CN109157661A - 一种配体辅助下用氧化物silica包覆疏水性分子晶体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类两亲性配体可以稳定疏水性分子晶体于水相中且可以润湿晶体与silica之间的界面能使得晶体可以被silica包覆的技术，该技术可以实现超高的药物负载效率且可应用疏水药物的递送及可控释放。(1)在常温下，配制低浓度的两亲性配体的水溶液。(2)将适量待包覆的疏水性分子的溶液在涡流的条件下迅速加入到步骤(1)溶液中混合。(3)将步骤(2)所得产物分散在溶有硅源的醇与水的混合溶液中，然后加入适量催化剂，最后在搅拌的条件下反应数个小时可以得到晶体@silica产物。本发明所需原料简单易得，操作过程简便、安全，成本低，产率高，负载效率高，可以适于工业规模化生产，具有较强的实用性。
Description
技术领域
本发明涉及疏水性分子晶体被亲水材料包覆形成晶体@silica核-壳结构的技术，其可以稳定于水相形成胶体溶液。由于是silica生物相容性的多孔材料，故而该结构可用于包覆疏水药物晶体实现疏水药物的递送及可控释放。
背景技术
有文献报道有超过40％的活性药物组分由于水溶性差，导致其渗透性差，生物利用度低，很难实现临床的应用。针对该问题，传统的纳米药物负载技术是将药物吸附于纳米颗粒的表面，溶解在胶束或囊泡空腔中或镶嵌于凝胶体中来实现的。然而其药物负载量并不理想。对于纳米颗粒，药物主要吸附在其表面，负载量主要由其比表面积决定，尽管多孔silica的比表面积比无孔或少孔的金或氧化铁的纳米颗粒高，但吸附于其表面或孔道中的药物分子所占据的体积仅仅是整个颗粒的很小一部分，其次纳米颗粒的体积也仅仅是溶液的很小的比部分，使得药物的负载量很低。对于胶束或囊泡，虽然其疏水核心或夹层通过溶解作用有利于疏水药物的集聚，但由于药物溶解其中且以单分子的形式存在，其疏水空间利用率很低，导致负载效率不高。尽管中空结构在理论上具有较高的药物负载量，但由于固体药物很难装载进入空腔，只能依靠液相中单分子扩散进行装载，此时药物的负载量依赖于药物浓度，然而药物的浓度受限于溶解度，在最理想的状态，溶液中药物浓度与空腔中平衡。此时空腔的利用率依然很低，其次溶液的体积远远大于空腔的体积，导致药物的负载效率不会很高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以达到超高药物负载量的药物负载技术实现疏水药物分子的递送或可控释放。本发明所需原料廉价易得，合成过程涉及工艺条件简单，容易操作，不涉及毒性或非生物相容物质，适宜于规模工业化作业。
本发明通过配体辅助技术实现了有机分子晶体被silica包覆的技术。首先该技术可以解决疏水药物难以递送的难题，其次可以实现超高的药物负载量，最后可以有效地对释放速率进行调控。
解决疏水药物难以递送的难题的一种有效方式是将其包封在亲水性的材料中，然后递送到靶向位置进行可控的释放。
药物装载效率是实现有效靶向和控制药物释放的关键指标。首先，低的药物负载量通常在短时间内完全释放。为了维持长时间有效的药物浓度需要多次给药，这不仅会影响药物浓度的波动，而且会增加药物浓度在治疗窗外的时间。其次也会导致大量载体的引入，这些载体通常是不利的。
本发明在含配体的水相中有机晶体的成核生长，在该过程中配体起到了稳定有机晶体防止聚集的效果。然后通过改性的方法在有机晶体上面沉积silica达到包覆的目的，该过程中沉积在晶体表面的配体起到了降低两相界面能达到润湿的效果。
