JP5144865B2 - ホスフィニト−オキサゾリン及び金属錯体 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、キラルなホスフィニトメチル（phosphonitomethyl）−オキサゾリン；その製造方法；その製造に用いる中間体；元素周期表のＩ及びVIII属から選択される金属（ｄ−１０及びｄ−８金属、以下、「ＴＭ８」と呼ぶ）とリガンドとしてのホスフィニトメチル−オキサゾリンとの金属錯体；水素、水素化ホウ素類もしくはシラン類とプロキラルな有機化合物における炭素−炭素もしくは炭素−ヘテロ原子多重結合の間の付加反応の手段による、又はＣ−求核試薬もしくはアミンとアリル型化合物との間の付加反応の手段による非対称合成のための、特に、触媒量の金属錯体の存在下での炭素−炭素もしくは炭素−ヘテロ原子多重結合と水素の非対称水素化のための方法；並びに水素、水素化ホウ素類又はシラン類とプロキラルな有機化合物における炭素−炭素もしくは炭素−へテロ原子多重結合の間の付加反応の手段による、又はＣ−求核試薬又はアミン類とアリル型化合物との間の付加反応の手段による、非対称合成のための、特に、炭素−炭素又は炭素−へテロ原子多重結合と水素の非対称水素化のための、触媒としての金属錯体の使用に関する。
【０００２】
G. Helmchen と A. PfaltzによるAccounts of Chemical Research, Volume 3, Number 6, pp. 336 - 345（2000）は、とりわけ、求核試薬の炭素−炭素二重結合へのエナンチオ選択的付加において用いる非対称触媒のための、Ｐ，Ｎリガンドとしてのキラルなホスフィノフェニル−オキサゾリンを記載する。オキサゾリン環が、窒素原子に対してα位において嵩高い基で置換され、非対称中心（炭素原子）を形成する。
【０００３】
驚くべきことに、単純な方法で、窒素原子に対してα位においてホスフィニトメチル基を含むＰ，Ｎリガンドを単純な方法で製造し、非対象中心（炭素原子）を形成することが可能であり、そのホスフィニトメチル基が同時にキレート化基として働くことが判明した。これらの置換オキサゾリンは、水素、水素化ホウ素類又はシラン類のプロキラルな有機化合物における炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子多重結合への、又はＣ−求核試薬又はアミン類のアリル型化合物へのエナンチオ選択的付加のための、又はアリール又はアルケニルトリフラートのオレフィンへのエナンチオ選択的結合（ヘック反応）のための、優れた触媒であるＴＭ８金属キラルな錯体と共に形成する。特にプロキラルなオレフィンのＩｒ錯体での選択的水素化において、特に高い光学的収率が観察される。それに加えて、リガンド中のホスフィニト（phosphinite）基は、加水分解に対して驚くほど高い安定性を示す。リガンドの製造のための出発物質は、単純であり、ある場合は商品として入手可能な有機分子であり、それは種々の方法で互いに組み合わせることができ、触媒活性に関するリガンドの立体的及び電子的特性並びに立体的選択性を、優れた方法で反応させるための基質に適合できる。
【０００４】
本発明は、式Ｉ及びＩａ：
【０００５】
【化１３】
【０００６】
〔式中、
Ｘ1は、第二級ホスフィノであり；
Ｒ3は、水素、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基、炭素原子を介して結合し、２〜２０個の原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲの群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有するヘテロ炭化水素基、又はフェロセニルであり；
Ｒは、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
各Ｒ4は、個々に、又は両方のＲ4が一緒になって、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基であり；そして
Ｒ01及びＲ02は、それぞれ他から独立して、水素原子か、又は１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基である〕
の化合物に関する。
【０００７】
ホスフィン基Ｘ1は、２個の同じか又は２個の別々の炭化水素基を含むことができ、又は２個の炭化水素基が、Ｐ原子と共に３〜８員環を形成することができる。好ましくは、ホスフィン基は、２個の同じ炭化水素基を含む。炭化水素基は、非置換か、又は置換され、それらは１〜２２個、好ましくは１〜１２個の炭素原子を含むことができる。式Ｉ及びＩａの化合物の中で特に好ましいのは、ホスフィン基が直鎖状又は分枝状のＣ1−Ｃ12アルキル；非置換か、又はＣ1−Ｃ6アルキルもしくはＣ1−Ｃ6アルコキシで置換されたＣ5−Ｃ12シクロアルキルもしくはＣ5−Ｃ12シクロアルキル−ＣＨ2−；フェニル又はベンジル；及びハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ）、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、（Ｃ6Ｈ5）3Ｓｉ、（Ｃ1−Ｃ12アルキル）3Ｓｉ、第二級アミノ又は−ＣＯ2−Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えば、−ＣＯ2ＣＨ3）で置換されたフェニル又はベンジルからなる群より選択される、２個の同一又は異なる基を含むものである。
【０００８】
ホスフィン基における２個の基が一緒になって、非置換か、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはＣ1−Ｃ6アルコキシで置換されたジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン又はペンタメチレンであってもよい。置換基は、好ましくはＰ原子に対して２ヵ所のオルト位に結合する。
【０００９】
ホスフィン基はまた、式：
【００１０】
【化１４】
【００１１】
〔式中、ｏ及びｐは、それぞれ他から独立して２〜１０の整数であり、ｏ＋ｐの合計が４〜１２、好ましくは、５〜８であり、フェニル環は非置換か、又はＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されている〕
のものであってもよい。例は、式：
【００１２】
【化１５】
【００１３】
の〔３．３．１〕−及び〔４．２．１〕−フォビルである。
【００１４】
２個の炭化水素基がＰ原子と共に３〜８員環を形成する第二級ホスフィン基の例は、特に式：
【００１５】
【化１６】
【００１６】
のものであり、これは、Ｐ原子に対して片方又は両方のオルト位、及び場合によりメタ位を、Ｃ1−Ｃ4アルキル及び／又はＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されていてもよい。
【００１７】
好ましくは、１〜６個の炭素原子を含む、アルキルとしてのＰ置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、並びにペンチル及びヘキシルの異性体である。非置換又はアルキル置換シクロアルキルとしてのＰ置換基の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−及びエチル−シクロヘキシル及びジメチルシクロヘキシルである。アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及び／又はハロアルコキシで置換されたフェニル及びベンジルとしてのＰ置換基の例は、メチルフェニル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、メチルベンジル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、トリス（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメトキシフェニル及びビス（トリフルオロメトキシ）フェニルである。
【００１８】
好ましいホスフィン基Ｘ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル；非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ置換基で置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル；非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキルもしくはＣ1−Ｃ4フルオロアルコキシ置換基で置換されたベンジル及び特にフェニルの群から選択される、同一又は異なる（好ましくは同一の）基を含む。
【００１９】
式Ｉの化合物において、Ｘ1は、好ましくは基−ＰＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ他から独立して１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基であり、それは非置換か、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、（Ｃ6Ｈ5）3Ｓｉ、（Ｃ1−Ｃ12アルキル）3Ｓｉ又は−ＣＯ2−Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されている；あるいはＲ1及びＲ2が一緒になって、非置換か、又はＣ1−Ｃ4アルキル及び／又はＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン又はペンタメチレンである。
【００２０】
Ｒ1及びＲ2は、好ましくは、分枝状Ｃ3−Ｃ6アルキル；非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ置換基で置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル；非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ置換基で置換されたベンジル、及び特に非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＮＨ2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキルもしくはＣ1−Ｃ4フルオロアルコキシ置換基で置換されたフェニルの群から選択される、同一又は異なる（特に同一の）基である。
【００２１】
Ｒ1及びＲ2は、好ましくは、非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、もしくはＣ1−Ｃ4フルオロアルキル置換基で置換されたフェニルの群から選択される、同一又は異なる（特に同一の）基である。
【００２２】
基Ｒ3及びＲ4は、非置換か、又は例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、シクロヘキシル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ7−Ｃ12アラルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ7−Ｃ12アラルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ7−Ｃ12アラルキル、−ＣＯ−ＯＲ5、−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7もしくは−ＮＲ6Ｒ7で置換されており、式中、Ｒ5は、Ｈ、アルカリ金属、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであり、そしてＲ6及びＲ7は、それぞれ他から独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであり、あるいはＲ6及びＲ7が一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン又は３−オキサペンチレンである。
【００２３】
炭化水素基であるＲ3は、好ましくは、１〜１６個、より特には１〜１２個の炭素原子を含む。炭化水素基Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル、及びより特にＣ1−Ｃ8アルキル；Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、好ましくはＣ4−Ｃ8シクロアルキル、及びより特にＣ5−Ｃ6シクロアルキル；又はＣ6−Ｃ16アリール及び好ましくはＣ6−Ｃ12アリールであることができる。
【００２４】
Ｒ3がアルキルである場合、好ましくは分枝状Ｃ3−Ｃ8アルキルである。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル及びエイコシルである。好ましいアルキルは、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル及び１，１，２，２−テトラメチルエチルである。
【００２５】
Ｒ3がシクロアルキルである場合、それは例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル又はシクロドデシルであることができる。
【００２６】
Ｒ3がアリールである場合、それは例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、ビフェニル又はフェロセニルであることができる。
【００２７】
ヘテロ炭化水素基Ｒ3は、好ましくは、合計１〜１６個、より特には合計１〜１２個の原子、そして１〜３個のＯ、Ｓ及びＮＲの群から選択されるヘテロ原子を含む。ヘテロ炭化水素基Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18ヘテロアルキル、好ましくはＣ1−Ｃ12ヘテロアルキル、及びより特にＣ1−Ｃ8ヘテロアルキル；Ｃ3−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、好ましくはＣ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル、及びより特にＣ4−Ｃ5ヘテロシクロアルキル；又はＣ4−Ｃ16ヘテロアリール及び好ましくはＣ4−Ｃ11ヘテロアリールであることができる。
【００２８】
Ｒ3がフェロセニルである場合、該フェロセニルは、非置換か、又は少なくとも１個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリメチルシリル又はハロゲン置換基、例えば、メチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒで置換されている。
【００２９】
Ｒ3がアルキルである場合、好ましくは、Ｃ1−Ｃ8アルキルである。ヘテロアルキルの例は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、イソプロポキシメチル、イソプロポキシエチル、イソブトキシエチル、tert−ブトキシエチル、メチルチオエチル及びジメチルアミノエチルである。
【００３０】
Ｒ3がヘテロシクロアルキルである場合、それは例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキサシクロ−ヘキシル、ジオキサニル、ピロリジニル又はＮ−メチルアザシクロヘキシルであることができる。
【００３１】
Ｒ3がヘテロアリールである場合、それは例えば、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル又はキノキサリニルであることができる。
【００３２】
好ましいサブグループにおいて、Ｒ3は、分枝状Ｃ3−Ｃ12アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、フェロセニル及びＣ6−Ｃ12アリールであり、環式基が、非置換か、又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換された群から選択される炭化水素基である。
【００３３】
炭化水素基としてのＲ4は、好ましくは、１〜１６個、特に１〜１２個、より特には１〜８個の炭素原子を含む。炭化水素基Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル、及びより特にＣ1−Ｃ8アルキル；Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、好ましくはＣ4−Ｃ8シクロアルキル、及びより特にＣ5−Ｃ6シクロアルキル；Ｃ6−Ｃ16アリール及び好ましくは、Ｃ6−Ｃ12アリール、又はＣ7−Ｃ16アラルキル及び好ましくは、Ｃ7−Ｃ12アラルキルであることができる。
【００３４】
２個のＲ4が一緒になって炭化水素基である場合、その基は、好ましくはアルキレンであり、さらに好ましくは３〜７個、より特には４〜６個の炭素原子を含む。例は、１，３−プロピレン、１，３−又は１，４−ブチレン、１，３−、１，４−又は１，５−ペンチレン及び１，３−、１，４−、１，５−、２，５−、２，６−又は１，６−ヘキシレンである。
【００３５】
Ｒ3に関する実施態様及び好ましい範囲は、アルキル、シクロアルキル及びアリールに関してＲ4に適用される。Ｒ4がアラルキルである場合、好ましくは、非置換か、又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたベンジル又はナフチルメチルである。
【００３６】
好ましいサブグループにおいて、Ｒ4は：分枝状Ｃ3−Ｃ12アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール及びＣ7−Ｃ12アラルキルであり、環式基が非置換か、又は置換されたハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル（例えば、トリフルオロ−メチル）もしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換された群から選択される炭化水素基である。
【００３７】
Ｒ4に関する実施態様及び好ましい範囲は、Ｒ01及びＲ02に独立して適用される。Ｒ01及びＲ02が異なる基である場合、又はＲ01及びＲ02の一方が水素原子である場合、式Ｉ及びＩａの化合物は、更に炭素原子を含む。本発明はまたこれらの化合物のラセミ体又はジアステレオ異性体に関する。ジアステレオ異性体の相対的立体配置は、本発明により触媒される付加反応において、エナンチオ選択性にポジティブに影響することができる。Ｒ01及びＲ02は、好ましくはそれぞれ水素である。他の好ましい基において、Ｒ01は水素及びＲ02は、Ｃ1−Ｃ4アルキルである。
【００３８】
本発明による化合物の好ましいサブグループは、式Ｉｂ及びＩｃ：
【００３９】
【化１７】
【００４０】
〔式中、
Ｘ1は、−ＰＲ1Ｒ2であり、
Ｒ1及びＲ2は、α−分枝状Ｃ3−Ｃ6アルキル；非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ置換基で置換されたＣ5−Ｃ7シクロアルキル；非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はＣ1−Ｃ4フルオロアルキル置換基で置換されたフェニル；及び非置換か、又はＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはヘキサメチレンの群から選択される同一又は異なる（特に同一の）基であり；
Ｒ3は、分枝状Ｃ3−Ｃ12アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール及びフェロセニルの群から選択される炭化水素基であり、その環式基は、非置換又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシで置換され；そして
Ｒ4は、分枝状Ｃ3−Ｃ12アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール及びＣ7−Ｃ12アラルキルの群から選択される炭化水素基であり、その環式基は、非置換か、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されている〕
のものを含む。
【００４１】
式Ｉ及びＩａの化合物は、二つの異なる方法で、少ない数の工程段階において製造でき、α−アミノ−β−ヒドロキシカルボン酸エステルが重要な試薬である。最初の変法においては、イミノカルボン酸エステルをα−アミノ−β−ヒドロキシカルボン酸エステルで環化して、オキサゾリンカルボン酸エステルを形成し、ついでエステル基を第三級アルコールに変換し、続いて亜ホスホン酸エステル（phosphonite）を形成する。第２の変法においては、カルボン酸又はカルボン酸誘導体をα−アミノ−β−ヒドロキシカルボン酸エステルと反応させ、エステル基を第三級アルコール基に変換し、オキサゾリンへの環化を行い、続いて亜ホスホン酸エステルを形成する。
【００４２】
本発明はまた、式Ｉ及びＩａ：
【００４３】
【化１８】
【００４４】
〔式中、Ｒ01、Ｒ02、Ｒ3、Ｒ4及びＸ1は、上記に定義されたとおりであり、そして「〜」は、Ｒ−又はＳ−形を意味する〕の製造方法にも関し、その方法は、ａ１）式II：
【００４５】
【化１９】
【００４６】
〔式中、Ｒ3は、上記に定義されたとおりであり、そしてＲ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキルである〕の化合物又はその塩を、少なくとも１当量の式III：
【００４７】
【化２０】
【００４８】
〔式中、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ4アルキルである〕の化合物と反応させて、式IV：
【００４９】
【化２１】
【００５０】
の化合物を形成させ、
ａ２）式IVの化合物を、少なくとも２当量の式Ｖ又はＶａ：
【００５１】
Ｒ4−Ｘ2 （Ｖ）、 Ｒ4−（Ｘ2）2 （Ｖａ）
【００５２】
〔式中、Ｒ4は、上記に定義されたとおりであり、Ｘ2は、アルカリ金属又は−Ｍｅ1Ｘ3であり、Ｍｅ1は、Ｍｇ又はＺｎであり、そしてＸ3は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである〕の有機金属化合物と反応させて、式VI：
【００５３】
【化２２】
【００５４】
の化合物を形成させ、そして
ａ３）式VIの化合物のヒドロキシル基を金属化し、その後、式VII：
【００５５】
Ｘ1−Ｙ1 （VII）
【００５６】
〔式中、Ｘ1は、上記に定義されたとおりであり、そしてＹ1はＣｌ、Ｂｒ又はＩである〕
のハロホスフィンと反応させて、式Ｉａ又はＩｂの化合物を形成させる、あるいは、
ｂ１）式VIII：
【００５７】
Ｒ3−ＣＯＯＨ （VIII）
【００５８】
のカルボン酸又はそのカルボン酸の誘導体を、式IIIの化合物と反応させて、式IX：
【００５９】
【化２３】
【００６０】
のカルボン酸アミドを形成させ、
ｂ２）式IXの化合物を、式Ｖ又はＶａの化合物と反応させて、式Ｘ：
【００６１】
【化２４】
【００６２】
の化合物を形成させ、
ｂ３）式Ｘの化合物を環化して、式VIの化合物を形成させ；そして、
