CN110538137B - 秦皮甲素纳米混悬凝胶剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种秦皮甲素纳米混悬凝胶剂及其制备方法和应用。本发明将秦皮甲素和稳定剂制成秦皮甲素纳米混悬剂，进一步加入凝胶基质、保湿剂和pH调节剂制成秦皮甲素纳米混悬凝胶剂。本发明通过沉淀法联合微射流高压均质法制备的秦皮甲素纳米混悬凝胶剂可提高药物的溶解度、皮肤渗透性以及促进秦皮甲素纳米混悬凝胶剂的跨膜转运，减少给药剂量和毒副作用，有利于在体内发挥更好的治疗作用，提高透过磷脂双分子层的能力。

Description

秦皮甲素纳米混悬凝胶剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体的涉及一种秦皮甲素纳米混悬凝胶剂及其制备方法与应用。
背景技术
秦皮为木犀科植物苦枥白蜡树(Fraxinus rhynchophylla Hance)、尖叶白蜡树(Fraxinus szaboana Lingelsh.)或宿柱白蜡树(Fraxinus stylosa Lingelsh.)的干燥枝皮或干皮。
秦皮甲素(aesculin)是一种秦皮中含量较高的香豆素衍生物，具有抗炎、抗肿瘤、降低血尿酸等作用。秦皮甲素已被证明脂溶性差，可能在穿过胃肠道磷脂双分子层时存在吸收障碍，也有研究报道口服秦皮甲素后对降低血尿酸无效，给药剂量大，在体内滞留时间短。通过《中国药典》2015年版第四部凡例中试验法对秦皮甲素的溶解度进行试验表明：秦皮甲素属于微溶。一系列吸收障碍限制了目前其抗肿瘤的临床研究，因此开发新型秦皮甲素制剂是十分有必要的。
纳米混悬剂是通过水溶性聚合物覆盖药物表面，抑制成核和晶体生长而促进药物过饱和，形成一种稳定的纳米分散体系，是一种无载体的药物传递系统。将难溶性药物制成纳米混悬剂，能够增加药物溶解度、提高药物的生物利用度、增加药物的稳定性及用药安全性。纳米混悬凝胶剂同时具有纳米混悬剂和凝胶剂各自的优点，不仅可提高药物的溶解度，易于吸收，并且可局部皮肤给药，解决口服无效的问题。
鉴于秦皮甲素的理化性质和口服吸收障碍，在已有制剂的基础上，改变剂型和用药部位，研发一种不仅生物相容性好，还能增强溶解和溶出的新剂型具有重要意义。近年来，对秦皮甲素的研究还尚有多种可能性。
发明内容
本发明的目的是提供一种可以提高药物的溶解度，易于吸收，并且可局部皮肤给药，解决口服无效问题的秦皮甲素纳米混悬凝胶剂的制备方法与应用。
本发明采用的技术方案是：一种秦皮甲素纳米混悬凝胶剂，由秦皮甲素和稳定剂制成秦皮甲素纳米混悬剂，进一步加入凝胶基质、保湿剂和pH调节剂制成秦皮甲素纳米混悬凝胶剂。
优选的，上述的秦皮甲素纳米混悬凝胶剂，所述稳定剂为泊洛沙姆188(F188)、大豆卵磷脂、十二烷基硫酸钠(SDS)和聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-K30)的一种或二种以上的组合，所述凝胶基质为卡波姆940，所述保湿剂为丙二醇，所述pH调节剂为三乙醇胺。
更优选的，上述的秦皮甲素纳米混悬凝胶剂，所述稳定剂为泊洛沙姆188和大豆卵磷脂的组合。
秦皮甲素纳米混悬凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：
1)称取秦皮甲素原料药，用甲醇溶解，得到有机相；
2)将稳定剂溶于纯净水中，得到水相；
3)室温搅拌下，将有机相缓慢加至水相中，磁力搅拌，使秦皮甲素均匀分散在水相中，旋转蒸发除去甲醇，得到粗混悬液；
4)将粗混悬液依次进行高速剪切处理和微射流高压均质处理，得秦皮甲素纳米混悬剂；
5)将秦皮甲素纳米混悬剂加入凝胶基质中，加入保湿剂，混合均匀后滴加pH调节剂调pH值，得秦皮甲素纳米混悬凝胶剂。
