CN113855624B - 一种盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明提供的盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂活性成分包括环丙沙星纳米晶，所述环丙沙星纳米晶的粒径为5～50nm。本发明以低粒径的环丙沙星纳米晶作为活性成分，能够发挥其化学抗菌和物理抗菌双重抗菌作用，两种抗菌机制协同作用，在提高抗菌效果的同时能够有效降低细菌对药物的耐药性。实施例结果表明，本发明提供的盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂12h的累积渗透量和渗透速率均大于盐酸环丙沙星软膏，其抗菌活性提高到盐酸环丙沙星溶液的3～4倍，是盐酸环丙沙星软膏的2倍以上。

Description

一种盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂及其制备方法。
背景技术
环丙沙星又名环丙氟哌酸，是1978年在喹诺酮结构中引入氟原子合成第三代喹诺酮类抗菌药，环丙沙星在我国自20世纪90年代开始生产并投入临床应用。环丙沙星的抗细菌性很强，并且杀菌效果明显高于其他消炎类药物，几乎对所有细菌的抗菌活性均较诺氟沙星及依诺沙星强2～4倍，对绿脓杆菌、淋球菌、流感嗜血杆菌、肠杆菌、军团菌、链球菌、金黄色葡萄球菌具有抗菌作用。环丙沙星由于抗菌和杀菌性非常强，在医学上被广泛应用于呼吸系统、尿路生殖系统、消化系统和皮肤组织结构的感染。
目前含环丙沙星的药物剂型常为注射剂及片剂，用作外用皮肤制剂并不多。例如，专利CN98112800.9“一种治疗人体体表慢性溃疡的外用药”由盐酸环丙沙星、红磷、三七、冰片、血余炭、珍珠组成，先将血余炭、红磷、冰片、珍珠四种粉末混合均匀，最后再加入盐酸环丙沙星粉末混和后即包装应用，所得产品为为灰黑色粉末状制剂。然而，粉末状制剂在皮肤表面不易粘附，易脱落，无法持续发挥药效。
环丙沙星制剂研制进展及临床疗效(宋俊生，袁锡炳，周立新等，中国医药工业杂志，1993(07):51-54.)制备了微晶环丙沙星乳膏，其中环丙沙星微晶粒径范围为10～30μm，粒径较大，皮肤渗透量低，抗菌活性较差。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂及其制备方法。本发明提供的盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂中的盐酸环丙沙星纳米晶皮内渗透量高，抗菌活性好。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂，活性成分包括环丙沙星纳米晶，所述环丙沙星纳米晶的粒径为5～50nm；
所述盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂由包括以下质量百分含量的原料制备得到：
Figure BDA0003361635530000021
优选的，所述凝胶基质包括泊洛沙姆和/或卡波姆。
优选的，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407中的一种或多种；
所述卡波姆为卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941和卡波姆954中的一种或多种。
优选的，所述碱性pH值调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、碳酸氢钠中的一种或多种。
优选的，所述保湿剂为甘油和/或丙二醇；
所述防腐剂为三氯叔丁醇和/或羟苯乙酯。
本发明提供了上述盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将第一份碱性pH值调节剂的水溶液与盐酸环丙沙星水溶液剪切混合，得到环丙沙星纳米混悬液；
(2)将第一份凝胶基质、保湿剂与第一份乙醇混合，进行溶胀，得到溶胀物；
将所述溶胀物与水混合，得到溶胀凝胶分散液；
(3)将第二份碱性pH值调节剂、第二份凝胶基质和水混合，得到碱性凝胶；
(4)将所述溶胀凝胶分散液、碱性凝胶、防腐剂、第二份乙醇和环丙沙星纳米混悬液研磨混合，得到盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂；
所述步骤(1)、(2)与(3)之间没有时间顺序的限制；
