JP2001521885A - 水溶性薬剤を含有する持効性眼科用組成物 - Google Patents

水溶性薬剤を含有する持効性眼科用組成物

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JP2001521885A JP2000518647A JP2000518647A JP2001521885A JP 2001521885 A JP2001521885 A JP 2001521885A JP 2000518647 A JP2000518647 A JP 2000518647A JP 2000518647 A JP2000518647 A JP 2000518647A JP 2001521885 A JP2001521885 A JP 2001521885A
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Abstract

(57)【要約】 水溶性薬剤の持続的放出を与える眼科用組成物が、架橋カルボキシ含有ポリマー、薬剤、糖および水から形成される。この組成物はｐＨが少なくとも6.7 で、粘度は約1000〜5000 cpsの範囲である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】
１. 発明の分野 本発明は、チモロールのような水溶性薬剤を含有する持効性 (徐放性) 眼科用
組成物と、その薬理学的用途とに関する。
【０００２】 ２．関連技術の説明 眼科用組成物は薬品供給系として使用されてきた。例えば、本出願人に譲渡さ
れた米国特許第5,192,535 号は、薬剤の徐放 (持続的放出) のための局所眼科用
薬剤供給系を開示している。この系は、涙液と接触すると粘度の実質的増大を受
ける。１態様において、この系は重量で約0.1 ％〜約6.5 ％の架橋カルボキシビ
ニルポリマーを含む、ｐＨが約３〜約6.5 の水性懸濁液である。典型的にはｐＨ
が約 7.2〜7.4 である眼の涙液と接触すると、ｐＨが上昇し、ポリマーが膨張す
ることにより粘度が増大する。生成したより粘稠なゲルは眼の中により長時間と
どまり、こうして薬剤の徐放性が向上する。この系のもとでは、初期粘度(1,000
〜30,000 cps )は、点眼形態で眼に容易に投与できるように十分に低くすること
ができる。
【０００３】 やはり本出願人が所有する米国特許第5,340,572 号は、局所眼科用薬剤供給系
を開示している。１態様において、この系は架橋カルボキシビニルポリマーの水
性懸濁液と複数のアミン基を有する薬剤 (例、抗生物質) とをｐＨ7.5 以上で含
有する。この懸濁液は点眼形態で投与することができ、涙液と接触するとゲル状
にとどまって薬剤の快適で持続した放出を与えるようになる。この供給系の粘度
は、他の粘度も開示されているが、好ましくは 5,000〜30,000 cpsの範囲内であ
る。架橋カルボキシビニルポリマーの量は典型的には水性懸濁液の全重量に基づ
いて重量で0.05％〜10％の範囲内である。
【０００４】 上記組成物は優れた特性を与えるが、ｐＨが約6.7 以上で粘度が5000 cps未満
の眼科用組成物からの薬剤、特に水溶性薬剤の放出プロファイルを改善すること
が有益であろう。この比較的ｐＨが高く粘度が低い領域では、存在させることが
できる架橋カルボキシビニルポリマーの量が制限される。粘度を上昇させるか、
ｐＨを低減させるかのどちらかが可能であれば、より多量のポリマーを添加する
ことができよう。これらのパラメータの両方を制約することにより、添加するこ
とができるポリマー量が制限される。このような制約は時に好まれることがある
が、ポリマー量の制限により放出プロファイルが望ましくないものになることが
ある。即ち、薬剤がポリマーにより最適に拘束されず、投与後の薬剤の放出が速
すぎることがある。このような不十分な拘束は水溶性薬剤の場合により起こり易
い。
【０００５】 これに対して、実質的に水不溶性の薬剤の場合には、薬剤が溶液から容易に放
出できるようになる前に溶解する必要がある。この溶解過程が、徐放を与えるの
を助けることができる１種の遅延となる。この溶解過程に起因する遅延は、水溶
性薬剤では普通は存在しない。従って、低粘度、低ポリマー含有量、高ｐＨの眼
科用組成物からの水溶性薬剤の持効性の改善が望まれていよう。
【０００６】
【目的および概要】
本発明の目的は、低粘度で眼に液体点眼形態で容易に投与できる新規な眼科用
組成物を提供することである。
【０００７】 本発明の別の目的は、ｐＨが約6.7 より大きい新規な眼科用組成物を提供する
ことである。 本発明のさらなる目的は、水溶性薬剤の徐放を与える新規な眼科用組成物を提
供することである。
【０００８】 本発明の別の目的は、薬剤の徐放を示す新規な眼科用組成物を眼に局所投与す
ることによる病気の新規な治療方法を提供することである。 意図した本発明の好適形態は、上記目的の少なくとも一部を達成する。本発明
によれば、ｐＨが少なくとも約6.7 であり、1000〜5000 cpsの粘度を生ずるよう
な十分に少量の架橋カルボキシ含有ポリマーを含有する眼科用組成物からの水溶
性薬剤の放出速度プロファイルが、これに糖を混入することにより改善される。
糖は好ましくはマンニトールまたはソルビトールである。
【０００９】 本発明の１態様は、薬理学的有効量の水溶性薬剤、0.5 ％〜2.0 ％の架橋カル