ｂ４）式VIの化合物のヒドロキシル基を金属化し、ついで式VIIのハロホスフィンと反応させて、式Ｉａ又はＩｂの化合物を形成させる、のいずれかである。
【００６３】
本発明はまた、式IV〔式中、Ｒ01は水素原子であり、Ｒ02は１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基であり、そしてＲ3、Ｒ4及びＲ9は、上記に定義されたとおりである〕の化合物にも関する。
【００６４】
本発明はまた、式VI〔式中、Ｒ01及びＲ02はそれぞれ他から独立して水素原子、又は１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基、そしてＲ3及びＲ4は上記に定義されたとおりである〕の化合物にも関する。
【００６５】
工程段階ａ１）
式IIのイミノカルボン酸エステルの製造は、一般に公知であり、例えばL. Weintraub らにより、J. Org. Chem., Volume 33, No. 4, pp. 1679 - 1681 （1968）に記載されている。式IIのイミノカルボン酸エステルは、有利には塩（例えばテトラフルオロボラート）の形態で用いる。式IIでは、Ｒ8は、例えばメチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル又はブチルであってもよい。反応は、２０〜１５０℃の温度で実施することができる。例えばハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、トリクロロメタン又はテトラクロロエタン）のような溶媒の使用は、有利である。一般には、当量の反応物を用いる。式IIIのセリンカルボン酸エステルは、公知である。Ｒ9は、例えばメチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、又はブチルであってもよい。
【００６６】
工程段階ａ２）
カルボン酸エステルの、金属又はハロゲン化金属炭化水素（metal halide hydrocarbon）との反応は、それ自体が公知である。Ｘ2がアルカリ金属の場合、それはＮａ、Ｋ、又は特にＬｉであってもよい。Ｍｅ1Ｘ3基では、Ｍｅ1が例えばＭｇ又はＺｎであってもよい。反応は、低温（例えば−３０〜−８０℃）で、式Ｖの化合物を、式IVの化合物の溶液に添加し、ついで混合物を（例えば室温に）加熱することにより実施する。反応は、ついでその温度以上の温度（用いる溶媒の沸点以下）で完結させることができる。適する溶媒は、特にジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル類である。
【００６７】
工程段階ａ３）
金属アルコラートを形成するための式VIの化合物の金属化は、アルカリ金属アルキル、及び特にアルキルリチウム（例えばメチル、エチル、プロピル、又はブチルリチウム）により、又はグリニャール試薬（メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−又はベンジル−マグネシウムハロゲン化物など）により実施することができる。当量又はわずかに過剰のアルカリ金属アルキル又はグリニャール試薬の使用が有利である。添加は、有利には、比較的低温（例えば−２０〜−８０℃）で行う。第三級アミン（例えばトリメチル−、トリエチル−、又はトリブチル−アミン）又はテトラメチルエチレンジアミンの存在は、有利となることができる。ついで、室温で反応を完結させ、式VIIのハロホスフィンを添加して、その温度で反応を終了させることができる。反応は、好ましくは例えばエーテル類又は炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）のような不活性溶媒の存在下で実施する。
【００６８】
工程段階ｂ１）
カルボン酸の適切な誘導体は、エステル、アミド、及び特にハロゲン化物である。反応は、有利には溶媒（例えばハロゲン化炭化水素）の存在下で実施する。式VIIIのカルボン酸を用いる場合、等モル量の第三級アミン（例えばジプロピルエチルアミン）の添加が有利である。少なくとも当モル量のカルボジイミドの存在もまた、有利である。ラセミ化を抑制するために、選択されたアルコール（例えばヒドロキシベンゾトリアゾール）により、金属塩（例えば銅塩）の存在下でカルボン酸を活性化エステルに転換することができる。反応は、−３０〜５０℃の温度で実施することができる。
【００６９】
工程段階ｂ２）
この反応は、工程段階ａ２）に類似させて実施することができる。
【００７０】
工程段階ｂ３）
反応は、有利には溶媒（例えばハロゲン化炭化水素）の存在下に、好ましくは５０〜１５０℃の温度で実施する。第三級アミン（例えばトリエチルアミン）、及びスルホン酸ハロゲン化物（例えば塩化ｐ−トルエンスルホニル）を、式Ｘの化合物の溶液に添加し、混合物を還流温度に加熱する。反応混合物を、一定期間反応させて、水を添加し、ついで反応を完結するまで反応混合物を反応させる。
【００７１】
工程段階ｂ４）
この反応は、工程段階ａ３）に類似させて実施することができる。
【００７２】
式Ｉａ及びＩｂの化合物は、良好な総収率で得られる。出発化合物の選択により、本発明による化合物をモジュール化方式で合成し、その単純な出発化合物を、Ｒ3及びＲ4に関して多数置換させることが可能である。
【００７３】
本発明はまた、本発明による方法で得られる式IV、VI及びＸの中間体にも関する。
【００７４】
本発明による式Ｉａ及びＩｂの化合物は、非対称合成（例えばプロキラルな不飽和有機化合物の非対称水素化）のための優れた触媒又は触媒前駆体であるＴＭ８金属の群から（特にＲｕ、Ｒｈ、及びＩｒの群から）選択される金属錯体のリガンドである。プロキラルな不飽和有機化合物が用いられる場合には、有機化合物の合成において非常に大過剰の光学異性体を誘導し、短い反応時間で高度の化学転換を達成することができる。達成可能なエナンチオ選択性及び触媒活性が優れている。
【００７５】
本発明はまた、ＴＭ８金属の群から選択される金属の、リガンドとしての式Ｉ及びＩａの化合物との金属錯体にも関する。
【００７６】
考慮される金属の例は、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉｒ及びＰｔである。好ましい金属は、ロジウム及びイリジウム、そしてまたルテニウム、白金及びパラジウムである。
【００７７】
特に好ましい金属は、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムである。
【００７８】
金属錯体は、金属原子の酸化状態及び配位数により、更なるリガンド及び／又は陰イオンを含んでいてもよい。それらは、陽イオン金属錯体であってもよい。そのような類似の金属錯体及びそれらの製造は、論文にしばしば記載されている。
【００７９】
該金属錯体は、例えば一般式XI及びXII：
【００８０】
Ａ1ＭｅＬn （XI）、 （Ａ1ＭｅＬn）(Z+)（Ｅ-）z （XII）
【００８１】
〔式中、
Ａ1は、式Ｉ又はＩａの化合物であり；
Ｌは、同一又は異なる単座陰イオン性又は非イオン性リガンドを意味し、あるいは２個のＬが、同一又は異なる二座陰イオン性又は非イオン性リガンドを意味し；
Ｌが単座リガンドの場合には、ｎは２、３、又は４であり、あるいはＬが二座リガンドの場合には、ｎは１又は２であり；
Ｚは、１、２、又は３であり；
Ｍｅは、Ｒｈ、Ｉｒ、及びＲｕの群から選択される金属であり、該金属は、酸化状態０、１、２、３又は４を有し；
Ｅ-は、オキシ酸又は錯体酸の陰イオンであり；そして
該陰イオンリガンドは、金属の酸化状態１、２、３又は４の電荷を釣り合わせている〕
に相当していてもよい。
【００８２】
上記の好ましい範囲及び実施態様は、式Ｉ及びＩａの化合物に適用される。
【００８３】
単座非イオン性リガンドは、例えばオレフィン類（例えばエチレン、プロピレン）、アリル化合物類（アリル化合物、２−メタリル化合物）、溶媒和化溶媒（solvating solvents）（ニトリル類、直鎖状又は環状エーテル類、場合によりＮ−アルキル化アミド類及びラクタム類、アミン類、ホスフィン類、アルコール類、カルボン酸エステル類、スルホン酸エステル類）、一酸化窒素及び一酸化炭素の群から選択されてもよい。
【００８４】
単座陰イオン性リガンドは、例えばハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、プソイドハロゲン化物（シアニド、シアナート、イソシアナート）、並びにカルボン酸、スルホン酸及びリン酸の陰イオン（炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、メチルホスホン酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、トシル酸塩）の群から選択してもよい。
【００８５】
二座非イオン性リガンドは、例えば直鎖状又は環状ジオレフィン（例えばヘキサジエン、シクロオクタジエン、ノルボルナジエン）、ジニトリル（マロン酸ジニトリル、場合によりＮ−アルキル化カルボン酸ジアミド、ジアミン、ジホスフィン、ジオール、アセトニルアセトナート、ジカルボン酸ジエステル及びジスルホン酸ジエステルの群から選択してもよい。
【００８６】
二座陰イオン性リガンドは、例えばジカルボン酸、ジスルホン酸及びジホスホン酸（例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、メチレンジスルホン酸及びメチレンジホスホン酸）の陰イオンの群から選択してもよい。
【００８７】
好ましい金属錯体は、Ｅが−Ｃｌ-、−Ｂｒ-、−Ｉ-、ＣｌＯ4 -、ＣＦ3ＳＯ3 -、ＣＨ3ＳＯ3 -、ＨＳＯ4 -、（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｎ-、（ＣＦ3ＳＯ2）3Ｃ-、ホウ酸テトラアリール（例えばＢ（フェニル）4 -、Ｂ〔ビス（３，５−トリフルオロメチル）フェニル〕4 -、Ｂ〔ビス（３，５−ジメチル）フェニル〕4 -、Ｂ（Ｃ6Ｈ5）4 -、Ｂ（４−メチルフェニル）4 -）、ＢＦ4 -、ＰＦ6 -、ＳｂＣｌ6 -、ＡｓＦ6 -、又はＳｂＦ6 -のものでもある。
【００８８】
特に好ましい金属錯体は、特に水素化に適しており、式XIII及びXIV：
【００８９】
〔Ａ1Ｍｅ2ＹＺ〕 （XIII）、 〔Ａ1Ｍｅ2Ｙ〕+Ｅ1 - （XIV）
【００９０】
〔式中、
Ａ1は、式Ｉ又はＩａの化合物であり；
Ｍｅ2は、ロジウム又はイリジウムであり；
Ｙは、２個のオレフィン又は１個のジエンを意味し；
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；そして
Ｅ-は、オキシ酸又は錯体酸の陰イオンである〕
に相当する。
【００９１】
上記の実施態様及び好ましい範囲は、式Ｉ及びＩａの化合物に適用される。
【００９２】
オレフィンとしてのＹは、Ｃ2−Ｃ12−、好ましくはＣ2−Ｃ6−、より特にはＣ2−Ｃ4−オレフィンを意味してもよい。例は、プロペン、ブト−１−エン及び特にエチレンである。ジエンは、５〜１２個、好ましくは５〜８個の炭素原子を含んでいてもよく、それは開鎖、環状又は多環式ジエンであってもよい。ジエンの２個のオレフィン基は、好ましくは１個又は２個のＣＨ2基に結合されている。例は、１，３−ペンタジエン、シクロペンタジエン、１，５−ヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，４−又は１，５−ヘプタジエン、１，４−又は１，５−シクロヘプタジエン、１，４−又は１，５−オクタジエン、１，４−又は１，５−シクロオクタジエン及びノルボルナジエンである。Ｙは、好ましくは２個のエチレンか、あるいは１，５−ヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン又はノルボルナジエンを意味する。
【００９３】
式XIIIにおいては、Ｚは、好ましくはＣｌ又はＢｒである。Ｅ1の例は、ＢＦ4 -、ＣｌＯ4 -、ＣＦ3ＳＯ3 -、ＣＨ3ＳＯ3 -、ＨＳＯ4 -、Ｂ（フェニル）4 -、Ｂ〔ビス（３，５−トリフルオロメチル）フェニル〕4 -、ＰＦ6 -、ＳｂＣｌ6 -、ＡｓＦ6 -及びＳｂＦ6 -である。
【００９４】
本発明による金属錯体は、文献（US-A-5 371 256、 US-A-5 446 844、 US-A-5 583 241、 及びE. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto （Eds.）, Comprehensive Asymmetric Catalysis I 〜 III, Springer Verlag, Berlin, 1999、並びにそれら引用された文献を参照）の中で知られる方法に従って製造する。
【００９５】
本発明による金属錯体は、均一触媒、又は反応条件下で活性化することが可能な触媒前駆体であり、プロキラルな不飽和有機化合物による非対称付加反応に用いることができる。
【００９６】
金属錯体は、例えば炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子多重結合（特に二重結合）を有するプロキラルな化合物の、非対称水素化（水素の付加）に用いることができる。可溶性均一金属錯体によるそのような水素化は、例えばPure and Appl. Chem., Vol. 68, No. 1, pp. 131-138 （1996）に記載されている。水素化される好ましい不飽和化合物は、基Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、及び／又はＣ＝Ｏを含んでいる。水素化では、ロジウム及びイリジウムの金属錯体の使用が、本発明により好ましい。
【００９７】
本発明による金属錯体はまた、炭素−炭素二重結合を有するプロキラルな有機化合物の非対称ヒドロホウ素化（水素化ホウ素類の付加）において、触媒として用いることもできる。そのようなヒドロホウ素化は、例えばTamio Hayashiにより、E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto （Eds.）, Comprehensive Asymmetric Catalysis I 〜 III, Springer Verlag, Berlin, 1999, pp. 351 - 364に記載されている。適する水素化ホウ素は、例えばカテコールボラン類である。キラルなホウ素化合物は、合成に用い、及び／又はそれ自体が公知の手法で反応させて、キラルな中間体又は活性成分の製造のための重要な構成単位となる、その他のキラルな有機化合物を形成することができる。そのような反応の一例は、（DE 198 07 330による）３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造である。
【００９８】
本発明による金属錯体はまた、炭素−炭素、または炭素−ヘテロ原子二重結合を有するプロキラルな有機化合物の非対称ヒドロシリル化（シラン類の付加）において、触媒として用いることもできる。そのようなヒドロシリル化は、例えばG. Pioda と A. Togniにより、Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 3093に、又はS. Uemura らにより、Chem. Commun. 1996, 847に記載されている。適するシラン類は、例えばトリクロロシラン又はジフェニルシランである。例えばＣ＝Ｏ及びＣ＝Ｎ基のヒドロシリル化では、ロジウム及びイリジウムの金属錯体の使用が好ましい。例えばＣ＝Ｃ基のヒドロシリル化では、パラジウムの金属錯体の使用が好ましい。そのキラルなシリル化合物を合成に用い、及び／又はそれ自体が公知の手法で反応させて、キラルな中間体又は活性成分の製造のための重要な構成単位となる、その他のキラルな有機化合物を形成することができる。そのような反応の例は、アルコール類への加水分解である。
【００９９】
本発明による金属錯体はまた、非対称アリル置換反応（Ｃ−求核試薬のアリル化合物への付加）の触媒として用いることもできる。そのようなアリル化は、例えばA. Pfaltz と M. Lautensにより、E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto 編, Comprehensive Asymmetric Catalysis I 〜 III, Springer Verlag, Berlin, 1999, pp. 833 - 884に記載されている。アリル化合物の適する前駆体は、例えば１，３−ジフェニル−３−アセトキシ−１−プロペン及び３−アセトキシ−１−シクロヘキセンである。その反応では、パラジウムの金属錯体の使用が好ましい。そのキラルなアリル化合物は、キラルな中間体又は活性成分の製造のために、合成で用いることができる。
【０１００】
本発明による金属錯体はまた、非対称アミノ化（アミン類のアリル化合物への付加）又は非対称ヘック反応の触媒として用いることもできる。そのようなアミノ化は、例えば A. Pfaltz と M. Lautensにより、E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto 編, Comprehensive Asymmetric Catalysis I 〜 III, Springer Verlag, Berlin, 1999, pp. 833 - 884に、そしてヘック反応は、O. LoiseleurらによりJournal of Organometallic Chemistry 576 （1999）, pp. 16 - 22に記載されている。適するアミン類は、アンモニアに加えて、第一級及び第二級アミンである。アリル化合物のアミノ化では、パラジウムの金属錯体の使用が好ましい。そのキラルなアミン類は、キラルな中間体又は活性成分の製造のために、合成で用いることができる。
【０１０１】
本発明はまた、プロキラルな有機化合物の製造における、炭素−炭素もしくは炭素−ヘテロ原子多重結合への、水素、水素化ホウ素類、又はシラン類の非対称付加による、あるいはアリル化合物へのＣ−求核試薬又はアミン類の非対称付加によるキラルな有機化合物の製造において、均一触媒としての本発明による金属錯体の使用にも関する。
【０１０２】
本発明は更に、プロキラルな有機化合物における炭素−炭素もしくは炭素−ヘテロ原子多重結合への、水素、水素化ホウ素類、又はシラン類の非対称付加による、あるいは触媒の存在下でアリル化合物へのＣ−求核試薬又はアミン類の非対称付加によるキラルな有機化合物の製造方法にも関し、その付加は、本発明による少なくとも１種の触媒量の金属錯体の存在下で実施する。
【０１０３】
水素化される好ましいプロキラルな不飽和化合物は、開鎖又は環状有機化合物において、１個以上の同一又は異なる基Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ及び／又はＣ＝Ｏを含んでいてもよく、該基Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ及び／又はＣ＝Ｏは、環系の一部又は環外の基である。プロキラルな不飽和化合物は、アルケン、シクロアルケン及びヘテロシクロアルケンであってもよく、さらに開鎖又は環状ケトン、ケトイミン及びケトヒドラゾンであってもよい。それらは、例えば式Ｘ：
【０１０４】
Ｒ07Ｒ08Ｃ＝Ｄ （XVIII）
【０１０５】
〔式中、
Ｒ07及びＲ08は、該化合物がプロキラルとなるように選択され、それぞれ他から独立して開鎖もしくは環状の炭化水素基か、又はＯ、Ｓ及びＮの群から選択されるヘテロ原子を有し、１〜３０個、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含むヘテロ炭化水素基であり；
Ｄは、Ｏ又は式Ｃ＝Ｒ09Ｒ10もしくはＮＲ11の基であり；
Ｒ09及びＲ10は、それぞれ他から独立して、Ｒ07及びＲ08と同じ意味を有し；
Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ11ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ5−Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ16アラルキル、又はＣ6−Ｃ14ヘテロアラルキルであり；
Ｒ07及びＲ08は、結合する炭素原子と一緒になって、３〜１２員環を有する炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成してもよく；
Ｒ07及びＲ08は、それぞれ結合するＣ＝Ｃ基と一緒になって、３〜１２員環を有する炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成してもよく；
Ｒ07及びＲ11は、それぞれ結合するＣ＝Ｎ基と一緒になって、３〜１２員環を有する炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成してもよく；
複素環のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮの群から選択され；そして
Ｒ07、Ｒ08、Ｒ09、Ｒ10及びＲ11は、非置換又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、シクロヘキシル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ7−Ｃ12アラルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ7−Ｃ12アラルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ7−Ｃ12アラルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯ−ＯＲ12、−ＣＯ−ＮＲ13Ｒ14もしくは−ＮＲ13Ｒ14で置換される〔式中、Ｒ12は、Ｈ、アルカリ金属、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであり、そしてＲ13及びＲ14は、それぞれ他から独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであり、あるいはＲ13及びＲ14は、一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン又は３−オキサペンチレンである〕〕に対応してもよい。
【０１０６】
置換基についての例及び好ましい範囲は、前記に示されている。
【０１０７】
Ｒ07及びＲ08は、例えばＣ1−Ｃ20アルキル（好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル）、Ｃ1−Ｃ20ヘテロアルキル（好ましくはＯ、Ｓ及びＮの群から選択されるヘテロ原子を有するＣ1−Ｃ12ヘテロアルキル）、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル（好ましくはＣ4−Ｃ8シクロアルキル）、炭素が結合したＣ3−Ｃ11ヘテロシクロアルキル（好ましくはＯ、Ｓ及びＮの群から選択されるヘテロ原子を有するＣ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル（好ましくはＣ4−Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ3−Ｃ11ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル（好ましくはＯ、Ｓ及びＮの群から選択されるヘテロ原子を有するＣ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ6−Ｃ14アリール（好ましくはＣ6−Ｃ10アリール）、Ｃ5−Ｃ13ヘテロアリール（好ましくはＯ、Ｓ及びＮの群から選択されるヘテロ原子を有するＣ5−Ｃ9ヘテロアリール）、Ｃ7−Ｃ15アラルキル（好ましくはＣ7−Ｃ11アラルキル）、Ｃ6−Ｃ12ヘテロアラルキル（好ましくはＯ、Ｓ及びＮの群から選択されるヘテロ原子を有するＣ6−Ｃ10ヘテロアラルキル）であってもよい。