所述盐酸环丙沙星水溶液、第一份碱性pH值调节剂的水溶液、溶胀凝胶分散液和碱性凝胶中水的总量为盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂配方中水的处方量。
优选的，所述环丙沙星纳米混悬液的pH值为5.0～9.2；
所述第一份碱性pH值调节剂的水溶液的浓度为0.01～1mol/L。
优选的，所述剪切混合的剪切线转速为4.19～6.29m/s，时间为5～15min。
优选的，所述第一份凝胶基质与第二份凝胶基质的质量比为1～3:2；
所述第一份凝胶基质与第一份乙醇的质量比为0.1～0.15:1。
优选的，所述研磨混合的线转速为0.42～1.05m/s，时间为1～2h。
本发明提供了一种盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂，活性成分包括环丙沙星纳米晶，所述环丙沙星纳米晶的粒径为5～50nm；所述盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂由包括以下质量百分含量的原料制备得到：盐酸环丙沙星0.2～0.4％；凝胶基质1～1.5％；保湿剂10～10.5％；碱性pH值调节剂0.15～0.5％；防腐剂0.05～0.2％；乙醇9.5～10.5％；余量水。在本发明中，盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的活性成分以纳米晶的形式存在，粒径为5～50nm，粒径极低，一方面，低粒径的环丙沙星纳米晶能够有效增加其皮肤表面滞留浓度、延长皮肤滞留时间，发挥环丙沙星药物的化学抗菌作用。另一方面，纳米颗粒与细菌的细胞壁具有相互作用，能够透过细胞壁在细菌膜和细胞质区域积聚，使细胞功能和细胞壁受到破坏并引起纳米晶的细胞内化使得菌体形态发生改变，内容物释放而死亡，这是纳米颗粒的物理抗菌作用。本发明以低粒径的环丙沙星纳米晶作为活性成分，能够发挥其化学抗菌和物理抗菌双重抗菌作用，两种抗菌机制协同作用，在提高抗菌效果的同时能够有效降低细菌对药物的耐药性。实施例结果表明，本发明提供的盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂12h的累积渗透量和渗透速率均大于盐酸环丙沙星软膏，其抗菌活性提高到盐酸环丙沙星溶液的3～4倍，是盐酸环丙沙星软膏的2倍以上。
本发明提供了上述盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的制备方法，本发明提供的制备方法能够得到粒径为5～50nm的环丙沙星纳米晶，且操作简单，易于实现工业化批量生产。
附图说明
图1为盐酸环丙沙星凝胶与实施例1所得环丙沙星纳米晶凝胶的外观；
图2为盐酸环丙沙星纳米晶凝胶体外释放试验结果；
图3为盐酸环丙沙星纳米晶凝胶体外透皮评价结果。
具体实施方式
本发明提供了一种盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂，活性成分包括环丙沙星纳米晶，所述环丙沙星纳米晶的粒径为5～50nm，优选为10～40nm，更优选为20～30nm；
所述盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂由包括以下质量百分含量的原料制备得到：
Figure BDA0003361635530000041
如无特殊说明，本发明所用原料的来源均为市售。
以质量百分含量计，本发明提供的盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的制备原料包括0.2～0.4％的盐酸环丙沙星，优选为0.3％。在本发明中，所述盐酸环丙沙星的纯度优选≥95％。
以质量百分含量计，本发明提供的盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的制备原料包括1～1.5％的凝胶基质，优选为1.2～1.4％。在本发明中，所述凝胶基质优选包括泊洛沙姆和/或卡波姆，更优选为泊洛沙姆和卡波姆。在本发明中，当所述凝胶基质为泊洛沙姆和卡波姆时，所述泊洛沙姆和卡波姆的质量比优选为1:3。
本发明选用泊洛沙姆及卡波姆为基质，促使药物溶解和释放，提高了局部皮肤药物浓度。
在本发明中，所述泊洛沙姆优选为泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407中的一种或多种。在本发明中，泊洛沙姆具有促进药物释放的作用。
