CN1746172A - 普卢利沙星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
普卢利沙星的制备方法，涉及杂环化合物中的喹诺酮类药物的制备方法。它采用原料4－(对甲苯磺酸－1－甲酯)－5－甲基－1，3－二氧杂环戊烯－2－酮(II)与6－氟－1－甲基－4－氧代－7－(1－哌嗪基)－4H－[1，3]噻嗪－[3，2－α]喹啉－3－羧酸(III)在有机溶剂中，有碱性物质的存在下，在－20℃～80℃温度下反应2～20小时生成普卢利沙星。本发明提供了一种适合工业化生产，工艺简单，产品纯度高，收率高的制备普卢利沙星的新方法。
Description
技术领域：
本发明涉及一种杂环化合物中的喹诺酮类药物的制备方法，具体地说是涉及抗感染药物普卢利沙星的制备方法。
背景技术
感染性疾病是临床上最常见的一类疾病，几乎涉及临床所有专科，也是引起患者死亡的最常见的原因之一。
抗感染药是人类与感染性疾病作斗争的有力武器，其数量最大、种类最多、发展最快，并且这方面药物的市场需求历来十分旺盛。据统计，抗感染类药物的销售额占世界药品销售第二位，仅次于心血管类药物。
喹诺酮类药是二十世纪八十年代迅速发展起来的抗菌药，是抗感染药物中开发较活跃的一类药物。喹诺酮类药为高效杀菌药，其杀菌机理是以细菌的DNA为作用靶，通过阻碍DNA拓扑异构酶使细菌DNA无法形成超螺旋，进一步造成染色体的不可逆损害，导致细菌细胞无法分裂繁殖。普卢利沙星是由日本新药公司和明治制果公司共同研制开发研究的新一代氟喹诺酮类抗菌药，于2002年7月获准在日本上市。
普卢利沙星的化学名称为(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧-4-H-[1，3]噻嗪-[3，2-α]喹啉-3-羧酸；分子式为：C21H20FN3O6S；分子量为461.46；熔点为217-220℃。
化学结构式以下式I表示
其作用和用途：普卢利沙星作为新一代喹诺酮类抗菌药的突出特点是高效低毒，对革兰阴性菌和阳性菌均具有很好的抗菌活性，特别是对绿脓杆菌为首的革兰氏阴性菌的抗菌力强；口服吸收好，毒副作用小，耐受性好；反复给药在体内无蓄积性；其作用优于环丙沙星、氧氟沙星和依诺沙星。所以对普卢利沙星大战制备方法有研究的必要。
CN1024194C公开了一种制备普卢利沙星方法，具体是采用原料以下式IV表示的6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪-[3，2-α]喹啉-3-羧酸化合物，与下式III表示的4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮化合物4反应得到普卢利沙星化合物。其中化合物IV的X可以是F、Cl、Br、I元素，最为常用的是Br。
专利CN03149866.3和CN200410024277.4，公开了另一种制备普卢利沙星的方法，它是采用以下式IV表示的化合物与哌嗪化合物V缩合得到化合物VI，再与化合物VII反应制备普卢利沙星。
这两种方法的共同缺陷是：
1、使用4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮化合物4进行缩合反应，化合物IV的性质不够稳定，不适于贮藏和运输，产品质量容易变化，使反应产生大量杂质，产品质量下降，产品收率不稳定。用高效液相归一法测定，化合物IV在室温放置60天后，含量下降大于10％。
| 化合物IV | |
| 0天 | 98.2％ |
| 15天 | 95.5％ |
| 30天 | 91.3％ |
| 60天 | 86.4％ |
2、使用4-卤代甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮化合物IV进行缩合反应，制备的过程中工艺条件要求低温(低于零度)及无水条件，较为苛刻，工业化实施难度较大。
为了克服上述缺点，尤其是原料不稳定的缺陷，为此需寻找更适合于工业化生产的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种更适合工业化生产，工艺简单，产品纯度高，收率高的制备普卢利沙星的新方法。
为实施本发明的目的，其采用的技术方案如下：
用以下式II表示的原料4-(对甲苯磺酸-1-甲酯)-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮化合物与以下式III表示的原料6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪-[3，2-α]-喹啉-3-羧酸化合物在有机溶剂中，有碱性物质的存在下，在-20℃～80℃温度下反应2～20小时生成普卢利沙星，原料投料比以克分子计，化合物II∶化合物III∶碱性物质为1∶0.7～1.5∶0.5～3。
反应式：