优选的，上述的制备方法，所述稳定剂为泊洛沙姆188和大豆卵磷脂的组合，按质量比，秦皮甲素:大豆卵磷脂：泊洛沙姆188＝1:0.6-0.8:0.5-0.7。更优选的，秦皮甲素:大豆卵磷脂：泊洛沙姆188＝1:0.7:0.6。
优选的，上述的制备方法，步骤4)中，所述高速剪切处理是：剪切转速为15000-20000rpm，剪切时间为1-2min。更优选的，剪切转速为20000rpm，剪切时间为1min。
优选的，上述的制备方法，每6mL秦皮甲素纳米混悬剂加入凝胶基质0.2-0.3g，加入保湿剂2.0-3.0g，pH调节至5.0～6.5。更优选的，每6mL秦皮甲素纳米混悬剂加入凝胶基质0.25g，加入保湿剂2.0g，pH调节至5.0～6.5。
上述的秦皮甲素纳米混悬凝胶剂在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1、本发明通过沉淀法联合微射流高压均质法，将秦皮甲素生产成为秦皮甲素纳米混悬凝胶剂，用于经皮给药，为首次提出。
2、药物在生理条件下的溶解度和溶出速率受粒度、形状以及晶型等物理参数的影响，与纯药物相比，本发明制备的秦皮甲素纳米混悬凝胶剂的非晶态性质和颗粒尺寸的减小使其释药率显著提高，能够解决秦皮甲素的溶解度小，给药剂量大等问题。
3、本发明，采用的大豆卵磷脂是一种生物相容性高的离子表面活性剂，它是构成生物膜的主要成分，它与新剂型结合，制成的秦皮甲素纳米混悬剂，以改善原药的溶解度和生物膜渗透性。通过本发明的方法制备的秦皮甲素纳米混悬凝胶剂，采用的凝胶基质卡波姆940，能够湿润皮肤，增强药物的透皮吸收，改善了秦皮甲素的溶解度、提高了透过磷脂双分子层的能力，以及促进秦皮甲素纳米混悬凝胶剂的跨膜转运，减少给药剂量和毒副作用，有利于在体内发挥更好的治疗作用。为秦皮甲素的研究提供了一种新的可能性。
总之，本发明通过沉淀法联合微射流高压均质法制备的秦皮甲素纳米混悬凝胶剂可提高药物的溶解度、皮肤渗透性以及促进秦皮甲素纳米混悬凝胶剂的跨膜转运，减少给药剂量和毒副作用，有利于在体内发挥更好的治疗作用，提高透过磷脂双分子层的能力。
附图说明
图1为实施例2制备的秦皮甲素纳米混悬凝胶剂的合成路线图。
图2a为实施例2制备的秦皮甲素纳米混悬凝胶剂的粒径图。
图2b为实施例2制备的秦皮甲素纳米混悬凝胶剂的zeta电位图。
图3a为实施例1制备的秦皮甲素纳米混悬剂的外观图。
图3b为实施例2制备的秦皮甲素纳米混悬凝胶剂的外观图。
图4为实施例2制备的秦皮甲素纳米混悬凝胶剂的SEM图。
图5a为原料药秦皮甲素的DSC图。
图5b为大豆卵磷脂的DSC图。
图5c为泊洛沙姆188的DSC图。
图5d为实施例1制备的秦皮甲素纳米混悬剂的DSC图。
图6a为原料药秦皮甲素的XRD图。
图6b为泊洛沙姆188的XRD图。
图6c为实施例1制备的秦皮甲素纳米混悬剂的XRD图。
图7为实施例2制备的秦皮甲素纳米混悬凝胶剂在不同时间段药物释放的变化曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
秦皮甲素纳米混悬剂，制备方法如下：
1)称取秦皮甲素原料药，用甲醇溶解，得到有机相；
2)将稳定剂溶于纯净水中，得到水相；
3)室温搅拌下，将有机相缓慢加至水相中，磁力搅拌，使秦皮甲素均匀分散在水相中，旋转蒸发除去甲醇，得到粗混悬液；
4)将粗混悬液依次进行高速剪切处理和微射流高压均质处理，得秦皮甲素纳米混悬剂；
(一)稳定剂对制备秦皮甲素纳米混悬剂的影响
1)将50mg秦皮甲素完全溶解于3mL甲醇中，得到有机相。
2)如表1称取稳定剂溶解于50mL纯净水中，得到水相。
3)室温搅拌下，将有机相缓慢滴加到水相中，磁力搅拌20min，使秦皮甲素均匀分散在水相中，然后旋转蒸发除去甲醇，得到粗混悬液。
