CN114177161B - 一种5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术，具体公开了一种5‑氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂。本发明5‑氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂由5‑氟尿嘧啶纳米结晶和乳糖载体混合制成，所述5‑氟尿嘧啶纳米结晶和乳糖载体的质量比为1：（1～10）。本发明制备的5‑氟尿嘧啶干粉吸入剂可用于肺部给药，具有较高的肺部靶向性，能直接将5‑氟尿嘧啶运送至肺部发挥药效，可减少治疗肺部疾病的药物用量，提高药物在靶部位的浓度，较少药物的全身毒副作用，安全性更高，不良反应更低。

Description

一种5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂
技术领域
本发明属于生物医药技术，具体公开了一种5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂。
背景技术
肺癌是目前最为常见的恶性肿瘤之一，在全球范围内，肺癌的发病率和死亡率都呈上升态势，这种趋势在中国等发展中国家尤为显著。在我国，肺癌的发病率和死亡率已居所有恶性肿瘤之首，其中男性发病率和死亡率均居第一位，女性发病率居第二位(仅低于乳腺癌)，死亡率则居第一位。工业化迅速发展导致的环境污染和居高不下的吸烟率使得肺癌对我国居民的危害在逐渐增大，为了控制肺癌发病率和死亡率的增长，我国卫生部已将肺癌列为今后癌症防治的重点。
目前，肺癌的治疗手段主要包括：手术、化疗、放疗、分子靶向治疗、介入治疗等。化疗是中晚期肺癌的主要治疗手段之一，而静脉用药对于非小细胞肺癌(NSCLC)疗效较差，全身毒副作用大，患者常不能耐受。5-氟尿嘧啶治疗癌症的作用虽令人鼓舞，但在使用的同时依然存在严重的毒副作用，对皮肤及粘膜有一定的刺激性，有一定的细胞毒性，同时给药后对肝脏和肾脏等器官均有较大的毒性，对人体的伤害较大，这就为应用5-氟尿嘧啶治疗肺癌带来了不便。此外，5-氟尿嘧啶在水中的溶解度较小，影响其溶出速率。
纳米结晶(Nanocrystals)，也称纳米混悬剂(Nanosuspensions)，是由药物分子和少量稳定剂构成的多相亚微粒胶体分散系统，其粒径范围在20nm-500nm之间。依据Noyes-Whitney方程，小尺寸颗粒有较大的比表面积，可提高难溶性化合物在体内外的溶解度和溶出速率，从而改善在人体的生物利用度。纳米结晶技术就是通过这种途径提高难溶性药物的生物利用度，尤其适用于BSCⅡ类和BSCⅣ类药物。迄今为止，纳米结晶技术已得到应用与开发，国内外已有多个产品依托该技术上市。与其他纳米制剂相比，纳米结晶的载药量高，且纳米结晶既可以作为最终剂型，也可以作为是中间剂型，进一步加工成片剂、胶囊剂、贴剂或吸入制剂形式，可以实现口服、注射、肺部吸入、眼部等方式给药。
由于纳米结晶的粒径较小且比表面积较大，属于热力学不稳定体系，粒子间存在较强的吸引力，因此碰撞的几率增加，较易出现不可逆聚集现象。同时，在药物纳米结晶的制备、运输和储存过程中均会出现物理稳定性差问题。为了解决纳米结晶稳定性问题，通常会加入一种或多种表面活性剂或高分子聚合物来降低粒子间的表面自由能和增加静电斥力。常用的稳定剂大致分为两类：立体稳定剂如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，吐温-80，琥珀酸盐(TPGS)等；电荷稳定剂如十二烷基硫酸钠(SDS)等。在实际的生产过程中，多种表面活性剂或高分子材料的加入又会导致用药安全问题。
肺部给药治疗呼吸系统局部疾病在临床上的应用由来已久，局部给药能直接将药物运送至肺部发挥药效，一方面可减少治疗肺部疾病的药物用量，另一方面也可以减小药物的全身毒副作用，是治疗呼吸系统疾病理想的给药途径，广泛的应用于治疗肺炎、肺癌、哮喘、急性肺损伤等肺部局部疾病。近些年来，干粉吸入剂(dry powder inhalation，DPI)已逐渐成为肺部给药研究的关注点，干粉吸入剂是指微粉化药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂，可发挥局部或全身作用。
在干粉吸入剂中由于微粉化后的药物粒径小，易团聚而难以分散，流动性不佳，稳定性无法保证，因此，性能优良的载体是提高药物粉末雾化效果和稳定性的关键因素。
