CN102159186B - 氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种氟比洛芬醋眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法。该制剂是由氟比洛芬醋、油、乳化剂、增稠剂、渗透压调节剂、pH调节剂、抑菌剂、纯化水制备而成。该制剂还可进一步包含金属螯合剂。所述乳化剂是卵磷脂、聚山梨醋、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种。所述增稠剂是离子敏感特性的高分子材料，选自例如结冷胶、海藻酸钠和卡波姆。所述金属螯合剂选自EDTA、EDTA-2Na、EDTA-Ca和EDTA-2K中的一种或多种。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟比洛芬酯的新型眼用制剂，具体涉及一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，更具体地说其是一种含有纳米乳的高分子溶液，以滴眼剂的形式给药后迅速在角膜表面形成凝胶，从而达到延缓药物的消除，提高眼部滞留时间和局部生物利用度的目的。本发明还涉及该氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的制备方法。
背景技术
氟比洛芬是临床广泛使用的非甾体抗炎药，具有抗炎、止痛及解热作用，用于疼痛或炎症疾病的治疗。我国已于1998年批准上海三维制药有限公司的氟比洛芬原料药和片剂上市，用于治疗类风湿性关节炎，后又批准过缓释片。氟比洛芬难溶于水，其眼部应用为采用氟比洛芬钠盐的普通滴眼溶液，主要用于术后抗炎，治疗激光小梁成形术后的炎症反应和其它眼前段炎症；预防和治疗白内障人工晶状体植入术后的黄斑囊样水肿；也用于治疗巨乳头性结膜炎；抑制内眼手术中的瞳孔缩小。该制剂为普通溶液剂，在眼表滞留时间短，清除迅速，临床上需反复多次给药，往往疗效欠佳。
氟比洛芬酯为氟比洛芬的乙酰氧基乙酯，可在体内羧基酯酶的作用下水解生成氟比洛芬，抑制前列腺素的合成，从而发挥止痛和抗炎的作用。氟比洛芬酯为无色至微黄透明油状物，具有一定的亲脂性，可溶于大豆油中制成脂质微球乳液制剂，用于静脉注射。然而，目前国内外还没有其眼用制剂上市。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂。
本发明的另一个目的是提供本发明的眼用制剂的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的一个技术方案提供了一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，基于1000mL眼用纳米乳-原位凝胶制剂，该制剂包含以下组分：
在上述处方中，所述油优选为大豆油、蓖麻油和三辛酸癸酸甘油酯(MCT)中的一种或多种；所述乳化剂选择适合应用于眼部的安全无刺激性的表面活性剂，优选为卵磷脂(如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂等)、聚山梨酯(如Tween60、Tween80等)、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种；所述抑菌剂优选为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇和山梨酸中的一种或多种；所述pH调节剂优选为三乙醇胺、NaOH、HCl、三羟甲基氨基甲烷、硼酸、硼酸钠、醋酸和醋酸钠中的一种或多种。
在上述处方中，所述增稠剂为具有离子敏感特性的高分子材料，其选自各种型号的结冷胶、海藻酸钠、瓜儿胶、果胶质、玻璃酸钠、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和卡波姆等中的一种或多种；并优选为结冷胶、海藻酸钠和卡波姆中的一种或多种。
其中，结冷胶的分子量为105～107，其甲基化程度＜30％；海藻酸钠的分子量为1×106～2.4×106；瓜儿胶的分子量约为220,000；HPMC的分子量为86,000；MC的分子量为20,000～380,000；PVP的分子量为5,000～70,000；卡波姆的型号为934、971、974、980或981。
每1000mL氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂中，所述增稠剂的用量为2～50g。增稠剂用量在该范围内的制剂，其在体外粘度较低(1.0～50.0cp，优选8.0～40.0cp)，流动性好，可以方便地滴入眼内。该增稠剂入眼后能够受离子引发发生胶凝，体系粘度增大而形成原位凝胶。
