CN115337269A - 一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂及其制备方法和用途。所述制剂主要由活性成分氟苯尼考原料药、空间稳定剂、电荷稳定剂、润湿剂和保护剂制成。所述制备方法包括以下步骤：将空间稳定剂加入热水中，加入电荷稳定剂和润湿剂搅拌至澄清并冷却至室温，加入氟苯尼考分散均匀后采用湿法介质研磨技术进行研磨，得到的研磨混悬液加入保护剂进行喷雾干燥。本发明制备的制剂以纳米晶形式存在，采用湿法介质研磨结合喷雾干燥技术使得氟苯尼考溶解度、溶出速率和生物利用度均得到提高，并改善药物疗效，所述制剂遇水迅速分散并维持稳定混悬状态，使用方便，所述制剂可用于治疗禽畜细菌感染性疾病。

Description

一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂及其制备方法和 用途
技术领域
本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂及其制备方法和用途。
背景技术
氟苯尼考又名氯甲砜霉素，是在氯霉素与甲砜霉素的基础上通过官能团的改变得到的，属于氯霉素类抗生素药物。当用于兽医临床时，氟苯尼考不易产生耐药性、分子结构独特，能有效抵抗细菌酶对药物的破坏作用，对大量耐青霉素、氯霉素、金霉素、恩诺沙星的菌株仍敏感。
氟苯尼考的作用机制主要是通过抑制细菌蛋白质来发挥作用。当畜禽受到病菌感染时，体内的巨噬细胞数量减少，导致免疫能力下降，此时可服用适量氟苯尼考来调节畜禽免疫力，帮助免疫能力的恢复，在临床上，氟苯尼考有着广泛的应用前景，其被用于治疗由沙门氏杆菌、金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及克雷伯氏菌等引起的畜禽疾病，主要用于猪、鱼及鸡和其他家禽的细菌性疾病，特别对呼吸系统感染和肠道感染治疗效果显著。
目前，氟苯尼考主要制剂有氟苯尼考注射剂、粉剂、溶液剂和预混剂等剂型。注射剂起效快，但应用需个体化给药，难以大规模使用不适用于规模化养殖，注射过程会带来疼痛感，且大部分注射剂以有机溶剂配制，容易引起局部刺激及毒性反应，存在稳定性差、易产生危险及生产成本高等问题；溶液剂药物分散度大，吸收快，具有良好的生物利用度，但对于药物的稳定性要求很高，此类剂型对药物包装有很大要求，且不宜运输；粉剂、预混剂等剂型存在水溶性低，口服生物利用度低等缺点，用添加增溶剂、助溶剂等方法制成液体制剂后常存在稳定性差、难以保存、容易引起局部刺激及毒性反应，导致用药后生物利用度太低或对机体造成伤害等问题。
中国专利CN201810710233.9制备了一种氟苯尼考微囊制剂，一定程度上增强了药物的灭菌效果，但该制剂需混饲给药，此种给药方式无法做到动物均匀给药，进而限制了药效的发挥。中国专利CN201811650201.0制备的氟苯尼考超微粉制剂，有效实现了氟苯尼考的粒径控制，但其制备过程中应用了有机溶剂，加剧了药物的毒副作用，服用后会产生相应毒副作用。中国专利CN202110189535.8提供了一种制备氟苯尼考可溶性粉的方法，但未能给出明确溶解度、粒径大小及溶解情况，且生产工艺复杂，不适合大规模生产使用。
近年来国内外学者探索了许多方法，如制成分子水平前药、成盐、环糊精包合物及磷脂复合物等剂型。但均由于混合溶剂系统的使用范围狭窄等不足、前体药物的开发常存在合成要求高和试剂昂贵、环糊精包合物存在服药肾毒性与溶血性风险、磷脂复合物制备方法复杂且产品在动物体内代谢途径和代谢产物尚不明确等问题，导致这些制剂在实际应用中较少。目前养殖场给药往往是通过混入饲料给药，但动物无法做到均匀用药从而限制了药效的充分发挥，不适合规模化养殖，且动物发生感染时常常采食量下降而饮水量正常，因而开发适合畜禽给药的饮水剂，将大大提高氟苯尼考的应用疗效。为此，开发一种溶解度高适于动物饮水给药的氟苯尼考制剂成为兽药氟苯尼考药物研发的关键。