为解决本发明的技术问题，所提供的技术方案是：一种配体辅助下用氧化物silica包覆疏水性分子晶体的方法，存在于水相中两亲性配体起到了辅助晶体稳定于水相中并且降低了两相之间的界面能的作用；被包覆的晶体分子为疏水性的分子，该疏水性分子具有多样性，可以是疏水性的荧光分子、药物分子或染料分子；两亲性配体具有多样性，可以是分子本身为双亲性的苯甲酸、4-巯基苯甲酸、十一巯基十一烷酸、十六巯基十六烷酸或硬脂酸，也可以是水解之后产生双亲性中间体的硅烷偶联剂，可以是巯丙基三甲氧基硅烷、巯丙级三乙氧基硅烷、丙基三乙氧基硅烷、正丁基乙氧基硅烷或三乙氧基戊基硅烷；反应溶剂是水与醇的混合溶液体系，其中醇具有多样性的特征，与水可互溶的醇均可用；用于形成silica的硅源具有多样性，一切可以水解缩合形成silica的硅源均可使用；可以催化硅源水解缩合的所有催化剂均可以用；
具体步骤如下：
(1)在常温下，配制低浓度的两亲性配体的水溶液，使其混合均匀；
(2)将适量待包覆疏水性分子的溶液在涡流的条件下迅速加入到步骤(1)溶液中混合，然后静置陈化1小时；
(3)将步骤(2)所得产物分散在溶有硅源的醇与水的混合溶液中，然后加入适量催化剂，最后在搅拌的条件下反应数个小时可以得到疏水性分子晶体@silica产物。
优选的，该配体的量应满足覆盖溶液中分子晶体的表面，对于能稳定存在于水相中的配体，其量可以尽量偏大，以确保所有的晶体都能被包覆。
优选的，所用的反应溶剂一般为适宜比例的醇与水的混合溶剂，对于可部分溶于醇的分子晶体，为了尽量提高包封效率可以适当降低醇的比例，而对于在醇中不溶的分子晶体，应尽量提高醇的比例，可以降低silica的自成核而提高其在晶体表面的沉积的比例。
优选的，硅源浓度太小包覆太薄，浓度太高会导致自成核的silica增加不利于包覆，适宜的浓度范围为5～50mM。
优选的，所用醇为甲醇(Me)，乙醇(Et)，丙醇(Pr)或丁醇(Bu)。
优选的，所用的硅源为任何可以水解的硅烷，四甲氧基硅烷(TMOS)，四丙氧基硅烷(TPOS)，四丁氧基硅烷(TBOS)，三异丙基硅烷或三乙氧基硅及其它硅烷偶联剂。
优选的，催化硅源水解缩合的所有催化剂可以是氨水或氢氧化钠。
有益效果
本发明实现了疏水性分子晶体的被silica包覆的技术，该技术具有普适性，即可用于包覆任何疏水性的分子晶体。首先表现在其可用于包覆疏水性的药物分子晶体，又由于silica是多孔隙率的，故而该技术可实现药物的释放动力学学控制。其次，由于包覆过程简单易行，原料廉价易得，该技术可用于规模工业化生产。
附图说明
图1、苝@silica与苝晶体静置一周后的现象
图2、a)实验过程示意图；b)苝@silica的TEM；c)溶解掉苝后中空silica壳的TEM
图3、无配体稳定的苝晶体，有配体稳定的苝晶体，苝@silica的UV-vis曲线
图4、苝@silica在释放的过程中溶液的荧光强度随时间的变化曲线
图5、不同包覆次数后，释放速率曲线
图6、a)紫杉醇@silica的TEM；b)紫杉醇被溶解去除后silica的TEM
图7、配体MPTMS润湿下包覆silica的TEM
图8、配体苯甲酸下润湿下包覆silica的TEM
图9、配体十六巯基十六烷酸润湿下包覆silica的TEM
图10、配体4-巯基苯甲酸润湿下包覆silica的TEM
图11、a)药物伊曲康唑@silica的TEM；b)伊曲康唑被溶解掉之后silica壳的TEM
图12、a)药物卡维地洛@silica的TEM；b)卡维地洛苝溶解掉之后silica壳的TEM
图13、不同反应时间下包覆silica的TEM
图14、不同浓度硅源下包覆silica的TEM
图15、不同氨水体积催化下包覆silica的TEM
图16、不同浓度的水/醇比例下包覆silica的TEM
图17、不同硅源类型下包覆silica的TEM
图18、不同醇类型下包覆silica的TEM
具体实施方式
下面结合实例进一步描述本发明，本发明的保护范围不仅局限于文中内容的表述。
实施例1
苝分子是一种疏水性较强的有机分子，其在溶液中以单分子存在时具有光致发光行为，而其聚集后以晶体态存在时荧光猝灭，为了方便表征释放过程，这里以苝分子作为模型药物为例进行详细阐述，具体过程如下：
1)晶体的制备及稳定