ボキシ含有ポリマー、約0.5 ％〜5.0 ％の糖、および水を含む、ｐＨが少なくと
も約6.7 で、粘度が約1000〜5000 cpsの眼科用組成物である。別の態様は、本発
明の眼科用組成物を眼に局所投与することによる疾病の治療方法に関する。１好
適態様は、(a) 水、(b) １種もしくは２種以上の架橋カルボキシ含有ポリマーか
ら本質的になるポリマー成分、(c) 糖、ならびに(d) チモロール、を含み、ｐＨ
が少なくとも7.0 で、粘度が約1500〜3500 cpsである、眼科用組成物である。
【００１０】 従来の糖の使用は、一般に、非イオン性オスモル濃度増強剤(nonionic osmola
lity enhancing agent) としてであったので、この結果は意外である。糖および
関連ポリオール類の他の用途としては、米国特許第5,075,104 号および第5,209,
927 号に示されるように、ドライアイ／滑剤用の眼科用組成物におけるカルボキ
シビニルポリマーといったポリマーの安定化が挙げられる。糖を薬剤放出プロフ
ァイル増強剤として使用することを教える従来技術はない。
【００１１】 本発明で使用するのに適したポリマーとしては、米国特許第5,192,535 号およ
び米国特許第5,188,826 号に記載および示唆されているものが挙げられる。これ
らのポリマーは典型的には軽度に架橋したアクリル酸ポリマーである。ここで用
いた「軽度に架橋した」とは、架橋剤がポリマー生成物中に存在する全モノマー
の合計重量の0.01〜5.0wt ％を占めることを意味する。
【００１２】
【詳細な説明】
本発明の眼科用組成物が含有する薬剤は、投与後に持続した形で放出される。
持続的放出 (徐放) とは、薬剤が時間をかけてゆっくり放出されることであり、
それにより薬剤はより長時間にわたって眼に露出されることになり、これは一般
にその薬剤の生体利用率を高める結果となる。「薬剤」とは、疾病または医学的
症状の治療または改善に有用な任意の物質または医薬を意味する。疾病または医
学的症状は、眼またはその周囲組織におけるものでよいが、それに限られない。
即ち、眼への局所投与を介して眼から離れた症状を治療することも含む。本発明
で使用する薬剤は「水溶性」であり、これはその薬剤の水中溶解度が、水１リッ
トル当たり少なくとも１グラム (0.1 ％) 、典型的には少なくとも1.0 ％である
ことを意味する。
【００１３】 本発明で使用する水溶性薬剤の例としては、チモロール、レボブノロール、ベ
タキソロールおよびアテノロールのようなβ−ブロッカー；トブラマイシンのよ
うな抗生物質；イブプロフェンのような抗炎症剤；抗ウイルス剤；ならびに麻酔
剤が挙げられる。薬剤は、その化合物の普通の遊離塩基形態ならびにその薬理学
的に安全な塩および薬理学的に安全なエステルを包含する。
【００１４】 本発明で使用する薬剤の量は、疾病または医学的症状の治療または改善に有効
な量である。一般に、薬剤の濃度は組成物の重量に基づいて約0.001 ％〜約5.0
％、好ましくは0.005 ％〜2.0 ％、そしてより好ましくは0.1 ％〜1.0 ％であろ
う。この重量％は、使用した活性医薬 (遊離塩基形態) の等価重量、即ち、その
医薬の遊離塩基形態の等モル量の重量のことである。
【００１５】 チモロールは好ましい薬剤の一つであり、緑内障を含む多様な症状の治療に使
用できる。好ましい形態はチモロール・マレイン酸である。好ましくは、組成物
は、重量％で約0.1 ％〜約1.0 ％、より好ましくは0.2 ％〜0.6 ％のチモロール
を含有する。便宜上、チモロール・マレイン酸または他の非遊離塩基形態を使用
する場合、表示したチモロール量は、チモロール遊離塩基の等モル量の重量に基
づく量である。
【００１６】 本発明の組成物は、高ｐＨレベルでチモロールの角膜浸透を改善する一方で、
持効性 (徐放) の状態も与える点で有利である。Ashton et al,"色素投与ラビッ
トにおける４種のβ−ブロッカーの結膜浸透に対する処方の影響：角膜浸透との
比較 (Formulation Influence on Conjunctival Penetration of Four Beta Blo
ckers in the Pigmented Rabbit: A Comparison with Corneal Penetration)",
Pharmaceutical Research, Vol. 8, No. 9, pp 1166-1174, 1991に示されている
ように、チモロールの角膜浸透、および程度はずっと低いが結膜浸透、はｐＨが
高くなるほど増大する。7.4 および 8.4のｐＨでは、6.4 のｐＨに比べてチモロ
ールの角膜浸透が著しく増大することが報告されている。これは、チモロールの
親油性およびｐＫａの関数であるといわれている。従って、本発明のチモロール
眼科用組成物を7.0 より高いｐＨで処方することが有利である。
【００１７】 一般に、本発明の１形態は、親油性で、対数分配係数(log partition coeffic
ient) が少なくとも2.0 、好ましくは3.0 以上 (ｎ−オクタノール／ｐＨ7.4 緩
衝液を使用して) である水溶性薬剤を使用する。こうすると、本発明のより高い
ｐＨにより、薬剤の角膜浸透をより良好にすることができよう。やはりこの分配
係数パラメータを満たす別のβ−ブロッカーの例はレボブノロールであり、これ
はレボブノロール HCl (塩酸塩) の形態で使用することが好ましい。