4)将粗混悬液先利用高速剪切机，于15000rpm剪切1min进行高速剪切处理。然后将所得混合溶液通过微射流，在13.6×107压力条件下均质3次进行微射流高压均质处理，得到秦皮甲素纳米混悬剂。相同方法制备3批样品，采用粒度仪对所得秦皮甲素纳米混悬剂的粒径、Zeta电位进行测定。结果如表1。
表1
Figure BDA0002222298950000041
采用以平均粒径越小、PDI值越小、zeta电位绝对值越大为稳定性评价指标，由表1可见采用单一组分的稳定剂不能维持秦皮甲素纳米混悬剂的稳定。而采用复合稳定剂相对于单一组分的稳定剂，能较好的维持秦皮甲素纳米混悬剂的稳定。在复合稳定剂中，大豆卵磷脂与泊洛沙姆188联合使用，降低粒径显著，稳定性较好，因此本发明优选稳定剂为大豆卵磷脂与泊洛沙姆188的组合。
(二)药物与稳定剂比例的对制备秦皮甲素纳米混悬剂的影响
1)将50mg秦皮甲素完全溶解于3mL甲醇中，得到有机相。
2)按表2所示的质量比，称取泊洛沙姆和大豆卵磷脂溶解于50mL纯净水中，得到水相。
3)室温搅拌下，将有机相缓慢滴加到水相中，磁力搅拌20min，使秦皮甲素均匀分散在水相中，然后旋转蒸发除去甲醇，得到粗混悬液。
4)将粗混悬液先利用高速剪切机，于15000rpm剪切1min进行高速剪切处理。然后将所得混合溶液通过微射流，在13.6×107压力条件下均质3次进行微射流高压均质处理，得到秦皮甲素纳米混悬剂。相同方法制备3批样品，采用粒度仪对所得秦皮甲素纳米混悬剂的粒径、Zeta电位进行测定。结果如表2。
表2
Figure BDA0002222298950000051
由表2可见随着大豆卵磷脂用量的增加，粒径逐渐减小，PDI先增大后减小，电位逐渐降低。随着泊洛沙姆188用量的增加，粒径逐渐增加，PDI和电位逐渐降低。所以药物与稳定剂的比例是制备秦皮甲素纳米混悬剂的影响因素。
(三)温度对制备秦皮甲素纳米混悬剂的影响
1)将50mg秦皮甲素完全溶解于3mL甲醇中，得到有机相。
2)称取50mg泊洛沙姆188和50mg大豆卵磷脂溶解于50mL纯净水中，得到水相。
3)分别在0、25、40℃条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，磁力搅拌20min，使秦皮甲素均匀分散在水相中，然后旋转蒸发除去甲醇，得到粗混悬液。
4)将粗混悬液先利用高速剪切机，于15000rpm剪切1min进行高速剪切处理。然后将所得混合溶液通过微射流，在13.6×107压力条件下均质3次进行微射流高压均质处理，得到秦皮甲素纳米混悬剂。相同方法制备3批样品，采用粒度仪对所得秦皮甲素纳米混悬剂的粒径、Zeta电位进行测定。结果如表3。
表3
Figure BDA0002222298950000052
Figure BDA0002222298950000061
由表3可见，随着温度的升高，秦皮甲素纳米混悬剂的粒径和PDI呈增大趋势，电位先增大后减小，可见药物在高温下，引起团聚，变的不稳定，为了简单、方便，本发明优选温度为25℃。
(四)剪切力大小的对制备秦皮甲素纳米混悬剂的影响
1)将50mg秦皮甲素完全溶解于3mL甲醇中，得到有机相。
2)称取50mg泊洛沙姆188和50mg大豆卵磷脂溶解于50mL纯净水中，得到水相。
3)在25℃条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，磁力搅拌20min，使秦皮甲素均匀分散在水相中，然后旋转蒸发除去甲醇，得到粗混悬液。
4)将粗混悬液先利用高速剪切机，分别在15000rpm、18000rpm、20000rpm下剪切1min进行高速剪切处理。然后将所得混合溶液通过微射流，在13.6×107压力条件下均质3次进行微射流高压均质处理，得到秦皮甲素纳米混悬剂。相同方法制备3批样品，采用粒度仪对所得秦皮甲素纳米混悬剂的粒径、Zeta电位进行测定。结果如表4。