考虑到氟苯尼考水溶性差的特性，本发明将氟苯尼考通过湿法介质研磨技术结合喷雾干燥技术制备成可混饮纳米晶固体分散体。经溶解度试验测定，本发明制备方法对提高氟苯尼考溶解度起到了极大的促进作用。制剂在水中可快速分散，分散于水后可维持稳定混悬状态，可满足禽畜浓配饮水给药的要求，且通过亲水性高分子包埋及葡萄糖掩味掩盖了氟苯尼考的苦味，有效改善了氟苯尼考适口性，取得了意想不到的效果。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种可混饮氟苯尼考纳米晶固体分散体制剂及其制备方法和用途。本发明制剂结构为亲水性高分子包埋纳米晶(见图1)，所述制剂遇水快速形成水合物并维持稳定混悬，可有效改善氟苯尼考的溶解度，便于饮水给药。制剂粒径小于900nm，可以快速溶出，提高溶出速度，提高生物利用度。所述制剂制备方法简单易行，制备所需时间短，生产能耗小，有利于大规模生产和推广。
具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
在第一个方面中，本发明提供了一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，所述制剂主要由氟苯尼考原料药、空间稳定剂、电荷稳定剂、润湿剂和保护剂制成，按重量份数计：氟苯尼考原料药10-20份、空间稳定剂5-10份、电荷稳定剂0.6-2份、润湿剂2-3份、保护剂2-3份，溶剂为以体积计水100份，所述制剂采用湿法介质研磨技术结合喷雾干燥技术制备得到。
作为可选的方式，在上述制剂中，所述制剂以纳米晶形式存在，优选地，所述制剂的平均粒径小于900nm、800nm、700nm、600nm、500nm或400nm。
作为可选的方式，在上述制剂中，所述空间稳定剂选自亲水性高分子。
优选地，所述亲水性高分子选自以下一种或多种：聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基甲基纤维素(HPMC-E5)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、PEG4000、PEG6000或黄原胶。
优选地，所述亲水性高分子选自以下一种或多种：聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基甲基纤维素(HPMC-E5)或羟丙基纤维素(HPC)，更优选羟丙基甲基纤维素(HPMC-E5)。
优选地，所述亲水性高分子在所述制剂中的浓度为5-10％(w/v，g/mL)，更优选5-8％(w/v，g/mL)。
优选地，所述制剂中氟苯尼考与亲水性高分子的重量比为1：0.5-1。
作为可选的方式，在上述制剂中，所述电荷稳定剂选自阴离子表面活性剂。
优选地，所述阴离子表面活性剂选自以下一种或多种：十二烷基硫酸钠(SDS)、多库酯钠(DSS)、油酸钠或十二烷基磺酸钠。
优选地，所述阴离子表面活性剂选自以下一种或多种：十二烷基硫酸钠(SDS)、油酸钠或十二烷基磺酸钠。更优选十二烷基硫酸钠(SDS)。
优选地，所述阴离子表面活性剂在所述制剂中的浓度为0.4-2％(w/v，g/mL)。
作为可选的方式，在上述制剂中，所述润湿剂选自以下一种或多种：聚乙二醇-6000(PEG-6000)、普朗尼克F68、普朗尼克F127、司盘类或吐温类。更优选聚乙二醇-6000(PEG-6000)。
优选地，所述润湿剂在所述制剂中的浓度为2-3％(w/v，g/mL)，优选2％(w/v，g/mL)。
作为可选的方式，在上述制剂中，所述保护剂选自以下一种或多种：葡萄糖、麦芽糊精或蔗糖。优选葡萄糖。
优选地，所述保护剂在所述制剂中的浓度为2-3％(w/v，g/mL)，优选3％(w/v，g/mL)。
在第二个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将空间稳定剂加入热水中，加入电荷稳定剂和润湿剂搅拌至澄清并冷却至室温，加入氟苯尼考分散均匀后采用湿法介质研磨技术进行研磨，得到的研磨混悬液加入保护剂进行喷雾干燥，经喷雾干燥后以固体形式分散得到固体分散体。
作为可选的方式，在上述制备方法中，所述制备方法包括以下步骤：
(1)对氟苯尼考原料药进行前处理，通过粉碎过筛将原料药粒径控制在10μm以下；