【００１８】 本発明の実施に使用する架橋カルボキシ含有ポリマーは、一般に本技術分野で
は周知である。好適態様にあっては、かかるポリマーは、存在するモノマーの合
計重量に基づく重量％で少なくとも約90％、好ましくは約95％〜約99.9％の１種
もしくは２種以上のカルボキシル基含有モノエチレン性不飽和モノマーから製造
したものでよい。アクリル酸が好ましいカルボキシル基含有モノエチレン性不飽
和モノマーであるが、他の不飽和で重合性のカルボキシル基含有モノマー、例え
ば、メタクリル酸、エタクリル酸、β−メチルアクリル酸 (クロトン酸) 、 cis
−α−メチルクロトン酸 (アンゲリカ酸) 、 trans−α−メチルクロトン酸 (チ
グリン酸) 、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルア
クリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、β−フェニルアクリル酸 (ケイ皮酸
) 、クマリン酸 (ｏ−ヒドロキシケイ皮酸) 、ウンベル酸 (ｐ−ヒドロキシクマ
リン酸) などを、アクリル酸に加えて、またはアクリル酸に代えて、使用するこ
とができる。
【００１９】 かかるポリマーは多官能性架橋剤、好ましくは二官能性架橋剤により架橋させ
たものでよい。架橋剤の量は、不溶性ポリマー粒子を形成するのに十分であるが
、薬剤の徐放を不当に妨げるほどには多くない量とすべきである。典型的にはポ
リマーは軽度に架橋させる。好ましくは、架橋剤は存在するモノマーの合計重量
に基づいて約0.01％〜約５％、好ましくは約0.1 ％〜約5.0 ％、より好ましくは
約0.2 ％〜約１％の量で含有させる。このような架橋剤として挙げられるのは、
ジビニルグリコール、 2,3−ジヒドロキシヘキサ−1,5 −ジエン、 2,5−ジメチ
ル−1,5 −ヘキサジエン、ジビニルベンゼン、 N,N−ジアリルアクリルアミド、
N,N−ジアリルメタクリルアミドなどの非ポリアルケニルポリエーテル型の二官
能性架橋用モノマーである。また、１分子あたり２以上のアルケニルエーテル基
、好ましくは末端に H2C＝C＜基を持つアルケニルエーテル基、を含有するポリ アルケニルポリエーテル型架橋剤も挙げられる。この種のポリアルケニルポリエ
ーテル型架橋剤は、少なくとも３個のヒドロキシル基を持つ炭素数４以上の多価
アルコールを臭化アリル等のハロゲン化アルケニルによりエーテル化することに
よって製造され、例えばポリアリルスクロース、ポリアリルペンタエリスリトー
ルなどがある。例えば、Brown の米国特許第2,798,053 号を参照。分子量約400
〜約8,000 ジオレフィン性非親水性多量体(macromeric)架橋剤、例えば、不溶性
のジオールおよびポリオール類のジおよびポリアクリレートおよびメタクリレー
ト、ポリエステルジオール、ポリエーテルジオールもしくはポリシロキサンジオ
ールから誘導されたイソシアネート末端プレポリマーとヒドロキシアルキルメタ
クリレートとのジイソシアネート−ヒドロキシアルキルアクリレートもしくはメ
タクリレート反応生成物なども架橋剤として使用することができる。例えば、Mu
eller らの米国特許第4,192,827 号および第4,136,250 号を参照。
【００２０】 この架橋ポリマーは、存在するモノエチレン性不飽和モノマーが１種もしくは
２種以上のカルボキシ含有モノマーだけからなり、これと１種もしくは２種以上
の架橋剤とから製造したものでもよい。好ましくは、このポリマーは、１種もし
くは２種以上のカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーの重量で約40％ま
で、好ましくは約０％〜約20％を、生理学的および眼科学的に無害な置換基のみ
を含有しカルボキシ基を含有しない１種もしくは２種以上のモノエチレン性不飽
和モノマーで置換したポリマーであってもよい。かかるカルボキシ基を含有しな
いモノマーとしては、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルアク
リレート、２−エチルヘキシルアクリレート、オクチルメタクリレート、２−ヒ
ドロキシエチルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレートなどのア
クリル酸およびメタクリル酸エステル類、酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドンな
どが挙げられる。かかる追加のモノエチレン性不飽和モノマーのより広範なリス
トについては、Mueller ら米国特許第4,548,990 号を参照。特に好ましいポリマ
ーは、架橋用モノマーが 2,3−ジヒドロキシヘキサ−1,5 −ジエンまたは 2,3−
ジメチルヘキサ−1,5 −ジエンである軽度に架橋したアクリル酸ポリマーである
。好ましい市販のポリマーとしては、ポリカーボフィル (Noveon AA-1)およびカ
ルボポール(Carbopol)TMが挙げられる。最も好ましいのは、ポリカーボフィルを
含有する登録商標デュラサイト(DuraSite)として知られるカルボキシ含有ポリマ
ー系を本発明の眼科用組成物に使用することであり、これは制御された速度で医
薬を放出する持効性局所眼科用薬剤供給系である。
【００２１】 本発明の実施に使用する架橋ポリマーは、慣用のラジカル重合触媒を用いて、
