CN104415337B - 一种pcft靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物、其制备方法及包含其的组合物 - Google Patents
一种pcft靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物、其制备方法及包含其的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104415337B CN104415337B CN201310374527.6A CN201310374527A CN104415337B CN 104415337 B CN104415337 B CN 104415337B CN 201310374527 A CN201310374527 A CN 201310374527A CN 104415337 B CN104415337 B CN 104415337B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pcft
- targeted
- chitosans
- protein
- nano
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *c([n]1)cc2c1N=C(N)NC2=O Chemical compound *c([n]1)cc2c1N=C(N)NC2=O 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及一种PCFT(胃肠道质子偶联叶酸转运体)靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物,其制备方法及包含其的组合物。所述PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物包含蛋白多肽类药物和PCFT靶向壳聚糖,所述PCFT靶向壳聚糖由下述结构单元构成。本发明所述的PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物主要用于促进口服蛋白多肽类药物的吸收,具有较好的提高蛋白多肽类药物生物疗效的作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,特别涉及一种PCFT(胃肠道质子偶联叶酸转运体)靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物,其制备方法及包含其的组合物,本发明所述的PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物主要用于促进口服蛋白多肽类药物的吸收,具有较好的提高蛋白多肽类药物生物疗效的作用。
背景技术
随着生物技术的发展,具有特定药物活性的蛋白多肽类药物在临床应用中发挥着与日俱增的作用,迄今为止已有几十种蛋白多肽类药物在全球上市。作为最为方便的一种给药方式,蛋白类药物的口服给药途径的研究日益显出了其迫切性与紧要性。
但由于蛋白多肽类药物,易受胃肠道内蛋白水解酶降解,药物分子量大,脂溶性差,不易透过生物膜,难被机体吸收,蛋白多肽类药物的口服给药面临着巨大的挑战。
目前口服蛋白质多肽类药物的研究主要包括以下五个方面:酶抑制剂、吸收促进剂、生物粘附给药系统、微粒载体给药系统、结肠靶向给药系统。
蛋白纳米复合物属于微粒载体给药系统,其作为药物载体具有许多优越性,具有缓释特性,能够延长药物作用时间,在保证药物作用的前提下减少给药剂量,减少药物的毒副作用,有助于提高药物的作用稳定性,便于药物储存。由于纳米微粒具有超小的体积和较高的载药量,有利于提高局部药物浓度,并具有较好的透膜性,能促进难透膜性蛋白多肽类药物的吸收,进而提高疗效。
壳聚糖是一种天然高分子碱性多糖,具有良好的生物相容性和生物降解性,被广泛用做药物载体材料,其不溶于水,但是可以溶于酸性水溶液中。以壳聚糖为基础的纳米给药系统具有较高的负载药物的能力以及能在一定程 度上提高蛋白多肽类药物的跨膜吸收,而逐渐成为蛋白多肽类药物的热门给药载体之一。通过对壳聚糖进行结构修饰来优化纳米载体的性质,进一步提高跨膜转运能力以提高蛋白多肽类药物的口服吸收,有望实现蛋白多肽类药物的口服给药,该类载体成了近年来的研究热点之一。
专利公开CN102614498A公布了一种胰岛素-阴离子表面活性剂纳米复合物,以提高胰岛素在胃肠道内的稳定性,促进药物透过生物膜,但该纳米复合物制备过程中涉及有机溶剂,对胰岛素的稳定性造成一定影响。专利公开CN102120781A公布了一种以壳聚糖为基质的纳米载体,通过对壳聚糖进行精氨酸和赖氨酸修饰以提高壳聚糖的水溶性和促吸收效果,但由于蛋白多肽类药物的强亲水性和分子量大,该类药物极难透过上皮细胞单层,普通的纳米载体并不能将蛋白的口服吸收提高至理想水平。
因此,如何设计具有制备条件简易、温和,并能有效的改善蛋白多肽类药物透膜性,提高蛋白多肽类药物口服吸收的纳米载体始终是制剂工作者面临的一个难题。
