (d, J=6,8, 3H, CH_{3});
1,38-1,50 (m, 3H, CH_{2}, CH_{2}cod);
1,51-1,70 (m, 2H, CH, CH_{2}cod);
1,70-1,83 (m, 2H, CH_{2}cod); 1,98 (dd,
J=15,4/3,8, 1H, CH_{2}); 2,12-2,14 (m, 1H, CH);
2,14-2,24 (m, 1H, CH_{2}cod);
2,24-2,33 (m, 2H, CH_{2}cod, CHcod);
2,33-2,57 (m, 2H, CH_{2}cod); 3,75 (mbr,
1H, CHcod); 4,16 (mbr, 6H, CpH, CHcod);
4,46-4,54 (m, 2H, CH_{2}O, CHN); 4,68 (m, 1H,
CpH); 4,72 (m, 1H, CpH); 4,81 (m, 1H, CpH); 4,97 (dd, J=8,8/4,1, 1H,
CH_{2}O); 5,00 (mbr, 1H, CHcod); 5,50 (m, 1H, CpH);
7,18-7,22 (m, 2H, ArH); 7,41-7,48
(m, 3H, ArH); 7,52 (sbr, 4H, BARF-H);
7,63-7,73 (m, 3H, ArH); 7,71 (sbr, 8H,
BARF-H); 8,05-8,10 (m, 2H, ArH).
^{31}P-RMN (160 MHz,
CDCl_{3}): 93,56 (s, OPAr_{2}).
Ejemplo
C12
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. La cromatografía de columna (15 x 2 cm, diclorometano)
proporciona 262 mg (68%) de un sólido de color naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,73 (d, ^{3}J_{HH} = 7,0 Hz, 3H,
CH_{3}), 1,75-2,05 (brm, 6H,
CH_{2}(COD)), 2,05-2,25 (brm, 1H,
CH_{2}(COD)), 2,27-2,33 (brm, 1H,
CH_{2}(COD)), 2,95 (dd, ^{4}J_{PH}= 5,3 Hz,
^{3}J_{HH} = 14,9 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 3,04 (d, ^{2}J_{HH}
= 14,4 Hz, 1H, Ph-CH_{2}),
3,15-3,38 (brm, 2H, CH(COD)), 3,42 (d,
^{2}J_{HH} = 14,9 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 4,10-4,35 (brm,
2H, Ph-CH_{2} y CH(COD)), 4,53 (br,
1H, CH(COD)), 4,75 (d, ^{2}J_{HH} = 8,1 Hz, 1H,
C=N-CH), 5,35 (m, 1H, CH-CH_{3}),
6,93 (m, 2H, ArH), 7,08 (m, 4H, ArH), 7,18 (m, 2H, ArH),
7,23-7,36 (m, 9H, ArH), 7,51 (brs, 4H,
ArH(BARF)), 7,52-7,69 (m, 7H, ArH), 7,72 (m,
8H, ArH(BARF)), 7,78 (m, 1H, ArH), 8,39 (brd, 2H, ArH).
^{31}P(^{1}H)-RMN
(161,9 MHz, CDCl_{3}): \delta = 93,6.
Ejemplo
C13
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. La cromatografía de columna (15 x 2 cm, diclorometano)
proporciona 428 mg (73%) de un sólido de color naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,35-1,50 (brm, 2H,
CH_{2}(COD)), 1,47 (d, ^{3}J_{HH} = 6,32 Hz, 3H,
CH_{3}), 1,55-1,78 (brm, 2H,
CH_{2}(COD)), 2,08-2,52 (brm, 5H, CH_{2}
y CH (COD)), 2,52 (d, ^{2}J_{HH} =15,2 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 2,89 (m, 2H,
Ph-CH_{2}), 3,06 (d, ^{2}J_{HH}
= 15,2 Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 3,67 (m, 1H,
CH(COD)), 3,82 (brs, 1H, CH(COD)), 4,57 (s, 1H,
C=N-CH), 4,93 (brm, 2H, CH-CH_{3} y
CH(COD)), 6,72 (d, 2H, ^{2}J_{HH} = 6,0 Hz, ArH),
7,05-7,18 (m, 7H, ArH), 7,35-7,45
(m, 5H, ArH), 7,51 (brs, 4H, ArH(BARF)),
7,60-7,71 (m, 13H, ArH), 7,72 (m, 8H,
ArH(BARF)), 7,78 (m, 1H, ArH), 8,14 (m, 2H, ArH), 8,39 (brd,
2H, ArH).
