CN101618010A - 阿昔洛韦眼用pH敏感原位凝胶及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿昔洛韦眼用pH敏感原位凝胶制剂,其基本组成为:0.01~1.0wt%阿昔洛韦、0.01~20wt%卡波姆、0~15%高分子基质、0~15wt%渗透压调节剂、0.001~0.2wt%防腐剂、适量的pH调节剂和增溶剂,余量为蒸馏水。该凝胶剂具有良好的pH敏感性和生物黏附性,可以增加药物于眼部的滞留时间,延长药物的作用时限,减少眼部给药的次数,同时刺激性低。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿昔洛韦pH敏感原位凝胶及制备方法。
背景技术
单纯疱疹病毒(herpes simplex virus,HSV)引起的角膜感染称为单纯疱疹病毒性角膜炎,简称单疱角膜炎(herpes simplex keratitis,HSK)。它是当今世界上危害最严重的感染性眼病之一,发病率占角膜病的首位。其特点是多类型、易复发、发病机制与免疫状态有关。由于抗生素和皮质类固醇激素的广泛应用,其发病率有明显上升趋势。并且因反复发作而严重危害视功能,临床上尚无有效控制复发的药物,因而成为一种世界性的重要致盲原因。
目前HSK的治疗还是以抗病毒药物为主,其中阿昔洛韦属于一种高度特异性的抗HSV的药物,具有药效强,选择性高,副作用小,耐受性良好的优点,为目前最有效的抗HSV药物。
孙文武等(文章详见孙文武,江先义,张小平,汪筠《复方阿昔洛韦眼用凝胶的制备及临床应用》,中国医院药学杂志,2001,21(11),695-7)报道了一种由阿昔洛韦、硫酸锌、PVA、CMC-Na、甘油、聚山梨酯80和水组成的凝胶剂,选用亲水性高分子材料PVA和CMC-Na作为药物载体,利用了PVA的多孔性作为有效的控释基质,临床有效率为96.7%,但未与市售品进行对比,缺乏眼部缓释的实验证据。卢荣枝等(文章详见卢荣枝,唐干益《阿昔洛韦眼用凝胶体外释药研究》,中国药房2005,16(8),583-4)报道了市场上阿昔洛韦眼局部给药的剂型有阿昔洛韦3%眼膏和0.1%滴眼液2种。阿昔洛韦眼膏由于含有粘附性基质,可在眼部滞留较长时间,因而较滴眼液疗效持久,但缺点是易引起糊视;而阿昔洛韦滴眼液则由于药液易从眼睑缝隙或鼻泪管流失而使药物的生物利用度大大降低,且这2种制剂均存在给药次数多、患者依从性差的缺点。该文以卡波姆为基质制备了阿昔洛韦眼用凝胶剂,体外释放符合一级释放特征。该作者另一篇文章(文章详见卢荣枝,唐干益《阿昔洛韦眼用凝胶在兔离体角膜中的渗透释药行为研究》,中国药房,2006,17(4),258-60)报道了同样以卡波姆为基质的阿昔洛韦眼用凝胶剂的兔离体角膜中的渗透释放行为。这两篇文章表明以卡波姆为基质的眼用凝胶剂,处方简单,pH接近中型,黏度比较大,对于患者取用都非常不便。
眼用药剂的治疗效果首先取决于药物在眼内的吸收。所谓的眼部吸收,除了取决于药物在眼内通透性外,还取决于药物在眼部的滞留时间。传统的眼部药物释放体系如滴眼液,滴入眼睛后很快从眼睑缝隙和鼻泪管流失,在眼部没有被有效地吸收,因而生物利用度很低。通过增加给药次数或提高药物浓度也很难达到目的(市售阿昔洛韦滴眼液为每2小时一次),因为高浓度或高频繁次数给药容易造成较大的眼部刺激性,使病人的耐受性下降。并且由于药物通过鼻泪管粘膜吸收而引起全身反应。为了提高眼部滞留时间进而提高药物的生物利用度,同时不引起眼睛糊视,本发明以在物理化学条件下发生相转变的高分子聚合物为基质,加入适量的增粘剂,制备了一种原位形成凝胶药物释放体系。它以液体形式滴入眼结膜囊后,发生相转变而形成一种具有粘弹性的半固态凝胶。这种原位形成凝胶系统像滴眼液一样方便使用,并且由于凝胶的形成而使药物的眼部滞留时间延长,减少给药次数的同时提高了药物的生物利用度。
本发明提供一种阿昔洛韦眼用pH敏感原位凝胶剂,基本组成为:0.01~1.0wt%阿昔洛韦、0.01~20wt%卡波姆、0~15%高分子基质、0~15wt%渗透压调节剂、0.001~0.2wt%防腐剂、适量的pH调节剂和增溶剂,余量为蒸馏水。
本发明以卡波姆为pH敏感材料,包括卡波姆910NF,934NF,934PNF,941NF,971PNF,974PNF,980PNF,981NF,1342。