预先配制一定浓度(本实验中为15mM/L)苝的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液及一定浓度(本试验中为10mM/L)(3-巯丙基)三乙氧基硅烷(MPTES)的乙醇溶液。取100μL(3-巯丙基)三乙氧基硅烷溶液于含4ml水的玻璃瓶中，搅拌1h使得其预水解，在涡流下迅速滴加25μL苝溶液，然后静置1h使得苝晶体陈化，得到稳定于水相中的苝晶体。
2)晶体的润湿及包覆
在以上的过程中MPTES预水解后形成一端含巯丙基而另外三端含硅羟基的分子，由于具有一定的疏水性的巯丙基附着在苝晶体表面与苝发生疏水作用力，而硅羟基是亲水基团与水互溶且可以与其它硅烷发生缩合反应。所以MPTES水解后的形成的两亲性产物具有两个作用：一方面可以稳定疏水性的苝分子晶体于水相中，另一方法其可以起到润湿分子晶体与silica的作用，降低了两相的界面能，从而便利的silica的沉积包覆。
将以上得到的稳定于水相中的苝晶体溶液加入到含4mL水与4mL醇的混合溶液中，再在搅拌的条件下加入500μL的氨水，最后在封闭容器的条件下搅拌14h，最后离心提取离心管底部的产物分散于水相中洗涤，重复洗涤三次以充分去除自成核的silica颗粒得到纯净的苝@silica产物，其可分散于水相中进行保存。
3)包覆的确认及表征
Silica包覆后的苝晶体是可以稳定于水相中形成胶体溶液的。为了证明这一点，分别将未包覆的苝晶体溶液与silica包覆的苝晶体溶液静置一周后发现，未包覆的苝晶体在水相完全聚集，如下图1所示：
为了确认包覆，我们通过TEM表征发现苝@silica的TEM图中苝晶体边缘有明显的衬度加深，即形成核壳结构(图2b)，为了进一步确认包覆的完成，将苝@silica分散在乙醇或DMF溶液中溶解掉核心苝，然后洗涤，对形成的silica壳通过TEM表征发现形成明显的中空结构(图2c)。
通过对苝晶体，配体稳定的苝晶体及silica包覆的苝晶体进行UV-vis表征，发现silica包覆后的苝晶体UV-vis曲线存在明显的不同，也许是silica包覆后影响了其光吸收，见图3。
4)负载效率的计算
将3)中得到的苝@silica干燥后分散于DMF溶剂中充分溶解，然后通过紫外分光光度计定量，与已知标准浓度的苝分子的DMF溶液对比得到其浓度，然后得到包覆于silica中的苝的质量M1。将以上充分溶解的溶液高速离心然后在DMF中多次洗涤最后得到干净的silica壳，最后干燥称重得其质量M2。起始反应溶液中苝的质量计为M3。
负载效率的计算公式及结果如下：
5)释放的表征及其释放速率控制
这里以十二烷基磺酸钠(SDS)的水溶液为释放介质进行释放实验(高于临界胶束浓度的SDS水溶液中形成SDS胶束可以溶解疏水性分子于其疏水核心中)，将3)制备的苝@silica分散于2mL水中，然后取100μL该溶液的分散于3mL的浓度为40mM/L的SDS溶液中，以335nm为激发波长分时段测其荧光发射光谱，所得其荧光光谱曲线如图4所示，可以清楚地看到荧光强度随时间增加，证实包覆于silica中的苝逐渐溶解为单分子而释放。
为了控制释放速率，我们对苝晶体进行了多次包覆，以便通过壳层的厚度调控其释放速率。2次包覆如下：将3)洗涤后所得的苝@silica分散于含4mL乙醇与8mL水的混合溶液中，再加入500μL氨水,然后在搅拌下反应14h，同样离心洗涤三次，多次包覆过程同上。
等量的苝情况下，不同包覆次数下的释放速率曲线如图5所示，随着包覆次数的增加，释放速率递减，释放时间增加。
实施例2
首先，该发明中配体具有普适性。上述配体我们采用的是(3-巯丙基)三乙氧基硅烷(MPTES)，类似的配体都可以实现润湿的目的达到包覆，例如(3-巯丙基)三甲氧基硅烷(MPTMS)(图7)。除此之外，尽管其它含羧基的两亲分子配体润湿效果不如以上配体理想，但也可以润湿分子晶体与silica而降低表面能，例如苯甲酸(BA)(图8)、十一巯基十一烷酸(MUA)(图9)、4-巯基苯甲酸(4-MBA)(图10)、十六巯基十六烷酸(MHA)等，由于其在水相中溶解度特别低，低浓度下不能完全润湿晶体(图10a)，而高浓度容易成核析出(图10b)。
