CN104337757A - 酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂及其制备方法。酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂按质量百分比计，包括0.01-2％的酮洛芬，0.02-2％的稳定剂，1-5％的凝胶基质，5-15％的保湿剂，其余为水。制备方法：酮洛芬溶于无水乙醇得溶液A；稳定剂溶于水中得溶液B，溶液A缓慢滴加到溶液B中，剪切后微射流均质得酮洛芬纳米晶；用水将凝胶基质溶胀，加入保湿剂，加入酮洛芬纳米晶，搅拌。本发明的酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂不仅具有纳米晶粒径小，溶解度大，渗透性强，生物黏附性高等优点，还具有经皮给药系统提高给药部位的药物浓度，避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃系统刺激等不良反应，提高了治疗效果等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地公开了一种酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂及其制备方法。
背景技术
经皮给药系统(transdermal drug delivery systems，TDDS)一经出现，就以其持久、恒定和可控的血药浓度，避免肝首过效应，给药方便，患者依从性高等优点备受医药界的关注。皮肤是防止外界物质进入体内和体内水分散失的天然屏障。大部分药物经皮给药后，透过速率远远达不到治疗要求，因此，为了使更多的药物开发成TDDS，寻找增加药物透过量的方法是TDDS研究的当务之急。常用的促进方法包括：化学促透法、物理促透法和药剂学促透法等。化学促透法包括：促进剂、前体药物等；物理促透法包括：离子导入、电致孔、低频超声导入、微针等；药剂学促透法包括：制成脂质体、传递体、微乳等。然而，化学促透法虽然简单、方便，但由于所使用的化学促进剂的刺激性或未澄清的安全性问题使它的使用受到限制。而物理方法需要配备造价高昂的设备，而且其安全性和有效性还需要进一步确证，同时也不适于常规家庭使用。而药剂学促透法通过改变药物的剂型及性质，从而增加药物的经皮促透性，目前药剂学促透法已成为TDDS研究中的重点。
纳米药物开发已成为国内外众多制药企业和研发机构的研究热点，并且已经进入蓬勃发展和产业化阶段。据统计，全球制药企业的纳米药物研发立项达270多项，已上市和正处于临床研究阶段的药物达56个，在我国，纳米药物研发也是众多科研单位与医药企业的研究重点，目前SFDA批准上市或进入临床阶段的药物已达数十个，如纳米炭混悬注射液、前列腺素El微乳注射液、注射用熊果酸纳米脂质体、注射用紫杉醇纳米粒等。现代药学研究中将纳米技术应用于药物制剂制备,使药物制剂发挥其优点。
纳米技术药物包括直接纳米化药物和纳米载体系统药物两大方面。纳米晶是直接纳米化药物的典型代表，是当前纳米药物研究的重要组成部分，具有非常乐观的应用前景。纳米晶(Nanocrystals)，亦称纳米混悬剂(Nanosuspensions)，是一种通过少量表面活性剂或高分子材料做稳定剂、纳米级药物颗粒组成的多相分散体系。上世纪90年代，纳米晶药物研究是由德国科学家Muller等人发起，由Elan公司拥有了纳米晶第一项专利技术，并在近20年里逐步被国内外众多研究机构所重视，且至今己有数个产品上市。相对于粒径为数十微米的传统制剂，粒径为数百纳米的纳米晶具有高表面界面效应、量子隧道效应、限域效应和小尺寸效应，这是介于宏观系统和微观系统之间的介观系统特有的效应，并由此派生出传统药物所不具有的特殊的理化性质和体内外生物特征。纳米晶可提高难溶性药物的饱和溶解度和溶出速率，提高生物利用度，减少用药剂量，降低不良反应，提高药物治疗指数，增加临床用药安全性和制剂顺应性。因此，纳米晶不仅具备传统药物传输系统无法比拟的优越性，更可实现多途径给药。如可应用与口服给药、注射给药、肺部给药、眼部给药以及鼻腔给药等。然而目前纳米晶在经皮给药系统中应用较少，仅限于芦丁、芹菜苷以及橙皮苷等抗衰老化妆品中，而应用纳米晶透皮的药物更少。
目前酮洛芬在世界药物市场上已成为比较畅销，临床甚受欢迎的消炎镇痛药物。现有技术中采用口服给药，口服给药后副作用较多，尤其以胃肠系统刺激和组织损伤最常见，如消化不良、腹泻，甚至溃疡、出血、穿孔等。因此，研发一种酮洛芬经皮给药制剂具有实际意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂。