在本发明中，所述卡波姆优选为卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941和卡波姆954中的一种或多种。在本发明中，卡波姆为白色疏松粉末，碱性条件下易与水成凝胶状，为主要的凝胶基质。
以质量百分含量计，本发明提供的盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的制备原料包括10～10.5％的保湿剂，优选为10.2～10.3％。在本发明中，所述保湿剂优选为甘油和/或丙二醇。
以质量百分含量计，本发明提供的盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的制备原料包括0.15～0.5％的碱性pH值调节剂，优选为0.2～0.4％。在本发明中，所述碱性pH值调节剂优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、碳酸氢钠中的一种或多种。在本发明中，碱性条件下，环丙沙星可结晶析出。
以质量百分含量计，本发明提供的盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的制备原料包括0.05～0.2％的防腐剂，优选为0.1～0.15％。在本发明中，所述防腐剂优选为三氯叔丁醇和/或羟苯乙酯。
以质量百分含量计，本发明提供的盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的制备原料包括9.5～10.5％的乙醇，优选为10％。
以质量百分含量计，本发明提供的盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的制备原料包括余量水。在本发明中，所述水优选为去离子水。
本发明提供了上述盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将第一份碱性pH值调节剂的水溶液与盐酸环丙沙星水溶液剪切混合，得到环丙沙星纳米混悬液；
(2)将第一份凝胶基质、保湿剂与第一份乙醇混合，进行溶胀，得到溶胀物；
将所述溶胀物与水混合，得到溶胀凝胶分散液；
(3)将第二份碱性pH值调节剂、第二份凝胶基质和水混合，得到碱性凝胶；
(4)将所述溶胀凝胶分散液、碱性凝胶、防腐剂、第二份乙醇和环丙沙星纳米混悬液研磨混合，得到盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂；
所述步骤(1)、(2)与(3)之间没有时间顺序的限制；
所述盐酸环丙沙星水溶液、第一份碱性pH值调节剂的水溶液、溶胀凝胶分散液和碱性凝胶中水的总量为盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂配方中水的处方量。
本发明将第一份碱性pH值调节剂的水溶液与盐酸环丙沙星水溶液剪切混合，得到环丙沙星纳米混悬液。在本发明中，所述第一份碱性pH值调节剂的水溶液的浓度优选为0.01～1mol/L，更优选为0.1～0.5mol/L。
在本发明中，所述盐酸环丙沙星水溶液的质量浓度优选为1.1～2.2％。
在本发明中，所述剪切混合的剪切线转速优选为4.19～6.29m/s，更优选为5～6m/s；时间优选为5～15min，更优选为8～10min。
本发明采用通过酸碱中和法结合高剪切制备环丙沙星纳米混悬液，所得环丙沙星纳米混悬液中环丙沙星纳米晶的平均粒径优选为50～100nm。
本发明将第一份凝胶基质、保湿剂与第一份乙醇混合，进行溶胀，得到溶胀物；将所述溶胀物与水混合，得到溶胀凝胶分散液。
在本发明中，所述第一份凝胶基质与第一份乙醇的质量比优选为0.1～0.15:1，更优选为0.12～0.14:1。在本发明中，所述溶胀的时间优选为8～12h。
在本发明中，所述溶胀凝胶分散液中第一份凝胶基质的质量浓度优选为60～80％。
本发明将第二份碱性pH值调节剂、第二份凝胶基质和水混合，得到碱性凝胶。在本发明中，所述第一份凝胶基质与第二份凝胶基质的质量比优选为1～3:2，更优选为1:1。在本发明中，所述第二份凝胶基质与水的质量比优选为1～2:5。
本发明将所述溶胀凝胶分散液、碱性凝胶、防腐剂、第二份乙醇和环丙沙星纳米混悬液研磨混合，得到盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂。在本发明中，所述研磨混合优选在胶体磨中进行，所述研磨混合的线转速优选为0.42～1.05m/s，更优选为0.6～0.8m/s；时间优选为1～2h，更优选为1.5h。本发明通过所述研磨混合，能够进一步降低环丙沙星纳米晶的粒径，使环丙沙星纳米晶的粒径控制在5～50nm。