等積球径(equivalent spherical diameter) で約50μｍ以下の乾燥粒度になるま
で、例えば等積球径で約１〜約30μｍ、好ましくは約３〜約20μｍの粒度範囲の
乾燥ポリマー粒子を形成するように、モノマーを懸濁または乳化重合させること
により製造することが好ましい。より大きなポリマー粒子を機械的に粉砕してこ
の粒度することにより得られたポリマー粒子を使用するのは避けることが好まし
い。一般に、かかるポリマーの分子量については、約250,000 〜約4,000,000 、
あるいは3,000,000,000 〜4,000,000,000 とさまざまな報告がある。
【００２２】 本発明の最も好ましい態様では、架橋ポリマーの粒子は単分散性である。これ
は、粒子の少なくとも80％が幅10μｍの主要粒度分布幅の範囲に入るような粒度
分布を有することを意味する。より好ましくは粒子の少なくとも90％、最も好ま
しくは少なくとも95％が幅10μｍの主要粒度分布幅に範囲に入る。また、単分散
粒度は、粒度が１μｍ以下の粒子の割合が20％以下、好ましくは10％以下、最も
好ましくは５％以下であることも意味する。単分散の粒子を使用すると、ある一
定の粒度のポリマー粒子について、眼科用薬剤供給系の粘度が最高になり、その
眼内滞留時間が長くなるであろう。粒度が30μｍ以下の単分散粒子が特に好まし
い。粒度分布が狭いと良好な粒子充填が助長される。
【００２３】 １態様において、本発明の眼科用組成物は、１種または２種以上の上述した架
橋カルボキシ含有ポリマーから本質的になるポリマー成分を含有する。これは、
薬剤の放出プロファイルに実質的な影響を及ぼす可能性のある他のポリマーが組
成物中に存在しないことを意味する。賦形剤、担体、粘滑剤その他の薬剤以外の
相互作用機能剤として使用するポリマーおよびオリゴマーは、薬剤放出プロファ
イルが実質的に変化を受けない限り、組成物中になお含有させることができる。
しかし、この態様では、架橋カルボキシ含有ポリマー以外には、放出に実質的な
影響を与えるポリマー粒子 (不溶性ポリマー)(例、カチオン交換樹脂) を存在さ
せず、典型的には、どのような種類の他のポリマー (水溶性または不溶性) も組
成物中に存在させない。
【００２４】 本発明の眼科用組成物は、一般に組成物の重量に基づいて 0.5〜2.0 ％、好ま
しくは0.5 ％〜約1.2 ％、より好ましくは 0.6〜0.9 ％の範囲の量で架橋カルボ
キシ含有ポリマーを含有する。単数形で言及したが、架橋カルボキシ含有ポリマ
ーは合計量が上記範囲内となるようにして１種もしくは２種以上を使用できるこ
とは理解されよう。１好適態様において、組成物はNOVEON AA のようなポリカー
ボフィルを 0.6〜0.8 ％含有する。架橋カルボキシ含有ポリマーは水不溶性で水
膨潤性の粒子である。組成物のｐＨが少なくとも約6.7 であるので、ポリマーは
膨潤状態にあり、眼に投与されてｐＨがさらに増大しても、組成物の粘度は実質
的に増大しない。ポリマーは膨潤しているが、組成物は通常は、ゲルというより
粘稠液体または粘稠懸濁液と記すのが最適である。
【００２５】 本発明で使用する糖は、炭素、水素および酸素から構成された化合物であり、
少なくとも４個のヒドロキシ基 (OH) を有する。好ましくは、糖はマンニトール
、ソルビトール、グルコース (ブドウ糖) 、スクロース (ショ糖) 、フルクトー
ス (果糖) およびラクトース (乳糖) といった炭素数５〜６の糖である。最も好
ましいのはマンニトールまたはソルビトールの使用である。１種類または２種以
上の糖の組合わせを本発明の眼科用組成物に使用することができる。組成物中に
含有させたすべての糖類の合計量は、組成物の全重量に基づいて重量で約0.5 ％
〜5.0 ％、より好ましくは0.5 ％〜2.0 ％の範囲である。
【００２６】 本発明の眼科用組成物は、CP-40 スピンドルを取り付けたブルックフィールド
ディジタルLV-CP 粘度計を用いて25℃で2.25 sec-1の剪断速度で測定した粘度が
1000〜5000 cpsである。5000 cpsより高粘度では、点眼容器を用いた組成物の取
り扱いと投与が不必要に煩雑になり、間違いが起きやすくなる。1000 cpsより低
粘度では、涙液などの流れによって組成物が眼から非常に容易に洗い流されるよ
うになり、眼内滞留時間が不十分となることがある。また、粘度は主に架橋カル
ボキシ含有ポリマーの種類と量に依存 (ｐＨにも依存) して変化するので、この
ような低粘度で存在する架橋カルボキシ含有ポリマーの量は、一般に非常に低く
て、所望の薬剤放出プロファイルを与えることはできない。これらの競合する利
害を考慮して、好ましい粘度範囲は1500〜3500 cps、より好ましくは2000〜3000
cpsである。
【００２７】 本発明の眼科用組成物のｐＨは少なくとも約6.7 である。この組成物は、米国
特許第5,192,535 号に記載された組成物で起こるような、眼に投与後の実質的な
粘度変化を生じない。組成物のｐＨは、眼の生理学を考慮すると、9.0 以下、よ
り好ましくは8.5 以下とするのが普通であろう。しかし、少なくとも2.0 という
対数分配係数の値を示す薬剤に関しては、ｐＨが高くなると、浸透が大きくなり
、従って生体利用率も大きくなる。この見地からは、8.0 に近いかそれより高い
ｐＨが望ましい。多様な因子の全体的なバランスから、好ましいｐＨは 7.0〜7.