所述的有机溶剂可以用醚类、酰胺类溶剂等，优选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二甘醇二醚。这几种溶剂对反应物及产物溶解性好，对反应不产生负影响。溶剂用量对反应收率影响不大，溶剂用量以溶剂∶化合物II体积重量比为1～50∶1(V/W)为佳。
所述的碱性物质优选指碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、二乙胺、三乙胺，碱性物质可以催化反应。
所述的反应温度为-20℃～80℃，较优的温度范围为-5℃～40℃。反应时间随起始物料、溶剂、碱的种类及其用量、反应温度而异，反应时间直接影响反应的收率。反应温度过低时，反应不完全，使得产品收率偏低；反应温度过高，时容易产生副反应，产生杂质，影响产品质量和收率。
本发明方法中所用的化合物II可从市场上购得或按文献Syntheticcommunications，22(9)，1277～1282(1992)所提供的方法制备；化合物III可从市场上购得或按CN1033055、JP87-28155文献所提供的方法制备。
原料化合物II的保存期用高效液相归一法测定，化合物II在室温放置60天后，含量下降不到1％。
| 保存期 | 化合物IV |
| 0天 | 99.1％ |
| 15天 | 99.05％ |
| 30天 | 98.8％ |
| 60天 | 98.5％ |
可见本发明的优点是原料性质稳定，不污染环境，是一条更适于生产化的合成方法。
下面通过实施例进一步阐述本发明的技术方案。
实施例1
化合物II和III从北京合成天地化学技术有限公司购得。将30mlN，N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，再加入4.7g化合物III和1.5g的碳酸氢钾，搅拌下冷却至0℃，缓慢加入化合物II的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3.9g化合物II溶于50mlN，N-二甲基甲酰胺中)，添加完毕，室温反应10小时，反应混合物加入150ml冰水中，溶液用3％盐酸溶液调酸度在6～7之间，保温0～5℃搅拌4小时，过滤，滤饼用水洗三次，真空干燥得普卢利沙星粗品。将普卢利沙星粗品用乙腈重结晶，得到普卢利沙星3.75g，收率60.1％。产品熔点217～219℃，
元素分析：
| 分析项目 | C | H | N | S |
| 测定值％ | 54.96 | 4.35 | 9.36 | 7.15 |
| 54.74 | 4.58 | 9.31 | 7.03 | |
| 计算值％ | 54.66 | 4.37 | 9.11 | 6.95 |
实施例2：
将20ml二甘醇二甲醚加入反应瓶中，再加入5g化合物III和2.3g的碳酸钾，搅拌下冷却至10～15℃，加入化台物II的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4.1g化合物II溶于12mlN，N-二甲基甲酰胺中)，添加完毕，30～35℃反应7小时，反应混合物加入150ml冰水中，溶液用3％盐酸溶液调酸度在6-7之间，保温0～5℃搅拌4小时，过滤，滤饼用水洗三次，真空干燥得普卢利沙星粗品。粗品用乙腈重结晶，得到普卢利沙星3.7g，收率56.5％。产品熔点217～220℃。
元素分析：
| 分析项目 | C | H | N | S |
| 测定值％ | 54.88 | 4.38 | 9.41 | 7.05 |
| 54.76 | 4.48 | 9.27 | 7.11 |
| 计算值％ | 54.66 | 4.37 | 9.11 | 6.95 |
实施例3：
将40mlN，N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，再加入10g化合物III和3.2g的碳酸氢钾，搅拌下冷却至-5～5℃，加入化合物II的N，N-二甲基甲酰胺溶液(7.9g化合物II溶于200mlN，N-二甲基甲酰胺中)，添加完毕，20～25℃反应11小时，反应混合物加入500ml冰水中，溶液用5％乙酸溶液调酸度在6-7之间，保温0～5℃搅拌4小时，过滤，滤饼用水洗三次，真空干燥得普卢利沙星粗品。粗品用乙腈重结晶，得到普卢利沙星8.65g，收率65％。产品熔点217～220℃。
元素分析：
| 分析项目 | C | H | N | S |
| 测定值％ | 54.76 | 4.39 | 9.16 | 7.05 |
| 54.64 | 4.51 | 9.28 | 6.97 | |
| 计算值％ | 54.66 | 4.37 | 9.11 | 6.95 |
实施例4：