表4
Figure BDA0002222298950000062
由表4可见，增加转速，粒径在200nm以下，使药物分散较好，稳定存在。所以剪切转速是制备秦皮甲素纳米混悬剂的影响因素。
(五)星点设计
通过多因素考察，确定大豆卵磷脂浓度(A)、泊洛沙姆188浓度(B)和剪切转速(C)是影响秦皮甲素纳米混悬剂处方的主要因素，采用Design Expert8.0软件设计星点设计-效应面法，以秦皮甲素原料药50mg，纯水50ml设计实验，粒径、PDI和Zeta电位作为评价指标，筛选最优处方，处方和结果见表5。
表5
Figure BDA0002222298950000063
Figure BDA0002222298950000071
拟合回归方程及其复相关系数如下：
多元线性回归方程
粒径＝+156.95-32.81*A+30.87*B-3.18*C(R2＝0.5736)
PDI＝+0.33+0.027*A-0.011*B-0.030*C(R2＝0.1880)
电位＝-11.49+0.79*A-0.81*B-3.92*C(R2＝0.2554)
多元非线性回归方程
粒径＝+172.93-40.55*A+28.13*B-10.92*C-7.55*A*B+37.06*A*C+23.52*B*C-9.37*A2+2.71*B2-9.01*C2(R2＝0.9310)
PDI＝+0.30+0.042*A-0.026*B-0.055*C-7.593E-003*A*B+0.068*A*C-0.071*B*C+0.023*A2+7.837E-003*B2-0.021*C2(R2＝0.9495)
电位＝-9.96+4.68*A-3.20*B-6.90*C-5.22*A*B+1.17*A*C+5.86*B*C+4.14*A2-1.79*B2-3.15*C2(R2＝0.9633)
由表5的星点设计、多元非线性回归方程可以得出，最佳工艺条件为，秦皮甲素：50mg，大豆卵磷脂：35mg，泊洛沙姆188：30mg(也即，按质量比，秦皮甲素：大豆卵磷脂：泊洛沙姆188＝1：0.7：0.6)，剪切转速：20000rpm。
验证试验：依据最佳工艺条件，制备秦皮甲素纳米混悬剂，测得结果如表6所示，平均粒径＝171.5±5.22nm，PDI＝0.188±0.024，电位＝-19.1±0.28mv。所得结果稳定性好，符合预期。
表6
Figure BDA0002222298950000081
实施例2
秦皮甲素纳米混悬凝胶剂
(一)具体制备方法如图1所示，包括如下步骤：
1)将50mg秦皮甲素完全溶解于3mL甲醇，得到有机相。
2)将30mg泊洛沙姆188和35mg大豆卵磷脂溶解于50mL纯净水中，得到水相。
3)在25℃条件下，将有机相缓慢滴加到水相中，磁力搅拌20min，使秦皮甲素均匀分散在水相中，然后旋转蒸发除去甲醇，得到粗混悬液。
4)将粗混悬液先利用高速剪切机，在20000rpm下剪切1min进行高速剪切处理。然后将所得混合溶液通过微射流，在13.6×107压力条件下均质3次进行微射流高压均质处理，得到秦皮甲素纳米混悬剂。
5)称取0.25g卡波姆940，加入5mL水溶胀24h，然后依次加入秦皮甲素纳米混悬剂6mL、丙二醇2.0g，充分搅拌混匀后，边搅拌边滴加新鲜配制的20％三乙醇胺，调pH值至5.0～6.5，加纯水至20g，即得秦皮甲素纳米混悬凝胶剂。相同方法制备3批样品，采用粒度仪对所得制剂的粒径、Zeta电位进行测定。
如图2a和图2b所示，粒径为171.5nm，PDI为0.188，电位为-19.1mV，表明粒径较小，穿透性良好，稳定性好。
(二)外观
如图3a和图3b所示，图3a为秦皮甲素纳米混悬剂，图3b为秦皮甲素纳米混悬凝胶剂，秦皮甲素纳米混悬剂出现淡蓝色乳光现象，秦皮甲素纳米混悬凝胶剂涂布性好，稠度适中，细腻，手感好。