8 であり、より好ましくは約7.4 である。
【００２８】 上述したように、本発明の眼科用組成物は、粘度と架橋カルボキシ含有ポリマ
ーの含有量が低いにもかかわらず、粘度とポリマー含有量がずっと高い組成物に
匹敵する薬剤の徐放 (持効性) を示す。好ましくは、本発明の組成物は投与後の
最初の１時間の間に放出される薬剤の割合が60％以下、より好ましくは50％以下
となるような薬剤放出プロファイルを示す。また、投与後最初の２時間の間に放
出される薬剤の割合は90％以下であるのが好ましく、より好ましくは80％以下で
ある。これらの放出速度は、眼をモデルとする条件下にてin vitroで測定され、
in vivo 放出速度と同じか相関させることが多いが、必ずしもそれと同じことを
しなくてもよい。
【００２９】 この投与の目的にとって、ある眼科用組成物が、上述した放出％をin vitroま
たはin vivo のいずれか一方の試験で達成するなら、その眼科用組成物はその放
出％を満たしていると考えられる。一つのin vitro試験は、約37℃ (体温) の温
度に保持されているｐＨが7.4 付近の緩衝液を入れた放出セルに眼科用組成物を
供給することからなる。眼の自然な液体回転を模して緩衝液を適当な流量で放出
セルに常に流し続ける。この流量は典型的には１時間当たり放出セルの体積の約
10倍である。流出緩衝液中の薬剤濃度を分光光度法といった適当な手段で経時的
に測定することにより、放出速度曲線を形成する。in vivo 試験は、Ashtonらの
上記論文に記載されているような、本技術分野で周知の手法によりラビットを使
用して実施することができる。
【００３０】 本発明の眼科用組成物は、薬剤ピーク放出が投与後30分より早くなく (即ち、
ピーク放出が30分以降に起き) 、好ましくは45分より早くない。比較のために、
持効性を与えない典型的な薬用点眼剤は、in vitro投与から15分以内にピーク放
出を示す。
【００３１】 本発明で使用する水性媒質は、生理学的または眼科学的に有害な成分を含有し
ない水から作製される。普通には精製水または脱イオン水が使用される。ｐＨは
生理学的および眼科学的に許容されるｐＨ調整用の酸、塩基または緩衝剤の添加
により調整される。酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、
塩酸などの酸が挙げられ、塩基の例としては、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリ
ウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウ
ム、トロメタミン、THAM (トリスヒドロキシメチルアミノ−メタン) などが挙げ
られる。塩および緩衝剤としては、クエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウ
ム、塩化アンモニウムおよび前述の酸と塩基との混合物が挙げられる。
【００３２】 本発明の組成物の浸透圧 (π) は一般に約10ミリオスモル(mOsM)〜約400 mOsM
より好ましくは 260〜340 mOsMである。必要なら、適当な量の生理学的および眼
科学的に許容される塩または賦形剤を用いて浸透圧を調整することができる。塩
化ナトリウムが生理学的流体に近似させるのに好適であり、組成物の全重量に基
づいて重量で約0.01％〜約１％、好ましくは重量で約0.05％〜0.45％の範囲内の
塩化ナトリウム量が典型的には用いられる。カリウム、アンモニウムなどのカチ
オンと、塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チ
オ硫酸、重硫酸などのアニオンとからなる塩、例えば、硫酸水素ナトリウム、硫
酸アンモニウムなど、の１種もしくは２種以上の塩を、塩化ナトリウムに加えて
または塩化ナトリウムに代えて、等量で使用して上記範囲内の浸透圧を得ること
もできる。なお、組成物中に糖が存在することから塩または他の浸透圧調整剤を
添加する必要性は低減するかもしれない。マンニトール、デキストロース、ソル
ビトール、グルコースなどは浸透圧を調整する機能も果たすからである。もちろ
ん、合計量が5.0 ％を越えない限り、２種以上の糖を組成物中に存在させること
もできる。
【００３３】 本発明の組成物は、粘度調整剤として水溶性ポリマーまたは水不溶性ポリマー
を含有していてもよい。かかる水溶性ポリマーの例は、デキストラン、ポリエチ
レングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖類ゲル、ゲルライト (Gelrite)TM 、およびヒドロキシプロピル・メチルセルロースのようなセルロースポリマーな
らびに他の高分子粘滑剤である。水不溶性ポリマーは上述した架橋カルボキシビ
ニルポリマーだけとすることが好ましい。
【００３４】 本発明の組成物は、通常は界面活性剤を含有し、所望により追加の薬剤、緩衝
剤、酸化防止剤、張度調整剤、保存剤、増粘剤もしくは粘度調整剤等を包含する
佐剤も含有する。処方組成物中の添加剤は望ましくは、0.25％〜0.65％の塩化ナ
トリウム、0.01％〜0.25％のEDTA (エデト酸二ナトリウム) 、ならびに／または
0.005 ％〜0.025 ％、より好ましくは0.005 ％〜0.01％の下記保存剤の１種もし
くは２種以上を含有しうる：BAK(塩化ベンザルコニウム) 、ソルビン酸、メチル
パラベン、プロピルパラベン、およびクロロヘキシジン。
【００３５】 本発明の組成物は、当業者により過度の実験を行わずに既知の技法を用いて既
知の材料から調製することができる。一般に、本組成物は、所望量の薬剤を水に
溶解させた後、架橋カルボキシ含有ポリマーをこれに混合することにより形成さ
れる。典型的には、このポリマーはポリマーの水性懸濁液を形成するように混合
して混ぜる。得られた組成物を滅菌 (例、加熱消毒) した後、緩衝剤、界面活性
剤等といった残りの成分をこれに加える。或いは、薬剤またはその水溶液を、場
合により緩衝剤、界面活性剤、および／または他の成分を含有している滅菌した
水性ポリマー分散液と混合することもできる。
【００３６】 本発明に係る眼科用組成物は、当業者に周知の技法に従って眼に局所投与する
ことができる。この眼科用組成物は好ましくは慣用のバルブ動作型の点眼器から
投与する。完成した処方組成物は、使用するまで、光への露出から保護するため
に不透明または褐色の容器に入れて、不活性雰囲気下で保管することが好ましい
。この組成物は保存剤を含有しない１回用の再密閉できない容器にパッケージす
ることもできる。これは、１回量の薬剤を眼に滴下して供給することができ、使
用後に容器を廃棄する。このような容器は、特に水銀系保存剤を含有する眼科用
薬剤で起こることが認められきたような、保存剤が関係する角膜上皮の刺激や過
敏の可能性を最小限にする。所望により、多数回投与用の容器を使用することも
できる。これは、特に本発明の組成物では比較的低い粘度を得ることができるた
め、点眼により一定した正確な用量を必要に応じて一日に何回も眼に投与するこ
とができるからである。保存剤を含有させるべき組成物において、適当な保存剤
はクロロブタノール、ポリクワット(polyquat)、塩化ベンザルコニウム、臭化セ
チル、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびクロロヘキシジ
ンなどである。
【００３７】 上掲の全ての米国特許ならびにAshtonらの論文の全体をここに参考のために援
用する。なお、記載した％は、特に指定しない限り、すべて重量％を意味する。
以下の制限を意図しない実施例は、本発明の特徴の一部を例示するためのもので
ある。
【００３８】 実施例１ 次の表に示した成分を表示範囲内の量で使用して組成物を形成する。この組成