(2)量取去离子水，加热至70℃，边搅拌边加入空间稳定剂，形成淤浆后停止加热，加入电荷稳定剂、润湿剂搅拌至溶液澄清透明，冷却至室温；
(3)称取氟苯尼考原料药加入溶液中，室温下搅拌至药物分散均匀，将配置好的药物进行湿法介质研磨；和
(4)取出研磨后的纳米晶混悬液加入所述保护剂，待所述保护剂完全溶解后，进行喷雾干燥，最终制得可在水中快速分散的氟苯尼考纳米晶固体分散体制剂。
作为可选的方式，在上述制备方法中，研磨转速为2000-3000r/min，优选3000r/min。研磨时间为30-90min，优选30-40min。喷雾干燥入口温度为100-120℃，优选100℃。
在第三个方面中，本发明提供了上述第一个方面所述的制剂或者采用上述第二个方面所述的制备方法制备得到的制剂在制备治疗禽畜细菌感染性疾病的兽药中的用途。
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
(1)本发明将湿法介质研磨技术结合喷雾干燥技术可大大减小氟苯尼考药物粒径，可有效改善氟苯尼考的溶解度、溶出速度，便于饮水给药。
(2)本发明所制得的氟苯尼考制剂水溶性好，可做到水中快速分散，使用方便。通过亲水性高分子包埋可满足畜禽浓配饮水给药的要求。
(3)本发明制备的氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制备方法和现有的氟苯尼考制剂相比，工艺相对较为简便，可操作性更强，生产能耗小，生产成本低，更有利于大规模生产和推广。
附图说明
图1本发明药物晶体、空间稳定剂及电荷稳定剂组合的示意图。
其中，A.空间稳定剂对药物的稳定性作用；B.电荷稳定剂对药物的稳定性作用；C.空间稳定剂-电荷稳定剂联用对药物的稳定性作用。
图2本发明氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂的溶出度试验结果。
图3本发明所制备的氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂分散于水中30s后的效果照片。
具体实施方式
下面参照具体的实施例对本发明做进一步说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
实施例1
处方组成：
Figure BDA0003845151720000071
Figure BDA0003845151720000081
一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)对氟苯尼考原料药进行前处理，通过粉碎过筛将原料药粒径控制在10μm以下。
(2)量取100mL去离子水，加热至70℃，边搅拌边加入5gHPMC-E5，加入2g十二烷基硫酸钠，2g PEG-6000，形成淤浆后停止加热，继续搅拌至溶液呈澄清粘稠状，冷却至室温。
(3)称取10g处理好的氟苯尼考，分批加入溶液中，室温下搅拌30min至药物分散均匀，将配置好的药物进行湿法介质研磨。
(4)将步骤(2)和(3)配置好的溶液3000rpm研磨40min，取出研磨后的纳米晶混悬液加入3g葡萄糖，待葡萄糖完全溶解后进行喷雾干燥。
喷雾干燥(ADL311)参数：
入口温度：100℃
送液温度：6mL/min
空气压力：0.22MPa
鼓风机风量：0.8m3/min
使用百特粒径仪测定粒径，平均粒径为394nm，制剂外观均一良好。可不借助外力于30s内快速分散于水中，水溶性良好，可维持稳定混悬，沉降容积比24小时内大于0.9，溶出速度显著提高，在30min时累积溶出度可达到80％以上。
实施例2
处方组成：
氟苯尼考 10g
羟丙基甲基纤维素(HPMC-E5) 5g
多库酯钠(DSS) 2g
普朗尼克F68 2g
蔗糖 3g
去离子水 100mL
一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)对氟苯尼考原料药进行前处理，通过粉碎过筛将原料药粒径控制在10μm以下。
(2)量取100mL去离子水，加热至70℃，边搅拌边加入5gHPMC-E5，加入2g多库酯钠，2g普朗尼克F68，形成淤浆后停止加热，继续搅拌至溶液呈澄清粘稠状，冷却至室温。