在上述处方中，所述渗透压调节剂为甘油、葡萄糖、甘露糖醇和丙二醇中的一种或多种。渗透压调节剂在本发明制剂中的含量适量，只要能够使该制剂的渗透压保持在0.280～0.320Osmol/Kg(冰点渗透压法)的范围内即可。
在本发明的优选技术方案中，基于1000mL眼用纳米乳-原位凝胶制剂，本发明提供的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂还进一步包含0.1～1.2g的金属螯合剂，其可以起到稳定本发明的酯型药物的作用。所述金属螯合剂为EDTA、EDTA-2Na、EDTA-Ca和EDTA-2K中的一种或多种。
本发明的另一个技术方案提供了氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：将溶有氟比洛芬酯的油作为油相；向乳化剂、pH调节剂、抑菌剂和渗透压调节剂中加入适量的纯化水，制成水相；将油相加入水相，剪切乳化得到初乳，冷却至室温后用pH调节剂调节pH值至5.5左右，进而用高压均质机均质得到乳液，循环水浴冷却乳液后，用增稠剂水溶液调节粘度，用pH调节剂调节pH值至4～9，用纯化水补至足量；所得乳剂用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得。其中，高压均质机的压力大于或等于600巴。
在上述制备方法中，可以在制备水相的过程中加入金属螯合剂而制备本发明提供的制剂。
本发明的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂在体外为低粘度流体，滴入眼内后，在泪液中的Na+、K+、Ca2+等阳离子作用下，增稠剂发生胶凝，体系粘度增大而形成原位凝胶。
有益效果
1、本发明的氟比洛芬酯的眼用纳米乳-原位凝胶制剂采用安全、无刺激性的非离子表面活性剂卵磷脂、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油为乳化剂；采用大豆油、蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯等为油；制备得到氟比洛芬酯眼用纳米乳剂，解决了该脂溶性药物的溶解、分散问题，使该油状药物适合应用到眼部敏感部位，具有舒适度高、无刺激性的优点。
2、本发明的氟比洛芬酯的眼用纳米乳-原位凝胶制剂的眼部刺激性较低。首先，该制剂采用了生物相容性较好的增稠材料；其次，采用纳米乳包载药物的技术，局部用药后能均匀铺展于角膜表面，有效地避免了因局部给药浓度过高引起的眼部刺激性；最后，以酯型前体药物的形式给药，保护了活性药物原结构中的羧基，可有效降低眼部刺激性。
3、本发明将纳米乳与原位凝胶技术相结合，能够同时发挥两种剂型的优势：制剂滴入眼后，均匀铺展，在泪液生理条件下发生胶凝，形成粘度较大的透明凝胶，粘附于角膜表面，能够克服普通滴眼液迅速流失的缺点，从而延长药物眼部滞留时间；而含药纳米乳能够发挥贮库作用(乳滴因包裹并限制药物从中释放的速率，从而以类似于贮库的形式实现持续释药)，持续缓慢释药，避免了普通溶液剂用药后，房水药物浓度快速达峰、快速清除的现象，有利于充分发挥药物的抗炎疗效。
4、本发明的氟比洛芬酯的眼用纳米乳-原位凝胶制剂实现了长效释药。普通眼用制剂一般在给药后30～60min内迅速达到峰浓度，并在眼部清除机制的作用下快速消除，因而相对生物利用度通常在2～5％，需要患者频繁用药以达到治疗效果。本发明制备的原位凝胶制剂给药后，平均驻留时间长达12.3h，缓释特性显著。另经试验发现，本发明的制剂在给药后0.5～6h内的房水药物浓度始终维持在一定的浓度范围内，且波动较小，平稳释药的特点十分显著。上述两大优势有效克服了普通眼用制剂普遍存在的清除快、生物利用度不高、需频繁使用的缺陷，本发明提供的制剂有利于临床减少用药次数，提高患者顺应性。
5、本发明提供的乳剂制备工艺及处方可有效提高酯型药物的稳定性。酯型药物通常具有高亲脂性以及对pH值、温度敏感等性质，药物水解程度会直接影响到制剂的稳定性。本发明制剂处方中油的应用可有效地将药物包裹在乳滴中，从而避免其因与水性外界环境直接接触而发生水解；处方中的部分pH调节剂形成缓冲体系能将制剂pH值稳定在一定的范围内，防止外界因素对制剂pH值造成较大影响。另外，处方中的金属螯合剂可以鳌合因制备或包装储存环节引入的金属离子，避免因金属离子催化而造成药物稳定性下降。
附图说明
图1为试验实施例3的病理切片图，其中A：PBS(磷酸盐缓冲液，无损伤阴性对照组)；B：SDS-PBS(0.1％，w/v，十二烷基硫酸钠磷酸盐系统，损伤阳性对照组)；C：本发明的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶；D：氟比洛芬钠溶液；
图2为本发明实施例1中制备的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶与氟比洛芬钠溶液的药物房水浓度经时曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