【０１０８】
Ｒ07とＲ08、Ｒ07とＲ09、又はＲ07とＲ11が、それぞれの例で結合する基と一緒になったときに、炭化水素環又はヘテロ炭化水素環（環は、好ましくは４〜８員環を含む）を形成する。該ヘテロ炭化水素環は、例えば１個〜３個、好ましくは１個又は２個のへテロ原子を含むことができる。
【０１０９】
Ｒ11は、好ましくは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ4−Ｃ10ヘテロシクロアルキル、Ｃ4−Ｃ10ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ9ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ12アラルキル又はＣ5−Ｃ13ヘテロアラルキルである。
【０１１０】
不飽和有機化合物のいくつかの例は、アセトフェノン、４−メトキシアセトフェノン、４−トリフルオロメチルアセトフェノン、４−ニトロアセトフェノン、２−クロロアセトフェノン、対応する非置換か、又はＮ−置換のアセトフェノンベンジルイミン類、非置換か、又は置換のベンゾシクロヘキサノンもしくはベンゾシクロペンタノン及び対応するイミン類、非置換か、又は置換のテトラヒドロキノリン、テトラヒドロピリジン及びジヒドロピロールの群からのイミン類、並びに不飽和カルボン酸（例えばα−置換及び場合によりβ−置換のアクリル酸又はクロトン酸）、エステル類、アミド類及び塩類である。好ましいカルボン酸は、式：
【０１１１】
Ｒ12−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ13）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
【０１１２】
〔式中、Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル；非置換か、又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシもしくはＣ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ置換基で置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキル、あるいは非置換か、又は１〜４個のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシもしくはＣ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ置換基で置換されたＣ6−Ｃ10アリール（好ましくはフェニル）であり；そしてＲ13は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えばイソプロピル）、又は非置換か、もしくは上記に定義されたとおりに置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、又は保護されたアミノ（例えばアセチルアミノ）である〕
のもの、並びにそれらの塩、エステル及びアミドである。
【０１１３】
本発明による方法は、低温又は高温（例えば−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃、より特には１０〜８０℃）で実施することができる。光学的収率は、一般には高温よりも低温で良好である。
【０１１４】
本発明による方法は、常圧又は加圧で実施することができる。圧力は、例えば１０5〜２×１０7Pa（パスカル）であってもよい。水素化は、常圧又は加圧で実施することができる。より良好な選択性は、しばしば常圧で得られる。
【０１１５】
触媒は、水素化される化合物に基づいて、好ましくは０．０００１〜１０モル％、特に０．００１〜１０モル％、より特には０．０１〜５モル％の量で用いる。
【０１１６】
リガンド及び触媒の製造、並びに付加反応は、溶媒を用いず、又は不活性溶媒の存在下で実施することができ、１種の溶媒、又は溶媒の混合物の使用が可能である。適する溶媒の例は、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、ジ−及びテトラ−クロロエタン）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル）、ケトン類（アセトン、メチルイソブチルケトン）、カルボン酸エステル類及びラクトン類（酢酸エチル又はメチル、バレロラクトン）、Ｎ−置換ラクタム類（Ｎ−メチルピロリドン）、カルボン酸アミド類（ジメチルアミド、ジメチルホルムアミド）、環状尿素類（ジメチルイミダゾロン）、スルホキシド類及びスルホン類（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン）、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル）、並びに水である。溶媒は、単独で、又は少なくとも２種の溶媒の混合物で用いることができる。
【０１１７】
反応は、助触媒（例えばハロゲン化第四級アンモニウム（ヨウ化テトラブチルアンモニウム））の存在下及び／又はプロトン酸（例えば鉱酸）の存在下で実施することができる（例えばUS-A-5 371 256、US-A-5 446 844、US-A-5 583 241及びEP-A-0 691 949を参照）。助触媒は、水素化に特に適している。
【０１１８】
触媒として用いられる金属錯体は、別個に製造した、単離した化合物の形態で添加することができ、又は別の方法として、それらを反応の前にその場所で形成し、ついで水素化される基質と混合することができる。単離した金属錯体に、追加的にリガンドを添加し、又は現場製造の場合には過剰のリガンドを用いることが、反応に用いられている場合に有利となり得る。過剰量は、製造に用いられる金属化合物に基づき、例えば１〜１０モル、好ましくは１〜５モルであってもよい。
【０１１９】
本発明による方法は、一般に、最初に反応容器に触媒を導入し、ついで基質、場合によっては反応助剤及び付加反応化合物を添加して、続いて反応を開始させることにより実施する。気体形態（例えば水素又はアンモニア）で添加される化合物は、好ましくは加圧下で導入する。該方法は、種々のタイプの反応器において、連続して又は間欠的に実施することができる。
【０１２０】
本発明により製造することができるキラルな有機化合物は、そのような成分の製造における（特に薬剤及び農業用化学物質の製造分野の）活性成分又は中間体である。例えばｏ，ｏ−ジアルキルアリールケタミン誘導体、特にアルキル及び／又はアルコキシアルキル基を有するものは、殺菌剤、特に除草剤として有効である。その誘導体は、アミン塩、例えばクロロ酢酸の酸アミド、第三級アミン及びアンモニウム塩であってもよい（例えばEP-A-0 077 775及びEP-A-0 115 470を参照）。
【０１２１】
以下の実施例は、本発明を例示している。クロマトグラフィーによる分離及び精製は、Ｃ−ゲルＣ−５６０（ウエチコンＡＧ（Uetikon AG）（スイス））を用いて実施した。
【０１２２】
【実施例】
実施例Ａ）中間体の合成
【０１２３】
実施例Ａ１：
【０１２４】
【化２５】
【０１２５】
の合成
【０１２６】
ａ）（−）−Ｎ−（１−カルボキシメチル−２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジ−tert−ブチルベンズアミド（Ａ１ａ）の合成
Ｄ−セリンメチルエステル塩酸塩２．５３ｇ（１６．３mmol）を、ジクロロメタン５０mlに懸濁させ、０℃でそれにジイソプロピルエチルアミン２．２３ｇ（１６．３mmol）及び３，５−ジ−tert−ブチル安息香酸３．８１ｇ（１６．３mmol）を逐次添加した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）３．７ｇ（１９．６mmol）を添加した後、室温で３時間攪拌して、均一な黄色溶液を形成させた。ついで、水及びＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出（それぞれ２５mlを３回）を実施し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して、カラムクロマトグラフィー（１５×４cm、ヘキサン／酢酸エチル３：２）にかけた後、無色固体５．４ｇ（理論値の９９％）を得た。
【０１２７】
【表１】
【０１２８】
ｂ）（−）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−イソブチル）−３，５−ジ−tert−ブチルべンズアミド（Ａ１ｂ）の合成
化合物Ａ１ａ １．６２ｇ（４．８mmol）を、ジエチルエーテル２０mlに溶解し、−７８℃に冷却して、それにジエチルエーテル中の２M塩化イソブチルマグネシウム溶液１０ml（２０mmol）をゆっくりと添加した。室温で１２時間攪拌を実施し、ＮＨ4Ｃｌ溶液を０℃で添加し、水相をジエチルエーテルで抽出して（１０mlを３回）、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル２：１）により、白色固体６６４mg（３３％）が生成した。
【０１２９】
【表２】
【０１３０】
ｃ）標題化合物Ａ１の合成
化合物Ａ１ｂ ６６４mg（１．５８mmol）をジクロロメタン１０mlに溶解して、トリエチルアミン２ml及び塩化ｐ−トルエンスルホニル３８６mg（２．０mmol）と共に４時間、還流状態に加熱した。水２mlを添加した後、反応混合物を再度２時間還流状態に加熱し、ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出して（５mlを３回）、ＭｇＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル７：１）により、無色非晶形固体３５８mg（理論値の５６％）が生成した。
【０１３１】
実施例Ａ２：
【０１３２】
【化２６】
【０１３３】
の合成
【０１３４】
ａ）（＋）−Ｎ−（１−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ）エチルビフェニルカルバミド（Ａ２ａ）の合成
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩及び１，１′−ビフェニル−４−カルボン酸を用い、実施例Ａ１ａと同様に合成を実施し、無色固体１．６ｇ（理論値の３６％）を得た。
【０１３５】
【表３】
【０１３６】
ｂ）（＋）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−イソブチル−３−メチル）ペンチルビフェニルカルバミドの合成
実施例Ａ１ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル３：１）により、収率４３％が与えられた。
【０１３７】
【表４】
【０１３８】
ｃ）標題化合物の合成
実施例Ａ１ｃと同様にして合成を実施した。無色油状物８９mg（理論値の４３％）を得た。
【０１３９】
【表５】
【０１４０】
実施例Ａ３：
【０１４１】
【化２７】
【０１４２】
の合成
【０１４３】
ａ）１−｛Ｎ−（１−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ）｝ナフチルカルバミドの合成
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩３ｇ（１９．６mmol）を水１００mlに溶解し、０℃に冷却して、それにＮａＨＣＯ3３．１ｇを添加した。１−ナフチルカルボニルクロリド３．７ｇ（１９．５mmol）を添加した後、室温で７２時間攪拌を実施した。水性懸濁液をクロロホルムで抽出して、有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル１：１）の後、無色油状物５６５mg（理論値の１１％）を得た。
【０１４４】
【表６】
【０１４５】
ｂ）１−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−イソブチルメチル）ペンチル｝ナフチルカルバミドの合成
実施例Ａ１ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル２：１）により、６６１mg（９１％）が生成した。
【０１４６】
【表７】
【０１４７】
ｃ）標題化合物の合成
実施例Ａ１ｃと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル４：１）により、１３４mg（６２％）が生成した。
【０１４８】
【表８】
【０１４９】
実施例Ａ４：
【０１５０】
【化２８】
【０１５１】
の合成
【０１５２】
ａ）２−tert−ブチル−４−カルボキシメチルオキサゾリン（Ａ４ａ）の合成
ピバル酸アミド３ｇ（２９．６mmol）を、ジクロロメタン５０ml中のトリエチルオキシニウムテトラフルオロボラート５．６ｇ（２９．６mmol）と共に４８時間攪拌した。その溶液にアンモニアを３時間通し、得られた残渣を濾過して、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩４．６７ｇ（３０mmol）をジクロロエタン５０mlと共に添加し、ついで混合物を８時間還流状態に加熱した。ＮＨＣＯ3溶液及びＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ペンタン／ジエチルエーテル４：１）による精製を実施した。収量１．３４ｇ（理論値の２４％）。
【０１５３】
【表９】
【０１５４】
ｂ）Ａ４の合成
オキサゾリンＡ４ａ ６７６mg（３．６mmol）をジエチルエーテル１０mlに溶解し、−７８℃に冷却して、それにジエチルエーテル中の１M塩化ベンジルマグネシウム溶液９mlを添加した。混合物を室温（室温）で６０時間攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出して、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ペンタン／ジエチルエーテル４：１）により、Ａ４の１．２ｇ（理論値の９８％）が生成した。
【０１５５】
【表１０】
【０１５６】
実施例Ａ５：
【０１５７】
【化２９】
【０１５８】
の合成
【０１５９】
ａ）２−フェニル−４−カルボキシメチルオキサゾリン（Ａ５ａ）の合成
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩５６７mg（３．６mmol）を水０．５mlに溶解して、それにジクロロメタン１０ml中のエチルベンゾイミダート６１０ml（３．６mmol）を添加した。４８時間還流した後、混合物をジクロロメタン５０mlの容量に濃縮し、ＮａＨＣＯ3で洗浄して（１０mlを３回）、水相を酢酸エチルで抽出した（１０mlを２回）。カラムクロマトグラフィー（１５×５cm、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により、Ａ２ａの３．０ｇ（理論値の９１％）が生成した。
【０１６０】
【表１１】
【０１６１】
ｂ）Ａ５の合成
塩化イソプロピルマグネシウム及び化合物Ａ５ａを用い、実施例Ａ４ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル６：１）により、３００mg（理論値の２０％）が生成した。
【０１６２】
【表１２】
【０１６３】
実施例Ａ６：
【０１６４】
【化３０】
【０１６５】
の合成
化合物Ａ５ａ及び塩化ベンジルマグネシウムを用い、実施例Ａ４ｂと同様にして、標題化合物Ａ６を合成した。
【０１６６】
実施例Ａ７：
【０１６７】
【化３１】
【０１６８】
の合成
【０１６９】
ａ）２−（１−フルオロフェニル）−４−カルボキシメチルオキサゾリン（Ａ５ａ）の合成
２−フルオロベンズアミド８７８mg（６．３１mmol）を、ジクロロエタン５０ml中のトリエチルオキシニウムテトラフルオロボラート１．２ｇ（６．３１mmol）と共に室温で攪拌した。沈殿した固体を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄し、ＮａＨＣＯ3溶液５０mlに溶解して、水性溶液をジクロロエタンで抽出した（２０mlを５回）。Ｄ−セリンメチルエステル塩酸塩９８０mgを添加した後、混合物を６０時間還流状態に加熱し、冷却した後、濾過して、ＮａＣｌ溶液で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により、Ａ７ａ １．０８ｇ（理論値の７１％）が生成した。
【０１７０】
【表１３】
【０１７１】
ｂ）化合物Ａ７の合成
化合物Ａ７ａ及び塩化ベンジルマグネシウムを用い、実施例Ａ４ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／tert−ブチルメチルエーテル４：１）により、Ａ７の２６４mg（理論値の２９％）が生成した。
【０１７２】
【表１４】
【０１７３】
実施例Ａ８：
【０１７４】
【化３２】
【０１７５】
の合成
【０１７６】
ａ）Ｎ−（１−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ）エチルフェロセンカルバミドの合成
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）４３１mg（２．２mmol）及びＬ−セリンメチルエステル塩酸塩３５０mg（２．２mmol）を、０℃でジクロロメタン５ml中のフェロセンカルボン酸５１０mg（２．２mmol）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ml中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）３６３mg（２．６mmol）、及びＣｕＣｌ2７３mg（０．５５mmol）に添加した。トリエチルアミン３００mg（３．０mmol）を添加した後、混合物を室温で１６時間攪拌し、その後ＮＨ4Ｃｌ溶液、ＮａＣｌ溶液、及びＮａＨＣＯ3溶液で抽出した（それぞれ１０mlを２回）。水相を酢酸エチルで再度抽出して、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。酢酸エチルで再結晶化した後、赤褐色固体６１８mg（８０％）を得た。
【０１７７】
ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルヒドロキシ−１−メチルフェニル−３−フェニル）プロピルフェロセンカルバミドの合成
塩化ベンジルマグネシウムを用い、実施例Ａ４ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル２：１）により、固体１９４mg（４５％）が生成した。
【０１７８】
【表１５】
【０１７９】
ｃ）標題化合物の合成
塩化ベンジルマグネシウムを用い、実施例Ａ４ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル２：１）により、固体８０mg（９４％）が生成した。
【０１８０】
【表１６】
【０１８１】
実施例Ａ９：
【０１８２】
【化３３】
【０１８３】
の合成
【０１８４】
ａ）４−カルボキシメチル−２−（３，５−ジ−tert−ブチル）フェニルオキサゾリン（Ａ９ａ）の合成
３，５−ジ−tert−ブチルベンゾイミダート４１５mg（１．６mmol）を、ジクロロエタン２０ml中のＬ−セリンメチルエステル塩酸塩２５０mg（１．６mmol）と共に１８時間還流状態に加熱した。ＮＨＣＯ3溶液及びＮａＣｌ溶液で抽出し（それぞれ５mlを２回）、ＭｇＳＯ4による乾燥を実施して、次のカラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ジエチルエーテル／ペンタン１：３）により、無色油状物３４２mg（６８％）が生成した。
【０１８５】
【表１７】
【０１８６】
ｂ）４−（１−ベンジル−１−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル−２−（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）オキサゾリン（Ａ９ｂ）
化合物Ａ９ａの１８１mg（０．５７mmol）を、ジエチルエーテル２０mlに溶解して、−７８℃に冷却した。１M塩化ベンジルマグネシウム溶液１４mlを添加した後、混合物を室温に加熱して、ＮＨ4Ｃｌ溶液及びＮａＣｌ溶液で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ペンタン／ジエチルエーテル２：１）により、無色非晶形固体２３１．３ｇ（８６％）が生成した。
【０１８７】
【表１８】
【０１８８】
実施例Ａ１０：
【０１８９】
【化３４】
【０１９０】
の合成
【０１９１】
ａ）４−カルボキシメチルエステル−２−フェロセニルオキサゾリン（Ａ１０ａ）の合成
実施例Ａ９ａと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により、赤褐色固体１．４ｇ（理論値の７８％）が生成した。
【０１９２】
【表１９】
【０１９３】
ｂ）２−フェロセニル−４−（１−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−メチル）オキサゾリン（Ａ１０ｂ）の合成
塩化イソプロピルマグネシウムを用い、実施例Ａ９ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により、固体３００mg（理論値の５３％）が生成した。
【０１９４】
【表２０】
【０１９５】
実施例Ａ１１：
【０１９６】
【化３５】
【０１９７】
の合成
塩化イソブチルマグネシウムを用い、実施例Ａ９ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル３：１）により、固体５００mg（理論値の７８％）が生成した。
【０１９８】
【表２１】
【０１９９】
実施例Ａ１２：
【０２００】
【化３６】
【０２０１】
の合成
【０２０２】
ａ）Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トレオニンメチルエステル（Ａ１２ａ）の合成
Ｌ−トレオニンメチルエステル塩酸塩３．００ｇ（１７．７mmol／１当量）を、メタノール５０mlに懸濁させ、それにトリエチルアミン７．４ml（５３mmol／３当量）を添加した。１０分後に混合物を０℃に冷却して、塩化ベンゾイル（２．７４ｇ／１９０．５mmol／１．１当量）を添加した。０℃で更に２時間攪拌を実施した。その後、ロータリーエバポレータを用いて、溶媒を蒸発させた。残留した固体を酢酸エチル／Ｈ2Ｏ（５０／２０ml）で取り出した。水相を分離して、酢酸エチルと共に２回以上振とうして（１回当たり３０ml）抽出した。合わせた有機相を、Ｈ2Ｏ及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ３０ml）１５mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。白色固体４．０７ｇ（理論値の９７％）を得た。