主动靶向纳米载体给药系统能被表达相应受体或转运体的细胞识别,通过分子间相互作用,如受体-配体作用或抗原-抗体作用与细胞结合,从而促进药物到达细胞表面并透过细胞层。相比普通纳米载体给药系统,靶向给药系统具有更好的透膜性,能够更有效的发挥纳米载体的促吸收功能,因此引起国内外研究者的广泛关注。
叶酸作为人体必需的维生素之一在胃肠道内通过主动吸收的过程为机体吸收。虽然通过叶酸修饰纳米载体靶向肿瘤组织是一种常见的提高抗肿瘤药物的策略,但在口服给药方面的运用还很少,并且仍多局限于抗肿瘤药物,如叶酸修饰的壳聚糖纳米粒据报道能用于提高原卟啉IX在直肠癌细胞的蓄积(Yang SJ,Lin FH,Tsai KC,Wei MF,Tsai HM,WongJM,et al.Folic acid-conjugated chitosan nanoparticles enhanced protoporphyrinIX accumulation in colorectal cancer cells.Bioconjug Chem.2010;21:679-89)。
最新研究表明,介导胃肠道内叶酸吸收的蛋白为质子偶联叶酸转运体(TheProton-coupled Folate Transporter,PCFT)。该转运体在十二指肠和空肠上段高度表达,在空肠下段,和回肠段表达量降低。PCFT通过一系列的主动吸收的过程介导叶酸的吸收,进而维持体内机体所需的叶酸水平。PCFT的发现改变了叶酸受体靶向多局限于肿瘤靶向的现状,为普通难吸收类药物 的口服给药载体设计提供了一种新的可能的策略,但迄今为止,未见具有PCFT靶向功能的纳米载体应用于提高口服蛋白的吸收。
本发明综合利用这些原理,将质子偶联叶酸转运体的底物叶酸、甲氨蝶呤或其衍生物修饰于壳聚糖上与蛋白多肽类药物自组装制成纳米复合物,综合利用壳聚糖和PCFT靶向的优势,促进蛋白多肽类药物跨膜,有效促进其吸收,进而提高蛋白类药物的生物疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物,其制备方法及包含其的组合物,所述PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物由蛋白多肽类药物和PCFT靶向壳聚糖自组装形成。
一方面,本发明提供了一种PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物,其由蛋白多肽类药物(例如,口服难吸收的蛋白多肽类药物,如降钙素,胰岛素,表皮生长因子,干扰素等)和PCFT靶向壳聚糖自组装形成,其中,所述PCFT靶向壳聚糖是通过对原料壳聚糖进行改性得到的,所述原料壳聚糖由下述结构单元构成且其重均分子量为5,000~1000,000,优选5,000~20,000,脱乙酰度为:70~95%;
其中,各结构单元中的R相同或不同,并且各自独立地为:氢或乙酰基;
在经改性得到的PCFT靶向壳聚糖中,在R为氢的结构单元中,氨基上的R部分地被如下式1、式2或式3所取代,且氨基取代度为0.5%~20%,优选为2%~10%,
n=1、2或3,表示结合到结构单元中的位置。
在本文中,氨基取代度表示壳聚糖的每个糖单元中引入取代基(式1至式3)的平均数,脱乙酰度表示壳聚糖分子中脱除乙酰基的糖基数占壳聚糖分子中的糖残基数的百分比。所述PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物的粒径为50~300nm,Zeta电位为+15mv~+45mv,载药量为10wt%~50wt%。在本发明中,所述载药量是指:单位质量纳米复合物中所含蛋白多肽类药物的质量的百分比。
另一方面,本发明提供了一种制备所述PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物的方法。其作用机理在于,当PCFT靶向壳聚糖在pH小于等电点时,带正电荷,当体系pH大于蛋白等电点时,蛋白带负电荷,PCFT靶向壳聚糖与蛋白能通过静电吸附作用形成纳米复合物。所述方法包括如下步骤:
a)将壳聚糖加入1%(v/v)醋酸水溶液中,在室温下搅拌,完全形成溶液后,用碱水溶液调节pH至5.5,再依次加入叶酸、甲氨蝶呤或式4所示的化合物和催化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的二甲亚砜DSMO溶液,反应16~24小时后,形成PCFT靶向壳聚糖,用氢氧化钠水溶液调节pH至9.0,离心分离沉淀,冷冻干燥;
所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾;
n=1、2或3
EDC与壳聚糖的摩尔比优选为2:1~1:2,叶酸、甲氨蝶呤或式4所示的化合物与壳聚糖的质量比分别为1:10~1:2;
b)将蛋白多肽类药物用药学上可接受的溶剂溶解后,再加入在步骤a)中得到的PCFT靶向壳聚糖,用酸或碱水溶液调节pH至4.75,自组装形成粒径为50~300nm的PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物。
其中,所述药学上可接受的溶剂为0.01M盐酸溶液或0.01M氢氧化钠水溶液;所述酸为盐酸、醋酸、硝酸或硫酸;所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