(3)称取10g的氟苯尼考，分批加入溶液中，室温下搅拌30min至药物分散均匀，将配置好的药物进行湿法介质研磨。
(4)将步骤(2)和(3)配置好的溶液3000rpm研磨30min，取出研磨后的纳米晶混悬液加入3g蔗糖，待蔗糖完全溶解后进行喷雾干燥。
喷雾干燥(ADL311)参数：
入口温度：100℃
送液温度：6mL/min
空气压力：0.22MPa
鼓风机风量：0.8m3/min
使用百特粒径仪测定粒径，平均粒径为523nm，制剂外观均一良好。可不借助外力于30s内快速分散于水中，水溶性良好，可维持稳定混悬，沉降容积比24小时内大于0.9，溶出速度显著提高，在30min时累积溶出度可达到80％以上。
实施例3
处方组成：
氟苯尼考 20g
羟丙基纤维素(HPC) 10g
油酸钠 0.4g
普朗尼克F127 2g
麦芽糊精 3g
去离子水 100mL
一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)对氟苯尼考原料药进行前处理，通过粉碎过筛将原料药粒径控制在10μm以下。
(2)量取100mL去离子水，加热至70℃，边搅拌边加入10g HPC，形成淤浆后停止加热，加入0.4g油酸钠，2g普朗尼克F127，搅拌至溶液澄清透明，冷却至室温。
(3)称取20g的氟苯尼考，加入溶液中，室温下搅拌30min至药物分散均匀，将配置好的溶液进行湿法介质研磨。
(3)将步骤(2)和(3)配置好的溶液3000rpm研磨30min，取出研磨后的纳米晶混悬液加入3g麦芽糊精，待麦芽糊精完全溶解后进行喷雾干燥。
喷雾干燥(ADL311)参数：
入口温度：100℃
送液温度：6mL/min
空气压力：0.22MPa
鼓风机风量：0.8m3/min
使用百特粒径仪测定粒径，平均粒径为607nm，制剂外观均一良好，可不借助外力于30s内快速分散于水中，水溶性良好，可维持稳定混悬，沉降容积比24小时内大于0.9，溶出速度显著提高，在30min时累积溶出度可达到80％以上。
实施例4
处方组成：
氟苯尼考 10g
聚乙烯吡咯烷酮K30 6g
十二烷基硫酸钠(SDS) 0.6g
聚乙二醇-6000(PEG-6000) 2g
葡萄糖 3g
去离子水 100mL
一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)对氟苯尼考原料药进行前处理，通过粉碎过筛将原料药粒径控制在10μm以下。
(2)量取100mL去离子水，加热至70℃，边搅拌边加入6g聚乙烯吡咯烷酮K30，加入0.6g十二烷基硫酸钠，2g PEG-6000，形成淤浆后停止加热，继续搅拌至溶液呈澄清粘稠状，冷却至室温。
(3)称取10g的氟苯尼考，分批加入溶液中，室温下搅拌30min至药物分散均匀，将配置好的溶液进行湿法介质研磨。
(4)将步骤(2)和(3)配置好的溶液3000rpm研磨30min，取出研磨后的纳米晶混悬液加入3g葡萄糖，待葡萄糖完全溶解分散后进行喷雾干燥。
喷雾干燥(ADL311)参数：
入口温度：100℃
送液温度：6mL/min
空气压力：0.22MPa
鼓风机风量：0.8m3/min
使用百特粒径仪测定粒径，平均粒径为552nm，制剂外观均一良好。可不借助外力于30s内快速分散于水中，水溶性良好，可维持稳定混悬，沉降容积比24小时内大于0.9，溶出速度显著提高，在30min时累积溶出度可达到80％以上。
实施例5
处方组成：
Figure BDA0003845151720000121
Figure BDA0003845151720000131
一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)对氟苯尼考原料药进行前处理，通过粉碎过筛将原料药粒径控制在10μm以下。
(2)量取100mL去离子水，加热至70℃，边搅拌边加入7g聚乙烯吡咯烷酮K30，加入0.8g油酸钠，2g普朗尼克F68，形成淤浆后停止加热，继续搅拌至溶液呈澄清粘稠状，冷却至室温。