本发明的另一目的是提供一种酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂的制备方法。
本发明采用的技术方案是：酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂，按质量百分比，由0.01-2％的酮洛芬，0.02-2％的稳定剂，1-5％的凝胶基质，5-15％的保湿剂，余量为水组成。优选的，按质量百分比，由0.01-0.1％的酮洛芬，0.04-0.2％的稳定剂，1-5％的凝胶基质，5-15％的保湿剂，余量为水组成。
所述的稳定剂为卵磷脂、羟丙甲纤维素(HPMC)、泊洛沙姆(F68)、聚维酮(PVPK30)、聚山梨醇酯(Tween-80)、十二烷基硫酸钠、羟丙纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘露醇和糖类(例如葡聚糖、葡萄糖、果糖或蔗糖)中的任意一种或两种以上的混合。
所述的凝胶基质为卡波姆941、卡波姆940、卡波姆934、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基纤维素中的一种或两种以上的混合。
所述的保湿剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇或山梨醇中的一种或两种以上的混合。
上述的酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：将酮洛芬溶解在无水乙醇中得溶液A；将稳定剂溶解到水中得溶液B，然后将溶液A缓慢滴加到溶液B中，剪切后，旋除乙醇，微射流均质，得到酮洛芬纳米晶；另用水将凝胶基质溶胀，配制成一定浓度的溶液，加入保湿剂，然后将上述酮洛芬纳米晶加入，边加边搅拌，制成酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂。
本发明制备的酮洛芬纳米晶平均粒径在100-1000nm，分布均匀，为经皮透过提供了很好的前提。
将本发明和普通的酮洛芬凝胶剂进行比较，经离体大鼠皮肤模型验证后，其经皮透过量明显增大，从而为提高酮洛芬的治疗效果提供实验依据。
本发明将酮洛芬制备成纳米晶后应用于经皮给药系统，使其兼具纳米晶和经皮给药系统的优点，不仅具有纳米晶粒径小，溶解度大，渗透性强，生物黏附性高等优点，还具有经皮给药系统提高给药部位的药物浓度，避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠系统刺激等不良反应，提高了治疗效果等优点。
附图说明：
图1为实施例10制剂的粒径测定图。
图2为酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂和普通凝胶剂的体外经皮渗透曲线。
具体实施方式：
通过如下实例更详细阐释本发明，应当清楚的是：本发明决不仅限于实施例，或者仅表现为实施例。
实施例1
(1)酮洛芬纳米晶的制备：称取0.02g酮洛芬，溶于2mL无水乙醇中，得酮洛芬乙醇溶液；将0.06g泊洛沙姆F68分散于40mL蒸馏水中，超声10min，使其分散均匀，得泊洛沙姆F68溶液，置于冰水浴中；在3000rpm条件下将酮洛芬乙醇溶液缓慢滴加到泊洛沙姆F68溶液中，然后剪切3次，旋除乙醇。对所得的粗晶于微射流40psi下均质2次，然后在70psi压力下均质10次，得到酮洛芬纳米晶。
(2)空白凝胶剂的制备：将2g卡波姆940均匀地撒在35mL蒸馏水液面上，溶胀过夜，加入三乙醇胺调节pH至7，加入15g甘油，混匀，得溶液。
(3)酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂的制备：将步骤(1)得到的酮洛芬纳米晶加入到步骤(2)得到的溶液中，最后加水至总重量为100g，搅拌均匀，放置过夜，即得目标产物。
实施例2
(1)酮洛芬纳米晶的制备：称取0.01g酮洛芬，溶于2mL无水乙醇中，得酮洛芬乙醇溶液；将0.06g卵磷脂分散于40mL蒸馏水中，超声10min，使其分散均匀，得卵磷脂溶液，置于冰水浴中；在3000rpm条件下将酮洛芬乙醇溶液缓慢滴加到卵磷脂溶液中，然后剪切3次，旋除乙醇。对所得的粗晶于微射流40psi下均质2次，然后在70psi压力下均质20次，得到酮洛芬纳米晶。
(2)空白凝胶剂的制备：将1g卡波姆940均匀地撒在35mL蒸馏水液面上，溶胀过夜，加入三乙醇胺调节pH至7，加入10g丙二醇，混匀，得溶液。