其中,PCFT靶向壳聚糖与蛋白多肽类药物药物的投量比(质量比)为1:10~10:1。
所述蛋白多肽类药物包括口服难吸收的蛋白多肽类药物,例如,降钙素,胰岛素,表皮生长因子或干扰素等。
再一方面,本发明提供了一种药物组合物,其包含所述PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物和药学上可接受的赋形剂。
所述药物组合物可以被制成冻干粉、片剂、胶囊剂或颗粒剂。
有益效果
PCFT靶向壳聚糖能有效地与蛋白多肽类药物自组装形成纳米复合物,制备条件温和,粒度分布均一,具有较高的包封率和载药量。
本发明所述的PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物能通过靶向质子偶联叶酸相关受体,通过PCFT介导的入胞作用促进蛋白多肽类药物的透过肠上皮细胞,进而促进蛋白多肽类药物的口服吸收。
附图说明
图1为壳聚糖和在实施例1中制备的PCFT靶向壳聚糖的H-NMR谱图;
图2为在实施例2中制备的PCFT靶向壳聚糖/胰岛素纳米复合物的透射电子显微镜(CM-200,Philips,新西兰)图;
图3为在实施例2中制备的PCFT靶向壳聚糖/胰岛素纳米复合物的粒径及其分布、Zeta电位图;
图4为在实施例6中制备的PCFT靶向壳聚糖/胰岛素纳米复合物的粒径及其分布、Zeta电位图;
图5显示在实施例4中制备的PCFT靶向壳聚糖/胰岛素纳米复合物的体内降血糖效果。
图6显示在实施例11中制备的PCFT靶向壳聚糖/胰岛素纳米复合物的体内降血糖效果。
具体实施方式
实施例1
PCFT靶向壳聚糖的制备
取壳聚糖(Mw为5,000,浙江金壳,脱乙酰度为75%)1g加入1%(v/v)醋酸水溶液在室温下搅拌,依次加入叶酸(300mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸(EDC)(234mg),用氢氧化钠水溶液调节pH至5.5,反应24小时后,用氢氧化钠水溶液调节pH至9.0,离心分离沉淀,透析袋(MWCO3500)透析,冷冻干燥,干燥后得淡黄色絮状物860mg,即为PCFT靶向壳聚糖。
叶酸取代度测定方法:将游离的叶酸溶于1M NaOH中,用1%冰醋酸水溶液分别稀释至2.5、5.0、10.0、17.5、25.0μg/mL系列浓度,于叶酸最大吸收波长285nm处检测吸光值A,每组重复三次,用平均值绘制标准曲线。另精密称取称取2mg叶酸偶联壳聚糖,溶解于1%冰醋酸水溶液中至最终浓度为200μg/mL,紫外分光光度计检测吸光值A,重复三次。代入标准曲线计算叶酸偶联壳聚糖中叶酸的质量。按下式计算叶酸取代度。
叶酸取代度为2.3%。
叶酸取代度为每个壳聚糖结构单元所含叶酸的数目,其计算方法为:
实施例2
含胰岛素的PCFT靶向壳聚糖纳米粒的制备及粒径测定
取在实施例1中制备的PCFT-靶向壳聚糖20mg,溶于5mL1%(v/v)醋酸水溶液中,NaOH水溶液调节pH至4.75。称取γ–聚谷氨酸(γ-PGA)(其作用在于提高纳米复合物的稳定性)水溶液5mg(0.2mg/mL),溶于25mL水。称取胰岛素20mg,溶于5mL的0.01M NaOH中。取壳聚糖溶液,γ-PGA溶液和胰岛素溶液各2mL,混合,室温搅拌10min,得有淡蓝色乳光的透明溶液,用Zetasizer ZS粒径仪(Malvern Instruments,Malvern,UK)测定纳米粒平均粒径为234.2nm,Zeta电位为+35.2mV,具体结果请参见图3。
实施例3
PCFT壳聚糖/胰岛素纳米复合物溶液中药物的包封率和载药量测定
1、仪器:Agilent1100高效液相色谱仪,包括(美国Agilent公司);超高速离心机(Model2-14A,Tomos,美国)。试药:PCFT壳聚糖/胰岛素纳米复合物(根据本申请所述方法制备);乙腈(色谱纯,沃凯,中国);水为milli-Q超纯水,磷酸等其它试剂均为分析纯。
2、色谱条件:色谱柱:Grace Vydac218TP C18柱(200mm×4.6mm,5μm,美国格雷斯公司);流动相:0.1M磷酸氢二钠缓冲液(磷酸调pH=3.0)-乙腈(72:28,v/v);流速:1mL/min;柱温:40℃;检测波长:214nm。
3、测定方法:取本发明实施例2中制得的PCFT靶向壳聚糖/胰岛素纳米复合物溶液1.5mL,16000g离心30min后取上清液,利用高效液相色谱法测定其中游离药物的浓度,通过比较测定的游离药物质量与加入的胰岛素总质量计算出纳米复合物溶液中胰岛素的包封率;
测定结果:实施例2的利用实施例1中的PCFT靶向壳聚糖制备的胰岛素纳米粒复合物中药物的包封率为86.7wt%,载药量为46.5wt%。
其中,包封率为纳米复合物中包封的药物质量占系统中包封与未包封的总药质量的百分比,载药量为纳米复合物中包封的药物质量占纳米复合物总质量的百分比。其计算方法分别为:
实施例4
PCFT壳聚糖/胰岛素纳米复合物促进胰岛素胃肠道吸收的实验。