本发明可用的高分子基质为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、玻璃酸钠、泊洛沙姆、黄原胶、阿拉伯胶、瓜耳豆胶、羧甲基淀粉钠、壳聚糖、海藻酸钠、角叉菜胶、右旋糖酐中的一种或几种的混合物。
本发明可用的渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘油、丙二醇、聚乙二醇中一种或几种的混合物
本发明可用的防腐剂为硫柳汞、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、桂皮醛、氯己定、聚乙烯吡咯烷酮碘中一种或几种的混合物。
本发明可用的pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、枸橼酸及盐、碳酸的盐、醋酸的盐、磷酸的盐、二乙胺、三乙胺等以及它们的混合物。
本发明凝胶剂的制备工艺步骤为:将高分子水凝胶基质加入蒸馏水搅拌静置使其充分溶胀至溶解成溶液;将阿昔洛韦、渗透压调节剂、防腐剂、增溶剂溶于蒸馏水中,搅拌使全部溶解,经除菌过滤后,加到高分子溶液中,搅拌均匀,加适量pH调节剂调节溶液pH至4.0~4.7,加蒸馏水至足量,搅拌均匀,过滤,灭菌即得阿昔洛韦pH敏感眼用原位凝胶剂。
以下实施例用于进一步详细说明本发明,但绝对不是对本发明范围的限制。
具体实施方式:
实施例1:
阿昔洛韦 0.10%
卡波姆980PNF 0.10%
羟丙基纤维素K4M 0.8%
甘露醇 5%
硫柳汞 0.01%
甘油 2%
氢氧化钠 适量
水 全量
实施例2
阿昔洛韦 0.10%
卡波姆934PNF 0.20%
聚乙烯吡咯烷酮K30 2.00%
山梨醇 8%
尼泊金乙酯 0.10%
丙二醇 3%
氢氧化钠 适量
水 全量
实施例3
阿昔洛韦 0.10%
卡波姆941NF 0.30%
聚乙烯醇 3%
甘露醇 5%
尼泊金乙酯 0.10%
甘油 2%
二乙胺 适量
水 全量
实施例4
阿昔洛韦 0.20%
卡波姆934PNF 0.40%
泊洛沙姆F127 15%
葡萄糖 5%
三氯叔丁醇 0.50%
丙二醇 3%
氢氧化钠 适量
羟丙基-β环糊精 15%
水 全量
实施例5
阿昔洛韦 0.20%
卡波姆980PNF 0.20%
甲基纤维素 1%
甘露醇 5%
尼泊金乙酯 0.10%
甘油 2%
三乙胺 适量
β-环糊精 15%
水 全量
实施例6
阿昔洛韦 0.10%
971PNF 0.50%
阿拉伯胶 0.60%
山梨醇 5%
桂皮醛 0.01%
丙二醇 4%
氢氧化钠 适量
水 全量
实施例7
阿昔洛韦 0.10%
980PNF 0.30%
羟丙基甲基纤维素K4M 0.50%
甘露醇 5%
苯乙醇 0.50%
甘油 3%
醋酸钠 适量
水 全量
实施例8
阿昔洛韦 0.10%
卡波姆1342 1.50%
右旋糖酐70 1.00%
甘露醇 5%
尼泊金乙酯 0.10%
甘油 2%
氢氧化钠 适量
水 全量
实施例9
阿昔洛韦 0.10%
卡波姆980PNF 0.50%
黄原胶 0.30%
聚乙二醇400 5%
尼泊金甲酯 0.10%
甘油 3%
氢氧化钠 适量
水 全量
实施例10
阿昔洛韦 0.10%
卡波姆980PNF 0.40%
瓜耳豆胶 0.60%
聚乙二醇400 8%
苯甲醇 0.50%
丙二醇 2%
氢氧化钠 适量
水 全量
实施例11:
阿昔洛韦 0.10%
卡波姆910NF 0.60%
羟丙基纤维素 1%
甘露醇 5%
硫柳汞 0.01%
甘油 2%
氢氧化钠 适量
水 全量
以上实施例的制备方法均如下:
将高分子水凝胶基质加入少量蒸馏水搅拌静置使其充分溶胀至溶解成溶液;将阿昔洛韦、渗透压调节剂、防腐剂、增溶剂溶于蒸馏水中,搅拌使全部溶解,经除菌过滤后,加到高分子溶液中,搅拌均匀,加适量pH调节剂调节溶液pH至4.6,加蒸馏水至足量,搅拌均匀,经0.45μm微孔滤膜过滤,流通蒸气灭菌即得阿昔洛韦pH敏感眼用原位凝胶剂。
试验例1阿昔洛韦pH敏感眼用原位凝胶剂眼部滞留实验