(3)酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂的制备：将步骤(1)得到的酮洛芬纳米晶加入到步骤(2)得到的溶液中，最后加水至总重量为100g，搅拌均匀，放置过夜，即得目标产物。
实施例3
(1)酮洛芬纳米晶的制备：称取0.03g酮洛芬，溶于2mL无水乙醇中，得酮洛芬乙醇溶液；将0.04g十二烷基硫酸钠分散于40mL蒸馏水中，超声10min，使其分散均匀，得十二烷基硫酸钠溶液，置于冰水浴中，在3000rpm条件下将酮洛芬乙醇溶液缓慢滴加到十二烷基硫酸钠溶液中，然后剪切3次，旋除乙醇。对所得的粗晶于微射流40psi下均质2次，然后在80psi压力下均质15次，得到酮洛芬纳米晶。
(2)空白凝胶剂的制备：将2g卡波姆940均匀地撒在35mL蒸馏水液面上，溶胀过夜，加入三乙醇胺调节pH至7，加入15g甘油，混匀，得溶液。
(3)酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂的制备：将步骤(1)得到的酮洛芬纳米晶加入到步骤(2)得到的溶液中，最后加水至总重量为100g，搅拌均匀，放置过夜，即得目标产物。
实施例4
(1)酮洛芬纳米晶的制备：称取0.01g酮洛芬，溶于2mL无水乙醇中，得酮洛芬乙醇溶液；将0.04g羟丙甲纤维素分散于40mL蒸馏水中，超声10min，使其分散均匀，得羟丙甲纤维素溶液，置于冰水浴中；在3000rpm条件下将酮洛芬乙醇溶液缓慢滴加到羟丙甲纤维素溶液中，然后剪切3次，旋除乙醇。对所得的粗晶于微射流40psi下均质2次，然后在60psi压力下均质10次，得到酮洛芬纳米晶。
(2)空白凝胶剂的制备：将1g羧甲基纤维素钠均匀地撒在35mL蒸馏水液面上，溶胀过夜，加入10g丙二醇，混匀，得溶液。
(3)酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂的制备：将步骤(1)得到的酮洛芬纳米晶加入到步骤(2)得到的溶液中，最后加水至总重量为100g，搅拌均匀，放置过夜，即得目标产物。
实施例5
(1)酮洛芬纳米晶的制备：称取0.04g酮洛芬，溶于2mL无水乙醇中，得酮洛芬乙醇溶液；将0.04g聚维酮(PVP K 30)分散于40mL蒸馏水中，超声10min，使其分散均匀，得聚维酮溶液，置于冰水浴中；在3000rpm条件下将酮洛芬乙醇溶液缓慢滴加到聚维酮溶液中，然后剪切3次，旋除乙醇。对所得的粗晶于微射流40psi下均质2次，然后在80psi压力下均质10次，得到酮洛芬纳米晶。
(2)空白凝胶剂的制备：将5g羧甲基纤维素钠均匀地撒在35mL蒸馏水液面上，溶胀过夜，加入5g甘油，混匀，得溶液。
(3)酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂的制备：将步骤(1)得到的酮洛芬纳米晶加入到步骤(2)得到的溶液中，最后加水至总重量为100g，搅拌均匀，放置过夜，即得目标产物。
实施例6
(1)酮洛芬纳米晶的制备：称取0.05g酮洛芬，溶于2mL无水乙醇中，得酮洛芬乙醇溶液；将0.06g泊洛沙姆F68和0.02g的卵磷脂分散于40mL注射用水中，超声10min，得混合液，使其分散均匀置于冰水浴中，在3000rpm条件下将酮洛芬乙醇溶液缓慢滴加到上述混合液中，然后剪切3次，旋除乙醇。对所得的粗晶于微射流40psi下均质2次，然后在70psi压力下均质20次，得到酮洛芬纳米晶。
(2)空白凝胶剂的制备：将2g卡波姆940均匀地撒在35mL蒸馏水液面上，溶胀过夜，加入三乙醇胺调节pH至7，加入10g甘油，混匀，得溶液。
(3)酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂的制备：将步骤(1)得到的酮洛芬纳米晶加入到步骤(2)得到的溶液中，最后加水至总重量为100g，搅拌均匀，放置过夜，即得目标产物。
实施例7
(1)酮洛芬纳米晶的制备：称取0.02g酮洛芬，溶于2mL无水乙醇中，得酮洛芬乙醇溶液；将0.06g的Tween 80分散于40mL注射用水中，超声10min，得Tween 80溶液，使其分散均匀置于冰水浴中，在3000rpm条件下将酮洛芬乙醇溶液缓慢滴加到Tween80溶液中，然后剪切3次，旋除乙醇。对所得的粗晶于微射流40psi下均质2次，然后在70psi压力下均质15次，得到酮洛芬纳米晶。
(2)空白凝胶剂的制备：将西黄蓍胶5g均匀地撒在35mL蒸馏水液面上，溶胀过夜，加入15g聚乙二醇，混匀，得溶液。