^{31}P(^{1}H)-RMN
(161,9 MHz, CDCl_{3}): \delta = 96,4.
Ejemplo
C14
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. La cromatografía de columna (15 x 2 cm, diclorometano)
proporciona 229 mg (78%) de un sólido de color naranja.
^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,51-2,10 (brm, 8H,
CH_{2}(COD)), 1,77 (d, ^{3}J_{HH} = 7,0 Hz, 3H,
CH_{3}), 2,27-2,36 (brm, 2H, CH(COD)), 2,49
(s, 6H, PhCH_{3}), 2,96 (m, 2H,
Ph-CH_{2}), 3,42, (m, 2H,
Ph-CH_{2}), 4,42 (br, 2H, CH(COD)),
4,85 (br, 1H, C=N-CH, 5,34 (m, 1H,
CH-CH_{3}), 6,82 (brs, 2H, ArH), 6,97 (brs, 2H, ArH),
7,15-7,37 (m, 9H, ArH), 7,44 (brs, 4H,
ArH(BARF)), 7,50-7,64 (brm, 3H, ArH), 7,72
(m, 8H, ArH(BARF)), 7,73 (br, 2H, ArH), 8,02 (brs, 2H,
ArH).
^{31}P(^{1}H)-RMN
(161,9 MHz, CDCl_{3}): \delta = 93,7.
\newpage
Ejemplo
C15
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. La cromatografía de columna (15 x 2 cm, diclorometano)
proporciona 578 mg (68%) de un sólido de color naranja.
^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,25-1,32 (br, 2H,
CH_{2}(COD)), 1,43 (s, 18H,
C(CH_{3})_{3}), 1,72-2,33 (br, 7H,
CH (1H) y CH_{2}(COD)), 1,87 (d, ^{3}J_{HH}= 7,0
Hz, 3H, CH_{3}), 2,95-3,15 y
3,27-3,38 (brm, 5H total,
Ph-CH_{2} y CH(COD)), 4,17 (br, 1H,
CH(COD)), 4,68 (br, 1H, CH(COD)), 4,84 (br, 1H,
C=N-CH), 5,41 (m, 1H, CH-CH_{3}),
6,93 (br, 2H, ArH), 7,02 (br, 2H, ArH), 7,18 (brm, 2H, ArH),
7,22-7,37 (m, 7H, ArH), 7,51 (brs, 4H,
ArH(BARF)), 7,55-7,69 (brm, 6H, ArH), 7,72
(m, 8H, ArK(BARF)), 7,83 (br, 2H, ArH), 7,87 (m, 1H,
ArH).
^{31}P(^{1}H)-RMN
(161,9 MHz, CDCl_{3}): \delta = 92:1.
Ejemplo
C16
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. La cromatografía de columna (15 x 2 cm, dietil
éter/dichlo-
rometano 4/1) proporciona 152 mg (73%) de un sólido de color naranja.
rometano 4/1) proporciona 152 mg (73%) de un sólido de color naranja.