下面结合实施例对本发明提供的盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的处方量为：
Figure BDA0003361635530000071
制备方法：将处方量盐酸环丙沙星加到180g蒸馏水中，60℃水浴加热，搅拌至完全溶解。在室温剪切线速度6.29m/s下加入0.01mol/L氢氧化钠调pH值至7.0～7.2制备环丙沙星纳米混悬液。准确称取处方量卡波姆，在搅拌下加入50g乙醇，混合均匀后加入处方量甘油，浸泡并搅拌，溶胀过夜，加入790g蒸馏水混合均匀至溶液中无块状物。取剩余量氢氧化钠溶于5g纯化水中，搅拌至完全溶解，得到碱液。将处方量泊洛沙姆置于25g 80℃蒸馏水中搅拌至呈透明的溶胶状。待温度降至常温后，在搅拌下缓缓加入到碱液中混合均匀，制成碱性泊洛沙姆溶胶。将碱性泊洛沙姆溶胶与溶胀后卡波姆混合，使呈凝胶状，得凝胶基质。将处方量的三氯叔丁醇加入剩余量乙醇搅拌至完全溶解后，加入凝胶基质与环丙沙星纳米混悬液，过胶体磨，混合均匀后即得。所得凝胶为乳白色半透明凝胶，环丙沙星纳米晶粒径为48nm，PDI为0.225。
实施例2
盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的处方量为：
Figure BDA0003361635530000072
Figure BDA0003361635530000081
制备方法：将处方量盐酸环丙沙星加到180g蒸馏水中，60℃水浴加热，搅拌至完全溶解。在室温剪切线速度6.29m/s下加入0.01mol/L氢氧化钠调pH值至9.0～9.2制备环丙沙星纳米混悬液。准确称取处方量卡波姆，在搅拌下加入50g乙醇，混合均匀后加入处方量甘油，浸泡并搅拌，溶胀过夜，加入790g蒸馏水混合均匀至溶液中无块状物。取剩余量氢氧化钠溶于5g纯化水中，搅拌至完全溶解，得到碱液。将处方量泊洛沙姆置于25g 80℃蒸馏水中搅拌至呈透明的溶胶状。待温度降至常温后，在搅拌下缓缓加入到碱液中混合均匀，制成碱性泊洛沙姆溶胶。将碱性泊洛沙姆溶胶与溶胀后卡波姆混合，使呈凝胶状，得凝胶基质。将处方量的三氯叔丁醇加入剩余量乙醇搅拌至完全溶解后，加入凝胶基质与环丙沙星纳米混悬液，过胶体磨，混合均匀后即得。所得凝胶为乳白色半透明凝胶，环丙沙星纳米晶粒径为49nm，PDI为0.267。
实施例3
盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的处方量为：
Figure BDA0003361635530000082
制备方法：将处方量盐酸环丙沙星加到180g蒸馏水中，60℃水浴加热，搅拌至完全溶解。在室温剪切线速度4.19m/s下加入0.01mol/L氢氧化钠调pH值至5.0～5.2制备环丙沙星纳米混悬液。准确称取处方量卡波姆，在搅拌下加入50g乙醇，混合均匀后加入处方量甘油，浸泡并搅拌，溶胀过夜，加入790g蒸馏水混合均匀至溶液中无块状物。取剩余量氢氧化钠溶于5g纯化水中，搅拌至完全溶解，得到碱液。将处方量泊洛沙姆置于25g 80℃蒸馏水中搅拌至呈透明的溶胶状。待温度降至常温后，在搅拌下缓缓加入到碱液中混合均匀，制成碱性泊洛沙姆溶胶。将碱性泊洛沙姆溶胶与溶胀后卡波姆混合，使呈凝胶状，得凝胶基质。将处方量的三氯叔丁醇加入剩余量乙醇搅拌至完全溶解后，加入凝胶基质与环丙沙星纳米混悬液，过胶体磨，混合均匀后即得。所得凝胶为乳白色半透明凝胶，环丙沙星纳米晶粒径为46nm，PDI为0.380。
实施例4
Figure BDA0003361635530000091
制备方法：将处方量盐酸环丙沙星加到180g蒸馏水中，60℃水浴加热，搅拌至完全溶解。在室温剪切线速度5.24m/s下加入0.01mol/L氢氧化钠调pH值至5.0～5.2制备环丙沙星纳米混悬液。准确称取处方量卡波姆，在搅拌下加入50g乙醇，混合均匀后加入处方量甘油，浸泡并搅拌，溶胀过夜，加入790g蒸馏水混合均匀至溶液中无块状物。取剩余量氢氧化钠溶于5g纯化水中，搅拌至完全溶解，得到碱液。将处方量泊洛沙姆置于25g 80℃蒸馏水中搅拌至呈透明的溶胶状。待温度降至常温后，在搅拌下缓缓加入到碱液中混合均匀，制成碱性泊洛沙姆溶胶。将碱性泊洛沙姆溶胶与溶胀后卡波姆混合，使呈凝胶状，得凝胶基质。将处方量的三氯叔丁醇加入剩余量乙醇搅拌至完全溶解后，加入凝胶基质与环丙沙星纳米混悬液，过胶体磨，混合均匀后即得。所得凝胶为乳白色半透明凝胶，环丙沙星纳米晶粒径为44nm，PDI为0.225。
实施例5