物はチモロールの良好な徐放を示し、上述した条件下で2.25 sec-1で1500〜3500
cpsの粘度を有する。
【００３９】
【００４０】 実施例２ 本発明の予想外の効果を実証するため、10,000 cpsより高粘度の対と、約2500
cpsの粘度を有する対という２対の眼科用組成物を調製した。各対において、一
方の組成物はソルビトールを含有し、他方は含有していない。組成物は次の表に
後述してある。
【００４１】
【００４２】 ソルビトールを除去した場合には、対の間で同じオスモル濃度を維持するため
に追加の塩化ナトリウムを添加することが認められよう。さらに、サンプルＡお
よびＢはサンプルＣおよびＤよりポリカーボフィル量が著しく少なく、そのため
低粘度である。
【００４３】 各サンプルを0.6 mlのセル寸法およ６ml/hr の蠕動ポンプによる緩衝液流速を
用いてin vitroで試験して、その放出速度曲線を調べた。緩衝液は、NaCl 0.9％
およびリン酸イオン10 mM のｐＨ 7.4のリン酸塩緩衝化食塩水溶液である。代表
的な結果を図１および２に示す。図２は、高粘度環境ではソルビトールの有無が
放出プロファイルにはほとんど影響を及ぼさないことを示している。これに対し
て、図１はソルビトールの存在が放出プロファイルに著しく影響することを示し
ている。実際、ソルビトールを含有しないサンプルＢは本質的に持効性 (徐放)
組成物ではないのに対し、ソルビトールを含有するサンプルＡは、より粘稠でポ
リマー含有量の高いサンプルＣおよびＤより優れた持効性を示す。このような結
果は予想外である。
【００４４】 本発明の以上の説明は主にその好ましい態様および実施に向けたものである。
ここに説明した技術思想の実際の実行においては、特許請求の範囲により規定さ
れる本発明の範囲および精神から逸脱せずに、さらなる変化および変更を容易に
なすことができ、または本発明の実施によって知得しうることは、当業者であれ
ばすぐにわかるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 低粘度の組成物の対 (ＡおよびＢ) に関する実施例２の優れた結果を示す。
【図２】 高粘度の組成物の対 (ＣおよびＤ) に関する実施例２の優れた結果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/06 Ａ６１Ｐ 27/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 285/10 Ｃ０７Ｄ 285/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C036 AD01 AD04 AD21 4C076 AA12 BB24 CC10 CC12 DD67 EE06G FF31 4C084 AA17 MA17 MA58 NA12 ZA331 ZC431 4C086 AA01 BC73 BC85 MA17 MA58 NA12 ZA33 ZC43 4C206 AA01 FA21 MA02 MA37 MA78 ZA33 ZC43

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬理学的有効量の水溶性眼科用薬剤、約 0.5〜2.0 ％の架橋
    カルボキシ含有ポリマー、約 0.5〜5.0 ％の糖、および水を含む、ｐＨが少なく
    とも約6.7 で、粘度が約1000〜5000 cpsの、眼科用組成物。
  2. 【請求項２】 前記架橋カルボキシ含有ポリマーが組成物の 0.6〜0.9 ％を
    占める請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記ポリマーが軽度に架橋したカルボキシ含有ポリマーであ
    る、請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 ポリマーが少なくとも90％のアクリル酸モノマー類と0.1 ％
    〜5 ％の架橋剤とからなる、請求項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】 架橋剤が２官能性架橋剤である、請求項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記架橋剤がジビニルグリコール、 2,3−ジヒドロキシヘキ
    サ−1,5 −ジエン、 2,5−ジメチル−1,5 −ヘキサジエン、ジビニルベンゼン、 N,N−ジアリルアクリルアミド、 N,N−ジアリルメタクリルアミド、およびその
    混合物よりなる群から選ばれる、請求項４記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記ポリマーがポリカーボフィルである、請求項１記載の組
    成物。
  8. 【請求項８】 前記ポリマーが単分散粒度分布を有する、請求項１記載の組
    成物。
  9. 【請求項９】 前記薬剤の対数分配係数の値が2.0 以上である請求項１記載
    の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記薬剤がβ−ブロッカーである、請求項９記載の組成物
    。
  11. 【請求項１１】 前記薬剤がチモロールまたはレボブノロールである、請求
    項10記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記薬剤が前記組成物の約0.005 ％〜約2.0 ％を占める、
    請求項10記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 前記薬剤が前記組成物の0.1 ％〜1.0 ％を占める、請求項
    12記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 前記薬剤がチモロール・マレイン酸またはレボブノロール
    ・塩酸である、請求項13記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 さらにＥＤＴＡを含有する、請求項１記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記ＥＤＴＡが組成物の0.09％〜0.11％を占める、請求項
    15記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 さらに塩化ベンザルコニウムを含有する、請求項第１項記
    載の組成物。
  18. 【請求項１８】 前記塩化ベンザルコニウムが組成物の0.005 ％〜0.015 ％
    を占める、請求項17記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 前記ｐＨが 7.0〜7.8 の範囲内である、請求項１記載の組
    成物。
  20. 【請求項２０】 前記組成物のオスモル濃度が 260〜340 mOsMである、請求
    項１記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 前記組成物が、投与後最初の一時間中に放出されるのが前
    記薬剤の60％以下となるような薬剤放出プロファイルを示す、請求項１記載の組
    成物。
  22. 【請求項２２】 治療を必要とする眼に、有効量の請求項１記載の組成物を
    投与することを含む、眼の治療方法。
  23. 【請求項２３】 (a) 水、(b) １種もしくは２種以上の架橋カルボキシ含有
    ポリマーから本質的になるポリマー成分、(c) 糖、ならびに(d) チモロール、を
    含み、ｐＨが少なくとも約7.0 で、粘度が約1500〜3500 cpsである、眼科用組成