(3)称取10g的氟苯尼考，分批加入溶液中，室温下搅拌30min至药物分散均匀，将配置好的溶液进行湿法介质研磨。
(4)将步骤(2)和(3)配置好的溶液3000rpm研磨40min，取出研磨后的纳米晶混悬液加入3g蔗糖，待蔗糖完全溶解后进行喷雾干燥。
喷雾干燥(ADL311)参数：
入口温度：100℃
送液温度：6mL/min
空气压力：0.22MPa
鼓风机风量：0.8m3/min
使用百特粒径仪测定粒径，平均粒径为496nm，制剂外观均一良好。可不借助外力于30s内快速分散于水中，水溶性良好，可维持稳定混悬，沉降容积比24小时内大于0.9，溶出速度显著提高，在30min时累积溶出度可达到80％以上。
实施例6
处方组成：
氟苯尼考 10g
聚乙二醇4000(PEG-4000) 8g
十二烷基硫酸钠(SDS) 1g
普朗尼克F68 2g
葡萄糖 3g
去离子水 100mL
一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)对氟苯尼考原料药进行前处理，通过粉碎过筛将原料药粒径控制在10μm以下。
(2)量取100mL去离子水，加热至70℃，边搅拌边加入8g聚乙二醇4000，加入1g十二烷基硫酸钠，2g普朗尼克F68，形成淤浆后停止加热，继续搅拌至溶液呈澄清粘稠状，冷却至室温。
(3)称取10g的氟苯尼考，分批加入溶液中，室温下搅拌30min至药物分散均匀，将配置好的溶液进行湿法介质研磨。
(4)将步骤(2)和(3)配置好的溶液3000rpm研磨40min，取出研磨后的纳米晶混悬液加入3g葡萄糖，待葡萄糖完全溶解后进行喷雾干燥。
喷雾干燥(ADL311)参数：
入口温度：100℃
送液温度：6mL/min
空气压力：0.22MPa
鼓风机风量：0.8m3/min
使用百特粒径仪测定粒径，平均粒径为465nm，制剂外观均一良好。可不借助外力于30s内快速分散于水中，水溶性良好，可维持稳定混悬，沉降容积比24小时内大于0.9，溶出速度显著提高，在30min时累积溶出度可达到80％以上。
实施例7
处方组成：
氟苯尼考 10g
聚乙二醇6000(PEG-6000) 5g
十二烷基硫酸钠(SDS) 1.2g
普朗尼克F127 2g
葡萄糖 3g
去离子水 100mL
一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)对氟苯尼考原料药进行前处理，通过粉碎过筛将原料药粒径控制在10μm以下。
(2)量取100mL去离子水，加热至70℃，边搅拌边加入5g聚乙二醇6000，加入1.2g十二烷基硫酸钠，2g普朗尼克F127，形成淤浆后停止加热，继续搅拌至溶液呈澄清粘稠状，冷却至室温。
(3)称取10g的氟苯尼考，分批加入溶液中，室温下搅拌30min至药物分散均匀，将配置好的溶液进行湿法介质研磨。
(4)将步骤(2)和(3)配置好的溶液3000rpm研磨40min，取出研磨后的纳米晶混悬液加入3g葡萄糖，待葡萄糖完全溶解后进行喷雾干燥。
喷雾干燥(ADL311)参数：
入口温度：100℃
送液温度：6mL/min
空气压力：0.22MPa
鼓风机风量：0.8m3/min
使用百特粒径仪测定粒径，平均粒径为441nm，制剂外观均一良好。可不借助外力于30s内快速分散于水中，水溶性良好，可维持稳定混悬，沉降容积比24小时内大于0.9，溶出速度显著提高，在30min时累积溶出度可达到80％以上。
实施例8
处方组成：
氟苯尼考 20g
黄原胶 7g
十二烷基磺酸钠 1.4g
聚乙二醇-6000(PEG-6000) 2g
蔗糖 3g
去离子水 100mL
一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)对氟苯尼考原料药进行前处理，通过粉碎过筛将原料药粒径控制在10μm以下。
(2)量取100mL去离子水，加热至70℃，边搅拌边加入7g黄原胶，加入1.4g十二烷基磺酸钠，2g PEG-6000，形成淤浆后停止加热，继续搅拌至溶液呈澄清粘稠状，冷却至室温。
(3)称取20g的氟苯尼考，分批加入溶液中，室温下搅拌30min至药物分散均匀，将配置好的溶液进行湿法介质研磨。