乳滴平均粒径用动态光散射原理的粒度测定仪(Nicomp388/ZetaPALS，美国PSS公司)测定，凝胶粘度采用旋转粘度计(Brookfield DV-III)测定，1～100rpm。
实施例1
按照下面表1中给出实施例1的组成，将100mg氟比洛芬酯(购自上海三维制药有限公司)溶解于5g大豆油中，70℃混合均匀制成油相；向1g大豆卵磷脂、20g甘油、0.3g EDTA、0.2g尼泊金甲酯中加入800mL纯化水，并加入适量0.1M HCl，70℃搅拌溶解，制成水相；将油相加入水相，使用T25 basic IKA高剪切乳匀机(12,000rpm)剪切乳化得到初乳，冷却至室温后用适量0.1M HCl-0.3M三乙醇胺适量调节pH值至5.5左右，进而用高压均质机(Panda2000，GEA Niro Soavi S.P.A.公司，意大利)(1200bar压力下)均质5遍，得到浓缩乳液。
将4g结冷胶溶解于100mL纯化水中，搅拌使其完全溶解；将其加入循环水浴冷却后的浓缩乳液中，搅拌均匀，用适量0.1MHCl-0.3M三乙醇胺调节pH值至7.0，用纯化水补至1000mL，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，即得。
采用与实施例1相同的制备方法，由表1中给出的组成和工艺参数，制得实施例2～7的纳米乳-原位凝胶制剂。
表1：实施例1～7的氟比洛芬酯纳米乳-原位凝胶制剂组成和工艺参数
PI：为粒径多分散系数，采用粒度测定仪(Nicomp388/ZetaPALS，美国PSS公司)测得。
试验实施例1
采用旋转粘度计Brookfield DV-III(1～100rpm)测定各实施例的流变学数据(粘度)，其结果如下表2所示：
表2
由上述测定结果可见，实施例1～7制得的制剂在胶凝前粘度均较低，而与人工泪液接触后其粘度均发生显著增加。由此可见，本发明提供的制剂可实现原位胶凝的效果。其在体外为粘度较低的液体，滴眼后发生胶凝，形成粘度较大的透明凝胶，以粘附于角膜表面，从而延长药物的角膜滞留时间，实现更加良好的治疗效果。
试验实施例2：氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的眼用安全性试验
1、试验材料与条件：
试验药物：实施例1中制备的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，每次给药量为100μL；
试验动物：清洁级新西兰白兔4只，雌雄各半，体重2～3公斤(购自上海和平特种动植物繁殖场)；
动物饲养环境：室温：20℃
湿度：30％～70％
照明：人工光线，12小时日光，12小时黑暗
2、试验方法：
轻轻拉开家兔眼结膜囊，将100μL试验药物滴入右侧眼结膜囊内，左侧给予生理盐水作为对照。给药后使眼睛被动闭合5～10秒(动作轻)，使药液与局部有充分接触。每日给药两次，连续给药一周。记录给药一周后6、24、48、72、96、120、144、168h的眼的损伤情况，以Draize眼刺激性试验评分表示(依据《新药(西药)临床研究指导原则汇编(药理药理学毒理学)》眼刺激试验第208页)。观察时用荧光素钠检查角膜损害，用裂隙灯检查角膜透明度和虹膜纹理改变。
3、试验结果：各试验时间点家兔眼刺激分值见表3。
表3各试验时间点家兔眼刺激分值
根据Draize眼刺激性评价标准，0～3分为无刺激性，从表3可以看出，在各试验时间点的眼刺激分值为0～0.5，因此本发明的制剂对家兔眼睛在各试验时间点均无刺激性。同时经裂隙灯和荧光素钠检查，角膜和虹膜均正常。由于该试验系统比人眼刺激反应敏感，因此刺激反应阴性可确定对人眼无刺激性。
试验实施例3：本发明的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂对角膜损伤性试验
1、试验材料与条件：
试验药物：实施例1中制备的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，PBS(磷酸盐缓冲液，无损伤阴性对照组)，SDS-PBS(0.1％，w/v，十二烷基硫酸钠磷酸盐系统，损伤阳性对照组)，氟比洛芬钠溶液
试验动物：清洁级新西兰白兔2只，雌雄各半，体重2～3公斤(购自上海和平特种动植物繁殖场)
2、试验方法：
耳缘静脉注射空气针处死家兔后小心摘取眼球(4只)，去除脂肪、肌肉等附属物后冲洗干净，分别于PBS、SDS-PBS(0.1％，w/v)、氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶和氟比洛芬钠溶液中，37℃孵育30min后，生理盐水洗净，福尔马林固定，制成HE染色病理切片，光镜检查角膜受损情况。
3、试验结果：