    物。
  24. 【請求項２４】 前記チモロールがチモロール・マレイン酸の形態で0.2 ％
    〜0.6 ％の量で存在し、前記ｐＨが 7.0〜7.8 である、請求項23記載の眼科用組
    成物。
  25. 【請求項２５】 前記組成物が組成物の投与から30分以上経過した後にチモ
    ロールの放出ピークを示す、請求項23記載の眼科用組成物。
  26. 【請求項２６】 前記チモロールの放出ピークが投与から45分以後に起こる
    請求項25記載の眼科用組成物。
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WO (1) WO1999022713A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011093891A (ja) * 2009-09-30 2011-05-12 Rohto Pharmaceutical Co Ltd 眼科用組成物

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6239113B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US7056893B2 (en) 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
US6699492B2 (en) * 1999-03-31 2004-03-02 Insite Vision Incorporated Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment
US6685958B2 (en) 2001-04-25 2004-02-03 Insite Vision Incorporated Quinolone carboxylic acid compositions and related methods of treatment
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US7708711B2 (en) 2000-04-14 2010-05-04 Glaukos Corporation Ocular implant with therapeutic agents and methods thereof
US7867186B2 (en) 2002-04-08 2011-01-11 Glaukos Corporation Devices and methods for treatment of ocular disorders
WO2002080811A2 (en) 2001-04-07 2002-10-17 Glaukos Corporation Glaucoma stent and methods thereof for glaucoma treatment
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
US7678065B2 (en) 2001-05-02 2010-03-16 Glaukos Corporation Implant with intraocular pressure sensor for glaucoma treatment
US7094225B2 (en) 2001-05-03 2006-08-22 Glaukos Corporation Medical device and methods of use of glaucoma treatment
US7331984B2 (en) 2001-08-28 2008-02-19 Glaukos Corporation Glaucoma stent for treating glaucoma and methods of use
US7163543B2 (en) 2001-11-08 2007-01-16 Glaukos Corporation Combined treatment for cataract and glaucoma treatment
US7951155B2 (en) 2002-03-15 2011-05-31 Glaukos Corporation Combined treatment for cataract and glaucoma treatment
US9301875B2 (en) 2002-04-08 2016-04-05 Glaukos Corporation Ocular disorder treatment implants with multiple opening
US7030149B2 (en) 2002-04-19 2006-04-18 Allergan, Inc. Combination of brimonidine timolol for topical ophthalmic use
US7642258B2 (en) * 2002-04-19 2010-01-05 Allergan, Inc. Combination of brimonidine and timolol for topical ophthalmic use
WO2003099258A1 (de) * 2002-05-24 2003-12-04 Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh Tropfbares ophthalmisches gelpräparat mit diclofenamid und timolol
US20060172972A1 (en) * 2002-12-20 2006-08-03 Chakshu Research Inc Formulation and method for administration of ophthalmologically active agents
US20060177430A1 (en) * 2002-12-20 2006-08-10 Chakshu Research Inc Treatment of ocular disorders with ophthalmic formulations containing methylsulfonylmethane as a transport enhancer
US20060166879A1 (en) * 2002-12-20 2006-07-27 Chakshu Research Inc Treatment of conditions associated with the presence of macromolecular aggregates, particularly ophthalmic disorders
AU2003297511B2 (en) * 2002-12-20 2010-01-21 Chakshu Research, Inc. Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions
EP1720518B1 (en) * 2004-02-26 2009-08-12 Bausch & Lomb Incorporated Alginate viscoelastic composition, method of use and package
US20060046970A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Insite Vision Incorporated Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections
AU2006270094A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Chakshu Research Inc. Prevention and treatment of ophthalmic complications of diabetes