将20只Sprgue-dawley大鼠称体重后,按65mg/kg的剂量称取STZ(链脲佐菌素),用0.1M枸橼酸缓冲液(pH=4.5)溶解,立即腹腔注射到大鼠体内。饲养一周后,测血糖,血糖值高于16.67mmol/L的大鼠用于后续实验。实验动物被随机分成3组,给药前禁食12h,不禁水。第一组为生理盐水空白对照组,给予生理盐水溶液;第二组为普通壳聚糖/胰岛素纳米复合物(50IU/kg),制备方法为取壳聚糖20mg,溶于5mL1%(v/v)醋酸水溶液中,NaOH调pH至4.75;称取γ–聚谷氨酸(γ-PGA)水溶液5mg(0.2mg/mL),溶于25mL水;称取胰岛素20mg,溶于5mL的0.01M NaOH中;取壳聚糖溶液,γ-PGA溶液和胰岛素溶液各2mL,混合,室温搅拌10min,得有淡蓝色乳光的透明溶液;第三组为在实施例2中制备的PCFT靶向壳聚糖/胰岛素纳米复合物。分别在0、2、4、6、8、10、12h时尾静脉取血,血糖仪测血糖,统计胰岛素的降血糖效果。
结果示于图5,结果表明本发明的纳米复合物能在一定程度上提高胰岛素的口服吸收,其能通过质子偶联叶酸转运体介导的入胞作用促进胰岛素跨过细胞膜,进而促进药物进入血液循环,从而产生显著的降血糖效果,口服给药2h后血糖开始下降,4小时后下降至63%,并且这种降血糖的效果可持续6小时。
实施例5
PCFT靶向壳聚糖的制备
除了壳聚糖的Mw为100,000(浙江金壳,脱乙酰度:85%),加入的叶酸为600mg和加入的EDC为468mg之外,按照实施例1相同的方法制备得到PCFT靶向壳聚糖。
测得叶酸取代度为3.9%。
实施例6
PCFT靶向壳聚糖/胰岛素纳米复合物的制备
除了使用在实施例5新合成的PCFT靶向壳聚糖之外,采用与实施例2中的相同的方法制备得到PCFT壳聚糖/胰岛素纳米复合物,用Zetasizer ZS粒径仪(MalvernInstruments,Malvern,UK)测定PCFT靶向纳米复合物平均粒径为241.2nm,Zeta电位为+37.0mV,具体结果请参见图4。
实施例7
PCFT壳聚糖/胰岛素纳米复合物溶液中药物的包封率和载药量测定
采用实施例3相同方法测定实施例6的PCFT靶向纳米复合物中胰岛素的包封率。
测定结果:利用PCFT靶向壳聚糖制备的胰岛素纳米粒复合物中药物的包封率为75.2wt%,载药量为38.2wt%。
实施例8
PCFT靶向壳聚糖的制备
取壳聚糖(Mw为400,000,浙江金壳,脱乙酰度:75%)1g加入1%(v/v)醋酸水溶液由室温搅拌,依次加入甲氨碟呤(300mg)和EDC(236mg),用氢氧化钠调pH至5.5,反应24小时后,氢氧化钠调pH至9.0,离心分离沉淀,透析袋(MWCO3500)透析,冷冻干燥,干燥后得淡黄色絮状物860mg,即为甲氨碟呤修饰的PCFT靶向壳聚糖。
元素分析测得甲氨碟呤取代度为4.6%。
实施例9
PCFT靶向壳聚糖/胰岛素纳米复合物的制备。
取PCFT靶向壳聚糖20mg,溶于5mL1%(v/v)醋酸水溶溶液中,NaOH调pH至4.70。称γ-PGA水溶液5mg(0.2mg/mL),溶于25mL水。称胰岛素20mg,溶于5mL的0.01M NaOH。取壳聚糖溶液,γ-PGA溶液和胰岛素溶液各2mL,混合,室温搅拌10min,得有淡蓝色乳光的透明溶液,用Zetasizer ZS粒径仪(Malvern Instruments,Malvern,UK)测定复合物平均粒径为245nm,Zeta电位为+40.1mV。
实施例10
PCFT壳聚糖/胰岛素纳米复合物溶液中药物的包封率和载药量测定。
采用实施例3相同方法测定实施例9的PCFT靶向纳米复合物中胰岛素的包封率。
测定结果:利用PCFT靶向壳聚糖制备的胰岛素纳米粒复合物中药物的包封率为90.1wt%,载药量为48.5wt%。
实施例11
PCFT靶向壳聚糖/胰岛素纳米复合物促进胰岛素胃肠道吸收的实验。
采用实施例4中方法考察实施例9中PCFT靶向壳聚糖/胰岛素纳米复合物的体内吸收行为以及生物疗效。
结果示于图6,结果表明本发明的纳米复合物能在一定程度上保护胰岛素免受胃肠道内蛋白酶的降解,当载药纳米载体到达上皮细胞表面时,能通过质子偶联叶酸转运体介导的入胞作用促进胰岛素跨过细胞膜,进而促进药物进入血液循环,从而产生显著的降血糖效果,口服给药1h后血糖开始下降,2小时后下降至70%,并且这种降血糖的效果可持续10小时。
Claims (8)
1.一种PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物,其由蛋白多肽类药物和PCFT靶向壳聚糖自组装形成,其中,所述PCFT靶向壳聚糖是通过对原料壳聚糖进行改性得到的,所述原料壳聚糖由下述结构单元构成且其重均分子量为5,000~1000,000,脱乙酰度为:70~95%;
其中,各结构单元中的R相同或不同,并且各自独立地为:氢或乙酰基;
在经改性得到的PCFT靶向壳聚糖中,在R为氢的结构单元中,氨基上的R部分地被如下式1、式2或式3所取代,且氨基取代度为0.5%~20%,
n=1、2或3,表示结合到结构单元中的位置,
所述PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物的粒径为50~300nm,Zeta电位为+15mv~+45mv,载药量为10wt%~50wt%,
所述蛋白多肽类药物为降钙素、胰岛素、表皮生长因子或干扰素。