其次，被包覆的分子晶体具有普适性。除了上述实例中疏水性分子苝之外，其它疏水性的分子晶体在满足碱性条件下稳定的情况下同样可以被silica包覆，例如，疏水性抗癌药物紫杉醇(图6)、药物伊曲康唑(图11)、药物卡维地洛(图12)。
最后，需要强调的是该发明技术方案中所提到的浓度，体积，溶剂比例等技术参数内容范围是可以调整的，不受本文中提到的实际参数的限制。具体来讲，配体MPTES的浓度及体积，苝的溶剂类型、苝的浓度及体积，反应时间(图13)、硅烷的浓度(图14)、氨水的体积(图15)、硅源的类型(图17)、醇的类型(图18)及其比例(图16)都是可以调整的。
可以理解的是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明的技术方案而并非受限于本发明所描述的具体实例，本领域的普通技术人员应当理解，任何对本发明进行修改或等同替换，以达到相同的技术效果的方案都在本发明保护的范围内。
Claims (7)
1.一种配体辅助下用氧化物silica包覆疏水性分子晶体的方法，其特征在于：存在于水相中两亲性配体起到了辅助晶体稳定于水相中并且降低了两相之间的界面能的作用；被包覆的晶体分子为疏水性的分子，该疏水性分子具有多样性，可以是疏水性的荧光分子、药物分子或染料分子；两亲性配体具有多样性，可以是分子本身为双亲性的苯甲酸、4-巯基苯甲酸、十一巯基十一烷酸、十六巯基十六烷酸或硬脂酸，也可以是水解之后产生双亲性中间体的硅烷偶联剂，可以是巯丙基三甲氧基硅烷、巯丙级三乙氧基硅烷、丙基三乙氧基硅烷、正丁基乙氧基硅烷或三乙氧基戊基硅烷；反应溶剂是水与醇的混合溶液体系，其中醇具有多样性的特征，与水可互溶的醇均可用；用于形成silica的硅源具有多样性，一切可以水解缩合形成silica的硅源均可使用；可以催化硅源水解缩合的所有催化剂均可以用；
具体步骤如下：
(1)在常温下，配制低浓度的两亲性配体的水溶液，使其混合均匀；
(2)将适量待包覆疏水性分子的溶液在涡流的条件下迅速加入到步骤(1)溶液中混合，然后静置陈化1小时；
(3)将步骤(2)所得产物分散在溶有硅源的醇与水的混合溶液中，然后加入适量催化剂，最后在搅拌的条件下反应数个小时可以得到疏水性分子晶体@silica产物。
2.根据权利要求1所述的配体辅助下用氧化物silica包覆疏水性分子晶体的方法，其特征在于：该配体的量应满足覆盖溶液中分子晶体的表面，对于能稳定存在于水相中的配体，其量可以尽量偏大，以确保所有的晶体都能被包覆。
3.根据权利要求1所述的配体辅助下用氧化物silica包覆疏水性分子晶体的方法，其特征在于：所用的反应溶剂一般为适宜比例的醇与水的混合溶剂，对于可部分溶于醇的分子晶体，为了尽量提高包封效率可以适当降低醇的比例，而对于在醇中不溶的分子晶体，应尽量提高醇的比例，可以降低silica的自成核而提高其在晶体表面的沉积的比例。
4.根据权利要求1所述的配体辅助下用氧化物silica包覆疏水性分子晶体的方法，其特征在于：硅源浓度太小包覆太薄，浓度太高会导致自成核的silica增加不利于包覆，适宜的浓度范围为5～50mM。
5.根据权利要求1所述的配体辅助下用氧化物silica包覆疏水性分子晶体的方法，其特征在于：所用醇为甲醇(Me)，乙醇(Et)，丙醇(Pr)或丁醇(Bu)。
6.根据权利要求1所述的配体辅助下用氧化物silica包覆疏水性分子晶体的方法，其特征在于：所用的硅源为任何可以水解的硅烷，四甲氧基硅烷(TMOS)，四丙氧基硅烷(TPOS)，四丁氧基硅烷(TBOS)，三异丙基硅烷或三乙氧基硅及其它硅烷偶联剂。
7.根据权利要求1所述的配体辅助下用氧化物silica包覆疏水性分子晶体的方法，其特征在于：催化硅源水解缩合的所有催化剂可以是氨水或氢氧化钠。
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