病理切片如图1所示，氟比洛芬钠溶液对角膜水平细胞结构完整性略有破坏，而本发明实施例1中制备的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶的组织切片中角膜结构完整，表面由鳞状上皮覆盖并无坏死脱落，上皮结缔组织结构清晰完好，未见炎症细胞浸润，说明本发明制剂的安全性良好。
试验实施例4：本发明的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的眼部滞留评价
1、试验材料与条件：
试验动物：清洁级新西兰白兔4只，雌雄各半，体重2～3公斤(购自上海和平特种动植物繁殖场)；
动物饲养环境：室温：20℃
湿度：30％～70％
照明：人工光线，12小时日光，12小时黑暗
试验药物：
①乙基罗丹明B标记的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂
依据实施例1中的制备方法，将100mg氟比洛芬酯(购自上海三维制药有限公司)，0.1g乙基罗丹明B溶解于5g大豆油中，70℃混合均匀制成油相；向1g大豆卵磷脂、20g甘油、0.3g EDTA、0.2g尼泊金甲酯中加入800mL纯化水，并加入适量0.1M HCl，70℃搅拌溶解，制成水相；将油相加入水相，使用T25 basic IKA高剪切乳匀机(12,000rpm)剪切乳化得到初乳，冷却至室温后用适量0.1M HCl-0.3M三乙醇胺适量调节pH值至5.5左右，进而用高压均质机(Panda2000，GEA Niro Soavi S.P.A.公司，意大利)(1200bar压力下)均质5遍，得到浓缩乳液。
将4g结冷胶溶解于100mL纯化水中，搅拌使其完全溶解；将其加入循环水浴冷却后的浓缩乳液中，搅拌均匀，用适量0.1MHCl-0.3M三乙醇胺调节pH值至7.0，用纯化水补至1000mL，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，即得。
②乙基罗丹明B标记的市售氟比洛芬钠滴眼液(商品名，欧可芬)
将乙基罗丹明B直接溶解于氟比洛芬钠滴眼液中，使其最终浓度为0.01％(w/v)，即可。
2、试验方法
轻轻拉开家兔眼结膜囊，将0.1mL试验药物滴入右侧眼结膜囊内，给药后使眼睛被动闭合5～10秒(动作轻)，使药液与局部有充分接触。随后，分别于15、30、60、90、120、180和240min时，用裂隙灯观察兔眼部的荧光强度。按荧光强度分为强(2)、弱(1)和无(0)三个等级，分别评分。每个受试组分别用四只兔眼，重复试验，取平均值，其结果如下表4所示。
表4各时间点家兔眼部荧光强度
由上述家兔在眼部滞留试验的结果可见，本发明的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，在眼部的滞留时间明显长于普通的氟比洛芬钠滴眼液，能够克服氟比洛芬钠滴眼液在眼部迅速流失的缺点，能够持续释放药物，从而提高了局部药效。
试验实施例5：本发明的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的房水药动学考察
1、试验材料与条件：
试验动物：清洁级新西兰白兔若干只，雌雄各半，体重2～3公斤(购自上海和平特种动植物繁殖场)；
动物饲养环境：室温：20℃
湿度：30％～70％
照明：人工光线，12小时日光，12小时黑暗
2、试验方法：
轻轻拉开家兔眼结膜囊，将50μL试验药物滴入眼结膜囊内，给药后使眼睛被动闭合5～10秒(动作轻)，使药液与局部有充分接触。随后，分别于30、60、90、120、180、240、300、360、480、600、720min时用戊巴比妥钠轻度麻醉家兔，用1mL无菌注射从角膜缘上方刺入前房，抽取房水适量，立即用HPLC(Agilent 1100，乙腈∶冰醋酸水溶液58∶42(v/v))检测房水药物浓度。每个时间点包括3只兔眼的数据。
3、试验结果：
图2是为本发明实施例1中制备的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶与氟比洛芬钠溶液的药物房水浓度经时曲线。由图2中曲线所获得的房水药动学数据显示，相比氟比洛芬钠溶液给药后快速达峰快速消除的药动学性质，本发明的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶具有明显的缓释效果，且在试验考察时间范围内能长时间的将房水药物浓度维持在0.22μg/mL的浓度左右，且波动小，平稳释药的特点十分显著。
用对数梯形法计算各主要药动学参数，其计算结果如下表5所示。本发明实施例1中制备的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶Tmax(4.0h)较氟比洛芬钠溶液有显著延长，MRT(12.3h)是氟比洛芬钠溶液的2.7倍，AUC0→12h是氟比洛芬钠溶液的2.9倍。试验结果说明本发明所采用的纳米乳-原位凝胶载体可以显著提高氟比洛芬酯的眼部生物利用度。