^{1}H-RMN (500 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 1,24-1,32 (m, 1H,
CH_{2}(COD)), 1,41 (d, ^{3}J_{HH} = 7,0 Hz, 3H,
CH_{3}), 1,48-1,57 (brm, 2H,
CH_{2}(COD)), 1,67-1,76 (brm, 2H,
CH_{2}(COD)), 2,05-2,15 (brm, 2H,
CH_{2}(COD)), 2,09 (s, 3H, PhCH_{3}), 2,25 (s, 3H,
PhCH_{3}), 2,27-2,34 (brm, 1H,
CH_{2}(COD)), 2,37-2,53 (m, 2H,
CH_{2}(COD) y CH(COD)), 2,75 (m, 2H,
Ph-CH_{2}), 3,21 (d, ^{2}J_{HH}
= 14,6 Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 3,27 (m, 1H,
Ph-CH_{2}), 3,47 (m, 1H, CH(COD)),
3,72 (br, 1H, CH(COD)), 4,96 (d, ^{3}J_{HH} = 9
Hz, 1H, C=N-CH), 4,98 (br, 1H,
CH(COD)), 5,32 (m, 1H, CH-CH_{3}),
6,55-6,65 (m, 3H, ArH), 7,01-7,08
(m, 5H, ArH), 7,24-7,18 (m, 2H, ArH),
7,32-7,38 (m, 2H, ArH), 7,39-7,42
(m, 1H, ArH), 7,51 (brs, 4H, ArH(BARF)),
7,58-7,68 (brm, 5H, ArH), 7,72 (m, 8H,
ArH(BARF)), 7,84 (dt, J = 7,5 Hz, J = 1,5 Hz, ArH), 8,79 (m,
1H, ArH).
^{31}P(^{1}H)-RMN
(161,9 MHz, CDCl_{3}): \delta = 101,1.
Ejemplo
C17
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. La cromatografía de columna (15 x 2 cm, dietil
éter/dicloro-
metano 4/1) proporciona 212 mg (42%) de un sólido de color naranja.
metano 4/1) proporciona 212 mg (42%) de un sólido de color naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 0,88 (m, 1H, CH_{2}-cod),
1,27-2,48 (m complejo, 29H, CH y
CH_{2} ciclohexilo, CH_{2}cod), 2,59 (m, 1H,
CHcod), 2,82 (d, ^{2}J_{HH} = 15,7 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 3,04-3,07 (m,
2H, Ph-CH_{2}), 3,17 (d,
^{2}J_{HH} = 14,4 Hz, 1H, Ph-CH_{2}),
4,22 (dd, ^{4}J_{PH}= 2,3 Hz, ^{3}J_{HH} =10,4
Hz, 1H, O-CH_{2}), 4,42 (t,
^{3}J_{HH} = 10,4 Hz, 1H, C=N-CH),
4,72 (m, 1H, O-CH_{2}), 4,83 (mbr, 1H,
CHcod), 5,05 (mbr, 1H, CHcod), 7,04 (m, 2H, ArH),
7,23-7,40 (m, 10H, ArH), 7,52 (sbr, 4H,
BARH-H), 7,55 (t, J_{HH} = 7,6 Hz, 1H, ArH), 7,71
(sbr, 8H, BARF-H), 8,40-8,43 (d,
J_{HH} 7,6 Hz, 2H, ArH).
^{31}P(^{1}H)-RMN
(161,9 MHz, CDCl_{3}): \delta = 127,0.
Ejemplo
C18
La preparación se efectúa análogamente al ejemplo
C1. La cromatografía de columna (15 x 2 cm, dietil
éter/dicloro-
metano 4/1) proporciona 212 mg (51%) de un sólido de color naranja.