(4)将步骤(2)和(3)配置好的溶液3000rpm研磨40min，取出研磨后的纳米晶混悬液加入3g蔗糖，待蔗糖完全溶解后进行喷雾干燥。
喷雾干燥(ADL311)参数：
入口温度：100℃
送液温度：6mL/min
空气压力：0.22MPa
鼓风机风量：0.8m3/min
使用百特粒径仪测定粒径，平均粒径为559nm，制剂外观均一良好。可不借助外力于30s内快速分散于水中，水溶性良好，可维持稳定混悬，沉降容积比24小时内大于0.9，溶出速度显著提高，在30min时累积溶出度可达到80％以上。
实施例9
处方组成：
氟苯尼考 10g
羟丙基甲基纤维素(HPMC-E5) 10g
十二烷基磺酸钠 1.6g
普朗尼克F127 2g
麦芽糊精 3g
去离子水 100mL
一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)对氟苯尼考原料药进行前处理，通过粉碎过筛将原料药粒径控制在10μm以下。
(2)量取100mL去离子水，加热至70℃，边搅拌边加入10gHPMC-E5，加入1.6g十二烷基磺酸钠，2g普朗尼克F127，形成淤浆后停止加热，继续搅拌至溶液呈澄清粘稠状，冷却至室温。
(3)称取10g的氟苯尼考，分批加入溶液中，室温下搅拌30min至药物分散均匀，将配置好的溶液进行湿法介质研磨。
(4)将步骤(2)和(3)配置好的溶液3000rpm研磨40min，取出研磨后的纳米晶混悬液加入3g麦芽糊精，待麦芽糊精完全溶解后进行喷雾干燥。
喷雾干燥(ADL311)参数：
入口温度：100℃
送液温度：6mL/min
空气压力：0.22MPa
鼓风机风量：0.8m3/min
使用百特粒径仪测定粒径，平均粒径为432nm，制剂外观均一良好。可不借助外力于30s内快速分散于水中，水溶性良好，可维持稳定混悬，沉降容积比24小时内大于0.9，溶出速度显著提高，在30min时累积溶出度可达到80％以上。
实施例10
处方组成：
Figure BDA0003845151720000181
Figure BDA0003845151720000191
一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)对氟苯尼考原料药进行前处理，通过粉碎过筛将原料药粒径控制在10μm以下。
(2)量取100mL去离子水，加热至70℃，边搅拌边加入10g HPC，加入1.8g十二烷基硫酸钠，2g PEG-6000，形成淤浆后停止加热，继续搅拌至溶液呈澄清粘稠状，冷却至室温。
(3)称取10g的氟苯尼考，分批加入溶液中，室温下搅拌30min至药物分散均匀，将配置好的溶液进行湿法介质研磨。
(4)将步骤(2)和(3)配置好的溶液3000rpm研磨40min，取出研磨后的纳米晶混悬液加入3g葡萄糖，待葡萄糖完全溶解后进行喷雾干燥。
喷雾干燥(ADL311)参数：
入口温度：100℃
送液温度：6mL/min
空气压力：0.22MPa
鼓风机风量：0.8m3/min
使用百特粒径仪测定粒径，平均粒径为429nm，制剂外观均一良好。可不借助外力于30s内快速分散于水中，水溶性良好，可维持稳定混悬，沉降容积比24小时内大于0.9，溶出速度显著提高，在30min时累积溶出度可达到80％以上。
实施例11
处方组成：
氟苯尼考 20g
黄原胶 10g
十二烷基硫酸钠(SDS) 2g
普朗尼克F68 2g
葡萄糖 3g
去离子水 100mL
一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其制备方法如下：
(1)对氟苯尼考原料药进行前处理，通过粉碎过筛将原料药粒径控制在10μm以下。
(2)量取100mL去离子水，加热至70℃，边搅拌边加入10g黄原胶，加入2g十二烷基硫酸钠，2g普朗尼克F68，形成淤浆后停止加热，继续搅拌至溶液呈澄清粘稠状，冷却至室温。
(3)称取20g的氟苯尼考，分批加入溶液中，室温下搅拌30min至药物分散均匀，将配置好的溶液进行湿法介质研磨。
(4)将步骤(2)和(3)配置好的溶液3000rpm研磨40min，取出研磨后的纳米晶混悬液加入3g葡萄糖，待葡萄糖完全溶解后进行喷雾干燥。
