CN106822065A - 一种氟比洛芬巴布剂 - Google Patents

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李斐菲
杨红伟
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Abstract

一种氟比洛芬巴布剂，所述氟比洛芬巴布剂由背衬层、药物储库和保护层组成，其特征是所述药物储库由以下重量百分比的组分组成：作为活性成分的氟比洛芬0.2％～0.5％；油相成分5～10％，所述油相成分由质量比为1:0.3～0.4的癸酸甘油酯、月桂酸单甘油酯组成，氟比洛芬分散于油相中，作为水相成分的部分中和聚丙烯酸钠5‑10％、保湿剂20～40％、卡波姆980 0.5％～1.5％、羧甲基纤维素钠(CMC‑Na)1.5～3％、N‑甲基吡咯烷酮(NMP)0.1％～0.2％、甘羟铝0.2％～0.4％，EDTA‑2Na 0.1％～0.3％；填充剂1～3％以及余量的水。

Description

一种氟比洛芬巴布剂
技术领域
本发明涉及一种非甾体抗炎药物的外用制剂，尤其是涉及一种巴布剂。
背景技术
氟比洛芬(CAS：51543-40-9，flurbiprofen)分子式如下：
氟比洛芬是一种含氟的非甾体抗炎药，，主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、外伤疼痛和其他疼痛。氟比洛芬通过抑制前列腺素合成酶环氧酶的活性从而起到消炎镇痛的作用。与口服给药相比，当用于外伤及关节、软组织、肌肉的炎症产生的疼痛时，采用外用制剂可以降低口服给药的副作用并加快药物起效速度。
巴布剂(Cataplasm)与其他外用贴膏剂相比具有载药量大，对水溶性组分和低离子强度成分的承载能力较强；含水量较高，能够加强了皮肤中的水合作用，促进药物经皮透过，且对皮肤无过敏反应和刺激作用，剥离时无拉痛感且无残留等优点。中国专利CN031164412公开了一种氟比洛芬巴布剂，并公开了多个处方，经过试验我们发现，该文献中公开的具体处方均存在者透皮吸收速度慢和药物释放速度不均匀的缺陷，不能重复发挥巴布剂起效快和药物作用时间长的优点。现有市售的氟比洛芬巴布剂产品，如日本三笠制药株式会社生产的氟比洛芬巴布剂，其规格为40mg/12g。根据该药品说明书公开的药代动力学数据，该巴布剂在进行敷贴时，起效时间较长，其血药浓度达峰时间为13.8h。结合用药的临床需要，提供一种能够快速起效，并实现持续长时间稳定释药的氟比洛芬巴布剂成为现有技术中亟待解决的问题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种氟比洛芬巴布剂，所述氟比洛芬巴布剂由背衬层、药物储库和保护层组成，其特征是所述药物储库由以下重量百分比的组分组成
作为活性成分的氟比洛芬0.2％～0.5％；
油相成分5～10％，所述油相成分由质量比为1:0.3～0.4的癸酸甘油酯、月桂酸单甘油酯组成，氟比洛芬分散于油相中，
作为水相成分的部分中和聚丙烯酸钠5-10％、保湿剂20～40％、卡波姆980 0.5％～1.5％、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)1.5～3％、N-甲基吡咯烷酮(NMP)0.1％～0.2％、甘羟铝0.2％～0.4％，EDTA-2Na 0.1％～0.3％；填充剂1～3％以及余量的水，水相成分与水形成水凝胶，填充剂分散填充于水凝胶中，油相成分乳化分散于水凝胶中形成药物储库。
所述部分中和聚乙烯酸钠优选为NP700；所述保湿剂为丙三醇；所述填充剂优选为高岭土。
本发明提供的氟比洛芬巴布剂，在现有的配方基础上，将氟比洛芬溶解在油相成分中，并将其乳化分散于水凝胶中形成药物储库，在研究中我们发现，当优选了油相成分的组成并在油相成分和水相成分中分别加入月桂酸单甘油酯和NMP后，可以显著提高改善的巴布剂的活性成分透皮吸收速度，能够实现有效成分的快速和持续稳定释放。且在研究中我们进一步发现，该效果的实现依赖于主要依赖于油相成分的组成配比，油相成分中的成分必不可少又相互配合，改变成分与配比均会显著影响有效成分的释放速度，而水相成分中的适量NMP则可以进一步改善有效成分的释放度曲线，使其在释药后期保持较高的释放速度。
具体实施方式