metano 4/1) proporciona 212 mg (51%) de un sólido de color naranja.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 0,87 (m, 4H, CH_{2}cod),
1,26-1,43 (m complejo, 22H, CH y
CH_{2} ciclohexilo, CH_{2}cod),
terc-butil CH_{3}),
1,44-1,87 (m, 14H, CH and CH_{2} ciclohexil,
CH_{2}cod), 2,08-2,41 (m, 8H, CH and
CH_{2} ciclohexil, CH_{2}cod), 2,82 (d,
^{2}J_{HH} = 15,2 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 2,93 (t, ^{3}J_{HH}=
7,6 Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 3,10 (d,
^{2}J_{HH}= 15,2 Hz, 1H,
Ph-CH_{2}), 3,21 (d, ^{2}J_{HH}= 14,7
Hz, 1H, Ph-CH_{2}), 3,40 (mbr, 2H,
CHcod), 4,10 (d, J_{HH} = 10,6 Hz, 1H,
O-CH_{2}), 4,40 (t, ^{3}J_{HH} = 9,6
Hz, 1H, C=N-CH, 4,48 (mbr, 1H, CHcod), 4,90
(m, 2H, O-CH_{2} y CHcod), 7,02 (m, 2H,
ArH), 7,19-7,41 (m, 8H, ArH), 7,52 (sbr, 4H,
BARH-H), 7,71 (sbr, 8H, BARF-H),
7,85-7,92 (m, 3H, ArH).
^{31}P(^{1}H)-RMN
(161,9 MHz, CDCl_{3}): \delta = 126,3.
\newpage
Ejemplo
D1
Procedimiento general para las
hidrogenaciones:
Se disuelven 105 mg (0,55 mmoles) del
\alpha-trans-metilestilbeno con
3,5 mg (0,002 mmoles) de C1 en 0,5 ml de diclorometano y se
introducen en un autoclave de acero que tiene un inserto de vidrio y
un agitador magnético. A continuación, a RT, y una presión de 50
bars se aplica H_{2}. Después de 13 horas, se suprime la presión,
se elimina el disolvente y el resíduo se disuelve en heptano y se
filtra a través de silicagel. El análisis CG/EM (100ºC durante 3
minutos, 7ºC/minuto a 250ºC) de la solución demuestra que la
conversión ha sido completa. El exceso enantiomérico se determina
mediante HPLC quiral (velocidad del flujo: 0,5 ml/minuto a 20ºC:
fase estacionaria: Daicel Chiralcel, OJ, heptano/isopropanol 99:1) a
97,3% (t_{r}: 13,4 (R), 20,4 (S) minuto).
Los resultados vienen dados en la tabla 1.
Ejemplo
D2a
Se efectúa análogamente a D1. La determinación
del exceso enantiomérico se efectúa por medio de HPLC quiral [Daicel
Chiracel OD-H, (heptano/isopropanol 99,99:0,01)
(t_{r}: 13,8 (S), 15,5 (R))].
Los resultados vienen dados en la tabla 2a.
Ejemplo
D2b
Se efectúa análogamente al ejemplo D1. La
determinación del exceso enantiomérico se efectúa por medio de una
HPLC quiral [Daicel Chiracel OD-H,
(heptano/isopropanol 99,99: 0,01) (t_{r}: 13,8 (S), 15,5
(R))].
Los resultados vienen dados en la tabla 2b.
\newpage
Ejemplo
D3
La hidrogenación se efectúa análogamente al
ejemplo D2.
Los resultados vienen dados en la tabla 3.
Ejemplo
D4
Se efectúa análogamente al ejemplo D1. La
determinación del exceso enantiomérico se efectúa por medio de HPLC
quiral [Daicel Chiracel OD-H, (heptano/isopropanol
99:1) (t_{r}: 22,6 (S), 29,0 (R))].
Los resultados vienen dados en la tabla 4.
Ejemplo
D5
Se efectúa análogamente al ejemplo D1. La
determinación del exceso enantiomérico se efectúa por medio de HPLC
quiral [Daicel Chiracel OB-H, (heptano/isopropanol
99,5:0,5) (t_{r}: 24,3 (S), 29,4 (R))].