(3)酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂的制备：将步骤(1)得到的酮洛芬纳米晶加入到步骤(2)得到的溶液中，最后加水至总重量为100g，搅拌均匀，放置过夜，即得目标产物。
实施例8
(1)酮洛芬纳米晶的制备：称取0.10g酮洛芬，溶于2mL无水乙醇中，得酮洛芬乙醇溶液；将0.04g泊洛沙姆F68和0.16g的卵磷脂分散于40mL注射用水中，超声10min，得混合液，使其分散均匀，置于冰水浴中，在3000rpm条件下将酮洛芬乙醇溶液缓慢滴加到上述混合液中，然后剪切3次，旋除乙醇。对所得的粗晶于微射流40psi下均质2次，然后在70psi压力下均质25次，得到酮洛芬纳米晶。
(2)空白凝胶剂的制备：将1g卡波姆940均匀地撒在35mL蒸馏水液面上，溶胀过夜，加入三乙醇胺调节pH至7，加入10g聚乙二醇，混匀，得溶液。
(3)酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂的制备：将步骤(1)得到的酮洛芬纳米晶加入到步骤(2)得到的溶液中，最后加水至总重量为100g，搅拌均匀，放置过夜，即得目标产物。
实施例9
(1)酮洛芬纳米晶的制备：称取0.10g酮洛芬，溶于2mL无水乙醇中，得酮洛芬乙醇溶液；将0.06g Tween 80和0.12g的卵磷脂分散于40mL注射用水中，超声10min，得混合液，使其分散均匀置于冰水浴中；在3000rpm条件下将酮洛芬乙醇溶液缓慢滴加到上述混合液中，然后剪切3次，旋除乙醇。对所得的粗晶于微射流40psi下均质2次，然后在60psi压力下均质20次，得到酮洛芬纳米晶。
(2)空白凝胶剂的制备：将2g卡波姆940均匀地撒在35mL蒸馏水液面上，溶胀过夜，加入三乙醇胺调节pH至7，加入5g聚乙二醇，混匀，得溶液。
(3)酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂的制备：将步骤(1)得到的酮洛芬纳米晶加入到步骤(2)得到的溶液中，最后加水至总重量为100g，搅拌均匀，放置过夜，即得目标产物。
实施例10
(1)酮洛芬纳米晶的制备：称取0.02g酮洛芬，溶于2mL无水乙醇中，得酮洛芬乙醇溶液；将0.06g泊洛沙姆F68和0.08g的卵磷脂分散于40mL注射用水中，超声10min，得混合液，使其分散均匀置于冰水浴中；在3000rpm条件下将酮洛芬乙醇溶液缓慢滴加到上述混合液中，然后剪切3次，旋除乙醇。对所得的粗晶于微射流40psi下均质2次，然后在70psi压力下均质10次，得到酮洛芬纳米晶。
(2)空白凝胶剂的制备：将2g卡波姆940均匀地撒在35mL蒸馏水液面上，溶胀过夜，加入三乙醇胺调节pH至7，加入10g甘油，混匀，得溶液。
(3)酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂的制备：将步骤(1)得到的酮洛芬纳米晶加入到步骤(2)得到的溶液中，最后加水至总重量为100g，搅拌均匀，放置过夜，即得目标产物。
试验例1酮洛芬纳米晶的粒径测定
取所制得的酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂1g分散于10mL蒸馏水中，搅拌使其分散均匀。用Malvern公司的ZETASIZER Nano series Nano-ZS90测量纳米结晶的粒径，结果如表1。
表1酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂的粒径测定结果
| 样品 | 粒径(nm) |
| 实施例1 | 718.5±36.6 |
| 实施例2 | 434.8±26.9 |
| 实施例3 | 802.7±65.9 |
| 实施例4 | 503.8±46.2 |
| 实施例5 | 462.3±30.8 |
| 实施例6 | 456.6±52.6 |
| 实施例7 | 698.6±54.7 |
| 实施例8 | 350.5±23.8 |
| 实施例9 | 446.8±35.7 |
| 实施例10 | 250.5±24.5 |
图1是实施例10制剂的粒径测定图。从表1和图1中可以看出使用本发明的方法所制备的酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂的粒径分布范围在100-1000nm范围内，粒径分布均匀，为更好的透皮吸收提供必要基础。
试验例2体外经皮试验
将180g左右的雄性大鼠用20％乌拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用电动剃须刀小心将剩下的毛剔除干净，颈椎脱臼处死大鼠，剥离皮肤，除去皮下脂肪，用生理盐水冲洗干净后于-30℃储藏备用。
酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂：采用实施例10中制备的纳米晶凝胶剂。
酮洛芬普通凝胶剂的制备：
(1)酮洛芬溶液的制备：称取0.02g酮洛芬，溶于2mL无水乙醇中。
(2)空白凝胶剂的制备：将2g卡波姆940均匀地撒在40mL蒸馏水液面上，溶胀过夜，加入三乙醇胺调节pH至7，加入10g甘油，混匀。
(3)酮洛芬普通凝胶剂的制备：将(1)加入到(2)中，最后加水至100g，搅拌均匀，放置过夜，即得。
采用立式扩散池进行经皮吸收实验，水浴温度32℃，经皮面积4.15cm2，接收池体积18mL，接收液为磷酸盐缓冲液(pH值为6.8)。将适量凝胶剂涂于皮肤角质层，固定于接收池上，分别于1，2，4，6，8，10，12，24小时取样16mL，补充16mL空白接收液。样品用高效液相色谱进行分析。流动相为甲醇：水(80:20，v/v)，以1mol/mL稀磷酸水溶液调节pH至4.0。其结果见表2和图2。
表2体外经皮渗透性试验数据
由表2和图2可以看出酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂与普通凝胶剂相比，发现纳米晶凝胶剂的药物累计透过量大于普通凝胶剂(约为普通凝胶剂的3.4倍)，说明将酮洛芬制成纳米晶凝胶剂比制成普通的凝胶剂经皮渗透性增加，透皮吸收的效果更好。
以相同的方法，测试实施例1-9的酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂，药物的累计透过量Q24(μg/cm2)在103.55-164.82之间，可见本发明透皮吸收的效果好。
Claims (7)
1.酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂，其特征在于：按质量百分比，由0.01-2％的酮洛芬，0.02-2％的稳定剂，1-5％的凝胶基质，5-15％的保湿剂，余量为水组成。
2.根据权利要求1所述的酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂，其特征在于：按质量百分比，由0.01-0.1％的酮洛芬，0.04-0.2％的稳定剂，1-5％的凝胶基质，5-15％的保湿剂，余量为水组成。
3.根据权利要求1所述的酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂，其特征在于：所述的稳定剂为卵磷脂、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、聚维酮、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸钠、羟丙纤维素、聚乙烯醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘露醇和糖类的一种或两种以上的混合。
4.根据权利要求3所述的酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂，其特征在于：所述的糖类是葡聚糖、葡萄糖、果糖或蔗糖。
5.根据权利要求1所述的酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂，其特征在于：所述的凝胶基质为卡波姆941、卡波姆940、卡波姆934、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基纤维素的一种或两种以上的混合。
6.根据权利要求1所述的酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂，其特征在于：所述的保湿剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇的一种或两种以上的混合。
7.权利要求1所述的酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂的制备方法，其特征在于方法如下：将酮洛芬溶解在无水乙醇中得溶液A；将稳定剂溶解到水中得溶液B，然后将溶液A缓慢滴加到溶液B中，剪切后，旋除乙醇，微射流均质，得到酮洛芬纳米晶；另用水将凝胶基质溶胀，配成溶液，加入保湿剂，然后将上述酮洛芬纳米晶加入，边加边搅拌，制成酮洛芬经皮给药纳米晶凝胶剂。
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