眼部滞留时间的长短是衡量眼部外用剂型的一个重要指标,本实验采用荧光素法,分别进行了阿昔洛韦pH敏感眼用原位凝胶剂(实施例1)和滴眼液的眼部滞留时间实验,并对二者作了比较。在阿昔洛韦pH敏感眼用原位凝胶剂和滴眼液中分别加入微量的荧光素钠(0.05%),取50ul滴入兔一侧眼结膜囊,另一侧眼作为空白对照。每隔一定时间用裂隙灯观察兔眼角膜表面连续荧光层强弱。角膜表面连续荧光层消失的时间即为眼部滞留时间。
分别取8只兔子进行实验,阿昔洛韦pH敏感眼用原位凝胶剂和滴眼液的眼部滞留时间见下表。
表1阿昔洛韦pH敏感眼用原位凝胶剂和滴眼液的眼部滞留时间测定结果
从表1可以看出,阿昔洛韦pH敏感眼用原位凝胶剂的平均眼部滞留时间为22.4min,而滴眼液则为4min,原位凝胶剂的滞留时间是滴眼液的5.6倍。与滴眼液相比,凝胶剂眼部保留时间明显延长。
试验例2阿昔洛韦pH敏感眼用原位凝胶剂眼部刺激性试验
每组用家兔四只,用药前先观察并记录角膜,虹膜及结膜情况,已有炎症或病变者,剔除不用。然后将实施例1 100ul滴入一侧眼结膜囊内,另一侧用赋剂作为对照。给药后,使眼睛被动闭合8~10秒,连续给药7天,观察第一次给药后6、24、48、72小时至7天眼的局部反应情况,停药后继续观察7天。按表2的评价标准对角膜、虹膜及结膜分别进行评价,算出平均分值,并与同一动物的对照眼进行比较。
按表2计算各组各时间的角膜、虹膜及结膜的平均分值,将三种平均分值相加,即得眼刺激反应的综合平均分值。按表3的标准判定兔子眼刺激性,结果见表4和表5。
表2眼部刺激的评价表
表3眼部刺激的评价标准
表4阿昔洛韦pH敏感眼用原位凝胶剂眼部刺激性试验结果(n=4)
表5阿昔洛韦滴眼剂眼部刺激性试验结果
从表5可以看出,阿昔洛韦凝胶剂对眼部的最大刺激出现在24小时处,角膜、虹膜、结膜平均分值总和为2,以后渐次降低。表明兔眼对阿昔洛韦凝胶剂逐渐耐受。对各时间点刺激性评价均为“无刺激性”
虽然已利用上述具体的实施方案对本发明进行了描述,但应认识到,本领域的技术人员还可以进行各种的改进或改变,而且它们也应在如权利要求中限定的本发明范围内。
Claims (7)
1.一种用于眼部给药的阿昔洛韦pH敏感原位凝胶剂,其基本组成为:0.01~1.0wt%阿昔洛韦、0.01~20wt%卡波姆、0~15%高分子基质、0~15wt%渗透压调节剂、0.001~0.2wt%防腐剂、适量的pH调节剂和增溶剂,余量为蒸馏水。
2.如据权利要求1所述的眼用阿昔洛韦pH敏感原位凝胶剂,其特征在于,以卡波姆为pH敏感材料,包括卡波姆910NF,934NF,934PNF,941NF,971PNF,974PNF,980PNF,981NF,1342。
3.如据权利要求1所述的眼用阿昔洛韦pH敏感原位凝胶剂,其特征在于,所述的高分子基质为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、玻璃酸钠、泊洛沙姆、黄原胶、阿拉伯胶、瓜耳豆胶、羧甲基淀粉钠、壳聚糖、海藻酸钠、角叉菜胶、右旋糖酐中的一种或几种的混合物。
4.如据权利要求1所述的眼用阿昔洛韦pH敏感原位凝胶剂,其特征在于,渗透压调节剂为甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘油、丙二醇、聚乙二醇中一种或几种的混合物
5.如据权利要求1所述的眼用阿昔洛韦pH敏感原位凝胶剂,其特征在于,防腐剂为硫柳汞、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、桂皮醛、氯己定、聚乙烯吡咯烷酮碘中一种或几种的混合物。
6.如据权利要求1所述的眼用阿昔洛韦pH敏感原位凝胶剂,其特征在于,pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、枸橼酸及盐、碳酸的盐、醋酸的盐、磷酸的盐、二乙胺、三乙胺等。
7.如据权利要求1所述的眼用阿昔洛韦pH敏感原位凝胶剂,其特征在于包括如下工艺步骤:将高分子水凝胶基质加入蒸馏水搅拌静置使其充分溶胀至溶解成溶液;将阿昔洛韦、渗透压调节剂、防腐剂、增溶剂溶于蒸馏水中,搅拌使全部溶解,经除菌过滤后,加到高分子溶液中,搅拌均匀,加适量pH调节剂调节溶液pH至4.0~4.7,加蒸馏水至足量,搅拌均匀,过滤,灭菌即得阿昔洛韦pH敏感眼用原位凝胶剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100106 |