Figure BDA0003361635530000101
制备方法：将处方量盐酸环丙沙星加到180g蒸馏水中，60℃水浴加热，搅拌至完全溶解。在室温剪切线速度6.29m/s下加入0.01mol/L氢氧化钠调pH值至5.0～5.2制备环丙沙星纳米混悬液。准确称取处方量卡波姆，在搅拌下加入50g乙醇，混合均匀后加入处方量甘油，浸泡并搅拌，溶胀过夜，加入790g蒸馏水混合均匀至溶液中无块状物。取剩余量氢氧化钠溶于5g纯化水中，搅拌至完全溶解，得到碱液。将处方量泊洛沙姆置于25g 80℃蒸馏水中搅拌至呈透明的溶胶状。待温度降至常温后，在搅拌下缓缓加入到碱液中混合均匀，制成碱性泊洛沙姆溶胶。将碱性泊洛沙姆溶胶与溶胀后卡波姆混合，使呈凝胶状，得凝胶基质。将处方量的三氯叔丁醇加入剩余量乙醇搅拌至完全溶解后，加入凝胶基质与环丙沙星纳米混悬液，过胶体磨，混合均匀后即得。所得凝胶为乳白色半透明凝胶，环丙沙星纳米晶粒径为28nm，PDI为0.165。
实施例6
Figure BDA0003361635530000102
Figure BDA0003361635530000111
制备方法：将处方量盐酸环丙沙星加到180g蒸馏水中，60℃水浴加热，搅拌至完全溶解。在室温剪切线速度6.29m/s下加入0.01mol/L氢氧化钠调pH值至5.0～5.2制备环丙沙星纳米混悬液。准确称取处方量卡波姆，在搅拌下加入50g乙醇，混合均匀后加入处方量甘油，浸泡并搅拌，溶胀过夜，加入790g蒸馏水混合均匀至溶液中无块状物。取剩余量氢氧化钠溶于5g纯化水中，搅拌至完全溶解，得到碱液。将处方量泊洛沙姆置于25g 80℃蒸馏水中搅拌至呈透明的溶胶状。待温度降至常温后，在搅拌下缓缓加入到碱液中混合均匀，制成碱性泊洛沙姆溶胶。将碱性泊洛沙姆溶胶与溶胀后卡波姆混合，使呈凝胶状，得凝胶基质。将处方量的三氯叔丁醇加入剩余量乙醇搅拌至完全溶解后，加入凝胶基质与环丙沙星纳米混悬液，过胶体磨，混合均匀后即得。所得凝胶为乳白色半透明凝胶，环丙沙星纳米晶粒径为39nm，PDI为0.187。
实施例7
Figure BDA0003361635530000112
制备方法：将处方量盐酸环丙沙星加到180g蒸馏水中，60℃水浴加热，搅拌至完全溶解。在室温剪切线速度6.29m/s下加入0.01mol/L氢氧化钠调pH值至5.0～5.2制备环丙沙星纳米混悬液。准确称取处方量卡波姆，在搅拌下加入50g乙醇，混合均匀后加入处方量甘油，浸泡并搅拌，溶胀过夜，加入790g蒸馏水混合均匀至溶液中无块状物。取剩余量氢氧化钠溶于5g纯化水中，搅拌至完全溶解，得到碱液。将处方量泊洛沙姆置于25g 80℃蒸馏水中搅拌至呈透明的溶胶状。待温度降至常温后，在搅拌下缓缓加入到碱液中混合均匀，制成碱性泊洛沙姆溶胶。将碱性泊洛沙姆溶胶与溶胀后卡波姆混合，使呈凝胶状，得凝胶基质。将处方量的三氯叔丁醇加入剩余量乙醇搅拌至完全溶解后，加入凝胶基质与环丙沙星纳米混悬液，过胶体磨，混合均匀后即得。所得凝胶为乳白色半透明凝胶，环丙沙星纳米晶粒径为46nm，PDI为0.213。
实施例8
Figure BDA0003361635530000121
制备方法：将处方量盐酸环丙沙星加到180g蒸馏水中，60℃水浴加热，搅拌至完全溶解。在室温剪切线速度6.29m/s下加入0.1mol/L氢氧化钠调pH值至5.0～5.2制备环丙沙星纳米混悬液。准确称取处方量卡波姆，在搅拌下加入50g乙醇，混合均匀后加入处方量甘油，浸泡并搅拌，溶胀过夜，加入790g蒸馏水混合均匀至溶液中无块状物。取剩余量氢氧化钠溶于5g纯化水中，搅拌至完全溶解，得到碱液。将处方量泊洛沙姆置于25g 80℃蒸馏水中搅拌至呈透明的溶胶状。待温度降至常温后，在搅拌下缓缓加入到碱液中混合均匀，制成碱性泊洛沙姆溶胶。将碱性泊洛沙姆溶胶与溶胀后卡波姆混合，使呈凝胶状，得凝胶基质。将处方量的三氯叔丁醇加入剩余量乙醇搅拌至完全溶解后，加入凝胶基质与环丙沙星纳米混悬液，过胶体磨，混合均匀后即得。所得凝胶为乳白色半透明凝胶，环丙沙星纳米晶粒径为30nm，PDI为0.225。
实施例9
Figure BDA0003361635530000131
制备方法：将处方量盐酸环丙沙星加到180g蒸馏水中，60℃水浴加热，搅拌至完全溶解。在室温剪切线速度6.29m/s下加入1mol/L氢氧化钠调pH值至5.0～5.2制备环丙沙星纳米混悬液。准确称取处方量卡波姆，在搅拌下加入50g乙醇，混合均匀后加入处方量甘油，浸泡并搅拌，溶胀过夜，加入790g蒸馏水混合均匀至溶液中无块状物。取剩余量氢氧化钠溶于5g纯化水中，搅拌至完全溶解，得到碱液。将处方量泊洛沙姆置于25g 80℃蒸馏水中搅拌至呈透明的溶胶状。待温度降至常温后，在搅拌下缓缓加入到碱液中混合均匀，制成碱性泊洛沙姆溶胶。将碱性泊洛沙姆溶胶与溶胀后卡波姆混合，使呈凝胶状，得凝胶基质。将处方量的三氯叔丁醇加入剩余量乙醇搅拌至完全溶解后，加入凝胶基质与环丙沙星纳米混悬液，过胶体磨，混合均匀后即得。所得凝胶为乳白色半透明凝胶，环丙沙星纳米晶粒径为45nm，PDI为0.173。
性能测试
(一)评价酸碱中和法中反应pH值对于环丙沙星纳米晶粒径的影响
控制反应过程的反应温度、剪切速度、碱液浓度和反应时间等因素不变，考察不同反应pH值对环丙沙星纳米晶粒径的影响，所得结果见表1。
表1不同反应pH值对环丙沙星纳米晶粒径的影响
Figure BDA0003361635530000132
Figure BDA0003361635530000141
表1表明，随着反应pH值的增大，环丙沙星纳米晶粒径逐渐增大，反应pH值的增大，相当于减小反应物的摩尔比继而降低了整个体系中的过饱和度，而过饱和度是结晶过程的推动力，它的大小直接影响着晶核形成和晶体生长的速率。在较高的过饱和度条件下，成核速率大于晶体生长速率，有利于小颗粒的形成。因此较优参数反应pH为5.0～5.2。
(二)评价酸碱中和法中碱液浓度对于环丙沙星纳米晶粒径的影响
控制反应过程的反应温度、剪切速度、反应pH值和反应时间等因素不变，考察不同碱液浓度对环丙沙星纳米晶粒径的影响，所得结果见表2。
编号 碱液浓度(mol/L) 平均粒径(nm) PDI
实施例5 0.01 28 0.165
实施例8 0.1 30 0.225
实施例9 1 45 0.173
表2表明，当碱液浓度为0.01mol/L或1mol/L时，环丙沙星纳米晶粒径均较小，为减小试验中的误差，更倾向选择氢氧化钠的浓度为0.01mol/L。
(三)评价高剪切中剪切速度对于环丙沙星纳米晶粒径的影响
控制反应过程的反应温度、反应pH值、碱液浓度和反应时间等因素不变，考察不同剪切速度对环丙沙星纳米晶粒径的影响，所得结果见表3。
表3不同剪切速度对环丙沙星纳米晶粒径的影响
编号 剪切线速度(m/s) 平均粒径(nm) PDI
实施例3 4.19 46 0.380
实施例4 5.24 44 0.225
实施例5 6.29 28 0.165
表3表明在反应温度、反应pH值、氢氧化钠浓度和反应时间等因素不变时，剪切速度越快，环丙沙星纳米晶粒径及PDI越小，因此剪切速度较优参数为6.29m/s。
(四)环丙沙星纳米晶粒径对凝胶外观的影响
采用实施例1的处方量，区别在于，不使用反应结晶及湿法研磨工艺，得到盐酸环丙沙星凝胶。
盐酸环丙沙星凝胶与实施例1所得环丙沙星纳米晶凝胶的外观如图1所示。
由图1可以看出，不使用反应结晶及湿法研磨工艺制得的盐酸环丙沙星凝胶中环丙沙星粒径较大，为微米级，所得凝胶为白色。当使用反应结晶及湿法研磨工艺降低环丙沙星粒径后，凝胶外观变为半透明。
(五)盐酸环丙沙星纳米晶凝胶中环丙沙星纳米晶粒径
将依实施例5中的描述制造的一组凝胶剂进行粒径测定。使用马尔文粒径测定仪对凝胶剂粒径进行测定，将凝胶用蒸馏水稀释40倍后进行测试，所得结果见表4。
表4盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂粒径
编号 平均粒径(nm) PDI
实施例5(样品1) 28 0.169
实施例5(样品2) 30 0.174
实施例5(样品3) 33 0.163
由表4可知，当环丙沙星纳米混悬液与凝胶基质混合后过胶体磨可进一步减小粒径。
(六)盐酸环丙沙星纳米晶凝胶体外释放研究
将实施例5所得盐酸环丙沙星纳米晶凝胶与市售盐酸环丙沙星软膏在PBS 7.4的生理条件下进行体外释放试验，实验使用Franz扩散池，接收液为PBS(pH＝7.4)，把0.5g盐酸环丙沙星纳米晶凝胶放在Franz扩散池的供给池中，然后在37℃、300r/min条件下进行透皮实验，在规定的时间点取样，1、2、4、6、8、10和12h取出1mL接收液(同时补充1mLPBS)，取出的样品在10000r/min条件下离心5min，取离心后样品的上清液，用于检测。所得结果如图2所示。由图2可以看出，将环丙沙星制成纳米晶并加入凝胶基质后，在同一时间的缓释效果和累积释放效果更好。
(七)盐酸环丙沙星纳米晶凝胶体外透皮评价
按实施例5制备盐酸环丙沙星纳米晶凝胶，体外透皮实验使用Franz扩散池，接收液为PBS(pH＝7.4)，把0.5g盐酸环丙沙星软膏、盐酸环丙沙星纳米晶凝胶放在Franz扩散池的供给池中，然后在37℃、300r/min条件下进行透皮实验，在规定的时间点取样，1、2、4、6、8、10和12h取出1mL接收液(同时补充1mLPBS)，取出的样品在10000r/min条件下离心5min，取离心后样品的上清液，用于检测。然后计算单位面积的经皮累积渗透量Qn。所得结果如图3所示。
从图3可见，盐酸环丙沙星纳米晶凝胶的12h的累积渗透量和渗透速率均大于盐酸环丙沙星软膏。结果表明将环丙沙星制成盐酸环丙沙星纳米晶凝胶后有利于雷公藤甲素的透皮吸收。
(八)盐酸环丙沙星纳米晶凝胶对铜绿假单胞菌浮游菌(敏感、耐药株)的MIC测定
按实施例5中的描述制备盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂，采用微量稀释法。环丙沙星、盐酸环丙沙星软膏、盐酸环丙沙星纳米晶凝胶用MH肉汤倍比稀释至64、32、6.25×10-2μg/mL(11个浓度)，各吸取100μL至96孔板，取菌液100μL，加入到含不同药物浓度的96孔板中，每个孔中的菌数为1.5×106CFU，37℃培养18h后取出，以无细菌生长的最低浓度作为MIC值。所得结果见表5。
表5游离环丙沙星及盐酸环丙沙星纳米晶凝胶对铜绿假单胞菌浮游菌(敏感、耐药株)的MIC
Figure BDA0003361635530000161
由表5可知，盐酸环丙沙星纳米晶凝胶抗菌活性比游离型提高了2～4倍。
(九)评价盐酸环丙沙星纳米晶凝胶对烫伤大鼠模型的影响
按实施例5制备环丙沙星纳米晶凝胶，将30只大鼠随机分为5组，每组6只，分别为正常组、模型组、盐酸环丙沙星溶液组、盐酸环丙沙星软膏组、盐酸环丙沙星纳米晶凝胶组。将大鼠背部脱毛，脱毛面积约4cm×5cm，脱毛24h后，按0.75mg/kg给予乌拉坦溶液将大鼠麻醉，固定，采用数字式可控温电烫仪，以直径2cm的烫头75℃烫伤15s，制备面积约3.8cm2烫伤创面，建立大鼠深II度烫伤模型。各给药组大鼠烫伤后在其创面按大鼠体重0.01g/g均匀涂抹相应药物，每日早中晚各1次，正常组和模型组不做处理。分别在给药后第1、3、7、14、21天测定各时间段大鼠烫伤创面面积，比较愈合情况。所得结果见表6。
表6各组大鼠不同时间的烫伤创面面积测定
Figure BDA0003361635530000171
大鼠经深二度烫伤造模后，烫伤创面皮肤立即变白，轻度肿胀，肉眼可明显区分烫伤部位与正常区域。24h后创面色泽深，边界明显。给药后早期皮肤外观泛白，各给药组及模型组烫伤创面颜色均呈进行性加深，形成褐色焦痂，质地较硬。给药后第7天，各给药组大鼠创面透过焦痂均可见粗大血管网，其间有些小血管与之相连。治疗14d后，盐酸环丙沙星软膏组和盐酸环丙沙星纳米晶凝胶组烫伤创面痂壳脱落，创面边缘皮肤愈合圆整，未观察到感染情况发生，创面面积与模型组有显著性差异(P<0.05)；盐酸环丙沙星溶液组创面痂壳部分脱落，创面边缘皮肤愈合不规则，仍有部分褐色焦痂。给药21d后观察，盐酸环丙沙星软膏组和盐酸环丙沙星纳米晶凝胶组大部分动物烫伤创面已经脱痂，疤面平整，新生皮肤有细小绒毛生长，与周围皮肤比较，颜色无差异，烫伤创面基本愈合，创面愈合面积与模型组比较差异有统计学意义(P<0.01)。盐酸环丙沙星溶液组创面仍未完全愈合，疤面凸凹不平，皮肤边缘不整齐。通过比较可知，盐酸环丙沙星溶液组、盐酸环丙沙星软膏组和盐酸环丙沙星纳米晶凝胶组大鼠烫伤创面愈合情况均良好，其中盐酸环丙沙星纳米晶凝胶组愈合情况最好，创面面积缩小到盐酸环丙沙星溶液组的0.19，盐酸环丙沙星软膏组的0.67，说明盐酸环丙沙星纳米晶凝胶对大鼠深II度烫伤创面的愈合具有显著促进作用。
(十)评价盐酸环丙沙星纳米晶凝胶对小鼠皮肤病原菌感染的抑菌试验
按实施例5制备环丙沙星纳米晶凝胶，将金葡菌、大肠埃希菌接种于营养肉汤，35℃培养，用无菌0.9％生理盐水溶液稀释至1×107mL的菌液备用。小鼠42只，随机分为8组，每组6只。第1～4组为金葡菌感染组，第5～8组为大肠埃希菌感染组。于小鼠背部剃毛，面积约4cm2，用针头伤及剃毛处中心直径约1cm至出血，无菌棉球压迫止血后，用配有4号针头的1mL注射器在皮损表面分别滴2滴金葡菌或大肠埃希菌菌液，造成小鼠皮肤感染模型，感染24h后给药，第1、5组为空白对照组(感染局部给蒸馏水，第2、6组为盐酸环丙沙星溶液组，第3、7组为盐酸环丙沙星软膏组，第4、8组为盐酸环丙沙星纳米晶凝胶组，2次/d，连续给药7d，分别于感染后3d，7d观察并记录感染皮肤红、肿等皮损面积变化情况。所得结果如表7所示。
表7用药7天后对皮肤感染面积的影响
Figure BDA0003361635530000181
由表7可知，各组动物感染金葡菌、大肠杆菌24h后，局部皮肤出现红、肿、热等症状，在给药3天后感染症状均有不同程度减轻，红肿面积明显缩小，7天后盐酸环丙沙星纳米晶凝胶组红、肿、热症状大部分或完全消失，与空白对照组比较差异有非常显著性意义(P<0.01)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂，活性成分包括环丙沙星纳米晶，所述环丙沙星纳米晶的粒径为5～50nm；
所述盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂由包括以下质量百分含量的原料制备得到：
Figure FDA0004264347120000011
余量水；
所述凝胶基质包括泊洛沙姆和/或卡波姆；
所述盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将第一份碱性pH值调节剂的水溶液与盐酸环丙沙星水溶液剪切混合，得到环丙沙星纳米混悬液；
(2)将第一份凝胶基质、保湿剂与第一份乙醇混合，进行溶胀，得到溶胀物；
将所述溶胀物与水混合，得到溶胀凝胶分散液；
(3)将第二份碱性pH值调节剂、第二份凝胶基质和水混合，得到碱性凝胶；
(4)将所述溶胀凝胶分散液、碱性凝胶、防腐剂、第二份乙醇和环丙沙星纳米混悬液研磨混合，得到盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂；
所述步骤(1)、(2)与(3)之间没有时间顺序的限制；
所述盐酸环丙沙星水溶液、第一份碱性pH值调节剂的水溶液、溶胀凝胶分散液和碱性凝胶中水的总量为盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂配方中水的处方量；
所述剪切混合的剪切线转速为4.19～6.29m/s，时间为5～15min；
所述研磨混合的线转速为0.42～1.05m/s，时间为1～2h。
2.根据权利要求1所述的盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂，其特征在于，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407中的一种或多种；
所述卡波姆为卡波姆910、卡波姆934、卡波姆934P、卡波姆940、卡波姆941和卡波姆954中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂，其特征在于，所述碱性pH值调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、碳酸氢钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂，其特征在于，所述保湿剂为甘油和/或丙二醇；
所述防腐剂为三氯叔丁醇和/或羟苯乙酯。
5.权利要求1～4任意一项所述盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将第一份碱性pH值调节剂的水溶液与盐酸环丙沙星水溶液剪切混合，得到环丙沙星纳米混悬液；
(2)将第一份凝胶基质、保湿剂与第一份乙醇混合，进行溶胀，得到溶胀物；
将所述溶胀物与水混合，得到溶胀凝胶分散液；
(3)将第二份碱性pH值调节剂、第二份凝胶基质和水混合，得到碱性凝胶；
(4)将所述溶胀凝胶分散液、碱性凝胶、防腐剂、第二份乙醇和环丙沙星纳米混悬液研磨混合，得到盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂；
所述步骤(1)、(2)与(3)之间没有时间顺序的限制；
所述盐酸环丙沙星水溶液、第一份碱性pH值调节剂的水溶液、溶胀凝胶分散液和碱性凝胶中水的总量为盐酸环丙沙星纳米晶凝胶剂配方中水的处方量；
所述剪切混合的剪切线转速为4.19～6.29m/s，时间为5～15min；
所述研磨混合的线转速为0.42～1.05m/s，时间为1～2h。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述环丙沙星纳米混悬液的pH值为5.0～9.2；
所述第一份碱性pH值调节剂的水溶液的浓度为0.01～1mol/L。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述第一份凝胶基质与第二份凝胶基质的质量比为1～3:2；
所述第一份凝胶基质与第一份乙醇的质量比为0.1～0.15:1。
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