【０２０３】
【表２２】
【０２０４】
ｂ）（４Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−４−カルボキシメチル−５−メチルオキサゾリン（Ａ１２ｂ）の合成
化合物１２ａ １．０７ｇ（４．５mmol／１当量）を、テトラヒドロフラン１０mlに溶解した；ブルゲス試薬（Burgess reagent）１．１８ｇ（５．０mmol／１．１当量）を添加して、混合物を７０〜８０℃で２時間加熱した。ついで混合物を冷却して、水５mlを添加した。その後、ジクロロメタン３０mlと共に３回振とうすることにより、抽出を実施した。硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を除去した後、オキサゾリン化合物０．８９０ｇ（理論値の９５％）が、更に精製せずに用いられる油状形態で得られた。
【０２０５】
【表２３】
【０２０６】
ｃ）Ａ１２の合成
化合物Ａ１２ｂの５００mg（２．２８mmol／１当量）を、無水ジエチルエーテル１０mlに溶解して、−７８℃に冷却した。その後、塩化ベンジルマグネシウム溶液６．８ml（６．８mmol／３当量）（ヘキサン中に１M）を、ゆっくりと滴下した。続く１２時間の攪拌の間（反応混合物が室温であると仮定）に、白色固体が沈殿した。上清溶液は、黄色であった。それを低温塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れた。相を分離した後、ジエチルエーテルで２回以上抽出を実施した。合わせた有機相を、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去した。カラムクロマトグラフィー（ペンタン／エーテル：７／１）の後、化合物Ａ１２の６９０mg（１．８６mmol／８２％）が、白色微結晶固体の形態で得られた。
【０２０７】
【表２４】
【０２０８】
実施例Ａ１３：
【０２０９】
【化３７】
【０２１０】
の合成
【０２１１】
ａ）Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アロトレオニンメチルエステル（Ａ１３ａ）の合成
Ｌ−アロトレオニンメチルエステルを用い、実施例Ａ１２ａと同様にして合成を実施した。結晶固体１．２ｇ（理論値の９６％）を得た。
【０２１２】
【表２５】
【０２１３】
ｂ）（４Ｓ，５Ｒ）−２−フェニル−４−カルボキシメチル−５−メチル−オキサゾリン（Ａ１３ｂ）の合成
実施例Ａ１２ｂと同様にして合成を実施した。無色油状物７７５mg（理論値の８０％）を得た。
【０２１４】
【表２６】
【０２１５】
ｃ）Ａ１３の合成
実施例Ａ１２ｃと同様にして合成を実施した。６５０mg（理論値の７７％）を、無色固体の形態で得た。
【０２１６】
【表２７】
【０２１７】
実施例Ａ１４：
【０２１８】
【化３８】
【０２１９】
の合成
【０２２０】
ａ）（３′，５′−ジメチルベンゾイル）−Ｌ−トレオニンメチルエステル（Ａ１４ａ）の合成
３，５−ジメチル安息香酸１．００ｇ（６．６６mmol／１当量）及びＬ−トレオニンメチルエステル塩酸塩１．１３ｇ（６．６６mmol／１当量）を、ジクロロメタン５０mlに懸濁させた。トリエチルアミン２．０４ml（１４．７mmol／２．２当量）を、０℃で滴下した。１０分間攪拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）２．５５ｇ（１３．３mmol／２当量）を添加して、更に１５分後に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を添加した。１２時間攪拌を実施した（溶液が室温であると仮定）。有機相をＨ2Ｏ、塩酸（２Ｎ）、及びＮａＨＣＯ3溶液（それぞれ１０ml）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空除去した。白色固体１．７０ｇ（６．４１mmol／９６％）を得た（所望なら、無水ジエチルエーテルで再結晶することもできた）。
【０２２１】
【表２８】
【０２２２】
ｂ）（４Ｓ，５Ｓ）−２−（３′，５′）−４−カルボキシメチル−５−メチル−オキサゾリン（Ａ１４ｂ）の合成
実施例Ａ１２ｂと同様にして合成を実施した。無色油状物８７０mg（理論値の７８％）を得た。
【０２２３】
【表２９】
【０２２４】
ｃ）Ａ１４の合成
実施例Ａ１２ｂと同様にして合成を実施した。無色固体６２１mg（理論値の６９％）を得た。
【０２２５】
【表３０】
【０２２６】
実施例Ａ１５：
【０２２７】
【化３９】
【０２２８】
の合成
【０２２９】
ａ）（３′，５′−ジ−tert−ブチル）ベンゾイル−Ｌ−トレオニンメチルエステル（Ａ１５ａ）の合成
実施例Ａ１４ａと同様にして合成を実施した。無色固体１．８０ｇ（理論値の９７％）を得た。
【０２３０】
【表３１】
【０２３１】
ｂ）（４Ｓ，５Ｓ）−２−（３′，５′−ジ−tert−ブチル）フェニル−４−カルボキシメチル−５−メチルオキサゾリン（Ａ１５ｂ）の合成
実施例Ａ１２ｂと同様にして合成を実施した。無色油状物１．１７ｇ（理論値の７１％）を得た。
【０２３２】
【表３２】
【０２３３】
ｃ）化合物Ａ１５の合成
実施例Ａ１２ｃと同様にして合成を実施した。無色固体１．０７mg（理論値の７８％）を得た。
【０２３４】
【表３３】
【０２３５】
Ｂ）リガンドの合成
【０２３６】
実施例Ｂ１：
【０２３７】
【化４０】
【０２３８】
の合成
化合物Ａ１を、ジエチルエーテル５ml中のＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）０．３mlと共に−７８℃で攪拌した。それに１．６Mのｎ−ブチルリチウム溶液０．７mlをゆっくりと滴下した。その後、室温で１時間攪拌を実施し、ついでクロロジフェニルホスフィン２１９ml（０．９９mmol）を添加して、１６時間攪拌を実施した。溶媒を除去して、固形物をカラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル１５：１）で直接精製した。無色非晶形固体３００mg（理論値の５７％）を得た。
【０２３９】
【表３４】
【０２４０】
実施例Ｂ２：
【０２４１】
【化４１】
【０２４２】
の合成
化合物Ａ２を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル５：１）により、固体７０mg（６３％）が生成した。
【０２４３】
【表３５】
【０２４４】
実施例Ｂ３：
【０２４５】
【化４２】
【０２４６】
の合成
化合物Ａ３を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル１０：１）により、固体１０５mg（５２％）が生成した。
【０２４７】
【表３６】
【０２４８】
実施例Ｂ４：
【０２４９】
【化４３】
【０２５０】
の合成
化合物Ａ４を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ペンタン／ジエチルエーテル１０：１）の後、黄色がかった固体４５０mg（理論値の２６％）を得た。
【０２５１】
【表３７】
【０２５２】
実施例Ｂ５：
【０２５３】
【化４４】
【０２５４】
の合成
化合物Ａ５を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ペンタン／ジエチルエーテル１０：１）により、固体１３４mg（３４％）が生成した。
【０２５５】
【表３８】
【０２５６】
実施例Ｂ６：
【０２５７】
【化４５】
【０２５８】
の合成
化合物Ａ５を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。
【０２５９】
実施例Ｂ７：
【０２６０】
【化４６】
【０２６１】
の合成
化合物Ａ７を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ペンタン／ジエチルエーテル１０：１）により、固体９５mg（２７％）が生成した。
【０２６２】
【表３９】
【０２６３】
実施例Ｂ８：
【０２６４】
【化４７】
【０２６５】
の合成
化合物Ａ８を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ペンタン／ジエチルエーテル１０：１）により、固体９７mg（４０％）が生成した。
【０２６６】
【表４０】
【０２６７】
実施例Ｂ９：
【０２６８】
【化４８】
【０２６９】
の合成
化合物Ａ９を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×１cm、ペンタン／ジエチルエーテル２０：１）により、無色固体７７mg（７８％）が生成した。
【０２７０】
【表４１】
【０２７１】
実施例Ｂ１０：
【０２７２】
【化４９】
【０２７３】
の合成
化合物Ａ１０を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×１cm、ペンタン／ジエチルエーテル１０：１）により、固体１０９mg（４６％）が生成した。
【０２７４】
【表４２】
【０２７５】
実施例Ｂ１１：
【０２７６】
【化５０】
【０２７７】
の合成
化合物Ａ１１を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×１cm、ペンタン／ジエチルエーテル６：１）により、固体７４．６mg（５０％）が生成した。
【０２７８】
【表４３】
【０２７９】
実施例Ｂ１２：
【０２８０】
【化５１】
【０２８１】
の合成
化合物Ａ１２を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン １：１５：０．００１）により、微結晶固体３１０mg（理論値の５６％）が生成した。
【０２８２】
【表４４】
【０２８３】
実施例Ｂ１３：
【０２８４】
【化５２】
【０２８５】
の合成
化合物Ａ１３を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン １：１５：０．００１）により、微結晶固体２７０mg（理論値の４１％）が生成した。
【０２８６】
【表４５】
【０２８７】
実施例Ｂ１４：
【０２８８】
【化５３】
【０２８９】
の合成
化合物Ａ１４を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（エチルエーテル／ペンタン １：２５）により、微結晶固体４０４mg（理論値の５３％）が生成した。
【０２９０】
【表４６】
【０２９１】
実施例Ｂ１５：
【０２９２】
【化５４】
【０２９３】
の合成
化合物Ａ１５を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（エチルエーテル／ペンタン １：２５）により、微結晶固体３１８mg（理論値の５１％）が生成した。
【０２９４】
【表４７】
【０２９５】
実施例Ｂ１６：
【０２９６】
【化５５】
【０２９７】
の合成
化合物Ａ１２及びクロロ−ジ−ｏ−トリル−ホスフィンを用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン １：１５：０．００１）により、微結晶固体１６０mg
（理論値の５１％）が生成した。
【０２９８】
【表４８】
【０２９９】
実施例Ｂ１７：
【０３００】
【化５６】
【０３０１】
の合成
化合物Ａ６及びクロロジシクロヘキシルホスフィンを用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル１０：１）により、固体５１２mg（５２％）が生成した。
【０３０２】
【表４９】
【０３０３】
実施例Ｂ１８：
【０３０４】
【化５７】
【０３０５】
の合成
化合物Ａ９（Ｄ−セリンメチルエステルから開始した）及びクロロジシクロヘキシルホスフィンを用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル１０：１）により、固体７３０mg（５０％）が生成した。
【０３０６】
【表５０】
【０３０７】
Ｃ）触媒の合成
実施例Ｃ１〜Ｃ１８に従って、式：
（ＣＯＤ）ＩｒＬ)+ テトラキス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホウ酸塩
〔式中、Ｌは、実施例Ｂ１〜Ｂ１８によるリガンドであり、ＣＯＤは、シクロオクタジエンである〕に対応する触媒を合成した。（テトラキス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホウ酸ナトリウムは、以下、ＮａＢＡＲＦと略す）。
【０３０８】
実施例Ｃ１：リガンドＢ１をもつＩｒ触媒Ｃ１
化合物Ｂ１の５７mg（０．０９７mmol）を、ジクロロメタン５mlに溶解した。
〔ＣＯＤＩｒＣｌ〕2 ３４．７ml（０．０５１mmol）を添加した後、混合物を還流状態に加熱して、溶液が形成されるまで反応させて、反応を完結させた。ついで、激しく攪拌しながら、ＮａＢＡＲＦを９１mg（０．１mmol）と、水を３ml添加した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ペンタン／ジエチルエーテル１０：１）の後、黄色がかった固体４５０mg（理論値の２６％）を得た。
【０３０９】
【表５１】
【０３１０】
実施例Ｃ２：リガンドＢ２をもつＩｒ触媒Ｃ２
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。収量：橙色固体１００mg（理論値の３９％）。
【０３１１】
【表５２】
【０３１２】
実施例Ｃ３：リガンドＢ３をもつＩｒ触媒Ｃ３
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。収量：橙色固体９８mg（理論値の２８％）。
【０３１３】
【表５３】
【０３１４】
実施例Ｃ４：リガンドＢ４をもつＩｒ触媒Ｃ４
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジクロロメタン）により、固体３３９mg（７８％）が生成した。
【０３１５】
【表５４】
【０３１６】
実施例Ｃ５：リガンドＢ５によるＩｒ触媒Ｃ５
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×１cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン５：１）により、赤色固体１０９mg（４７％）が生成した。
【０３１７】
【表５５】
【０３１８】
実施例Ｃ６：リガンドＢ６をもつＩｒ触媒Ｃ６
実施例Ｃ１と同様にして、標題化合物Ｃ６を合成した。
【０３１９】
実施例Ｃ７：リガンドＢ７をもつＩｒ触媒Ｃ７
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×１cm、ジクロロメタン）により、橙色固体２０７mg（理論値の５７％）が生成した。
【０３２０】
【表５６】
【０３２１】
実施例Ｃ８：リガンドＢ８をもつＩｒ触媒Ｃ８
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン６：１）により、固体１２５mg（９８％）が生成した。
【０３２２】
【表５７】
【０３２３】
実施例Ｃ９：リガンドＢ９をもつＩｒ触媒Ｃ９
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン６：１）により、固体１２５mg（９８％）が生成した。
【０３２４】
【表５８】
【０３２５】
実施例Ｃ１０：リガンドＢ１０をもつＩｒ触媒Ｃ１０
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン５：１）により、固体１４０mg（８３％）が生成した。
【０３２６】
【表５９】
【０３２７】
実施例Ｃ１１：リガンドＢ１１をもつＩｒ触媒Ｃ１１
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン５：１）により、固体１９５mg（８７％）が生成した。
【０３２８】
【表６０】
【０３２９】
実施例Ｃ１２：リガンドＢ１２をもつＩｒ触媒Ｃ１２
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジクロロメタン）により、橙色固体２６２mg（６８％）が生成した。
【０３３０】
【表６１】
【０３３１】
実施例Ｃ１３：リガンドＢ１３をもつＩｒ触媒Ｃ１３
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジクロロメタン）により、橙色固体４２８mg（７３％）が生成した。
【０３３２】
【表６２】
【０３３３】
実施例Ｃ１４：リガンドＢ１４をもつＩｒ触媒Ｃ１４
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジクロロメタン）により、橙色固体２２９mg（７８％）が生成した。
【０３３４】
【表６３】
【０３３５】
実施例Ｃ１５：リガンドＢ１５をもつＩｒ触媒Ｃ１５
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジクロロメタン）により、橙色固体５７８mg（６８％）が生成した。
【０３３６】
【表６４】
【０３３７】
実施例Ｃ１６：リガンドＢ１６をもつＩｒ触媒Ｃ１６
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン４：１）により、橙色固体１５２mg（７３％）が生成した。
【０３３８】
【表６５】
【０３３９】
実施例Ｃ１７：リガンドＢ１７をもつＩｒ触媒Ｃ１７
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン４：１）により、橙色固体２１２mg（４２％）が生成した。
【０３４０】
【表６６】
【０３４１】
実施例Ｃ１８：リガンドＢ１８をもつＩｒ触媒Ｃ１８
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン４：１）により、橙色固体２１２mg（５１％）が生成した。
【０３４２】
【表６７】
【０３４３】
Ｄ）適用例
【０３４４】
実施例Ｄ１：α−trans−メチルスチルベンの水素化
水素化の一般的手順：
α−trans−メチルスチルベン１０５mg（０．５５mmol）を、ジクロロメタン０．５ml中のＣ１の３．５mg（０．００２mmol）で溶解して、ガラス挿入物（glass insert）及びマグネチックスターラを有する鋼製オートクレーブに移した。ついで、室温で、圧力５MPa｛５０bar｝のＨ2を加えた。１３時間後に圧力を解放し、溶媒を除去して、残留物をヘプタン中に取り出し、シリカゲルで濾過した。その溶液のＧＣ／ＭＳ分析（３分間１００℃とし、７℃／minで２５０℃まで昇温）は、転化の完結を示した。鏡像体過剰率は、キラル高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（流速：２０℃で０．５ml／min；固定相：ダイセル・キラルセルＯＪ、ヘプタン／イソプロパノール９９：１）によって、９７．３％（ｔr：１３．４（Ｒ）、２０．４（Ｓ）min）で測定した。結果を表１に示す。
【０３４５】
【表６８】
【０３４６】
実施例Ｄ２ａ：（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−ブテンの水素化
Ｄ１と同様に実施した。鏡像体過剰率の測定は、キラルＨＰＬＣ〔ダイセルキラルセルＯＤ−Ｈ、ヘプタン／イソプロパノール９９．９９：０．０１、ｔr：１３．８（Ｓ）、１５．５（Ｒ）〕によって実施した。結果を表２ａに示す。
【０３４７】
【表６９】
【０３４８】
実施例Ｄ２ｂ：（Ｚ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−ブテンの水素化
Ｄ１と同様に実施した。鏡像体過剰率の測定は、キラルＨＰＬＣ〔ダイセルキラルセルＯＤ−Ｈ、ヘプタン／イソプロパノール９９．９９：０．０１、ｔr：１３．８（Ｓ）、１５．５（Ｒ）〕によって実施した。結果を表２ｂに示す。
【０３４９】
【表７０】
【０３５０】
実施例Ｄ３：２−（４−メトキシフェニル）−１−ブテンの水素化
実施例Ｄ２と同様に、水素化を実施した。結果を表３に示す。
【０３５１】
【表７１】
【０３５２】
実施例Ｄ４：Ｅ−フェニルベンゾイミンの水素化
Ｄ１と同様に実施した。鏡像体過剰率の測定は、キラルＨＰＬＣ〔ダイセルキラルセルＯＤ−Ｈ、ヘプタン／イソプロパノール９９：１、ｔr：２２．６（Ｓ）、２９．０（Ｒ）〕によって実施した。結果を表４に示す。
【０３５３】
【表７２】
【０３５４】
実施例Ｄ５：trans−β−メチルケイ皮酸エチルエステルの水素化
Ｄ１と同様に実施した。鏡像体過剰率の測定は、キラルＨＰＬＣ〔ダイセルキラルセルＯＤ−Ｈ、ヘプタン／イソプロパノール９９．５：０．５、ｔr：２４．３（Ｓ）、２９．４（Ｒ）〕によって実施した。結果を表５に示す。
【０３５５】
【表７３】
本発明は、キラルなホスフィニトメチル（phosphonitomethyl）−オキサゾリン；その製造方法；その製造に用いる中間体；元素周期表のＩ及びVIII属から選択される金属（ｄ−１０及びｄ−８金属、以下、「ＴＭ８」と呼ぶ）とリガンドとしてのホスフィニトメチル−オキサゾリンとの金属錯体；水素、水素化ホウ素類もしくはシラン類とプロキラルな有機化合物における炭素−炭素もしくは炭素−ヘテロ原子多重結合の間の付加反応の手段による、又はＣ−求核試薬もしくはアミンとアリル型化合物との間の付加反応の手段による非対称合成のための、特に、触媒量の金属錯体の存在下での炭素−炭素もしくは炭素−ヘテロ原子多重結合と水素の非対称水素化のための方法；並びに水素、水素化ホウ素類又はシラン類とプロキラルな有機化合物における炭素−炭素もしくは炭素−へテロ原子多重結合の間の付加反応の手段による、又はＣ−求核試薬又はアミン類とアリル型化合物との間の付加反応の手段による、非対称合成のための、特に、炭素−炭素又は炭素−へテロ原子多重結合と水素の非対称水素化のための、触媒としての金属錯体の使用に関する。
【０００２】
G. Helmchen と A. PfaltzによるAccounts of Chemical Research, Volume 3, Number 6, pp. 336 - 345（2000）は、とりわけ、求核試薬の炭素−炭素二重結合へのエナンチオ選択的付加において用いる非対称触媒のための、Ｐ，Ｎリガンドとしてのキラルなホスフィノフェニル−オキサゾリンを記載する。オキサゾリン環が、窒素原子に対してα位において嵩高い基で置換され、非対称中心（炭素原子）を形成する。
【０００３】
驚くべきことに、単純な方法で、窒素原子に対してα位においてホスフィニトメチル基を含むＰ，Ｎリガンドを単純な方法で製造し、非対象中心（炭素原子）を形成することが可能であり、そのホスフィニトメチル基が同時にキレート化基として働くことが判明した。これらの置換オキサゾリンは、水素、水素化ホウ素類又はシラン類のプロキラルな有機化合物における炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子多重結合への、又はＣ−求核試薬又はアミン類のアリル型化合物へのエナンチオ選択的付加のための、又はアリール又はアルケニルトリフラートのオレフィンへのエナンチオ選択的結合（ヘック反応）のための、優れた触媒であるＴＭ８金属キラルな錯体と共に形成する。特にプロキラルなオレフィンのＩｒ錯体での選択的水素化において、特に高い光学的収率が観察される。それに加えて、リガンド中のホスフィニト（phosphinite）基は、加水分解に対して驚くほど高い安定性を示す。リガンドの製造のための出発物質は、単純であり、ある場合は商品として入手可能な有機分子であり、それは種々の方法で互いに組み合わせることができ、触媒活性に関するリガンドの立体的及び電子的特性並びに立体的選択性を、優れた方法で反応させるための基質に適合できる。