喷雾干燥(ADL311)参数：
入口温度：100℃
送液温度：6mL/min
空气压力：0.22MPa
鼓风机风量：0.8m3/min
使用百特粒径仪测定粒径，平均粒径为578nm，制剂外观均一良好。可不借助外力于30s内快速分散于水中，水溶性良好，可维持稳定混悬，沉降容积比24小时内大于0.9，溶出速度显著提高，在30min时累积溶出度可达到80％以上。
实施例12：氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂溶解度试验一、主要材料
1.主要试剂及药品
氟苯尼考原料药、氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂(由实施例1制得)、氟苯尼考制剂(佰高威盛预混剂)、氟苯尼考制剂(纽氟罗)。
2.主要试验设备
恒温水浴振荡器、高效液相色谱仪。
二、试验方法
分别取三种试验药品适量加入5mL蒸馏水制成过饱和溶液，晃动使固体充分接触溶媒后置于恒温水浴振荡器中(37±0.5)℃振摇24小时，吸取上层溶液，用孔径为0.45μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液采用HPLC法测定含量，计算溶解度。HPLC参数如下：
流动相：乙腈：水：冰醋酸＝33：66：1；检测波长：268nm；柱温：30℃；流速：1.0mL/min。
溶解度测定结果如下：
名称 溶解度(mg/mL)
原料药 1.1
实施例1 2.3
佰高威盛 1.68
纽氟罗 1.51
实施例13：氟苯尼考可混饮无定型固体分散体制剂溶出度试验一、主要材料
1.主要试剂及药品
氟苯尼考原料药、氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂(由实施例1制得)、氟苯尼考制剂(佰高威盛预混剂)、氟苯尼考制剂(纽氟罗)。
2.主要试验设备
溶出仪、紫外可见分光光度计
二、溶出度测定结果：
溶出度结果如图2所示，由溶出度结果可知，相较于原料药以及两种市售对照制剂，本发明所制备的制剂均可在30min左右释放80％以上，一定程度上提高了氟苯尼考的生物利用度。
实施例14
将本发明所制备的氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂(由实施例1制得)、氟苯尼考制剂(佰高威盛预混剂)、氟苯尼考制剂(纽氟罗)分别按原料药与水1：1000比例称取制剂分散于水中30s后观察不同制剂在水中复溶效果，各制剂水溶性效果图3所示。
结果表明，本发明所制备的制剂可以在不借助外力的情况下在30s内迅速分散，其分散效果显著优于市售其他氟苯尼考制剂。
综合溶解度、溶出度以及分散效果来看，本发明所制备的制剂可做到不借助外力30s内迅速分散于水中，长时间维持高度分散状态，溶解度较原料药提高了2.1倍，且本发明制备工艺简单，使用方便，适合规模化生产使用。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其特征在于：所述制剂主要由氟苯尼考原料药、空间稳定剂、电荷稳定剂、润湿剂和保护剂制成，以重量比例计：氟苯尼考原料药10-20份、空间稳定剂5-10份、电荷稳定剂0.6-2份、润湿剂2-3份、保护剂2-3份；前述原辅料，添加到以体积计100份水中，所述制剂采用湿法介质研磨技术结合喷雾干燥技术制备得到。
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其特征在于：所述制剂以纳米晶形式存在，优选地，所述制剂的平均粒径小于900nm。
3.根据权利要求1所述的氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其特征在于：所述空间稳定剂选自亲水性高分子，优选地，所述亲水性高分子选自以下一种或多种：聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基甲基纤维素(HPMC-E5)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、PEG4000、PEG6000或黄原胶，优选地，所述制剂中氟苯尼考与亲水性高分子的重量比为1：0.5-1。