Los resultados vienen dados en la tabla 4.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula I ó Ia,
en
donde
X_{1} es fosfino secundario;
R_{3} es hidrógeno, un radical hidrocarburo que
tiene de 1 a 20 átomos de carbono, un radical heterohidrocarbono,
unido por medio de un átomo de carbono, que tiene de 2 a 20 átomos y
por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo O, S y NR, ó
ferrocenilo;
R es H ó alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
cada R_{4}, individualmente ó ambos R_{4}
juntos, son un radical hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de
carbono; y
R_{01} y R_{02} son cada uno
independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno ó un radical
hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde los grupos fosfino X_{1}, contienen dos radicales
hidrocarburo iguales o diferentes que tienen de 1 a 22 átomos de
carbono o los dos radicales hidrocarburo forman con el átomo de P un
anillo de 3 a 8 miembros.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en donde X_{1} es el grupo -PR_{1}R_{2} en donde R_{1} y
R_{2} son cada uno, independientemente entre sí, un radical
hidrocarburo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, el cual está sin
substituir o substituido con halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6
átomos de carbono, haloalcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono,
(C_{6}H_{5})_{3}Si, (alquilo de 1 a 12 átomos de
carbono)_{3}Si, ó con -CO_{2}-alquilo de
1 a 6 átomos de carbono; o en donde R_{1} y R_{2} juntos, son
dimetileno, trimetileno, tetrametileno o pentametileno sin
substituir o substituidos con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o
con alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en donde R_{1} y R_{2} son radicales iguales o diferentes
seleccionados del grupo: alquilo de 3 a 6 átomos de carbono
ramificado; ciclopentilo o ciclohexilo sin substituir o substituido
con de uno a tres substituyentes alquilo de 1 a 4 átomos de carbono
o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; bencilo sin substituir o
substituido con de uno a tres substituyentes alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y fenilo sin
substituir o substituido con de uno a tres substituyentes alquilo de
1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono,
-NH_{2}, OH, F, Cl, fluoralquilo de 1 a 4 átomos de carbono ó
fluoralcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en donde R_{1} y R_{2} son radicales iguales o diferentes
seleccionados del grupo: fenilo sin substituir o substituido con de
uno a tres substituyentes alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono ó fluoralquilo de 1 a 4 átomos
de carbono.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde el radical hidrocarburo R_{3} contiene de 1 a 16
átomos de carbono y el radical heterohidrocarburo R_{3} contiene
de 1 a 16 átomos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo O,
S y NR.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en donde el radical hidrocarburo R_{3} es alquilo de 1 a 18
átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono; ó arilo
de 6 a 16 átomos de carbono, y el radical heterohidrocarburo R_{3}
es heteroalquilo de 1 a 18 átomos de carbono, heterocicloalquilo de
3 a 12 átomos de carbono o heteroarilo de 4 a 16 átomos de
carbono.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en donde R_{3} es un radical hidrocarburo seleccionado del
grupo: alquilo de 3 a 12 átomos de carbono ramificado, cicloalquilo
de 5 a 6 átomos de carbono y arilo de 6 a 12 átomos de carbono,
estando los radicales cíclicos sin substituir o substituidos con
halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o con alcoxilo de 1 a 4
átomos de carbono.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R_{4} es un radical hidrocarburo seleccionado del
grupo: alquilo de 3 a 12 átomos de carbono ramificado; cicloalquilo
de 5 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, y
aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, estando los radicales
cíclicos sin substituir o substituidos con halógeno, alquilo de 1 a
4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o con
alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R_{01} y R_{02} son cada uno independientemente
entre sí, H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 5
a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono o aralquilo
de 7 a 12 átomos de carbono, estando los radicales cíclicos sin
substituir o substituidos con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 4
átomos de carbono.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, el cual corresponde a la fórmula Ib ó Ic:
en
donde
X_{1} es -PR_{1}R_{2},
R_{01} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos
de carbono,
R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes, y
están seleccionados entre el grupo formado por alquilo de 3 a 6
átomos de carbono \alpha-ramificados; cicloalquilo
de 5 a 7 sin substituir o substituido con de uno a tres
substituyentes alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a
4 átomos de carbono; fenilo sin substituir o substituido con de uno
a tres substituyentes alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo
de 1 a 4 átomos de carbono o fluoralquilo de 1 a 4 átomos de
carbono; y dimetileno, trimetileno, tetrametileno o hexametileno sin
substituir o substituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o
con alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R_{3} es un radical hidrocarburo seleccionado
del grupo: alquilo de 3 a 12 átomos de carbono ramificado,
cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de
carbono y ferrocenilo, estando los radicales cíclicos sin substituir
o substituidos con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o con alcoxilo de 1 a 4
átomos de carbono; y
R_{4} es un radical hidrocarburo seleccionado
del grupo: alquilo de 3 a 12 átomos de carbono ramificado,
cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de
carbono y aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, estando los
radicales cíclicos sin substuituir o substituidos con halógeno,
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o con alcoxilo de 1 a 4 átomos de
carbono.
12. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I ó Ia:
en donde R_{01}, R_{02},
R_{3}, R_{4}, y X_{1} tienen el significado indicado más
arriba y \sim significa la forma R- ó la forma S-, en el cual
procedimiento, o bien se hace
reaccionar
a1) un compuesto de fórmula II
o una sal del mismo, en donde
R_{3} tiene el significado indicado más arriba y R_{8} es
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con por lo menos una cantidad
equivalente de un compuesto de fórmula
III,
en donde R_{9} es alquilo de 1 a
4 átomos de carbono, para formar un compuesto de fórmula
IV,
a2) el compuesto de fórmula IV se
hace reaccionar con por lo menos 2 equivalentes de un compuesto
organometálico de fórmula V ó
Va,
R_{4} - X_{2}
\hskip0,5cm(V),
\hskip2cmR_{4} - (X_{2})_{2}
\hskip0,5cm(Va),
en donde R_{4} tiene el
significado indicado más arriba, X_{2} es un metal alcalino ó
-Me_{1}X_{3}, Me_{1} es Mg ó Zn, y X_{3} es Cl, Br, ó I,
para formar un compuesto de fórmula
VI,
y
a3) el grupo hidroxilo en el compuesto de fórmula
VI se metaliza y a continuación se hace reaccionar con una
halofosfina de fórmula VII,
(VII),X_{1} -
Y_{1}
en donde X_{1} tiene el
significado indicado más arriba, e Y_{1} es Cl, Br, ó I, para
formar un compuesto de fórmula I ó
Ia;
ó
b1) un ácido carboxílico de fórmula VIII,
(VIII),R_{3} -
COOH
o un derivado de dicho ácido
carboxílico, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula III para
formar una amida de ácido carboxílico de fórmula
IX,
b2) el compuesto de fórmula IX se
hace reaccionar con un compuesto de fórmula V ó Va para formar un
compuesto de fórmula
X,
b3) el compuesto de fórmula X se
cicla para formar un compuesto de fórmula VI;
y
b4) el grupo hidroxilo en el compuesto de fórmula
VI se metaliza y a continuación se hace reaccionar con una
halofosfina de fórmula VII para formar un compuesto de fórmula I ó
Ia.
13. Un complejo metálico de un metal seleccionado
del grupo de metales TM8 con un compuesto de fórmula I ó Ia como
ligando.
14. Un complejo metálico de acuerdo con la
reivindicación 13, en donde el metal TM es Cu, Ag, Au, Ni, Co, Rh,
Ru, Pd, Ir ó Pt.
15. Un complejo metálico de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde el metal TM es rodio, iridio, rutenio,
platino o paladio.