【０００４】
本発明は、式Ｉ及びＩａ：
【０００５】
【化１３】
〔式中、
Ｘ1は、第二級ホスフィノであり；
Ｒ3は、水素、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基、炭素原子を介して結合し、２〜２０個の原子、並びにＯ、Ｓ及びＮＲの群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有するヘテロ炭化水素基、又はフェロセニルであり；
Ｒは、Ｈ又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；
各Ｒ4は、個々に、又は両方のＲ4が一緒になって、１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基であり；そして
Ｒ01及びＲ02は、それぞれ他から独立して、水素原子か、又は１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基である〕
の化合物に関する。
【０００７】
ホスフィン基Ｘ1は、２個の同じか又は２個の別々の炭化水素基を含むことができ、又は２個の炭化水素基が、Ｐ原子と共に３〜８員環を形成することができる。好ましくは、ホスフィン基は、２個の同じ炭化水素基を含む。炭化水素基は、非置換か、又は置換され、それらは１〜２２個、好ましくは１〜１２個の炭素原子を含むことができる。式Ｉ及びＩａの化合物の中で特に好ましいのは、ホスフィン基が直鎖状又は分枝状のＣ1−Ｃ12アルキル；非置換か、又はＣ1−Ｃ6アルキルもしくはＣ1−Ｃ6アルコキシで置換されたＣ5−Ｃ12シクロアルキルもしくはＣ5−Ｃ12シクロアルキル−ＣＨ2−；フェニル又はベンジル；及びハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒ）、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、（Ｃ6Ｈ5）3Ｓｉ、（Ｃ1−Ｃ12アルキル）3Ｓｉ、第二級アミノ又は−ＣＯ2−Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えば、−ＣＯ2ＣＨ3）で置換されたフェニル又はベンジルからなる群より選択される、２個の同一又は異なる基を含むものである。
【０００８】
ホスフィン基における２個の基が一緒になって、非置換か、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキルもしくはＣ1−Ｃ6アルコキシで置換されたジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン又はペンタメチレンであってもよい。置換基は、好ましくはＰ原子に対して２ヵ所のオルト位に結合する。
【０００９】
ホスフィン基はまた、式：
【００１０】
【化１４】
〔式中、ｏ及びｐは、それぞれ他から独立して２〜１０の整数であり、ｏ＋ｐの合計が４〜１２、好ましくは、５〜８であり、フェニル環は非置換か、又はＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されている〕
のものであってもよい。例は、式：
【００１２】
【化１５】
の〔３．３．１〕−及び〔４．２．１〕−フォビルである。
【００１４】
２個の炭化水素基がＰ原子と共に３〜８員環を形成する第二級ホスフィン基の例は、特に式：
【００１５】
【化１６】
のものであり、これは、Ｐ原子に対して片方又は両方のオルト位、及び場合によりメタ位を、Ｃ1−Ｃ4アルキル及び／又はＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されていてもよい。
【００１７】
好ましくは、１〜６個の炭素原子を含む、アルキルとしてのＰ置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、並びにペンチル及びヘキシルの異性体である。非置換又はアルキル置換シクロアルキルとしてのＰ置換基の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−及びエチル−シクロヘキシル及びジメチルシクロヘキシルである。アルキル、アルコキシ、ハロアルキル及び／又はハロアルコキシで置換されたフェニル及びベンジルとしてのＰ置換基の例は、メチルフェニル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、メチルベンジル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、トリス（トリフルオロメチル）フェニル、トリフルオロメトキシフェニル及びビス（トリフルオロメトキシ）フェニルである。
【００１８】
好ましいホスフィン基Ｘ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキル；非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ置換基で置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル；非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキルもしくはＣ1−Ｃ4フルオロアルコキシ置換基で置換されたベンジル及び特にフェニルの群から選択される、同一又は異なる（好ましくは同一の）基を含む。
【００１９】
式Ｉの化合物において、Ｘ1は、好ましくは基−ＰＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ他から独立して１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基であり、それは非置換か、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、（Ｃ6Ｈ5）3Ｓｉ、（Ｃ1−Ｃ12アルキル）3Ｓｉ又は−ＣＯ2−Ｃ1−Ｃ6アルキルで置換されている；あるいはＲ1及びＲ2が一緒になって、非置換か、又はＣ1−Ｃ4アルキル及び／又はＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン又はペンタメチレンである。
【００２０】
Ｒ1及びＲ2は、好ましくは、分枝状Ｃ3−Ｃ6アルキル；非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ置換基で置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル；非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ置換基で置換されたベンジル、及び特に非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−ＮＨ2、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキルもしくはＣ1−Ｃ4フルオロアルコキシ置換基で置換されたフェニルの群から選択される、同一又は異なる（特に同一の）基である。
【００２１】
Ｒ1及びＲ2は、好ましくは、非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、もしくはＣ1−Ｃ4フルオロアルキル置換基で置換されたフェニルの群から選択される、同一又は異なる（特に同一の）基である。
【００２２】
基Ｒ3及びＲ4は、非置換か、又は例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、シクロヘキシル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ7−Ｃ12アラルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ7−Ｃ12アラルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ7−Ｃ12アラルキル、−ＣＯ−ＯＲ5、−ＣＯ−ＮＲ6Ｒ7もしくは−ＮＲ6Ｒ7で置換されており、式中、Ｒ5は、Ｈ、アルカリ金属、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであり、そしてＲ6及びＲ7は、それぞれ他から独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであり、あるいはＲ6及びＲ7が一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン又は３−オキサペンチレンである。
【００２３】
炭化水素基であるＲ3は、好ましくは、１〜１６個、より特には１〜１２個の炭素原子を含む。炭化水素基Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル、及びより特にＣ1−Ｃ8アルキル；Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、好ましくはＣ4−Ｃ8シクロアルキル、及びより特にＣ5−Ｃ6シクロアルキル；又はＣ6−Ｃ16アリール及び好ましくはＣ6−Ｃ12アリールであることができる。
【００２４】
Ｒ3がアルキルである場合、好ましくは分枝状Ｃ3−Ｃ8アルキルである。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル及びエイコシルである。好ましいアルキルは、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル、イソヘキシル及び１，１，２，２−テトラメチルエチルである。
【００２５】
Ｒ3がシクロアルキルである場合、それは例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル又はシクロドデシルであることができる。
【００２６】
Ｒ3がアリールである場合、それは例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、ビフェニル又はフェロセニルであることができる。
【００２７】
ヘテロ炭化水素基Ｒ3は、好ましくは、合計１〜１６個、より特には合計１〜１２個の原子、そして１〜３個のＯ、Ｓ及びＮＲの群から選択されるヘテロ原子を含む。ヘテロ炭化水素基Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ18ヘテロアルキル、好ましくはＣ1−Ｃ12ヘテロアルキル、及びより特にＣ1−Ｃ8ヘテロアルキル；Ｃ3−Ｃ12ヘテロシクロアルキル、好ましくはＣ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル、及びより特にＣ4−Ｃ5ヘテロシクロアルキル；又はＣ4−Ｃ16ヘテロアリール及び好ましくはＣ4−Ｃ11ヘテロアリールであることができる。
【００２８】
Ｒ3がフェロセニルである場合、該フェロセニルは、非置換か、又は少なくとも１個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、トリメチルシリル又はハロゲン置換基、例えば、メチル、エチル、ｎ−又はイソ−プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒで置換されている。
【００２９】
Ｒ3がアルキルである場合、好ましくは、Ｃ1−Ｃ8アルキルである。ヘテロアルキルの例は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、イソプロポキシメチル、イソプロポキシエチル、イソブトキシエチル、tert−ブトキシエチル、メチルチオエチル及びジメチルアミノエチルである。
【００３０】
Ｒ3がヘテロシクロアルキルである場合、それは例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、オキサシクロ−ヘキシル、ジオキサニル、ピロリジニル又はＮ−メチルアザシクロヘキシルであることができる。
【００３１】
Ｒ3がヘテロアリールである場合、それは例えば、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、キノリニル又はキノキサリニルであることができる。
【００３２】
好ましいサブグループにおいて、Ｒ3は、分枝状Ｃ3−Ｃ12アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、フェロセニル及びＣ6−Ｃ12アリールであり、環式基が、非置換か、又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換された群から選択される炭化水素基である。
【００３３】
炭化水素基としてのＲ4は、好ましくは、１〜１６個、特に１〜１２個、より特には１〜８個の炭素原子を含む。炭化水素基Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ18アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル、及びより特にＣ1−Ｃ8アルキル；Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、好ましくはＣ4−Ｃ8シクロアルキル、及びより特にＣ5−Ｃ6シクロアルキル；Ｃ6−Ｃ16アリール及び好ましくは、Ｃ6−Ｃ12アリール、又はＣ7−Ｃ16アラルキル及び好ましくは、Ｃ7−Ｃ12アラルキルであることができる。
【００３４】
２個のＲ4が一緒になって炭化水素基である場合、その基は、好ましくはアルキレンであり、さらに好ましくは３〜７個、より特には４〜６個の炭素原子を含む。例は、１，３−プロピレン、１，３−又は１，４−ブチレン、１，３−、１，４−又は１，５−ペンチレン及び１，３−、１，４−、１，５−、２，５−、２，６−又は１，６−ヘキシレンである。
【００３５】
Ｒ3に関する実施態様及び好ましい範囲は、アルキル、シクロアルキル及びアリールに関してＲ4に適用される。Ｒ4がアラルキルである場合、好ましくは、非置換か、又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたベンジル又はナフチルメチルである。
【００３６】
好ましいサブグループにおいて、Ｒ4は：分枝状Ｃ3−Ｃ12アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール及びＣ7−Ｃ12アラルキルであり、環式基が非置換か、又は置換されたハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル（例えば、トリフルオロ−メチル）もしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換された群から選択される炭化水素基である。
【００３７】
Ｒ4に関する実施態様及び好ましい範囲は、Ｒ01及びＲ02に独立して適用される。Ｒ01及びＲ02が異なる基である場合、又はＲ01及びＲ02の一方が水素原子である場合、式Ｉ及びＩａの化合物は、更に炭素原子を含む。本発明はまたこれらの化合物のラセミ体又はジアステレオ異性体に関する。ジアステレオ異性体の相対的立体配置は、本発明により触媒される付加反応において、エナンチオ選択性にポジティブに影響することができる。Ｒ01及びＲ02は、好ましくはそれぞれ水素である。他の好ましい基において、Ｒ01は水素及びＲ02は、Ｃ1−Ｃ4アルキルである。
【００３８】
本発明による化合物の好ましいサブグループは、式Ｉｂ及びＩｃ：
【００３９】
【化１７】
〔式中、
Ｘ1は、−ＰＲ1Ｒ2であり、
Ｒ1及びＲ2は、α−分枝状Ｃ3−Ｃ6アルキル；非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ置換基で置換されたＣ5−Ｃ7シクロアルキル；非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又はＣ1−Ｃ4フルオロアルキル置換基で置換されたフェニル；及び非置換か、又はＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されたジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはヘキサメチレンの群から選択される同一又は異なる（特に同一の）基であり；
Ｒ3は、分枝状Ｃ3−Ｃ12アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール及びフェロセニルの群から選択される炭化水素基であり、その環式基は、非置換又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル又はＣ1−Ｃ4アルコキシで置換され；そして
Ｒ4は、分枝状Ｃ3−Ｃ12アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール及びＣ7−Ｃ12アラルキルの群から選択される炭化水素基であり、その環式基は、非置換か、又はハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシで置換されている〕
のものを含む。
【００４１】
式Ｉ及びＩａの化合物は、二つの異なる方法で、少ない数の工程段階において製造でき、α−アミノ−β−ヒドロキシカルボン酸エステルが重要な試薬である。最初の変法においては、イミノカルボン酸エステルをα−アミノ−β−ヒドロキシカルボン酸エステルで環化して、オキサゾリンカルボン酸エステルを形成し、ついでエステル基を第三級アルコールに変換し、続いて亜ホスホン酸エステル（phosphonite）を形成する。第２の変法においては、カルボン酸又はカルボン酸誘導体をα−アミノ−β−ヒドロキシカルボン酸エステルと反応させ、エステル基を第三級アルコール基に変換し、オキサゾリンへの環化を行い、続いて亜ホスホン酸エステルを形成する。
【００４２】
本発明はまた、式Ｉ及びＩａ：
【００４３】
【化１８】
〔式中、Ｒ01、Ｒ02、Ｒ3、Ｒ4及びＸ1は、上記に定義されたとおりであり、そして「〜」は、Ｒ−又はＳ−形を意味する〕の製造方法にも関し、その方法は、ａ１）式II：
【００４５】
【化１９】
〔式中、Ｒ3は、上記に定義されたとおりであり、そしてＲ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキルである〕の化合物又はその塩を、少なくとも１当量の式III：
【００４７】
【化２０】
〔式中、Ｒ9は、Ｃ1−Ｃ4アルキルである〕の化合物と反応させて、式IV：
【００４９】
【化２１】
の化合物を形成させ、
ａ２）式IVの化合物を、少なくとも２当量の式Ｖ又はＶａ：
【００５１】
Ｒ4−Ｘ2 （Ｖ）、 Ｒ4−（Ｘ2）2 （Ｖａ）
【００５２】
〔式中、Ｒ4は、上記に定義されたとおりであり、Ｘ2は、アルカリ金属又は−Ｍｅ1Ｘ3であり、Ｍｅ1は、Ｍｇ又はＺｎであり、そしてＸ3は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである〕の有機金属化合物と反応させて、式VI：
【００５３】
【化２２】
の化合物を形成させ、そして
ａ３）式VIの化合物のヒドロキシル基を金属化し、その後、式VII：
【００５５】
Ｘ1−Ｙ1 （VII）
【００５６】
〔式中、Ｘ1は、上記に定義されたとおりであり、そしてＹ1はＣｌ、Ｂｒ又はＩである〕
のハロホスフィンと反応させて、式Ｉａ又はＩｂの化合物を形成させる、あるいは、
ｂ１）式VIII：
【００５７】
Ｒ3−ＣＯＯＨ （VIII）
【００５８】
のカルボン酸又はそのカルボン酸の誘導体を、式IIIの化合物と反応させて、式IX：
【００５９】
【化２３】
のカルボン酸アミドを形成させ、
ｂ２）式IXの化合物を、式Ｖ又はＶａの化合物と反応させて、式Ｘ：
【００６１】
【化２４】
の化合物を形成させ、
ｂ３）式Ｘの化合物を環化して、式VIの化合物を形成させ；そして、
ｂ４）式VIの化合物のヒドロキシル基を金属化し、ついで式VIIのハロホスフィンと反応させて、式Ｉａ又はＩｂの化合物を形成させる、のいずれかである。
【００６３】
本発明はまた、式IV〔式中、Ｒ01は水素原子であり、Ｒ02は１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基であり、そしてＲ3、Ｒ4及びＲ9は、上記に定義されたとおりである〕の化合物にも関する。
【００６４】
本発明はまた、式VI〔式中、Ｒ01及びＲ02はそれぞれ他から独立して水素原子、又は１〜２０個の炭素原子を有する炭化水素基、そしてＲ3及びＲ4は上記に定義されたとおりである〕の化合物にも関する。
【００６５】
工程段階ａ１）
式IIのイミノカルボン酸エステルの製造は、一般に公知であり、例えばL. Weintraub らにより、J. Org. Chem., Volume 33, No. 4, pp. 1679 - 1681 （1968）に記載されている。式IIのイミノカルボン酸エステルは、有利には塩（例えばテトラフルオロボラート）の形態で用いる。式IIでは、Ｒ8は、例えばメチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル又はブチルであってもよい。反応は、２０〜１５０℃の温度で実施することができる。例えばハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、トリクロロメタン又はテトラクロロエタン）のような溶媒の使用は、有利である。一般には、当量の反応物を用いる。式IIIのセリンカルボン酸エステルは、公知である。Ｒ9は、例えばメチル、エチル、ｎ−もしくはイソ−プロピル、又はブチルであってもよい。
【００６６】
工程段階ａ２）
カルボン酸エステルの、金属又はハロゲン化金属炭化水素（metal halide hydrocarbon）との反応は、それ自体が公知である。Ｘ2がアルカリ金属の場合、それはＮａ、Ｋ、又は特にＬｉであってもよい。Ｍｅ1Ｘ3基では、Ｍｅ1が例えばＭｇ又はＺｎであってもよい。反応は、低温（例えば−３０〜−８０℃）で、式Ｖの化合物を、式IVの化合物の溶液に添加し、ついで混合物を（例えば室温に）加熱することにより実施する。反応は、ついでその温度以上の温度（用いる溶媒の沸点以下）で完結させることができる。適する溶媒は、特にジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサンのようなエーテル類である。
【００６７】
工程段階ａ３）
金属アルコラートを形成するための式VIの化合物の金属化は、アルカリ金属アルキル、及び特にアルキルリチウム（例えばメチル、エチル、プロピル、又はブチルリチウム）により、又はグリニャール試薬（メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−又はベンジル−マグネシウムハロゲン化物など）により実施することができる。当量又はわずかに過剰のアルカリ金属アルキル又はグリニャール試薬の使用が有利である。添加は、有利には、比較的低温（例えば−２０〜−８０℃）で行う。第三級アミン（例えばトリメチル−、トリエチル−、又はトリブチル−アミン）又はテトラメチルエチレンジアミンの存在は、有利となることができる。ついで、室温で反応を完結させ、式VIIのハロホスフィンを添加して、その温度で反応を終了させることができる。反応は、好ましくは例えばエーテル類又は炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）のような不活性溶媒の存在下で実施する。
【００６８】
工程段階ｂ１）
カルボン酸の適切な誘導体は、エステル、アミド、及び特にハロゲン化物である。反応は、有利には溶媒（例えばハロゲン化炭化水素）の存在下で実施する。式VIIIのカルボン酸を用いる場合、等モル量の第三級アミン（例えばジプロピルエチルアミン）の添加が有利である。少なくとも当モル量のカルボジイミドの存在もまた、有利である。ラセミ化を抑制するために、選択されたアルコール（例えばヒドロキシベンゾトリアゾール）により、金属塩（例えば銅塩）の存在下でカルボン酸を活性化エステルに転換することができる。反応は、−３０〜５０℃の温度で実施することができる。
【００６９】
工程段階ｂ２）
この反応は、工程段階ａ２）に類似させて実施することができる。
【００７０】
工程段階ｂ３）
反応は、有利には溶媒（例えばハロゲン化炭化水素）の存在下に、好ましくは５０〜１５０℃の温度で実施する。第三級アミン（例えばトリエチルアミン）、及びスルホン酸ハロゲン化物（例えば塩化ｐ−トルエンスルホニル）を、式Ｘの化合物の溶液に添加し、混合物を還流温度に加熱する。反応混合物を、一定期間反応させて、水を添加し、ついで反応を完結するまで反応混合物を反応させる。
【００７１】
工程段階ｂ４）
この反応は、工程段階ａ３）に類似させて実施することができる。
【００７２】
式Ｉａ及びＩｂの化合物は、良好な総収率で得られる。出発化合物の選択により、本発明による化合物をモジュール化方式で合成し、その単純な出発化合物を、Ｒ3及びＲ4に関して多数置換させることが可能である。
【００７３】
本発明はまた、本発明による方法で得られる式IV、VI及びＸの中間体にも関する。
【００７４】
本発明による式Ｉａ及びＩｂの化合物は、非対称合成（例えばプロキラルな不飽和有機化合物の非対称水素化）のための優れた触媒又は触媒前駆体であるＴＭ８金属の群から（特にＲｕ、Ｒｈ、及びＩｒの群から）選択される金属錯体のリガンドである。プロキラルな不飽和有機化合物が用いられる場合には、有機化合物の合成において非常に大過剰の光学異性体を誘導し、短い反応時間で高度の化学転換を達成することができる。達成可能なエナンチオ選択性及び触媒活性が優れている。
【００７５】
本発明はまた、ＴＭ８金属の群から選択される金属の、リガンドとしての式Ｉ及びＩａの化合物との金属錯体にも関する。
【００７６】
考慮される金属の例は、Ｃｕ、Ａｇ、Ａｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉｒ及びＰｔである。好ましい金属は、ロジウム及びイリジウム、そしてまたルテニウム、白金及びパラジウムである。
【００７７】
特に好ましい金属は、ルテニウム、ロジウム及びイリジウムである。
【００７８】
金属錯体は、金属原子の酸化状態及び配位数により、更なるリガンド及び／又は陰イオンを含んでいてもよい。それらは、陽イオン金属錯体であってもよい。そのような類似の金属錯体及びそれらの製造は、論文にしばしば記載されている。
【００７９】
該金属錯体は、例えば一般式XI及びXII：
【００８０】
Ａ1ＭｅＬn （XI）、 （Ａ1ＭｅＬn）(Z+)（Ｅ-）z （XII）
【００８１】
〔式中、
Ａ1は、式Ｉ又はＩａの化合物であり；
Ｌは、同一又は異なる単座陰イオン性又は非イオン性リガンドを意味し、あるいは２個のＬが、同一又は異なる二座陰イオン性又は非イオン性リガンドを意味し；
Ｌが単座リガンドの場合には、ｎは２、３、又は４であり、あるいはＬが二座リガンドの場合には、ｎは１又は２であり；
Ｚは、１、２、又は３であり；
Ｍｅは、Ｒｈ、Ｉｒ、及びＲｕの群から選択される金属であり、該金属は、酸化状態０、１、２、３又は４を有し；
Ｅ-は、オキシ酸又は錯体酸の陰イオンであり；そして
該陰イオンリガンドは、金属の酸化状態１、２、３又は４の電荷を釣り合わせている〕
に相当していてもよい。
【００８２】
上記の好ましい範囲及び実施態様は、式Ｉ及びＩａの化合物に適用される。
【００８３】
単座非イオン性リガンドは、例えばオレフィン類（例えばエチレン、プロピレン）、アリル化合物類（アリル化合物、２−メタリル化合物）、溶媒和化溶媒（solvating solvents）（ニトリル類、直鎖状又は環状エーテル類、場合によりＮ−アルキル化アミド類及びラクタム類、アミン類、ホスフィン類、アルコール類、カルボン酸エステル類、スルホン酸エステル類）、一酸化窒素及び一酸化炭素の群から選択されてもよい。
【００８４】
単座陰イオン性リガンドは、例えばハロゲン化物（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、プソイドハロゲン化物（シアニド、シアナート、イソシアナート）、並びにカルボン酸、スルホン酸及びリン酸の陰イオン（炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、メチルホスホン酸塩、トリフルオロメチルスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、トシル酸塩）の群から選択してもよい。
【００８５】
二座非イオン性リガンドは、例えば直鎖状又は環状ジオレフィン（例えばヘキサジエン、シクロオクタジエン、ノルボルナジエン）、ジニトリル（マロン酸ジニトリル、場合によりＮ−アルキル化カルボン酸ジアミド、ジアミン、ジホスフィン、ジオール、アセトニルアセトナート、ジカルボン酸ジエステル及びジスルホン酸ジエステルの群から選択してもよい。
【００８６】
二座陰イオン性リガンドは、例えばジカルボン酸、ジスルホン酸及びジホスホン酸（例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、メチレンジスルホン酸及びメチレンジホスホン酸）の陰イオンの群から選択してもよい。
【００８７】
好ましい金属錯体は、Ｅが−Ｃｌ-、−Ｂｒ-、−Ｉ-、ＣｌＯ4 -、ＣＦ3ＳＯ3 -、ＣＨ3ＳＯ3 -、ＨＳＯ4 -、（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｎ-、（ＣＦ3ＳＯ2）3Ｃ-、ホウ酸テトラアリール（例えばＢ（フェニル）4 -、Ｂ〔ビス（３，５−トリフルオロメチル）フェニル〕4 -、Ｂ〔ビス（３，５−ジメチル）フェニル〕4 -、Ｂ（Ｃ6Ｈ5）4 -、Ｂ（４−メチルフェニル）4 -）、ＢＦ4 -、ＰＦ6 -、ＳｂＣｌ6 -、ＡｓＦ6 -、又はＳｂＦ6 -のものでもある。
【００８８】
特に好ましい金属錯体は、特に水素化に適しており、式XIII及びXIV：
【００８９】
〔Ａ1Ｍｅ2ＹＺ〕 （XIII）、 〔Ａ1Ｍｅ2Ｙ〕+Ｅ1 - （XIV）
【００９０】
〔式中、
Ａ1は、式Ｉ又はＩａの化合物であり；
Ｍｅ2は、ロジウム又はイリジウムであり；
Ｙは、２個のオレフィン又は１個のジエンを意味し；
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり；そして
Ｅ-は、オキシ酸又は錯体酸の陰イオンである〕
に相当する。
【００９１】
上記の実施態様及び好ましい範囲は、式Ｉ及びＩａの化合物に適用される。
【００９２】
オレフィンとしてのＹは、Ｃ2−Ｃ12−、好ましくはＣ2−Ｃ6−、より特にはＣ2−Ｃ4−オレフィンを意味してもよい。例は、プロペン、ブト−１−エン及び特にエチレンである。ジエンは、５〜１２個、好ましくは５〜８個の炭素原子を含んでいてもよく、それは開鎖、環状又は多環式ジエンであってもよい。ジエンの２個のオレフィン基は、好ましくは１個又は２個のＣＨ2基に結合されている。例は、１，３−ペンタジエン、シクロペンタジエン、１，５−ヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，４−又は１，５−ヘプタジエン、１，４−又は１，５−シクロヘプタジエン、１，４−又は１，５−オクタジエン、１，４−又は１，５−シクロオクタジエン及びノルボルナジエンである。Ｙは、好ましくは２個のエチレンか、あるいは１，５−ヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン又はノルボルナジエンを意味する。
【００９３】
式XIIIにおいては、Ｚは、好ましくはＣｌ又はＢｒである。Ｅ1の例は、ＢＦ4 -、ＣｌＯ4 -、ＣＦ3ＳＯ3 -、ＣＨ3ＳＯ3 -、ＨＳＯ4 -、Ｂ（フェニル）4 -、Ｂ〔ビス（３，５−トリフルオロメチル）フェニル〕4 -、ＰＦ6 -、ＳｂＣｌ6 -、ＡｓＦ6 -及びＳｂＦ6 -である。
【００９４】
本発明による金属錯体は、文献（US-A-5 371 256、 US-A-5 446 844、 US-A-5 583 241、 及びE. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto （Eds.）, Comprehensive Asymmetric Catalysis I 〜 III, Springer Verlag, Berlin, 1999、並びにそれら引用された文献を参照）の中で知られる方法に従って製造する。
【００９５】
本発明による金属錯体は、均一触媒、又は反応条件下で活性化することが可能な触媒前駆体であり、プロキラルな不飽和有機化合物による非対称付加反応に用いることができる。
【００９６】
金属錯体は、例えば炭素−炭素又は炭素−ヘテロ原子多重結合（特に二重結合）を有するプロキラルな化合物の、非対称水素化（水素の付加）に用いることができる。可溶性均一金属錯体によるそのような水素化は、例えばPure and Appl. Chem., Vol. 68, No. 1, pp. 131-138 （1996）に記載されている。水素化される好ましい不飽和化合物は、基Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、及び／又はＣ＝Ｏを含んでいる。水素化では、ロジウム及びイリジウムの金属錯体の使用が、本発明により好ましい。
【００９７】
本発明による金属錯体はまた、炭素−炭素二重結合を有するプロキラルな有機化合物の非対称ヒドロホウ素化（水素化ホウ素類の付加）において、触媒として用いることもできる。そのようなヒドロホウ素化は、例えばTamio Hayashiにより、E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto （Eds.）, Comprehensive Asymmetric Catalysis I 〜 III, Springer Verlag, Berlin, 1999, pp. 351 - 364に記載されている。適する水素化ホウ素は、例えばカテコールボラン類である。キラルなホウ素化合物は、合成に用い、及び／又はそれ自体が公知の手法で反応させて、キラルな中間体又は活性成分の製造のための重要な構成単位となる、その他のキラルな有機化合物を形成することができる。そのような反応の一例は、（DE 198 07 330による）３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造である。
【００９８】
本発明による金属錯体はまた、炭素−炭素、または炭素−ヘテロ原子二重結合を有するプロキラルな有機化合物の非対称ヒドロシリル化（シラン類の付加）において、触媒として用いることもできる。そのようなヒドロシリル化は、例えばG. Pioda と A. Togniにより、Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 3093に、又はS. Uemura らにより、Chem. Commun. 1996, 847に記載されている。適するシラン類は、例えばトリクロロシラン又はジフェニルシランである。例えばＣ＝Ｏ及びＣ＝Ｎ基のヒドロシリル化では、ロジウム及びイリジウムの金属錯体の使用が好ましい。例えばＣ＝Ｃ基のヒドロシリル化では、パラジウムの金属錯体の使用が好ましい。そのキラルなシリル化合物を合成に用い、及び／又はそれ自体が公知の手法で反応させて、キラルな中間体又は活性成分の製造のための重要な構成単位となる、その他のキラルな有機化合物を形成することができる。そのような反応の例は、アルコール類への加水分解である。
【００９９】
本発明による金属錯体はまた、非対称アリル置換反応（Ｃ−求核試薬のアリル化合物への付加）の触媒として用いることもできる。そのようなアリル化は、例えばA. Pfaltz と M. Lautensにより、E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto 編, Comprehensive Asymmetric Catalysis I 〜 III, Springer Verlag, Berlin, 1999, pp. 833 - 884に記載されている。アリル化合物の適する前駆体は、例えば１，３−ジフェニル−３−アセトキシ−１−プロペン及び３−アセトキシ−１−シクロヘキセンである。その反応では、パラジウムの金属錯体の使用が好ましい。そのキラルなアリル化合物は、キラルな中間体又は活性成分の製造のために、合成で用いることができる。
【０１００】
本発明による金属錯体はまた、非対称アミノ化（アミン類のアリル化合物への付加）又は非対称ヘック反応の触媒として用いることもできる。そのようなアミノ化は、例えば A. Pfaltz と M. Lautensにより、E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto 編, Comprehensive Asymmetric Catalysis I 〜 III, Springer Verlag, Berlin, 1999, pp. 833 - 884に、そしてヘック反応は、O. LoiseleurらによりJournal of Organometallic Chemistry 576 （1999）, pp. 16 - 22に記載されている。適するアミン類は、アンモニアに加えて、第一級及び第二級アミンである。アリル化合物のアミノ化では、パラジウムの金属錯体の使用が好ましい。そのキラルなアミン類は、キラルな中間体又は活性成分の製造のために、合成で用いることができる。
【０１０１】
本発明はまた、プロキラルな有機化合物の製造における、炭素−炭素もしくは炭素−ヘテロ原子多重結合への、水素、水素化ホウ素類、又はシラン類の非対称付加による、あるいはアリル化合物へのＣ−求核試薬又はアミン類の非対称付加によるキラルな有機化合物の製造において、均一触媒としての本発明による金属錯体の使用にも関する。
【０１０２】
本発明は更に、プロキラルな有機化合物における炭素−炭素もしくは炭素−ヘテロ原子多重結合への、水素、水素化ホウ素類、又はシラン類の非対称付加による、あるいは触媒の存在下でアリル化合物へのＣ−求核試薬又はアミン類の非対称付加によるキラルな有機化合物の製造方法にも関し、その付加は、本発明による少なくとも１種の触媒量の金属錯体の存在下で実施する。
【０１０３】
水素化される好ましいプロキラルな不飽和化合物は、開鎖又は環状有機化合物において、１個以上の同一又は異なる基Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ及び／又はＣ＝Ｏを含んでいてもよく、該基Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ及び／又はＣ＝Ｏは、環系の一部又は環外の基である。プロキラルな不飽和化合物は、アルケン、シクロアルケン及びヘテロシクロアルケンであってもよく、さらに開鎖又は環状ケトン、ケトイミン及びケトヒドラゾンであってもよい。それらは、例えば式Ｘ：
【０１０４】
Ｒ07Ｒ08Ｃ＝Ｄ （XVIII）
【０１０５】
〔式中、
Ｒ07及びＲ08は、該化合物がプロキラルとなるように選択され、それぞれ他から独立して開鎖もしくは環状の炭化水素基か、又はＯ、Ｓ及びＮの群から選択されるヘテロ原子を有し、１〜３０個、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含むヘテロ炭化水素基であり；
Ｄは、Ｏ又は式Ｃ＝Ｒ09Ｒ10もしくはＮＲ11の基であり；
Ｒ09及びＲ10は、それぞれ他から独立して、Ｒ07及びＲ08と同じ意味を有し；
Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ12アルキル、Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、Ｃ3−Ｃ11ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ5−Ｃ13ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ16アラルキル、又はＣ6−Ｃ14ヘテロアラルキルであり；
Ｒ07及びＲ08は、結合する炭素原子と一緒になって、３〜１２員環を有する炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成してもよく；
Ｒ07及びＲ08は、それぞれ結合するＣ＝Ｃ基と一緒になって、３〜１２員環を有する炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成してもよく；
Ｒ07及びＲ11は、それぞれ結合するＣ＝Ｎ基と一緒になって、３〜１２員環を有する炭化水素環又はヘテロ炭化水素環を形成してもよく；
複素環のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮの群から選択され；そして
Ｒ07、Ｒ08、Ｒ09、Ｒ10及びＲ11は、非置換又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、シクロヘキシル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ7−Ｃ12アラルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ1−Ｃ4アルキル−Ｃ7−Ｃ12アラルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ7−Ｃ12アラルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯ−ＯＲ12、−ＣＯ−ＮＲ13Ｒ14もしくは−ＮＲ13Ｒ14で置換される〔式中、Ｒ12は、Ｈ、アルカリ金属、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであり、そしてＲ13及びＲ14は、それぞれ他から独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、シクロヘキシル、フェニル又はベンジルであり、あるいはＲ13及びＲ14は、一緒になってテトラメチレン、ペンタメチレン又は３−オキサペンチレンである〕〕に対応してもよい。
【０１０６】
置換基についての例及び好ましい範囲は、前記に示されている。
【０１０７】
Ｒ07及びＲ08は、例えばＣ1−Ｃ20アルキル（好ましくはＣ1−Ｃ12アルキル）、Ｃ1−Ｃ20ヘテロアルキル（好ましくはＯ、Ｓ及びＮの群から選択されるヘテロ原子を有するＣ1−Ｃ12ヘテロアルキル）、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル（好ましくはＣ4−Ｃ8シクロアルキル）、炭素が結合したＣ3−Ｃ11ヘテロシクロアルキル（好ましくはＯ、Ｓ及びＮの群から選択されるヘテロ原子を有するＣ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル）、Ｃ3−Ｃ12シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル（好ましくはＣ4−Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ3−Ｃ11ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル（好ましくはＯ、Ｓ及びＮの群から選択されるヘテロ原子を有するＣ4−Ｃ8ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｃ6−Ｃ14アリール（好ましくはＣ6−Ｃ10アリール）、Ｃ5−Ｃ13ヘテロアリール（好ましくはＯ、Ｓ及びＮの群から選択されるヘテロ原子を有するＣ5−Ｃ9ヘテロアリール）、Ｃ7−Ｃ15アラルキル（好ましくはＣ7−Ｃ11アラルキル）、Ｃ6−Ｃ12ヘテロアラルキル（好ましくはＯ、Ｓ及びＮの群から選択されるヘテロ原子を有するＣ6−Ｃ10ヘテロアラルキル）であってもよい。
【０１０８】
Ｒ07とＲ08、Ｒ07とＲ09、又はＲ07とＲ11が、それぞれの例で結合する基と一緒になったときに、炭化水素環又はヘテロ炭化水素環（環は、好ましくは４〜８員環を含む）を形成する。該ヘテロ炭化水素環は、例えば１個〜３個、好ましくは１個又は２個のへテロ原子を含むことができる。
【０１０９】
Ｒ11は、好ましくは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ4−Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ4−Ｃ10ヘテロシクロアルキル、Ｃ4−Ｃ10ヘテロシクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ9ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ12アラルキル又はＣ5−Ｃ13ヘテロアラルキルである。
【０１１０】
不飽和有機化合物のいくつかの例は、アセトフェノン、４−メトキシアセトフェノン、４−トリフルオロメチルアセトフェノン、４−ニトロアセトフェノン、２−クロロアセトフェノン、対応する非置換か、又はＮ−置換のアセトフェノンベンジルイミン類、非置換か、又は置換のベンゾシクロヘキサノンもしくはベンゾシクロペンタノン及び対応するイミン類、非置換か、又は置換のテトラヒドロキノリン、テトラヒドロピリジン及びジヒドロピロールの群からのイミン類、並びに不飽和カルボン酸（例えばα−置換及び場合によりβ−置換のアクリル酸又はクロトン酸）、エステル類、アミド類及び塩類である。好ましいカルボン酸は、式：
【０１１１】
Ｒ12−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ13）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ
【０１１２】
〔式中、Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ6アルキル；非置換か、又はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシもしくはＣ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ置換基で置換されたＣ3−Ｃ8シクロアルキル、あるいは非置換か、又は１〜４個のＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシもしくはＣ1−Ｃ6アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ置換基で置換されたＣ6−Ｃ10アリール（好ましくはフェニル）であり；そしてＲ13は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ1−Ｃ6アルキル（例えばイソプロピル）、又は非置換か、もしくは上記に定義されたとおりに置換されたシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、又は保護されたアミノ（例えばアセチルアミノ）である〕
のもの、並びにそれらの塩、エステル及びアミドである。
【０１１３】
本発明による方法は、低温又は高温（例えば−２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃、より特には１０〜８０℃）で実施することができる。光学的収率は、一般には高温よりも低温で良好である。
【０１１４】
本発明による方法は、常圧又は加圧で実施することができる。圧力は、例えば１０5〜２×１０7Pa（パスカル）であってもよい。水素化は、常圧又は加圧で実施することができる。より良好な選択性は、しばしば常圧で得られる。
【０１１５】
触媒は、水素化される化合物に基づいて、好ましくは０．０００１〜１０モル％、特に０．００１〜１０モル％、より特には０．０１〜５モル％の量で用いる。
【０１１６】
リガンド及び触媒の製造、並びに付加反応は、溶媒を用いず、又は不活性溶媒の存在下で実施することができ、１種の溶媒、又は溶媒の混合物の使用が可能である。適する溶媒の例は、脂肪族、脂環式及び芳香族炭化水素類（ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン化炭化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、ジ−及びテトラ−クロロエタン）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル）、ケトン類（アセトン、メチルイソブチルケトン）、カルボン酸エステル類及びラクトン類（酢酸エチル又はメチル、バレロラクトン）、Ｎ−置換ラクタム類（Ｎ−メチルピロリドン）、カルボン酸アミド類（ジメチルアミド、ジメチルホルムアミド）、環状尿素類（ジメチルイミダゾロン）、スルホキシド類及びスルホン類（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン）、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル）、並びに水である。溶媒は、単独で、又は少なくとも２種の溶媒の混合物で用いることができる。
【０１１７】
反応は、助触媒（例えばハロゲン化第四級アンモニウム（ヨウ化テトラブチルアンモニウム））の存在下及び／又はプロトン酸（例えば鉱酸）の存在下で実施することができる（例えばUS-A-5 371 256、US-A-5 446 844、US-A-5 583 241及びEP-A-0 691 949を参照）。助触媒は、水素化に特に適している。
【０１１８】
触媒として用いられる金属錯体は、別個に製造した、単離した化合物の形態で添加することができ、又は別の方法として、それらを反応の前にその場所で形成し、ついで水素化される基質と混合することができる。単離した金属錯体に、追加的にリガンドを添加し、又は現場製造の場合には過剰のリガンドを用いることが、反応に用いられている場合に有利となり得る。過剰量は、製造に用いられる金属化合物に基づき、例えば１〜１０モル、好ましくは１〜５モルであってもよい。
【０１１９】
本発明による方法は、一般に、最初に反応容器に触媒を導入し、ついで基質、場合によっては反応助剤及び付加反応化合物を添加して、続いて反応を開始させることにより実施する。気体形態（例えば水素又はアンモニア）で添加される化合物は、好ましくは加圧下で導入する。該方法は、種々のタイプの反応器において、連続して又は間欠的に実施することができる。
【０１２０】
本発明により製造することができるキラルな有機化合物は、そのような成分の製造における（特に薬剤及び農業用化学物質の製造分野の）活性成分又は中間体である。例えばｏ，ｏ−ジアルキルアリールケタミン誘導体、特にアルキル及び／又はアルコキシアルキル基を有するものは、殺菌剤、特に除草剤として有効である。その誘導体は、アミン塩、例えばクロロ酢酸の酸アミド、第三級アミン及びアンモニウム塩であってもよい（例えばEP-A-0 077 775及びEP-A-0 115 470を参照）。
【０１２１】
以下の実施例は、本発明を例示している。クロマトグラフィーによる分離及び精製は、Ｃ−ゲルＣ−５６０（ウエチコンＡＧ（Uetikon AG）（スイス））を用いて実施した。
【０１２２】
【実施例】
実施例Ａ）中間体の合成
【０１２３】
実施例Ａ１：
【０１２４】
【化２５】
の合成
【０１２６】
ａ）（−）−Ｎ−（１−カルボキシメチル−２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジ−tert−ブチルベンズアミド（Ａ１ａ）の合成
Ｄ−セリンメチルエステル塩酸塩２．５３ｇ（１６．３mmol）を、ジクロロメタン５０mlに懸濁させ、０℃でそれにジイソプロピルエチルアミン２．２３ｇ（１６．３mmol）及び３，５−ジ−tert−ブチル安息香酸３．８１ｇ（１６．３mmol）を逐次添加した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）３．７ｇ（１９．６mmol）を添加した後、室温で３時間攪拌して、均一な黄色溶液を形成させた。ついで、水及びＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出（それぞれ２５mlを３回）を実施し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して、カラムクロマトグラフィー（１５×４cm、ヘキサン／酢酸エチル３：２）にかけた後、無色固体５．４ｇ（理論値の９９％）を得た。
【０１２７】
【表１】
ｂ）（−）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−３−イソブチル）−３，５−ジ−tert−ブチルべンズアミド（Ａ１ｂ）の合成
化合物Ａ１ａ １．６２ｇ（４．８mmol）を、ジエチルエーテル２０mlに溶解し、−７８℃に冷却して、それにジエチルエーテル中の２M塩化イソブチルマグネシウム溶液１０ml（２０mmol）をゆっくりと添加した。室温で１２時間攪拌を実施し、ＮＨ4Ｃｌ溶液を０℃で添加し、水相をジエチルエーテルで抽出して（１０mlを３回）、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル２：１）により、白色固体６６４mg（３３％）が生成した。
【０１２９】
【表２】
ｃ）標題化合物Ａ１の合成
化合物Ａ１ｂ ６６４mg（１．５８mmol）をジクロロメタン１０mlに溶解して、トリエチルアミン２ml及び塩化ｐ−トルエンスルホニル３８６mg（２．０mmol）と共に４時間、還流状態に加熱した。水２mlを添加した後、反応混合物を再度２時間還流状態に加熱し、ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出して（５mlを３回）、ＭｇＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル７：１）により、無色非晶形固体３５８mg（理論値の５６％）が生成した。
【０１３１】
実施例Ａ２：
【０１３２】
【化２６】
の合成
【０１３４】
ａ）（＋）−Ｎ−（１−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ）エチルビフェニルカルバミド（Ａ２ａ）の合成
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩及び１，１′−ビフェニル−４−カルボン酸を用い、実施例Ａ１ａと同様に合成を実施し、無色固体１．６ｇ（理論値の３６％）を得た。
【０１３５】
【表３】
ｂ）（＋）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−イソブチル−３−メチル）ペンチルビフェニルカルバミドの合成
実施例Ａ１ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル３：１）により、収率４３％が与えられた。
【０１３７】
【表４】
ｃ）標題化合物の合成
実施例Ａ１ｃと同様にして合成を実施した。無色油状物８９mg（理論値の４３％）を得た。
【０１３９】
【表５】
実施例Ａ３：
【０１４１】
【化２７】
の合成
【０１４３】
ａ）１−｛Ｎ−（１−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ）｝ナフチルカルバミドの合成
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩３ｇ（１９．６mmol）を水１００mlに溶解し、０℃に冷却して、それにＮａＨＣＯ3３．１ｇを添加した。１−ナフチルカルボニルクロリド３．７ｇ（１９．５mmol）を添加した後、室温で７２時間攪拌を実施した。水性懸濁液をクロロホルムで抽出して、有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル１：１）の後、無色油状物５６５mg（理論値の１１％）を得た。
【０１４４】
【表６】
ｂ）１−｛Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−２−イソブチルメチル）ペンチル｝ナフチルカルバミドの合成
実施例Ａ１ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル２：１）により、６６１mg（９１％）が生成した。
【０１４６】
【表７】
ｃ）標題化合物の合成
実施例Ａ１ｃと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル４：１）により、１３４mg（６２％）が生成した。
【０１４８】
【表８】
実施例Ａ４：
【０１５０】
【化２８】
の合成
【０１５２】
ａ）２−tert−ブチル−４−カルボキシメチルオキサゾリン（Ａ４ａ）の合成
ピバル酸アミド３ｇ（２９．６mmol）を、ジクロロメタン５０ml中のトリエチルオキシニウムテトラフルオロボラート５．６ｇ（２９．６mmol）と共に４８時間攪拌した。その溶液にアンモニアを３時間通し、得られた残渣を濾過して、濾液をロータリーエバポレータで濃縮した。Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩４．６７ｇ（３０mmol）をジクロロエタン５０mlと共に添加し、ついで混合物を８時間還流状態に加熱した。ＮＨＣＯ3溶液及びＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ペンタン／ジエチルエーテル４：１）による精製を実施した。収量１．３４ｇ（理論値の２４％）。
【０１５３】
【表９】
ｂ）Ａ４の合成
オキサゾリンＡ４ａ ６７６mg（３．６mmol）をジエチルエーテル１０mlに溶解し、−７８℃に冷却して、それにジエチルエーテル中の１M塩化ベンジルマグネシウム溶液９mlを添加した。混合物を室温（室温）で６０時間攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出して、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ペンタン／ジエチルエーテル４：１）により、Ａ４の１．２ｇ（理論値の９８％）が生成した。
【０１５５】
【表１０】
実施例Ａ５：
【０１５７】
【化２９】
の合成
【０１５９】
ａ）２−フェニル−４−カルボキシメチルオキサゾリン（Ａ５ａ）の合成
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩５６７mg（３．６mmol）を水０．５mlに溶解して、それにジクロロメタン１０ml中のエチルベンゾイミダート６１０ml（３．６mmol）を添加した。４８時間還流した後、混合物をジクロロメタン５０mlの容量に濃縮し、ＮａＨＣＯ3で洗浄して（１０mlを３回）、水相を酢酸エチルで抽出した（１０mlを２回）。カラムクロマトグラフィー（１５×５cm、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により、Ａ２ａの３．０ｇ（理論値の９１％）が生成した。
【０１６０】
【表１１】
ｂ）Ａ５の合成
塩化イソプロピルマグネシウム及び化合物Ａ５ａを用い、実施例Ａ４ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル６：１）により、３００mg（理論値の２０％）が生成した。
【０１６２】
【表１２】
実施例Ａ６：
【０１６４】
【化３０】
の合成
化合物Ａ５ａ及び塩化ベンジルマグネシウムを用い、実施例Ａ４ｂと同様にして、標題化合物Ａ６を合成した。
【０１６６】
実施例Ａ７：
【０１６７】
【化３１】
の合成
【０１６９】
ａ）２−（１−フルオロフェニル）−４−カルボキシメチルオキサゾリン（Ａ５ａ）の合成
２−フルオロベンズアミド８７８mg（６．３１mmol）を、ジクロロエタン５０ml中のトリエチルオキシニウムテトラフルオロボラート１．２ｇ（６．３１mmol）と共に室温で攪拌した。沈殿した固体を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄し、ＮａＨＣＯ3溶液５０mlに溶解して、水性溶液をジクロロエタンで抽出した（２０mlを５回）。Ｄ−セリンメチルエステル塩酸塩９８０mgを添加した後、混合物を６０時間還流状態に加熱し、冷却した後、濾過して、ＮａＣｌ溶液で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により、Ａ７ａ １．０８ｇ（理論値の７１％）が生成した。
【０１７０】
【表１３】
ｂ）化合物Ａ７の合成
化合物Ａ７ａ及び塩化ベンジルマグネシウムを用い、実施例Ａ４ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／tert−ブチルメチルエーテル４：１）により、Ａ７の２６４mg（理論値の２９％）が生成した。
【０１７２】
【表１４】
実施例Ａ８：
【０１７４】
【化３２】
の合成
【０１７６】
ａ）Ｎ−（１−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ）エチルフェロセンカルバミドの合成
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）４３１mg（２．２mmol）及びＬ−セリンメチルエステル塩酸塩３５０mg（２．２mmol）を、０℃でジクロロメタン５ml中のフェロセンカルボン酸５１０mg（２．２mmol）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ml中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）３６３mg（２．６mmol）、及びＣｕＣｌ2７３mg（０．５５mmol）に添加した。トリエチルアミン３００mg（３．０mmol）を添加した後、混合物を室温で１６時間攪拌し、その後ＮＨ4Ｃｌ溶液、ＮａＣｌ溶液、及びＮａＨＣＯ3溶液で抽出した（それぞれ１０mlを２回）。水相を酢酸エチルで再度抽出して、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。酢酸エチルで再結晶化した後、赤褐色固体６１８mg（８０％）を得た。
【０１７７】
ｂ）Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルヒドロキシ−１−メチルフェニル−３−フェニル）プロピルフェロセンカルバミドの合成
塩化ベンジルマグネシウムを用い、実施例Ａ４ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル２：１）により、固体１９４mg（４５％）が生成した。
【０１７８】
【表１５】
ｃ）標題化合物の合成
塩化ベンジルマグネシウムを用い、実施例Ａ４ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル２：１）により、固体８０mg（９４％）が生成した。
【０１８０】
【表１６】
実施例Ａ９：
【０１８２】
【化３３】
の合成
【０１８４】
ａ）４−カルボキシメチル−２−（３，５−ジ−tert−ブチル）フェニルオキサゾリン（Ａ９ａ）の合成
３，５−ジ−tert−ブチルベンゾイミダート４１５mg（１．６mmol）を、ジクロロエタン２０ml中のＬ−セリンメチルエステル塩酸塩２５０mg（１．６mmol）と共に１８時間還流状態に加熱した。ＮＨＣＯ3溶液及びＮａＣｌ溶液で抽出し（それぞれ５mlを２回）、ＭｇＳＯ4による乾燥を実施して、次のカラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ジエチルエーテル／ペンタン１：３）により、無色油状物３４２mg（６８％）が生成した。
【０１８５】
【表１７】
ｂ）４−（１−ベンジル−１−ヒドロキシ−２−フェニル）エチル−２−（３，５−ジ−tert−ブチルフェニル）オキサゾリン（Ａ９ｂ）
化合物Ａ９ａの１８１mg（０．５７mmol）を、ジエチルエーテル２０mlに溶解して、−７８℃に冷却した。１M塩化ベンジルマグネシウム溶液１４mlを添加した後、混合物を室温に加熱して、ＮＨ4Ｃｌ溶液及びＮａＣｌ溶液で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ペンタン／ジエチルエーテル２：１）により、無色非晶形固体２３１．３ｇ（８６％）が生成した。
【０１８７】
【表１８】
実施例Ａ１０：
【０１８９】
【化３４】
の合成
【０１９１】
ａ）４−カルボキシメチルエステル−２−フェロセニルオキサゾリン（Ａ１０ａ）の合成
実施例Ａ９ａと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により、赤褐色固体１．４ｇ（理論値の７８％）が生成した。
【０１９２】
【表１９】
ｂ）２−フェロセニル−４−（１−ヒドロキシ−１−イソプロピル−２−メチル）オキサゾリン（Ａ１０ｂ）の合成
塩化イソプロピルマグネシウムを用い、実施例Ａ９ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル１：１）により、固体３００mg（理論値の５３％）が生成した。
【０１９４】
【表２０】
実施例Ａ１１：
【０１９６】
【化３５】
の合成
塩化イソブチルマグネシウムを用い、実施例Ａ９ｂと同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×３cm、ヘキサン／酢酸エチル３：１）により、固体５００mg（理論値の７８％）が生成した。
【０１９８】
【表２１】
実施例Ａ１２：
【０２００】
【化３６】
の合成
【０２０２】
ａ）Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−トレオニンメチルエステル（Ａ１２ａ）の合成
Ｌ−トレオニンメチルエステル塩酸塩３．００ｇ（１７．７mmol／１当量）を、メタノール５０mlに懸濁させ、それにトリエチルアミン７．４ml（５３mmol／３当量）を添加した。１０分後に混合物を０℃に冷却して、塩化ベンゾイル（２．７４ｇ／１９０．５mmol／１．１当量）を添加した。０℃で更に２時間攪拌を実施した。その後、ロータリーエバポレータを用いて、溶媒を蒸発させた。残留した固体を酢酸エチル／Ｈ2Ｏ（５０／２０ml）で取り出した。水相を分離して、酢酸エチルと共に２回以上振とうして（１回当たり３０ml）抽出した。合わせた有機相を、Ｈ2Ｏ及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ３０ml）１５mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。白色固体４．０７ｇ（理論値の９７％）を得た。
【０２０３】
【表２２】
ｂ）（４Ｓ，５Ｓ）−２−フェニル−４−カルボキシメチル−５−メチルオキサゾリン（Ａ１２ｂ）の合成
化合物１２ａ １．０７ｇ（４．５mmol／１当量）を、テトラヒドロフラン１０mlに溶解した；ブルゲス試薬（Burgess reagent）１．１８ｇ（５．０mmol／１．１当量）を添加して、混合物を７０〜８０℃で２時間加熱した。ついで混合物を冷却して、水５mlを添加した。その後、ジクロロメタン３０mlと共に３回振とうすることにより、抽出を実施した。硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を除去した後、オキサゾリン化合物０．８９０ｇ（理論値の９５％）が、更に精製せずに用いられる油状形態で得られた。
【０２０５】
【表２３】
ｃ）Ａ１２の合成
化合物Ａ１２ｂの５００mg（２．２８mmol／１当量）を、無水ジエチルエーテル１０mlに溶解して、−７８℃に冷却した。その後、塩化ベンジルマグネシウム溶液６．８ml（６．８mmol／３当量）（ヘキサン中に１M）を、ゆっくりと滴下した。続く１２時間の攪拌の間（反応混合物が室温であると仮定）に、白色固体が沈殿した。上清溶液は、黄色であった。それを低温塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れた。相を分離した後、ジエチルエーテルで２回以上抽出を実施した。合わせた有機相を、炭酸水素ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除去した。カラムクロマトグラフィー（ペンタン／エーテル：７／１）の後、化合物Ａ１２の６９０mg（１．８６mmol／８２％）が、白色微結晶固体の形態で得られた。
【０２０７】
【表２４】
実施例Ａ１３：
【０２０９】
【化３７】
の合成
【０２１１】
ａ）Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−アロトレオニンメチルエステル（Ａ１３ａ）の合成
Ｌ−アロトレオニンメチルエステルを用い、実施例Ａ１２ａと同様にして合成を実施した。結晶固体１．２ｇ（理論値の９６％）を得た。
【０２１２】
【表２５】
ｂ）（４Ｓ，５Ｒ）−２−フェニル−４−カルボキシメチル−５−メチル−オキサゾリン（Ａ１３ｂ）の合成
実施例Ａ１２ｂと同様にして合成を実施した。無色油状物７７５mg（理論値の８０％）を得た。
【０２１４】
【表２６】
ｃ）Ａ１３の合成
実施例Ａ１２ｃと同様にして合成を実施した。６５０mg（理論値の７７％）を、無色固体の形態で得た。
【０２１６】
【表２７】
実施例Ａ１４：
【０２１８】
【化３８】
の合成
【０２２０】
ａ）（３′，５′−ジメチルベンゾイル）−Ｌ−トレオニンメチルエステル（Ａ１４ａ）の合成
３，５−ジメチル安息香酸１．００ｇ（６．６６mmol／１当量）及びＬ−トレオニンメチルエステル塩酸塩１．１３ｇ（６．６６mmol／１当量）を、ジクロロメタン５０mlに懸濁させた。トリエチルアミン２．０４ml（１４．７mmol／２．２当量）を、０℃で滴下した。１０分間攪拌した後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）２．５５ｇ（１３．３mmol／２当量）を添加して、更に１５分後に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を添加した。１２時間攪拌を実施した（溶液が室温であると仮定）。有機相をＨ2Ｏ、塩酸（２Ｎ）、及びＮａＨＣＯ3溶液（それぞれ１０ml）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を真空除去した。白色固体１．７０ｇ（６．４１mmol／９６％）を得た（所望なら、無水ジエチルエーテルで再結晶することもできた）。