AU2006331790A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Comentis, Inc. Topical mecamylamine formulations for ocular administration and uses therof
DE102006020604A1 (de) * 2006-05-02 2007-11-08 Bayer Healthcare Ag Flüssige Arzneimittelformulierung
WO2007143507A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted erythromycin analogs
US20080021068A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-24 Akorn, Inc. Aqueous gel formulation and method for inducing topical anesthesia
WO2008061043A2 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Glaukos Corporation Uveoscleral shunt and methods for implanting same
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US9522153B2 (en) 2009-12-22 2016-12-20 Allergan, Inc. Compositions and methods for lowering intraocular pressure
US10245178B1 (en) 2011-06-07 2019-04-02 Glaukos Corporation Anterior chamber drug-eluting ocular implant
US11363951B2 (en) 2011-09-13 2022-06-21 Glaukos Corporation Intraocular physiological sensor
US9730638B2 (en) 2013-03-13 2017-08-15 Glaukos Corporation Intraocular physiological sensor
JP6655610B2 (ja) 2014-05-29 2020-02-26 グローコス コーポレーション 制御された薬物送達機能を備えるインプラント及びそれを使用する方法
US11925578B2 (en) 2015-09-02 2024-03-12 Glaukos Corporation Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity
US11564833B2 (en) 2015-09-25 2023-01-31 Glaukos Corporation Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US11318043B2 (en) 2016-04-20 2022-05-03 Dose Medical Corporation Bioresorbable ocular drug delivery device
WO2018141063A1 (en) 2017-02-02 2018-08-09 Mcmaster University Bicarbonate as a potentiator for antimicrobial agents
EP3829640A4 (en) 2018-08-01 2022-05-25 McMaster University METHOD OF INHIBITING MICROBIAL GROWTH

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6056684B2 (ja) * 1977-11-07 1985-12-11 東興薬品工業株式会社 点眼剤
US4271143A (en) * 1978-01-25 1981-06-02 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release ophthalmic drug dosage
US4474751A (en) * 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Ophthalmic drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4911920A (en) * 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
US5209927A (en) * 1985-01-23 1993-05-11 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic solution
US5188826A (en) * 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
US5192535A (en) * 1988-02-08 1993-03-09 Insite Vision Incorporated Ophthalmic suspensions
US5075104A (en) * 1989-03-31 1991-12-24 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic carboxy vinyl polymer gel for dry eye syndrome
WO1993017664A1 (en) * 1992-03-02 1993-09-16 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of cellulosic polymers and carboxy vinyl polymers and their use in pharmaceutical compositions
DE4209722C3 (de) * 1992-03-25 1997-06-19 Medproject Pharma Entwicklungs Tropfbares Gel für die Augenheilkunde
US5340572A (en) * 1993-02-08 1994-08-23 Insite Vision Incorporated Alkaline ophthalmic suspensions
US5521168A (en) * 1994-10-13 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Estrogen metabolites for lowering intraocular pressure

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011093891A (ja) * 2009-09-30 2011-05-12 Rohto Pharmaceutical Co Ltd 眼科用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
DE69803940T2 (de) 2002-10-02
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