本发明实施例中的氟比洛芬巴布剂按照以下方法制备
1)油相成分配制，将油相成分的原料加热至50-70℃，加入氟比洛芬微粉，搅拌分散得到油相液(1)
2)将水相成分分散于水得到水凝胶，将水凝胶加热至50～70℃后在在用均混器搅拌的同时加入温度为50-70℃的油相液(1)，油相加入后再加入填充剂后搅拌均匀；经静置真空脱气后得到膏状的药物储库；
3)将药物储库涂布于背衬层上，并在上表面贴附保护层。得到氟比洛芬巴布剂。得到的氟比洛芬巴布剂的规格为3g药物储库/34cm2背衬层
所有实施例中，所述部分中和聚丙烯酸钠为NP700(Showa Denko kk生产)，保湿剂为丙三醇，填充剂为2％高岭土。
通过对实施例1～6得到的巴布剂进行考察，可知其外观平整、均匀，药物储库膏体光滑；成型性、含膏量、初粘力、粘附性以及膜残留量均符合要求。
药理实施例1体外释放实验
按照中国药典2010版第二部附录XD中释放度测定法中第三法(桨碟法，用于透皮贴剂) 中共的方法对实施例3、4得到的巴布贴紧急释放度测定。具体方法如下
试验以生理盐水为释放介质，:将释放介质加入溶出杯内,预温至(32±0.5℃)将巴布剂除去保护层，裁剪成2.5cmx7.5cm大小，平放入透析袋(截留分子量14,000)中，释放面朝上,置于两层碟片之间，使碟片边缘夹住透析袋两端,再用皮筋缠绕固定,以固定碟片。于10min、20min、30min、45min、60min、90min、2h、2.5h、3h和4h分别从溶出杯内取样6mL，并补充等体积(32+0.5)℃新鲜释放介质，平行试验6片，取平均值计算，并同时采用市售氟比洛芬巴布剂(日本三笠制药株式会社生产，40mg/12g，10cm*13.6cm)作为对照。经过检测表明，对照组与本申请实施例中的巴布剂的体外释放度均在2h达到90％以上。
药理实施例2，体外透皮实验
采用改良Franz扩散池法，以离体3月龄大鼠腹部皮肤为屏障，用实施例3、4制备得到的巴布剂与市售氟比洛芬巴布剂(作为阳性对照)进行进行体外透皮试验。具体实验方法为：
取3月龄健康大鼠麻醉处死后，用剪刀除尽腹部毛，取下无损伤的皮肤，除去皮下组织，洗净后分别固定于Franz扩散池的释放口，接受室中加入pH7.4磷酸缓冲液作释放介质，保持内皮层与溶液密切接触。将揭去保护层的巴布剂贴于皮肤上，调节水浴使外层套层温度恒定于(32±0.5)℃，搅拌速度为100rpm，分别于0、1h、2h、4h、6h、8h、12h小时吸取释放介质4ml，同时补加等量PBS液。计算累计吸收百分数(即累计透过的氟比洛芬占药物储库中氟比洛芬总量的百分比分数)结果如下表
上述结果表明，本发明提供的氟比洛芬巴布剂，在进行体外透皮吸收实验时与现有的市售氟比洛芬巴布剂相比，表现出了更好的透皮性能。说明本发明采用的技术方案中，通过分别优选油相成分与水相成分的组成显著提高了氟比洛芬巴布剂的透皮吸收性能。在处方优化中我们发现，采用了基于癸酸甘油酯与月桂酸单甘油酯的油相成分处方，并在水相中加入处方量的NMP，对于提高氟比洛芬的透皮吸收性能能够产生突出的效果。且该效果与氟比洛芬具有一定关联性，当改变处方或者采用其他活性成分时，得到的巴布剂的透皮吸收效果均不及本发明提供的氟比洛芬巴布剂。

Claims (2)

1.一种氟比洛芬巴布剂，所述氟比洛芬巴布剂由背衬层、药物储库和保护层组成，其特征是所述药物储库由以下重量百分比的组分组成：
作为活性成分的氟比洛芬0.2％～0.5％；
油相成分5～10％，所述油相成分由质量比为1:0.3～0.4的癸酸甘油酯、月桂酸单甘油酯组成，氟比洛芬分散于油相中，
作为水相成分的部分中和聚丙烯酸钠5-10％、保湿剂20～40％、卡波姆980 0.5％～1.5％、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)1.5～3％、N-甲基吡咯烷酮(NMP)0.1％～0.2％、甘羟铝0.2％～0.4％，EDTA-2Na 0.1％～0.3％；填充剂1～3％以及余量的水，水相成分与水形成水凝胶，填充剂分散填充于水凝胶中，油相成分乳化分散于水凝胶中形成药物储库。
2.如权利要求1所述的一种氟比洛芬巴布剂，其特征是所述部分中和聚乙烯酸钠优选为NP700；所述保湿剂为丙三醇；所述填充剂优选为高岭土。
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