4.根据权利要求1所述的氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其特征在于：所述电荷稳定剂选自阴离子表面活性剂，优选地，所述阴离子表面活性剂选自以下一种或多种：十二烷基硫酸钠(SDS)、多库酯钠(DSS)、油酸钠或十二烷基磺酸钠。
5.根据权利要求1所述的氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其特征在于：所述润湿剂选自以下一种或多种：聚乙二醇-6000(PEG-6000)、普朗尼克F68、普朗尼克F127、司盘类或吐温类。
6.根据权利要求1所述的氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂，其特征在于：所述保护剂选自以下一种或多种：葡萄糖、麦芽糊精或蔗糖。
7.权利要求1至6中任一项所述的氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：将空间稳定剂加入热水中，加入电荷稳定剂和润湿剂搅拌至澄清并冷却至室温，加入氟苯尼考分散均匀后采用湿法介质研磨技术进行研磨，得到的研磨混悬液加入保护剂进行喷雾干燥，经喷雾干燥后以固体形式分散得到固体分散体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
(1)对氟苯尼考原料药进行前处理，通过粉碎过筛将原料药粒径控制在10μm以下；
(2)量取去离子水，加热至70℃，边搅拌边加入空间稳定剂，形成淤浆后停止加热，加入电荷稳定剂、润湿剂搅拌至溶液澄清透明，冷却至室温；
(3)称取氟苯尼考原料药加入溶液中，室温下搅拌至药物分散均匀，将配置好的药物进行湿法介质研磨；和
(4)取出研磨后的纳米晶混悬液加入所述保护剂，待所述保护剂完全溶解后进行喷雾干燥，最终制得可在水中快速分散的氟苯尼考纳米晶固体分散体制剂。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的制备方法，其特征在于：研磨转速为2000-3000r/min、研磨时间为30-90min，喷雾干燥入口温度为100-120℃。
10.权利要求1至6中任一项所述的制剂或者采用权利要求7至9中任一项所述的制备方法制备得到的制剂在制备治疗禽畜细菌感染性疾病的兽药中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN117598997A (zh) * 2023-08-21 2024-02-27 沈阳伟嘉生物技术有限公司 替米考星-天然植物有机酸微晶型复盐粉制剂及制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108542886A (zh) * 2018-07-23 2018-09-18 聊城大学 一种塞来昔布纳米晶体制剂的制备方法
CN108658817A (zh) * 2018-03-14 2018-10-16 广东润华药业有限公司 一种氟苯尼考纳米结晶的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108658817A (zh) * 2018-03-14 2018-10-16 广东润华药业有限公司 一种氟苯尼考纳米结晶的制备方法
CN108542886A (zh) * 2018-07-23 2018-09-18 聊城大学 一种塞来昔布纳米晶体制剂的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117598997A (zh) * 2023-08-21 2024-02-27 沈阳伟嘉生物技术有限公司 替米考星-天然植物有机酸微晶型复盐粉制剂及制备方法和用途

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