16. Un complejo metálico de acuerdo con la
reivindicación 13, en donde el complejo metálico corresponde a la
fórmula XI ó XII:
A_{1}MeL_{n}
\hskip0,5cm(XI)
\hskip2cm(A_{1}MeL_{n})^{(z+)}(E^{-})_{z}
\hskip0,5cm(XII),
en donde A_{1} es un compuesto de
fórmula I ó
Ia,
L significa ligandos aniónicos o no iónicos,
monodentados, iguales o diferentes, o dos L significan ligandos
aniónicos o no iónicos, bidentados iguales o diferentes;
n es 2, 3 ó 4 cuando L es un ligando monodentado
ó n es 1 ó 2 cuando L es un ligando bidentado;
z es 1, 2 ó 3;
Me es un metal seleccionado del grupo Rh, Ir y
Ru; teniendo el metal un estadio de oxidación 0, 1, 2, 3 ó 4;
E^{-} es el anión de un oxiácido o un ácido
complejo; y
los ligandos aniónicos equilibran la carga de los
estadios de oxidación 1, 2, 3 ó 4 del metal.
17. Un complejo metálico de acuerdo con la
reivindicación 16, en donde E es -Cl^{-}, -Br^{-}, -I^{-},
ClO_{4}^{-}, CF_{3}SO_{3}^{-}, CH_{3}SO_{3}^{-},
HSO_{4}^{-},(CF_{3}SO_{2})_{2}N^{-},
(CF_{3}SO_{2})_{3}C^{-},
B(fenil)_{4}^{-},
B[bis(3,5-trifluormetil)fenil]_{4}^{-},
B[bis(3,5-dimetil)fenil]_{4}^{-},
B(C_{6}F_{5})_{4}^{-},
B(4-metilfenil)_{4}^{-},
BF_{4}^{-}, PF_{6}^{-}, SbCl_{6}^{-}, AsF_{6}^{-} ó
SbF_{6}^{-}.
18. Un complejo metálico de acuerdo con la
reivindicación 13, el cual corresponde a la fórmula XIII ó XIV.
[A_{1}Me_{2}YZ]
\hskip0,5cm(XIII)
\hskip2cm[A_{1}Me_{2}Y]^{+}E_{1}{}^{-}
\hskip0,5cm(XIV),
en
donde
A_{1} es un compuesto de fórmula I ó Ia;
Me_{2} es rodio o iridio;
Y representa dos olefinas o un dieno;
Z es Cl, Br ó I; y
E_{1}^{-} es el anión de un oxiácido o un
ácido complejo.
19. Un complejo metálico de acuerdo con la
reivindicación 18, en donde Y es una olefina de 2 a 12 átomos de
carbono, el dieno contiene de 5 a 12 átomos de carbono, y Z es Cl ó
Br, y E_{1} es BF_{4}^{-}, ClO_{4}^{-},
CF_{3}SO_{3}^{-}, CH_{3}SO_{3}^{-}, HSO_{4}^{-},
B(fenil)_{4}^{-},
B[bis(3,5-trifluormetil)fenil]_{4}^{-},
PF_{6}^{-}, SbCl_{6}^{-}, AsF_{6}^{-} ó
SbF_{6}^{-}.
20. Un procedimiento para la preparación de
compuestos orgánicos quirales mediante adición asimétrica de
hidrógeno, borohidruros o silanos a un enlace múltiple
carbono-carbono o
carbono-heteroátomo en compuestos orgánicos
proquirales, o adición asimétrica de C-nucleófilos o
aminas a compuestos de alilo en presencia de un catalizador, en
donde la adición se efectúa en presencia de cantidades catalíticas
de por lo menos un complejo metálico de acuerdo con la
reivindicación 13.
21. Empleo de un complejo metálico de acuerdo con
la reivindicación 13, como un catalizador homogéneo en la
preparación de compuestos orgánicos quirales mediante la adición
asimétrica de hidrógeno, borohidruros o silanos a un enlace múltiple
carbono-carbono o
carbono-heteroátomo en compuestos orgánicos
proquirales, o la adición asimétrica de
C-nucleófilos o aminas a compuestos de alilo.
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