(三)扫描电子显微镜(SEM)的考察
用SEM观察秦皮甲素纳米混悬凝胶剂的形态，将秦皮甲素纳米混悬凝胶剂适当稀释，滴于锡箔纸上，放置于烘箱内，烘干，制备秦皮甲素纳米混悬凝胶剂的SEM样品，在扫描电镜(SEM)下观察，如图4。药物被包裹于凝胶基质中，表面光滑且分布均匀。
(四)差示扫描量热测定(DSC)
分别取4mg秦皮甲素原料药、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、秦皮甲素纳米混悬剂放入坩埚，在20-250℃区间，通过氮气保护，每分钟10℃升温。
图5a-图5d对比可见，测得的秦皮甲素纳米混悬剂衍射图中，除泊洛沙姆188的峰位，未见药物熔点峰，这表明药物可能呈无定型状态。
(五)粉末X射线衍射分析(XRD)
采用X射线衍射分析检测药物的结晶度，将研磨好的秦皮甲素原料药，泊洛沙姆188，秦皮甲素纳米混悬剂使用XRD-6000衍射仪进行测定，结果如图6a、图6b和图6c。由图6a-图6c可见，秦皮甲素原料药在10～30°之间有晶体衍射峰，而秦皮甲素纳米混悬剂和泊洛沙姆188的XRD图谱显示，秦皮甲素纳米混悬剂中药物的特征衍射峰消失，只存在与泊洛沙姆188相对应的特征衍射峰，说明药物呈无定型状态。与DSC结果一致，解释了药物晶型发生改变的结论。
(六)秦皮甲素纳米混悬凝胶剂体外释放度的考察
透析法是目前进行体外释放度测定的常用方法，以40ml PBS(pH 7.4)溶液为释放介质，称取约0.5g秦皮甲素纳米混悬凝胶剂注入预处理过的透析袋中，置于(37±0.5)℃的恒温振荡器中，180min内分别在不同的时间段取1ml释放介质，并同时补充1ml空白释放介质，8000rmin-1离心，取上清液过0.45μm微孔滤膜，测含量并计算释放百分率。称取与秦皮甲素纳米混悬凝胶剂中相应含量的秦皮甲素原料药、泊洛沙姆188和大豆卵磷脂进行物理混合，同法进行试验，作释放曲线。由图7可知：秦皮甲素纳米混悬凝胶剂在50min时体外累积释放度已达到84.52％，而物理混合物仅49.61％，可见做成纳米混悬凝胶剂后，能显著提高秦皮甲素的累积释放量。

Claims (3)

1.秦皮甲素纳米混悬凝胶剂的制备方法，其特征在于：制备方法包括如下步骤：
1）称取秦皮甲素原料药，用甲醇溶解，得到有机相；
2）将稳定剂溶于纯净水中，得到水相；所述稳定剂为泊洛沙姆188和大豆卵磷脂的组合；
按质量比，秦皮甲素:大豆卵磷脂:泊洛沙姆188=1 : 0.7 : 0.6～1 : 1 : 1；
3）室温搅拌下，将有机相缓慢加至水相中，磁力搅拌20min，使秦皮甲素均匀分散在水相中，旋转蒸发除去甲醇，得到粗混悬液；
4）将粗混悬液依次进行高速剪切处理和微射流高压均质处理；所述高速剪切处理是：剪切转速为15000-20000rpm，剪切时间为1-2min；所述微射流高压均质处理是：压力为13.6× 107MPa，均质次数为3次，得到秦皮甲素纳米混悬剂；所述秦皮甲素纳米混悬剂呈无定形状态；
5）称取0.25 g卡波姆940，加入5mL水溶胀24 h，然后依次加入秦皮甲素纳米混悬剂6mL、丙二醇2.0 g，充分搅拌混匀后，边搅拌边滴加新鲜配制的20％三乙醇胺，调pH值至5.0～6.5，加纯水至20 g，得秦皮甲素纳米混悬凝胶剂。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4）中，所述高速剪切处理是：剪切转速为20000rpm，剪切时间为1min。
3.按照权利要求1或2所述的方法制备的秦皮甲素纳米混悬凝胶剂在制备抗肿瘤透皮药物制剂中的应用。
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