【０２２１】
【表２８】
ｂ）（４Ｓ，５Ｓ）−２−（３′，５′）−４−カルボキシメチル−５−メチル−オキサゾリン（Ａ１４ｂ）の合成
実施例Ａ１２ｂと同様にして合成を実施した。無色油状物８７０mg（理論値の７８％）を得た。
【０２２３】
【表２９】
ｃ）Ａ１４の合成
実施例Ａ１２ｂと同様にして合成を実施した。無色固体６２１mg（理論値の６９％）を得た。
【０２２５】
【表３０】
実施例Ａ１５：
【０２２７】
【化３９】
の合成
【０２２９】
ａ）（３′，５′−ジ−tert−ブチル）ベンゾイル−Ｌ−トレオニンメチルエステル（Ａ１５ａ）の合成
実施例Ａ１４ａと同様にして合成を実施した。無色固体１．８０ｇ（理論値の９７％）を得た。
【０２３０】
【表３１】
ｂ）（４Ｓ，５Ｓ）−２−（３′，５′−ジ−tert−ブチル）フェニル−４−カルボキシメチル−５−メチルオキサゾリン（Ａ１５ｂ）の合成
実施例Ａ１２ｂと同様にして合成を実施した。無色油状物１．１７ｇ（理論値の７１％）を得た。
【０２３２】
【表３２】
ｃ）化合物Ａ１５の合成
実施例Ａ１２ｃと同様にして合成を実施した。無色固体１．０７mg（理論値の７８％）を得た。
【０２３４】
【表３３】
Ｂ）リガンドの合成
【０２３６】
実施例Ｂ１：
【０２３７】
【化４０】
の合成
化合物Ａ１を、ジエチルエーテル５ml中のＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）０．３mlと共に−７８℃で攪拌した。それに１．６Mのｎ−ブチルリチウム溶液０．７mlをゆっくりと滴下した。その後、室温で１時間攪拌を実施し、ついでクロロジフェニルホスフィン２１９ml（０．９９mmol）を添加して、１６時間攪拌を実施した。溶媒を除去して、固形物をカラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル１５：１）で直接精製した。無色非晶形固体３００mg（理論値の５７％）を得た。
【０２３９】
【表３４】
実施例Ｂ２：
【０２４１】
【化４１】
の合成
化合物Ａ２を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル５：１）により、固体７０mg（６３％）が生成した。
【０２４３】
【表３５】
実施例Ｂ３：
【０２４５】
【化４２】
の合成
化合物Ａ３を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル１０：１）により、固体１０５mg（５２％）が生成した。
【０２４７】
【表３６】
実施例Ｂ４：
【０２４９】
【化４３】
の合成
化合物Ａ４を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ペンタン／ジエチルエーテル１０：１）の後、黄色がかった固体４５０mg（理論値の２６％）を得た。
【０２５１】
【表３７】
実施例Ｂ５：
【０２５３】
【化４４】
の合成
化合物Ａ５を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ペンタン／ジエチルエーテル１０：１）により、固体１３４mg（３４％）が生成した。
【０２５５】
【表３８】
実施例Ｂ６：
【０２５７】
【化４５】
の合成
化合物Ａ５を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。
【０２５９】
実施例Ｂ７：
【０２６０】
【化４６】
の合成
化合物Ａ７を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ペンタン／ジエチルエーテル１０：１）により、固体９５mg（２７％）が生成した。
【０２６２】
【表３９】
実施例Ｂ８：
【０２６４】
【化４７】
の合成
化合物Ａ８を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ペンタン／ジエチルエーテル１０：１）により、固体９７mg（４０％）が生成した。
【０２６６】
【表４０】
実施例Ｂ９：
【０２６８】
【化４８】
の合成
化合物Ａ９を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×１cm、ペンタン／ジエチルエーテル２０：１）により、無色固体７７mg（７８％）が生成した。
【０２７０】
【表４１】
実施例Ｂ１０：
【０２７２】
【化４９】
の合成
化合物Ａ１０を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×１cm、ペンタン／ジエチルエーテル１０：１）により、固体１０９mg（４６％）が生成した。
【０２７４】
【表４２】
実施例Ｂ１１：
【０２７６】
【化５０】
の合成
化合物Ａ１１を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×１cm、ペンタン／ジエチルエーテル６：１）により、固体７４．６mg（５０％）が生成した。
【０２７８】
【表４３】
実施例Ｂ１２：
【０２８０】
【化５１】
の合成
化合物Ａ１２を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン １：１５：０．００１）により、微結晶固体３１０mg（理論値の５６％）が生成した。
【０２８２】
【表４４】
実施例Ｂ１３：
【０２８４】
【化５２】
の合成
化合物Ａ１３を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン １：１５：０．００１）により、微結晶固体２７０mg（理論値の４１％）が生成した。
【０２８６】
【表４５】
実施例Ｂ１４：
【０２８８】
【化５３】
の合成
化合物Ａ１４を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（エチルエーテル／ペンタン １：２５）により、微結晶固体４０４mg（理論値の５３％）が生成した。
【０２９０】
【表４６】
実施例Ｂ１５：
【０２９２】
【化５４】
の合成
化合物Ａ１５を用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（エチルエーテル／ペンタン １：２５）により、微結晶固体３１８mg（理論値の５１％）が生成した。
【０２９４】
【表４７】
実施例Ｂ１６：
【０２９６】
【化５５】
の合成
化合物Ａ１２及びクロロ−ジ−ｏ−トリル−ホスフィンを用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／トリエチルアミン １：１５：０．００１）により、微結晶固体１６０mg
（理論値の５１％）が生成した。
【０２９８】
【表４８】
実施例Ｂ１７：
【０３００】
【化５６】
の合成
化合物Ａ６及びクロロジシクロヘキシルホスフィンを用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル１０：１）により、固体５１２mg（５２％）が生成した。
【０３０２】
【表４９】
実施例Ｂ１８：
【０３０４】
【化５７】
の合成
化合物Ａ９（Ｄ−セリンメチルエステルから開始した）及びクロロジシクロヘキシルホスフィンを用い、実施例Ｂ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ヘキサン／酢酸エチル１０：１）により、固体７３０mg（５０％）が生成した。
【０３０６】
【表５０】
Ｃ）触媒の合成
実施例Ｃ１〜Ｃ１８に従って、式：
（ＣＯＤ）ＩｒＬ)+ テトラキス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホウ酸塩
〔式中、Ｌは、実施例Ｂ１〜Ｂ１８によるリガンドであり、ＣＯＤは、シクロオクタジエンである〕に対応する触媒を合成した。（テトラキス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホウ酸ナトリウムは、以下、ＮａＢＡＲＦと略す）。
【０３０８】
実施例Ｃ１：リガンドＢ１をもつＩｒ触媒Ｃ１
化合物Ｂ１の５７mg（０．０９７mmol）を、ジクロロメタン５mlに溶解した。
〔ＣＯＤＩｒＣｌ〕2 ３４．７ml（０．０５１mmol）を添加した後、混合物を還流状態に加熱して、溶液が形成されるまで反応させて、反応を完結させた。ついで、激しく攪拌しながら、ＮａＢＡＲＦを９１mg（０．１mmol）と、水を３ml添加した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ペンタン／ジエチルエーテル１０：１）の後、黄色がかった固体４５０mg（理論値の２６％）を得た。
【０３０９】
【表５１】
実施例Ｃ２：リガンドＢ２をもつＩｒ触媒Ｃ２
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。収量：橙色固体１００mg（理論値の３９％）。
【０３１１】
【表５２】
実施例Ｃ３：リガンドＢ３をもつＩｒ触媒Ｃ３
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。収量：橙色固体９８mg（理論値の２８％）。
【０３１３】
【表５３】
実施例Ｃ４：リガンドＢ４をもつＩｒ触媒Ｃ４
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジクロロメタン）により、固体３３９mg（７８％）が生成した。
【０３１５】
【表５４】
実施例Ｃ５：リガンドＢ５によるＩｒ触媒Ｃ５
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×１cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン５：１）により、赤色固体１０９mg（４７％）が生成した。
【０３１７】
【表５５】
実施例Ｃ６：リガンドＢ６をもつＩｒ触媒Ｃ６
実施例Ｃ１と同様にして、標題化合物Ｃ６を合成した。
【０３１９】
実施例Ｃ７：リガンドＢ７をもつＩｒ触媒Ｃ７
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×１cm、ジクロロメタン）により、橙色固体２０７mg（理論値の５７％）が生成した。
【０３２０】
【表５６】
実施例Ｃ８：リガンドＢ８をもつＩｒ触媒Ｃ８
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン６：１）により、固体１２５mg（９８％）が生成した。
【０３２２】
【表５７】
実施例Ｃ９：リガンドＢ９をもつＩｒ触媒Ｃ９
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン６：１）により、固体１２５mg（９８％）が生成した。
【０３２４】
【表５８】
実施例Ｃ１０：リガンドＢ１０をもつＩｒ触媒Ｃ１０
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン５：１）により、固体１４０mg（８３％）が生成した。
【０３２６】
【表５９】
実施例Ｃ１１：リガンドＢ１１をもつＩｒ触媒Ｃ１１
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン５：１）により、固体１９５mg（８７％）が生成した。
【０３２８】
【表６０】
実施例Ｃ１２：リガンドＢ１２をもつＩｒ触媒Ｃ１２
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジクロロメタン）により、橙色固体２６２mg（６８％）が生成した。
【０３３０】
【表６１】
実施例Ｃ１３：リガンドＢ１３をもつＩｒ触媒Ｃ１３
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジクロロメタン）により、橙色固体４２８mg（７３％）が生成した。
【０３３２】
【表６２】
実施例Ｃ１４：リガンドＢ１４をもつＩｒ触媒Ｃ１４
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジクロロメタン）により、橙色固体２２９mg（７８％）が生成した。
【０３３４】
【表６３】
実施例Ｃ１５：リガンドＢ１５をもつＩｒ触媒Ｃ１５
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジクロロメタン）により、橙色固体５７８mg（６８％）が生成した。
【０３３６】
【表６４】
実施例Ｃ１６：リガンドＢ１６をもつＩｒ触媒Ｃ１６
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン４：１）により、橙色固体１５２mg（７３％）が生成した。
【０３３８】
【表６５】
実施例Ｃ１７：リガンドＢ１７をもつＩｒ触媒Ｃ１７
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン４：１）により、橙色固体２１２mg（４２％）が生成した。
【０３４０】
【表６６】
実施例Ｃ１８：リガンドＢ１８をもつＩｒ触媒Ｃ１８
実施例Ｃ１と同様にして合成を実施した。カラムクロマトグラフィー（１５×２cm、ジエチルエーテル／ジクロロメタン４：１）により、橙色固体２１２mg（５１％）が生成した。
【０３４２】
【表６７】
Ｄ）適用例
【０３４４】
実施例Ｄ１：α−trans−メチルスチルベンの水素化
水素化の一般的手順：
α−trans−メチルスチルベン１０５mg（０．５５mmol）を、ジクロロメタン０．５ml中のＣ１の３．５mg（０．００２mmol）で溶解して、ガラス挿入物（glass insert）及びマグネチックスターラを有する鋼製オートクレーブに移した。ついで、室温で、圧力５MPa｛５０bar｝のＨ2を加えた。１３時間後に圧力を解放し、溶媒を除去して、残留物をヘプタン中に取り出し、シリカゲルで濾過した。その溶液のＧＣ／ＭＳ分析（３分間１００℃とし、７℃／minで２５０℃まで昇温）は、転化の完結を示した。鏡像体過剰率は、キラル高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（流速：２０℃で０．５ml／min；固定相：ダイセル・キラルセルＯＪ、ヘプタン／イソプロパノール９９：１）によって、９７．３％（ｔr：１３．４（Ｒ）、２０．４（Ｓ）min）で測定した。結果を表１に示す。
【０３４５】
【表６８】
実施例Ｄ２ａ：（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−ブテンの水素化
Ｄ１と同様に実施した。鏡像体過剰率の測定は、キラルＨＰＬＣ〔ダイセルキラルセルＯＤ−Ｈ、ヘプタン／イソプロパノール９９．９９：０．０１、ｔr：１３．８（Ｓ）、１５．５（Ｒ）〕によって実施した。結果を表２ａに示す。
【０３４７】
【表６９】
実施例Ｄ２ｂ：（Ｚ）−２−（４−メトキシフェニル）−２−ブテンの水素化
Ｄ１と同様に実施した。鏡像体過剰率の測定は、キラルＨＰＬＣ〔ダイセルキラルセルＯＤ−Ｈ、ヘプタン／イソプロパノール９９．９９：０．０１、ｔr：１３．８（Ｓ）、１５．５（Ｒ）〕によって実施した。結果を表２ｂに示す。
【０３４９】
【表７０】
実施例Ｄ３：２−（４−メトキシフェニル）−１−ブテンの水素化
実施例Ｄ２と同様に、水素化を実施した。結果を表３に示す。
【０３５１】
【表７１】
実施例Ｄ４：Ｅ−フェニルベンゾイミンの水素化
Ｄ１と同様に実施した。鏡像体過剰率の測定は、キラルＨＰＬＣ〔ダイセルキラルセルＯＤ−Ｈ、ヘプタン／イソプロパノール９９：１、ｔr：２２．６（Ｓ）、２９．０（Ｒ）〕によって実施した。結果を表４に示す。
【０３５３】
【表７２】
実施例Ｄ５：trans−β−メチルケイ皮酸エチルエステルの水素化
Ｄ１と同様に実施した。鏡像体過剰率の測定は、キラルＨＰＬＣ〔ダイセルキラルセルＯＤ−Ｈ、ヘプタン／イソプロパノール９９．５：０．５、ｔr：２４．３（Ｓ）、２９．４（Ｒ）〕によって実施した。結果を表５に示す。
【０３５５】
【表７３】
Claims (12)
- 式Ｉ又はＩａ：
Ｘ1は、−ＰＲ1Ｒ2基〔式中、Ｒ1及びＲ2は、非置換か、又は１〜３個のＣ 1 −Ｃ 4 アルキルもしくはＣ 1 −Ｃ 4 アルコキシ置換基で置換されたシクロペンチル又はシクロヘキシル；及び非置換か、又は１〜３個のＣ 1 −Ｃ 4 アルキル、Ｃ 1 −Ｃ 4 アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ 1 −Ｃ 4 フルオロアルキルもしくはＣ 1 −Ｃ 4 フルオロアルコキシ置換基で置換されたフェニルの群から選択される同一又は異なる基である〕であり；
Ｒ3は、水素、フェロセニル、又は、Ｃ 1 −Ｃ 18 アルキル若しくはＣ 6 −Ｃ 12 アリールから選択される炭化水素基であり、前記Ｃ 6 −Ｃ 12 アリールは、非置換か、又はハロゲン置換されており；
各Ｒ4は、分枝状Ｃ3−Ｃ12アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール及びＣ7−Ｃ12アラルキルの群から選択される炭化水素基であり；そして
Ｒ01及びＲ02は、それぞれ他から独立して、Ｈ又はＣ1−Ｃ12アルキルである〕
の化合物。 - Ｒ1及びＲ2が、非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシもしくはＣ1−Ｃ4フルオロアルキル置換基で置換されたフェニルの群から選択される同一又は異なる基である、請求項１記載の化合物。
- アルキル基であるＲ3が、１〜１６個の炭素原子を含む、請求項１記載の化合物。
- Ｒ3が、分枝状Ｃ3−Ｃ12アルキル；及びＣ6−Ｃ12アリールの群から選択される炭化水素基であり、その環式基が、非置換か、又はハロゲンで置換された、請求項１記載の化合物。
- 式Ｉｂ又はＩｃ：
Ｘ1は、−ＰＲ1Ｒ2であり、
Ｒ01は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっており：非置換又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキルもしくはＣ1−Ｃ4アルコキシ置換基で置換されたシクロペンチル若しくはシクロヘキシル；及び非置換か、又は１〜３個のＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシもしくはＣ1−Ｃ4フルオロアルキル置換基で置換されたフェニルの群から選択され；
Ｒ3は：分枝状Ｃ3−Ｃ12アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール及びフェロセニルの群から選択される炭化水素基であり；そして
Ｒ4は：分枝状Ｃ3−Ｃ12アルキル、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6−Ｃ12アリール及びＣ7−Ｃ12アラルキルの群から選択される炭化水素基である〕
に相当する、請求項１記載の化合物。 - 式Ｉ又はＩａ：
ａ１）式II：
ａ２）式IVの化合物を少なくとも２当量の式Ｖ又はＶａ：
Ｒ4−Ｘ2 （Ｖ）、 Ｒ4−（Ｘ2）2 （Ｖａ）
〔式中、Ｒ4は上記に定義されたとおりであり、Ｘ2は、アルカリ金属又は−Ｍｅ1Ｘ3、Ｍｅ1は、Ｍｇ又はＺｎ、そしてＸ3は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである〕の有機金属化合物と反応させて、式VI：
ａ３）式VIの化合物のヒドロキシル基を金属化し、ついで、式VII：
Ｘ1−Ｙ1 （VII）
〔式中、Ｘ1は、上記に定義されたとおりであり、そしてＹ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである〕のハロホスフィンと反応させて、式Ｉ又はＩａの化合物を形成させる方法。 - 式Ｉ又はＩａ：
ｂ１）式VIII：
Ｒ3−ＣＯＯＨ （VIII）
のカルボン酸又はそのカルボン酸の誘導体を、式III：
ｂ２）式IXの化合物を、式Ｖ又はＶａ：
Ｒ4−Ｘ2 （Ｖ）、 Ｒ4−（Ｘ2）2 （Ｖａ）
〔式中、Ｒ4は上記に定義されたとおりであり、Ｘ2は、アルカリ金属又は−Ｍｅ1Ｘ3、Ｍｅ1は、Ｍｇ又はＺｎ、そしてＸ3は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである〕の有機金属化合物と反応させて、式Ｘ：
ｂ３）式Ｘの化合物を環化して、式VI：
ｂ４）式VIの化合物のヒドロキシル基を金属化し、ついで、式VII：
Ｘ1−Ｙ1 （VII）
〔式中、Ｘ1は、上記に定義されたとおりであり、そしてＹ1は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである〕のハロホスフィンと反応させて、式Ｉ又はＩａの化合物を形成させる方法。 - ロジウム、イリジウム、ルテニウム、白金又はパラジウムの群から選択される金属の、リガンドとしての請求項１記載の式Ｉ又はＩａの化合物との金属錯体。
- 該金属錯体が、式XI又はXII：
Ａ1ＭｅＬn （XI）、 （Ａ1ＭｅＬn）（Z+）（Ｅ-）z （XII）
〔式中、
Ａ1は、請求項１記載の式Ｉ又はＩａの化合物であり；
Ｌは、同一又は異なる単座陰イオン性又は非イオン性リガンドを意味し、あるいは２個のＬが、同一又は異なる二座陰イオン性又は非イオン性リガンドを意味し；
Ｌが単座リガンドの場合には、ｎは、２、３又は４であり、あるいはＬが二座リガンドの場合には、ｎは、１又は２であり；
Ｚは、１、２又は３であり；
Ｍｅは、Ｒｈ、Ｉｒ及びＲｕの群から選択される金属であり、該金属は、酸化状態０、１、２、３又は４を有し；
Ｅ-は、オキシ酸又は錯体酸の陰イオンであり；そして
該陰イオンリガンドは、金属の酸化状態１、２、３又は４の電荷を釣り合わせている〕
に相当する、請求項８記載の金属錯体。 - Ｅ−が、−Ｃｌ-、−Ｂｒ-、−Ｉ-、ＣｌＯ4 -、ＣＦ3ＳＯ3 -、ＣＨ3ＳＯ3 -、ＨＳＯ4 -、（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｎ-、（ＣＦ3ＳＯ2）3Ｃ-、Ｂ（フェニル）4 -、Ｂ〔ビス（３，５−トリフルオロメチル）フェニル〕4 -、Ｂ〔ビス（３，５−ジメチル）フェニル〕4 -、Ｂ（Ｃ6Ｈ5）4 -、Ｂ（４−メチルフェニル）4 -、ＢＦ4 -、ＰＦ6 -、ＳｂＣｌ6 -、ＡｓＦ6 -又はＳｂＦ6 -である、請求項９記載の金属錯体。
- 式XIII又はXIV：
〔Ａ1Ｍｅ2ＹＺ〕 （XIII）、 〔Ａ1Ｍｅ2Ｙ〕+Ｅ1 - （XIV）
〔式中、
Ａ1は、請求項１記載の式Ｉ又はＩａの化合物であり；
Ｍｅ2は、ロジウム又はイリジウムであり；
Ｙは、２個のオレフィン又は１個のジエンを意味し；
Ｚは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；そして
Ｅ１ -は、オキシ酸又は錯体酸の陰イオンである〕
に相当する、請求項８記載の金属錯体。 - Ｙが、Ｃ2−Ｃ12オレフィンであり、そのジエンは、５〜１２個の炭素原子を含み、Ｚが、Ｃｌ又はＢｒであり、そしてＥ１ −が、ＢＦ4 -、ＣｌＯ4 -、ＣＦ3ＳＯ3 -、ＣＨ3ＳＯ3 -、ＨＳＯ4 -、Ｂ（フェニル）4 -、Ｂ〔ビス（３，５−トリフルオロメチル）フェニル〕4 -、ＰＦ6 -、ＳｂＣｌ6 -、ＡｓＦ6 -、又はＳｂＦ6 -である、請求項１１記載の金属錯体。
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