将50mlN，N-二甲基乙酰胺加入反应瓶中，再加入10g化合物III和2.7g的碳酸氢钠，搅拌下冷却至5～10℃，加入化合物II的N，N-二甲基甲酰胺溶液(8.2g化合物II溶于40mlN，N-二甲基乙酰胺中)，添加完毕，70～80℃反应2小时，反应混合物加入200ml冰水中，溶液用3％盐酸溶液调酸度在6～7之间，保温0～5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用水洗三次，真空干燥得普卢利沙星粗品。粗品用乙腈重结晶，得到普卢利沙星7.9g，收率59.3％。产品熔点217～219℃。
实施例5：
将40ml二甲亚砜加入反应瓶中，再加入5g化合物III和6ml的二乙胺，冷却至-20～-10℃搅拌，加入化合物II的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4.4g化合物II溶于40mlN，N-二甲基乙酰胺中)，添加完毕，-20～-10℃反应20小时，反应混合物加入120ml水中，溶液用5％盐酸溶液调酸度在6～7之间，降温至0～5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用水洗三次，真空干燥得普卢利沙星粗品。粗品用乙腈重结晶，得到普卢利沙星2.79g，收率42％。产品熔点217～219℃。
实施例6：
将30mlN，N-二甲基乙酰胺加入反应瓶中，再加入5g化合物III和三乙胺4.4ml，搅拌下冷却至5～10℃，加入化合物II的N，N-二甲基甲酰胺溶液(4.2g化合物II溶于200mlN，N-二甲基乙酰胺中)，添加完毕，20～25℃反应8小时，反应混合物加入220ml冰水中，水溶液用5％硫酸溶液调酸度在6～7之间，保温0～5℃搅拌2小时，过滤，滤饼用水洗三次，真空干燥得普卢利沙星粗品。粗品用乙腈重结晶，得到普卢利沙星3.73g，收率56.9％。产品熔点217～219℃。
实施例7：
将10mlN，N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，再加入10g化合物III和三乙胺9ml，再加入1.6g的碳酸氢钠，搅拌下冷却至5～10℃，分批加入化合物II，添加完毕后在40～45℃反应4小时，反应混合物加入60ml水中，水溶液用3％盐酸溶液调酸度在6～7之间，降温至0-5℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水洗三次，真空干燥得普卢利沙星粗品。粗品用乙腈重结晶，得到普卢利沙星6.11g，收率46％。产品熔点217～219℃。
实施例8：
将10mlN，N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，再加入4.4g化合物III和0.3g的碳酸氢钠，搅拌下加入化合物II的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2.3g化合物II溶于60mlN，N-二甲基甲酰胺中)，添加完毕，60～70℃反应2小时，反应混合物加入40ml水中，水溶液用3％盐酸溶液调酸度在6～7之间，降温至0～5℃搅拌1小时，过滤，滤饼用水洗三次，真空干燥得普卢利沙星粗品。粗品用乙腈重结晶，得到普卢利沙星1.79g，收率45.1％。产品熔点217～219℃。
Claims (4)
1、一种喹诺酮类的抗感染药物普卢利沙星的制备方法，普卢利沙星是以下式(I)表示的(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烯-4基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧-4-H-[1，3]噻嗪-[3，2-α]喹啉-3-羧酸化合物，其特征在于用原料下式(II)表示的4-(对甲苯磺酸-1-甲酯)-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮化合物与下式(III)表示的6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪-[3，2-α]喹啉-3-羧酸化合物在有机溶剂中，有碱性物质的存在下，在-20～80℃温度下反应2～20小时缩合生成普卢利沙星，原料投料比以克分子计，化合物II∶化合物III∶碱性物质为1∶0.7～1.5∶0.5～3。
2、根据权利要求1所述的普卢利沙星的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二甘醇二醚。
3、根据权利要求1所述的普卢利沙星的制备方法，其特征在于所述的碱性物质是指碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺。
4、根据权利要求1所述的普卢利沙星的制备方法，其特征在于所述的反应温度为-5℃～40℃。
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