表5房水药动学主要参数
试验实施例6：本发明的氟比洛芬酯眼用纳米乳的药物稳定性评价
1、试验材料与条件：
试验药物：
(1)氟比洛芬酯眼用纳米乳
实施例7中制备的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶
(2)氟比洛芬酯胶束溶液
将溶有氟比洛芬酯的表面活性剂溶液(如Tween80)用适量纯化水稀释，即得氟比洛芬酯胶束溶液。
(3)氟比洛芬酯纳米乳(无缓冲体系及金属螯合剂)
将1000mg氟比洛芬酯(购自上海三维制药有限公司)溶解于5g蓖麻油中，70℃混合均匀制成油相；向4g Tween80、22g甘油和0.1g山梨酸中加入800mL纯化水，70℃搅拌溶解，制成水相；将油相加入水相，使用T25 basic IKA高剪切乳匀机(12,000rpm)剪切乳化得到初乳，冷却至室温后用1.0M的HCl或NaOH调节pH值至5.5左右，进而用高压均质机(Panda2000，GEA Niro Soavi S.P.A.公司，意大利)(1200bar压力下)均质5遍，得到浓缩乳液。
将12g卡波姆974溶解于100mL纯化水中，搅拌使其完全溶解；将其加入循环水浴冷却后的浓缩乳液中，搅拌均匀，用1.0M的HCl或NaOH调节pH值至5.5，用纯化水补至1000mL，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，即得。
2、试验方法：
取上述三种制剂1mL于50mL量瓶中，分别用无水乙醇定容，0.45μm滤膜过滤，取20μL注入液相色谱仪(HPLC)中，检测药物及水解产物氟比洛芬的含量。
3、试验结果：
由于酯型药物在水性环境下容易发生水解，因而适量加入油相对保护酯型药物有很大的影响作用。表6的数据显示，在本发明实施例7中制备的氟比洛芬酯眼用纳米乳中，水解产物氟比洛芬占氟比洛芬酯含量的0.742％，显著低于氟比洛芬酯胶束溶液(氟比洛芬含量为3.41％)和氟比洛芬酯纳米乳(无缓冲体系和金属螯合剂，氟比洛芬含量为1.24％)。可见本发明制备的纳米乳通过将氟比洛芬酯包载到乳滴的油相中，从而阻断其与水性的外连续相的接触，有效的提高了氟比洛芬酯在制剂中的稳定性。另外，缓冲体系和金属螯合剂由于具有维持制剂pH和防止金属离子催化的作用，因而也能有效提高酯型药物的稳定性。
表6酯型药物水解情况
Claims (5)
1.一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，基于1000mL眼用纳米乳-原位凝胶制剂，该制剂包含以下组分：
其中，所述油为大豆油、蓖麻油和三辛酸癸酸甘油酯中的一种或多种；
所述乳化剂为卵磷脂、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种；
所述增稠剂选自结冷胶、海藻酸钠、瓜儿胶、果胶质、玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和卡波姆中的一种或多种；
所述金属螯合剂为EDTA、EDTA-2Na、EDTA-Ca和EDTA-2K中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其中，所述渗透压调节剂为甘油、葡萄糖、甘露糖醇和丙二醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其中，所述增稠剂为结冷胶、海藻酸钠或卡波姆。
4.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其中，所述结冷胶的分子量为105～107，其甲基化程度<30％；所述海藻酸钠的分子量为1×106～2.4×106；所述瓜儿胶的分子量为220,000；所述羟丙甲纤维素的分子量为86,000；所述甲基纤维素的分子量为20,000～380,000；所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为5,000～70,000；所述卡波姆的型号为934、971、974、980或981。
5.权利要求1所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：将溶有氟比洛芬酯的油作为油相；向乳化剂、pH调节剂、抑菌剂、金属螯合剂和渗透压调节剂中加入适量的纯化水，制成水相；将油相加入水相，剪切乳化得到初乳，冷却至室温后用pH调节剂调节pH值至5.5左右，进而用高压均质机均质得到乳液，循环水浴冷却乳液后，用增稠剂水溶液调节粘度，用pH调节剂调节pH值至4～9，用纯化水补至足量；所得乳剂用0.45μm的微孔滤膜过滤。
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