发明内容
针对现有技术中存在的问题和不足，本发明的目的旨在提供一种5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂。
为实现发明目次，本发明采用的技术方案如下：
一种5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，由5-氟尿嘧啶纳米结晶和乳糖载体混合制成，所述5-氟尿嘧啶纳米结晶和乳糖载体的质量比为1：(0.5～12)。
根据上述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，优选地，所述乳糖载体由粒径100μm～300μm的粗粉乳糖和粒径为3μm～15μm的细粉乳糖组成。
根据上述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，优选地，粒径100μm～300μm的粗粉乳糖和粒径为3μm～15μm的细粉乳糖的质量比为(5～50)：1。
根据上述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，优选地，所述5-氟尿嘧啶纳米结晶的制备方法为：将稳定剂溶液加入5-氟尿嘧啶溶液中，混合均匀，得到5-氟尿嘧啶混悬液；将5-氟尿嘧啶混悬液进行喷雾干燥，得到5-氟尿嘧啶纳米结晶。
根据上述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，优选地，所述稳定剂为泊洛沙姆F68和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)的混合物。
根据上述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，优选地，泊洛沙姆F68和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的质量比为1:1。
根据上述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，优选地，所述5-氟尿嘧啶混悬液中5-氟尿嘧啶与稳定剂的质量比为1:1。
根据上述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，优选地，5-氟尿嘧啶溶液与稳定剂溶液的体积比为1:2。
根据上述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，优选地，所述5-氟尿嘧啶溶液是将5-氟尿嘧啶溶解在无水乙醇中制备而成；所述稳定剂溶液是将稳定剂溶解在水中制备而成。
根据上述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，优选地，所述5-氟尿嘧啶纳米结晶的平均粒径为254.28nm。
根据上述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，优选地，所述喷雾干燥是在喷雾干燥机中进行，喷雾干燥机进风口温度为200℃，出风口口温度为80℃，风量为25m3/h。
与现有技术相比，本发明取得的积极有益效果如下：
(1)本发明创新性的将5-氟尿嘧啶制备成纳米结晶，通过降低5-氟尿嘧啶的粒径尺寸，使其具有较大的比表面积，提高5-氟尿嘧啶的溶解度和溶出速率，进一步提高制备的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂的溶出速率，进而提高其生物利用度和靶向效率；解决了5-氟尿嘧啶在水中的溶解度较小，溶出速率低的技术难题。
(2)本发明在研究的过程中发现乳糖载体粒径的大小会影响5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂的分散性和在肺部的沉积效果；如果乳糖载体的粒径过小将无法改善药物的分散性，药物颗粒之间易聚集，分散性差；如果乳糖载体的粒径过大，由于惯性碰撞药物会沉积在呼吸道的上部，影响对药物的输送能力，本发明通过大量的实验探索，最终发现将粒径为100～300μm的粗粉乳糖和粒径为3～15μm的细粉乳糖按比例(5～50)：1混合时，粒径较小的细粉乳糖能够吸附在粗粉乳糖的表面，使粗粉乳糖表面变得更为粗糙，能够避免药物颗粒之间聚沉，同时也能够有效改善药物在肺部的沉积，使药物最大可能的沉积于肺泡，用于药物的肺部给药。
(3)在制备述5-氟尿嘧啶纳米结晶时，本发明以泊洛沙姆F68和TPGS作为稳定剂，泊洛沙姆F68为具有较高安全性的两亲性物质，TPGS为具有较高安全性的亲水性物质，通过泊洛沙姆F68和TPGS的组合，不仅能够显著降低纳米结晶体系的自由能，提高稳定性，还能提高5-氟尿嘧啶的溶解度和溶出速率，使5-氟尿嘧啶快速溶出，实现较高的生物利用度，而且，可逆转肿瘤细胞耐药性，提高药物的递送效率，对人体安全。
(4)本发明制备的5-氟尿嘧啶干粉吸入剂可用于肺部给药，具有较高的肺部靶向性，能直接将5-氟尿嘧啶运送至肺部发挥药效，可减少治疗肺部疾病的药物用量，提高药物在靶部位的浓度，较少药物的全身毒副作用，有利于增加安全性和降低不良反应发生率。
附图说明
图1为本发明实施例1-1中新制备的5-氟尿嘧啶纳米混悬剂的激光粒度仪粒径图；
图2为本发明实施例1-1中贮藏30天后的5-氟尿嘧啶纳米混悬剂的激光粒度仪粒径图；
图3为本发明实施例3中5-氟尿嘧啶纳米结晶喷雾干燥粉末光学显微镜图；
图4为本发明实施例3中5-氟尿嘧啶纳米结晶喷雾干燥粉末扫描电子显微镜图；
图5为本发明实施例3中5-氟尿嘧啶纳米结晶喷雾干燥粉末再分散后激光粒度仪粒径图；
图6为本发明实施例3中5-氟尿嘧啶纳米结晶喷雾干燥粉末再分散后光学显微镜图；
图7为本发明5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂与注射剂给药后的肺部药时曲图；
图8为本发明5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂与注射剂给药后的肺部药物峰浓度对比图。
具体实施方式
以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、部件和/或它们的组合。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，均采用本技术领域常规技术，或按照生产厂商所建议的条件；所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1：稳定剂的筛选
为了探究不同稳定剂对5-氟尿嘧啶混悬液稳定性及粒径的影响，本发明进行了实施例1-1至实施例1-7，实施例1-1至实施例1-7的具体内容如下。
实施例1-1：
一种5-氟尿嘧啶混悬液的制备方法，具体步骤如下：
(1)将1g 5-氟尿嘧啶原料药溶解于100ml无水乙醇中，室温下磁力搅拌至完全溶解，得到5-氟尿嘧啶溶液；
(2)将1g稳定剂分散于200ml纯化水中，超声溶解，得到稳定剂溶液；其中，所述稳定剂为泊洛沙姆F68和TPGS按质量比1:1混合得到的混合物；
(3)将步骤(2)制备的稳定剂溶液加入5-氟尿嘧啶溶液中，超声至混合均匀，得到5-氟尿嘧啶混悬液。
实施例1-2～实施例1-7的内容与实施例1-1基本相同，其不同之处在于：采用的稳定剂不同；其中，实施例1-2～实施例1-7采用的稳定剂分别为：泊洛沙姆F68、TPGS、磷脂、吐温-80、羟丙基纤甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K-30。
对实施例1-1～实施例1-7制备的5-氟尿嘧啶混悬液进行外观的观测及粒径检测(粒径检测采用激光粒度仪进行检测)，同时将实施例1-1～实施例1-7制备的5-氟尿嘧啶纳米混悬液在4℃存储30天后再次进行外观的观测及粒径检测，其检测结果如表1所示。
表1实施例1-1～实施例1-7制备的5-氟尿嘧啶纳米混悬液进行外观的观测及粒径检测结果
Figure BDA0003423875910000061
本发明实施例1-1以泊洛沙姆F68和TPGS的混合物作为稳定剂时，制备的5-氟尿嘧啶混悬液的外观呈淡蓝色乳光，无沉淀和析出，5-氟尿嘧啶混悬液的粒径分布图如图1所示，由图1可知，5-氟尿嘧啶混悬液的平均粒径为215.17nm，D10＝119.89nm，D50＝183.81nm，D90＝282.5nm，粒度分布指数为0.117；将实施例1-1制备的5-氟尿嘧啶混悬液在4℃条件下存储30天后，外观无变化，仍呈淡蓝色乳光，无沉淀和析出，5-氟尿嘧啶混悬液的粒径分布图如图2所示，由图2可知，5-氟尿嘧啶混悬液的平均粒径为216.27nm，D10＝122.89nm，D50＝186.04nm，D90＝282.49nm，粒度分布指数为0.118。
由表1可知，实施例1-1中以泊洛沙姆F68和TPGS为稳定剂时，新制备的5-氟尿嘧啶纳米混悬液粒度较小，粒度分布指数小于0.3，表明其粒径分布较为单一；且在4℃存储30天后，其粒度分布指数仍小于0.3，表明该处方具有较好的稳定性。实施例1-2至实施例1-7所用稳定剂制备的5-氟尿嘧啶纳米混悬液稳定性以及粒度分布指数不够理想，部分处方出现肉眼可见的药物析出。
实施例2：泊洛沙姆F68和TPGS质量比探讨
为了探究稳定剂泊洛沙姆F68和TPGS质量比对5-氟尿嘧啶混悬液稳定性及粒径的影响，本发明进行了实施例2-1至实施例2-6，2-1至实施例2-6的具体内容如下。
实施例2-1：
一种5-氟尿嘧啶混悬液的制备方法，具体步骤如下：
(1)将1g 5-氟尿嘧啶原料药溶解于100ml无水乙醇中，室温下磁力搅拌至完全溶解，得到5-氟尿嘧啶溶液；
(2)将1g稳定剂分散于200ml纯化水中，超声溶解，得到稳定剂溶液；其中，所述稳定剂为泊洛沙姆F68和TPGS按质量比0.5:1混合得到的混合物；
(3)将步骤(2)制备的稳定剂溶液加入5-氟尿嘧啶溶液中，超声至混合均匀，得到5-氟尿嘧啶混悬液。
实施例2-2～实施例2-5的内容与实施例2-1基本相同，其不同之处在于：稳定剂中泊洛沙姆F68和TPGS的质量比不同，实施例2-2～实施例2-5中泊洛沙姆F68和TPGS的质量比如表2所示。
对实施例2-1～实施例2-5制备的5-氟尿嘧啶混悬液进行外观的观测及粒径检测(粒径检测采用激光粒度仪进行检测)，同时将实施例2-1～实施例2-5制备的5-氟尿嘧啶混悬液在4℃存储30天后再次进行外观的观测及粒径检测，其检测结果如表2所示。
表2实施例2-1～实施例2-5制备的5-氟尿嘧啶混悬液进行外观的观测及粒径检测结果
Figure BDA0003423875910000071
由表2可知，当稳定剂泊洛沙姆F68和TPGS质量比为1:1时，所制备的5-氟尿嘧啶纳米混悬剂外观呈现淡蓝色，无沉淀和析出，在存储30天后粒度分布指数仍小于0.3，表明该稳定剂比例具有较好的稳定性效果。因此，以泊洛沙姆F68和TPGS质量比1:1为最优稳定剂比例。
实施例3：5-氟尿嘧啶纳米结晶的制备
5-氟尿嘧啶纳米结晶的制备方法为：采用喷雾干燥机将实施例1-1制备的5-氟尿嘧啶混悬液进行喷雾干燥，得到5-氟尿嘧啶纳米结晶；其中，所述喷雾干燥是在喷雾干燥机中进行，喷雾干燥机的进样量为30mL/min，进风口温度为200℃，出风口口温度为80℃，风量为25m3/h。
对制备的5-氟尿嘧啶纳米结晶进行光学显微镜和扫描电子显微镜(SEM)观察，观察结果如图3和图4所示。将适量5-氟尿嘧啶纳米结晶投入纯化水中分散均匀，得到分散液，采用激光粒度仪测定其粒径，粒径检测结果如图5所示。由图5可知，5-氟尿嘧啶纳米结晶再分散得到的分散液的D10＝138.37nm，D50＝214.84nm，D90＝332.09nm，平均粒径为254.28nm，粒度分散指数为0.121，对该分散液进行光学显微镜检测，其结果如图6所示。以上结果表明，5-氟尿嘧啶纳米结晶喷雾干燥过程中粒径从215nm左右增加到254nm左右，但粒度分布指数基本保持不变，粒径较为单一，这有利于纳米结晶干粉吸入剂保持较高的稳定性。
实施例4：乳糖载体中粗粉乳糖和细粉乳糖质量比的探讨
为了探究乳糖载体中粗粉乳糖和细粉乳糖质量比对制备的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂的体外肺部沉积率(FPF)的影响，发明人进行了实施例4-1至实施例4-5，实施例4-1至实施例4-5的具体内容如下。
实施例4-1：
一种5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，由5-氟尿嘧啶纳米结晶和乳糖载体按质量比1:0.5混合均匀，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，得到5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂；所述乳糖载体由粒径100～300μm的粗粉乳糖和粒径为3～15μm的细粉乳糖按质量比1:0混合而成；所述5-氟尿嘧啶纳米结晶为实施例3制备的5-氟尿嘧啶纳米结晶。
实施例4-2～实施例4-5的内容与实施例4-1基本相同，其不同之处在于：乳糖载体中粗乳糖与细乳糖的质量比不同，实施例4-2～实施例4-5中粗粉乳糖与细粉乳糖的质量比如表3所示。
按照《中国药典》(2020版)规定方法对实施例4-1～实施例4-5制备的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂进行FPF检测(FPF，fine particles fraction，细粉分布比例是考察DPI空气动力学粒径分布的最直观的指标，能够用以表征DPI在肺部的有效沉积量；FPF是指标准流速条件下，能沉积到肺部的有效微细粒子剂量，根据规定FPF值在大于12％时可以有效的沉积于肺部)，其检测结果如表3所示。
表3实施例4-1～实施例4-5制备的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂的FPF检测结果
Figure BDA0003423875910000091
由表3可知，在粗乳糖与细乳糖质量比(5-50):1范围内，制备的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂的FPF均符合要求；而且，当粗粉乳糖与细粉乳糖质量比10:1时，制备的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂FPF值达到了最大为31.1％，能够沉积在肺部的药物量最高，后续将该5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂在室温干燥条件下放置6个月后，其FPF没有显著变化。
实施例5：5-氟尿嘧啶纳米结晶与乳糖载体的质量比探讨
为了探究5-氟尿嘧啶纳米结晶与乳糖载体的质量比对制备的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂的体外肺部沉积率(FPF)的影响，发明人进行了实施例5-1至实施例5-7，实施例5-1至实施例5-7的具体内容如下。
实施例4-1：
一种5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，由5-氟尿嘧啶纳米结晶和乳糖载体按质量比1:0.5混合均匀，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，得到5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂；所述乳糖载体由粒径100～300μm的粗粉乳糖和粒径为3～15μm的细粉乳糖按质量比10:1混合而成；所述5-氟尿嘧啶纳米结晶为实施例3制备的5-氟尿嘧啶纳米结晶。
实施例5-2～实施例5-7的内容与实施例5-1基本相同，其不同之处在于：5-氟尿嘧啶纳米结晶和乳糖载体的质量比不同，实施例5-2～实施例5-7中5-氟尿嘧啶纳米结晶和乳糖载体的质量比如表4所示。
按照《中国药典》(2020版)规定方法对实施例5-2～实施例5-7制备的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂进行FPF检测，其检测结果如表4所示。
表4实施例5-1～实施例5-7制备的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂的FPF检测结果
Figure BDA0003423875910000101
由表4可知，加入乳糖载体可大幅度提高5-氟尿嘧啶纳米结晶沉积效率，且伴随着乳糖载体比例的增加，沉积效率从31.1％增加至48.2％，随后开始降低。因此，将5-氟尿嘧啶纳米结晶和乳糖载体质量比1:5定为最佳比例。
实施例6：5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂的肺部吸入及静脉注射后组织分布研究
本部分通过体内药物动力学研究，考察5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂在大鼠体内的肺部分布情况，并与尾静脉注射的5-氟尿嘧啶溶液剂进行比较。具体实验方法如下。
1、实验药物：
(1)本发明实施例5-3制备的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂；
(2)5-氟尿嘧啶注射剂：精密称取5-氟尿嘧啶1mg，用一定量的DMSO溶解，再用生理盐水稀释至100μg/mL用于静脉注射5-氟尿嘧啶。
2、实验动物：
144只SD大鼠雌雄各半，分为2组，每组72只，设置6个取样时间点，每个点12只动物。
3、给药方式及检测：
第一组尾静脉注射5-氟尿嘧啶(注射剂组)，第二组肺部吸入5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂(干粉吸入剂组)，剂量为100μg/kg。两组大鼠给药后分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h眼眶取血，取血后处死，并取大鼠心、肝、脾、肺、肾组织，用生理盐水洗净，随后用滤纸吸干残留生理盐水；然后分别检测大鼠血浆和心、肝、脾、肺、肾组织中5-氟尿嘧啶药物浓度，具体结果如表5和表6所示。
具体检测方法为：精密称取0.1g组织或取0.1ml血浆，不足0.1g的按实际重量计算，加入3ml 0.9％氯化钠注射液研成匀浆，得到匀浆按生物样品处理方法处理后，HPLC-MS检测样品中5-氟尿嘧啶药物浓度。
4、实验结果：
(1)5-氟尿嘧啶在血清及各组织中的分布情况对比
经检测发现，注射剂组大鼠给药后，5-氟尿嘧啶在大鼠的血浆、心、肝、脾、肺、肾中均被检测到(具体数据见表5)，说明5-氟尿嘧啶在大鼠的血浆、心、肝、脾、肺、肾中均有分布；干粉吸入剂组大鼠给药后，5-氟尿嘧啶在大鼠的血浆、心、肝、脾、肺、肾中均被检测到(具体数据见表6)，以肺部药物浓度为最高。为直观比较5-氟尿嘧啶静脉注射和干粉吸入后肺部药物浓度情况，以肺部药时曲线(图7)进行了两种制剂的比较。由图7可知，干粉吸入剂组大鼠给药后5-氟尿嘧啶在肺部的浓度显著高于注射剂组。
表5 5-氟尿嘧啶注射剂组给药后各脏器药物浓度情况(μg ml-1)
时间(h) 心脏 肝脏 脾脏 肺部 肾脏 血浆
0.5 2.31 6.37 0.71 1.93 2.46 12.75
1 1.87 5.62 0.60 1.84 2.83 1.63
2 1.54 3.47 0.55 1.21 1.85 9.38
4 0.53 1.52 0.41 0.36 0.78 3.75
6 0.31 1.56 0.31 0.21 0.43 1.08
8 0.22 0.62 0.04 0.13 0.21 0.42
表6 5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂组给药后各脏器药物浓度情况(μg ml-1)
时间(h) 心脏 肝脏 脾脏 肺部 肾脏 血浆
0.5 0.65 1.62 0.61 8.32 1.20 2.72
1 1.22 2.23 0.73 5.66 2.21 3.08
2 1.13 1.55 0.62 4.38 1.87 2.55
4 0.52 1.08 0.44 2.40 0.63 1.03
6 0.27 0.62 0.21 1.51 0.42 0.98
8 0.13 0.31 0.03 0.83 0.27 0.21
(2)5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂的靶向性评价：
5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂的靶向性评价是以5-氟尿嘧啶注射剂为参比，利用药物浓度(C)、血药浓度浓-时间曲线下面积(AUC)、组织内药量-时间曲线下面积(AUQ)及相对分布百分率为主要评价依据，评价指标包括靶向指数(Drug targeting index,DTI)、选择性指数(Drug selectivity index,DSI)、靶向效率(Drug targeting efficiency,DTE)和相对靶向效率(Relative targeting efficiency,RTE)等。本专利采用了相对摄取率、峰浓度比、靶向效率三个指标对5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂的肺靶向性能进行评价。具体如下：
1)相对摄取率(Relative ratio,Re)：
Re＝(AUCi)p/(AUCi)s，式中，AUCi—由浓度-时间曲线求得的肺部的药时曲线下面积；下标p和s分别表示靶向制剂(5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂)和对照的普通溶液制剂(5-氟尿嘧啶注射剂)。Re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，Re越大表示靶向性越好；Re等于或小于1表示无靶向性。
5-氟尿嘧啶注射剂和5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂给药后，肺部的药时曲线如图7所示，在8h时注射剂组肺部AUC为76.21mg/L*h，干粉吸入剂组肺部AUC为571.58，RE＝7.50，即纳米结晶干粉吸入剂组在肺组织中的相对摄取率远大于1，表明纳米结晶干粉吸入剂组相对于注射剂组组，具有较好的肺部靶向性。
2)峰浓度比(Concentration ratio，Ce)：
峰浓度比考察的是两种制剂在靶组织(肺部)中Cmax的比值，即Ce＝(CmaxTT)p/(CmaxTT)i，其中，TT表示靶组织(肺部)，p表示肺部给药组(pulmonary administration)，i表示静脉给药组(intravenous administration)。峰浓度比Ce值表明制剂改变药物分布的效果，Ce值越大，表明改变药物分布的效果越明显。
干粉吸入剂组肺部Cmax为8.32μg ml-1，注射剂组肺部Cmax为1.93μg ml-1，两组肺部峰浓度比Ce＝4.31。为直观比较两种制剂肺部峰浓度情况，图8展示了两种制剂的肺部峰浓度。由图8可知，相对于注射剂组，纳米结晶干粉吸入剂组能够提高5-氟尿嘧啶在肺的峰浓度。
3)靶向效率(Targeting efficiency,Te)：
Te＝AUCT/AUCNT，式中，AUCT---靶组织(肺部)的药时曲线下面积；AUCNT---非靶组织(肺部以外的组织)的药时曲线下面积。Te表示纳米结晶干粉吸入剂对靶组织(肺部)的选择性。Te值大于1表示纳米结晶干粉吸入剂对靶组织(肺部)比非靶组织(肺部以外的组织)有选择性，Te值越大，选择性越强；纳米结晶干粉吸入剂组的Te值与注射剂组的Te值相比，表示纳米结晶干粉吸入剂组靶向性增强的倍数。
以肺部为靶组织，其它组织为非靶组织，计算得到靶向效率Te(靶向效率Te反映了5-氟尿嘧啶注射剂与纳米结晶干粉吸入剂给药后对于肺组织的选择性)，如表7所示。
表7不同给药方式下5-氟尿嘧啶在大鼠各组织中的靶向效率
Figure BDA0003423875910000131
由表7可知，干粉吸入剂组5-氟尿嘧啶药物显著浓集于肺部，且在其他脏器中的浓度较小，从而有利于降低毒副作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，不仅限于上述实例，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，其特征在于，由5-氟尿嘧啶纳米结晶和乳糖载体混合制成，所述5-氟尿嘧啶纳米结晶和乳糖载体的质量比为1：（0.5～12）；所述5-氟尿嘧啶纳米结晶的制备方法为：将稳定剂溶液加入5-氟尿嘧啶溶液中，混合均匀，得到5-氟尿嘧啶混悬液；将5-氟尿嘧啶混悬液进行喷雾干燥，得到5-氟尿嘧啶纳米结晶；所述稳定剂为泊洛沙姆F68和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的混合物，泊洛沙姆F68和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的质量比为1:1。
2.根据权利要求1所述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，其特征在于，所述乳糖载体由粒径为100～300μm的粗粉乳糖和粒径为3～15μm的细粉乳糖组成。
3.根据权利要求2所述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，其特征在于，粗粉乳糖与细粉乳糖的质量比为（5～50）：1。
4.根据权利要求3所述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，其特征在于，所述5-氟尿嘧啶混悬液中5-氟尿嘧啶与稳定剂的质量比为1:1。
5.根据权利要求4所述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，其特征在于，5-氟尿嘧啶溶液与稳定剂溶液的体积比为1:2。
6.根据权利要求5所述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，其特征在于，所述5-氟尿嘧啶溶液是将5-氟尿嘧啶溶解在无水乙醇中制备而成；所述稳定剂溶液是将稳定剂溶解在水中制备而成。
7.根据权利要求6所述的5-氟尿嘧啶纳米结晶干粉吸入剂，其特征在于，所述喷雾干燥是在喷雾干燥机中进行，喷雾干燥机进风口温度为200℃，出风口口温度为80℃，风量为25m3/h。
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