2.根据权利要求1所述的PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物,其中,所述氨基取代度为2%~10%。
3.一种药物组合物,其包含根据权利要求1或2所述的PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物和药学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的组合物,其中,所述药物组合物被制成冻干粉、片剂、胶囊剂或颗粒剂。
5.一种制备根据权利要求1所述的PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物的方法,其包括如下步骤:
a)将壳聚糖加入1%(v/v)醋酸水溶液中,在室温下搅拌,完全形成溶液后,用碱水溶液调节pH至5.5,再依次加入叶酸、甲氨蝶呤或式4所示的化合物和催化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的二甲亚砜溶液,反应16~24小时后,形成PCFT靶向壳聚糖;
n=1、2或3,
b)将蛋白多肽类药物用药学上可接受的溶剂溶解后,再加入在步骤a)中得到的PCFT靶向壳聚糖,用酸水溶液或碱水溶液调节pH至4.75,经搅拌,自组装形成PCFT靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物。
6.根据权利要求5所述的方法,其中,在步骤a)中,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与壳聚糖的摩尔比为2:1~1:2,叶酸、甲氨蝶呤或式4所示的化合物与壳聚糖的质量比分别为10%~50%。
7.根据权利要求5所述的方法,其中,在步骤b)中,所述药学上可接受的溶剂为0.01M盐酸溶液或0.01M氢氧化钠水溶液;所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾;所述酸为盐酸、醋酸、硝酸或硫酸。
8.根据权利要求5所述的方法,其中,在步骤b)中,所述PCFT靶向壳聚糖与蛋白多肽类药物的质量比为1:10~10:1。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310374527.6A CN104415337B (zh) | 2013-08-23 | 2013-08-23 | 一种pcft靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物、其制备方法及包含其的组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310374527.6A CN104415337B (zh) | 2013-08-23 | 2013-08-23 | 一种pcft靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物、其制备方法及包含其的组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104415337A CN104415337A (zh) | 2015-03-18 |
CN104415337B true CN104415337B (zh) | 2018-04-17 |
Family
ID=52966157
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310374527.6A Active CN104415337B (zh) | 2013-08-23 | 2013-08-23 | 一种pcft靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物、其制备方法及包含其的组合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104415337B (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107432936A (zh) * | 2016-05-27 | 2017-12-05 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种改性壳聚糖的用途和包含该改性壳聚糖的纳米复合物 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102120781A (zh) * | 2011-03-16 | 2011-07-13 | 中国药科大学 | 一种新型胰岛素口服纳米粒的制备及应用 |
-
2013
- 2013-08-23 CN CN201310374527.6A patent/CN104415337B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102120781A (zh) * | 2011-03-16 | 2011-07-13 | 中国药科大学 | 一种新型胰岛素口服纳米粒的制备及应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
《Folate-decorated PLGA nanoparticles as a rationally designed vehicle for the oral delivery of insulin》;Sanyog Jain et al.;《Nanomedicine》;20120514;第7卷(第9期);摘要,1312页左栏 * |
《Pharmacological activity of peroral chitosan–insulin nanoparticles in diabetic rats》;Zengshuan Ma;《International Journal of Pharmaceutics》;20051231;第293卷;摘要,272页2.1,275页表2 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104415337A (zh) | 2015-03-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Simos et al. | Trends of nanotechnology in type 2 diabetes mellitus treatment | |
CN105727309B (zh) | 双敏感两亲性多糖-阿霉素偶联物及其药学组合物的制备和应用 | |
CN103341177B (zh) | 一种还原敏感型聚乙二醇-药物偶联物及其制备方法 | |
US20110118200A1 (en) | A pegylated and fatty acid grafted chitosan oligosaccharide, synthesis method and application for drug delivery system | |
CN112716936B (zh) | 一种葛根素纳米粒的制备方法 | |
Wu et al. | Insulin-loaded liposomes packaged in alginate hydrogels promote the oral bioavailability of insulin | |
CN104288779A (zh) | 负载吉西他滨的peg化肽类树状大分子靶向给药系统及其制备方法 | |
CN109010846A (zh) | 聚乙二醇-壳聚糖-姜黄素聚合物、及其载药纳米粒子和制备方法 | |
CN106137962B (zh) | 一种负载卡莫司汀的胶质瘤靶向聚合物胶束及其制备方法 | |
CN103656653A (zh) | 基于透明质酸载药纳米粒的聚电解质复合物及其制备方法和应用 | |
CN105617362A (zh) | 一种新型的胰岛素-磷脂-壳聚糖自组装微粒载体及其制剂 | |
CN107432936A (zh) | 一种改性壳聚糖的用途和包含该改性壳聚糖的纳米复合物 | |
CN102093489A (zh) | 两亲性n-长链烷基-n-精氨酸壳聚糖衍生物及其胶束的制备 | |
CN108478785A (zh) | 一种口服胰岛素胶束纳米粒及其制备方法 | |
CN104415337B (zh) | 一种pcft靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物、其制备方法及包含其的组合物 | |
CN1290505C (zh) | 载5-氟尿嘧啶药物的pH敏感可控释放纳米粒及制备方法 | |
EP2042166A1 (en) | Nanocapsules for oral delivery of proteins | |
CN104398504B (zh) | 一种去氧鬼臼毒素类药物的药物组合物及其制备方法和制剂 | |
CN103083682B (zh) | 叶酸修饰的壳聚糖季铵盐-紫杉醇聚合物药物及其制备方法和应用 | |
KR101319642B1 (ko) | pH 민감성 약물 전달용 나노 복합체 및 이의 제조방법 | |
CN111821469A (zh) | 归巢靶向rsgrvsn肽修饰的聚乙二醇-聚多巴胺-普鲁士蓝复合纳米粒子及制备方法 | |
CN110934875A (zh) | 一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂及其制备方法 | |
CN115337269A (zh) | 一种氟苯尼考可混饮纳米晶固体分散体制剂及其制备方法和用途 | |
Hu et al. | Anticancer effect of folic acid modified tumor-targeting quercetin lipid nanoparticle | |
CN113521302B (zh) | 多臂聚乙二醇封堵的大孔硅肽纳米控释系统及制备与应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |