CN111297798A - 一种雷公藤红素微乳凝胶剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种雷公藤红素微乳凝胶剂及其制备方法。雷公藤红素微乳胶剂按照质量百分比由以下组分组成：雷公藤红素0.5～3％、表面活性剂18～28％、助表面活性剂18～28％、油相物质6～12％、水22～46.5％、凝胶基质0.5～3％、白及多糖0.25～2％，远红外陶瓷粉0.25～2％，以上各组分的质量百分比之和为100％。本发明通过微乳剂的方式明显提高了雷公藤红素的溶解度，远红外陶瓷粉使得雷公藤红素微乳凝胶剂具有更好的透皮给药特性，白及多糖使得制备的凝胶与皮肤有更好的亲和力，白及多糖具有修复糖尿病皮肤损伤的功效，从而使得本发明的雷公藤红素微乳凝胶剂可以开发为治疗糖尿病皮肤溃烂外用给药制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种雷公藤红素微乳凝胶剂，还涉及上述雷公藤红素微乳凝胶剂的制备方法。
背景技术
糖尿病是一种全身慢性代谢性疾病，糖尿病溃疡是其严重并发症之一，患者皮肤损伤后创面愈合困难，目前临床缺乏有效的药物对其进行治疗，一般治疗药物为口服制剂。相比口服制剂，外用制剂可以更好的使药物达到皮肤溃烂部位，从而达到更好的医治效果。雷公藤红素是从雷公藤Triperygium wilfordii Hook f.中分离得到的化学成分，具有抗肿瘤、抗炎、抗生育、抗菌、免疫抑制、止痛等多种药理活性。近年研究表明雷公藤红素具有显著的抗炎、调控成纤维细胞增生及胶原蛋白合成的药理作用，在促进创面愈合方面显示了其潜在应用价值。雷公藤红素口服会引起胃肠道不良反应，且易产生全身性的毒副作用，此外，雷公藤红素水溶性差，口服给药生物利用度低，这制约了其临床应用。开发透皮给药制剂对雷公藤红素应用是新的思路。中药白及Bletilla striata(Thunb)Reichb.f.是我国药典收载的常用中药，药用历史悠久，《本草纲目》中对白及的描述为“白及性涩而收，生肌治疮也”。现代药理学研究发现白及中的白及多糖能有效期促进炎症细胞浸润、成纤维细胞的增殖以及胶原的合成，具有明显的抗溃疡活性，在糖尿病溃疡创面愈合治疗方面应用有很好的应用价值。白及多糖是一种水溶性高分子黏性多糖，其溶于水可形成黏稠的凝胶液，具有生物黏附性良好、可降解、无抗原性与安全无毒的特点。远红外陶瓷粉是无机矿物、非金属氧化物和金属氧化物制造而成，能集中发射波长为4～14微米的远红外线，远红外作用于皮肤后，使血管扩张，血液循环加快，增强新陈代谢，加强了细胞再生能力，控制了炎症的发展。促进了有毒物质的代谢、废物的排泄、加速了渗出物质的吸收、使炎症水肿消退。远红外陶瓷粉外用一方面可以通过加热皮肤，增加药物透皮吸收率，同时对皮肤炎症消除有很好的作用。
微乳是由油相、水相、表面活性剂形成的热力学稳定的分散体系，具有较强的组织亲和力，可改善皮肤、粘膜的渗透性，可以提高药物的溶解度，同时微乳释药较缓，可有效降低药物毒性。微乳制备为凝胶剂后可以很好地改善其生物粘附性差，难以在皮肤上涂布和滞留等缺点。
微乳凝胶既能通过微乳提高难溶解的活性物质的溶解度，又能通过凝胶剂把活性物质粘附在皮肤上，达到透皮、缓释给药的目的。常用的凝胶材料没有促进糖尿病溃疡创面愈合的功效，粘附在皮肤上反而增加炎症，不利于创伤面愈合，例如中国专利《一种双藤微乳凝胶剂及其制备方法》(申请号为201410352282.1，公开号为CN 104306447 B)，其具体公开了一种双藤微乳凝胶剂，其应用于类风湿性关节炎治疗，这类凝胶贴剂透气性比较差，并且没有消炎活性，因此不能用于皮肤溃烂治疗。另外，此贴剂没有促进药物渗透皮肤作用，因此在皮肤吸收上较弱。
发明内容
本发明的目的是提供一种雷公藤红素微乳凝胶剂，其透气性好，可以用于皮肤溃烂治疗。
本发明另一目的是提供上述雷公藤红素微乳凝胶剂的制备方法。
本发明所采用的第一种技术方案为：一种雷公藤红素微乳凝胶剂，按照质量百分比由以下组分组成：雷公藤红素0.5～3％、表面活性剂18～28％、助表面活性剂18～28％、油相物质6～12％、水22～46.5％、凝胶基质0.5～3％、白及多糖0.25～2％，远红外陶瓷粉0.25～2％，以上各组分的质量百分比之和为100％。
本发明所采用第一种技术方案的特点还在于，
油相物质为大豆油、肉豆寇酸异丙醋、花生油、薄荷油和油酸中的任一种或两种。
表面活性剂为吐温-80、聚山梨酯和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或两种。
助表面活性剂为无水乙醇、丙二醇、丙三醇和异丙醇中的任一种或两种。
凝胶基质材料为卡波姆、明胶、竣甲基纤维素纳和羟丙甲纤维素等中的任一种或两种。
优选的，油相物质为肉豆蔻乙酸异丙脂；表面活性剂为吐温-80；助表面活性剂为正丁醇；凝胶基质材料为卡波姆。
本发明所采用的第二种技术方案为一种雷公藤红素微乳凝胶剂的制备方法，按照以下步骤具体实施:
步骤1、按照质量百分比分别称取雷公藤红素0.5～3％、表面活性剂18～28％、助表面活性剂18～28％、油相物质6～12％、水22～46.5％、凝胶基质0.5～3％、白及多糖及0.25～2％，远红外陶瓷粉0.25～2％，以上各组分的质量百分比之和为100％；
步骤2、将步骤1称取好的油相物质、表面活性剂和助表面活性剂混合并采用磁力搅拌器搅拌均匀，然后加入雷公藤红素使其完全溶解，搅拌30min，再用高速均质仪均质处理，制成雷公藤红素微乳A相；
步骤3、将凝胶基质分散在适量水中溶胀得到B相，取白及多糖加入到适量热水中溶解后，加入远红外陶瓷粉搅拌得到C相；将C相加入到B相中搅拌均匀，最后滴加三乙醇胺调节pH至6～8搅拌均匀得到D相；
步骤4、将步骤2得到的A相加入步骤3得到的D相中，搅拌均匀，得到雷公藤红素微乳凝胶。
本发明所采用的第二种技术方案的特点还在于，
步骤2中均质的压力为300～1000bar，均质时间为3～20min。
步骤3中凝胶基质与水的质量比为1：5～20，白及多糖与热水的质量比为1:5～20，热水的温度为60～90℃。
本发明的有益效果是：本发明通过微乳剂的方式明显提高了雷公藤红素的溶解度，由于加入了有发热功效的远红外陶瓷粉使得本发明制备的雷公藤红素微乳凝胶剂具有更好的透皮给药特性，同时白及多糖的加入使得制备的凝胶与皮肤有更好的亲和力，并且白及多糖具有修复糖尿病皮肤损伤的功效，从而使得本发明的雷公藤红素微乳凝胶剂有希望开发为一种治疗糖尿病皮肤溃烂外用给药制剂。
附图说明
图1为本发明雷公藤红素微乳的粒径图；
图2为本发明雷公藤红素体外透皮给药曲线。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式来进一步说明本发明。
本发明一种雷公藤红素微乳凝胶剂，按照质量百分比由以下组分组成：雷公藤红素0.5～3％、表面活性剂18～28％、助表面活性剂18～28％、油相物质6～12％、水22～46.5％、凝胶基质0.5～3％、白及多糖0.25～2％，远红外陶瓷粉0.25～2％，以上各组分的质量百分比之和为100％。
上述油相物质为大豆油、肉豆寇酸异丙醋、花生油、薄荷油和油酸中的一种或两种。
上述表面活性剂为吐温-80、聚山梨酯和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一种或两种。
上述助表面活性剂为无水乙醇、丙二醇、丙三醇、异丙醇和正丁醇中的一种或两种。
上述凝胶基质材料为卡波姆、明胶、羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素中的一种或两种。
本发明一种雷公藤红素微乳凝胶剂的制备方法，按照以下步骤具体实施:
步骤1、按照质量百分比分别称取雷公藤红素0.5～3％、表面活性剂18～28％、助表面活性剂18～28％、油相物质6～12％、水22～46.5％、凝胶基质0.5～3％、白及多糖0.25～2％，远红外陶瓷粉0.25～2％，以上各组分的质量百分比之和为100％。
步骤2、将步骤1称取好的油相物质、表面活性剂和助表面活性剂混合并采用磁力搅拌器搅拌均匀，然后加入雷公藤红素，使用油相溶解雷公藤红素，搅拌30min，再用高速均质仪300～1000bar下均质处理3～20min制成雷公藤红素微乳A相。
步骤3、将步骤1称取好的凝胶基质分散在适量水中溶胀得到B相，取白及多糖加入到适量50～90℃的热水中溶解后，加入远红外陶瓷粉搅拌得到C相；将C相加入到B相中搅拌均匀，最后滴加三乙醇胺调节pH至6～8，搅拌均匀得到D相。
凝胶基质与水的质量比为1：5～20，白及多糖与热水的质量比为1：5～20。
步骤4、将步骤2得到的A相加入步骤3得到的D相中，搅拌均匀，得到雷公藤红素微乳凝胶。
实施例1
一种雷公藤红素微乳凝胶剂的制备方法，按照以下步骤具体实施:
步骤一：将8％肉豆蔻乙酸异丙脂、22％吐温-80和22％正丁醇混合并采用磁力搅拌器搅拌均匀，然后加入1％雷公藤红素使其完全溶解，搅拌30min，再用高速均质仪在300bar下均质10分钟，制成雷公藤红素微乳A相。
步骤二：称取1.5％卡波姆934分散在30％水中充分溶胀得到B相，取1％白及多糖加入到14％的50℃热水中溶解后，加入0.5％远红外陶瓷粉搅拌得到C相，将C相加入到B相中搅拌均匀，最后滴加三乙醇胺调节pH至7，搅拌均匀，得到D相。
步骤三：将步骤一中的A相加入步骤二得到的D相中，搅拌均匀，即得到本发明的雷公藤红素微乳凝胶。
实施例2
一种雷公藤红素微乳凝胶剂的制备方法，按照以下步骤具体实施:
步骤一：将10％大豆油、24％聚山梨酯和22％无水乙醇混合并采用磁力搅拌器搅拌均匀，然后加入2％雷公藤红素使其完全溶解，搅拌30min，再用高速均质仪均质在500bar下均质处理5min，制成雷公藤红素微乳A相。
步骤二：称取1％明胶分散在20％水中充分溶胀得到B相，取1％白及多糖加入到10％的60℃的热水中溶解后，加入1％远红外陶瓷粉搅拌得到C相，将C相加入B相中搅拌均匀，最后滴加三乙醇胺调节pH至6，搅拌均匀，得到D相。
步骤三：将步骤一得到的A相加入步骤二得到的D相中，搅拌均匀，即得到本发明的雷公藤红素微乳凝胶。
实施例3
一种雷公藤红素微乳凝胶剂的制备方法，按照以下步骤具体实施:
步骤一：将12％花生油、22％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和22％丙二醇混合并采用磁力搅拌器搅拌均匀，然后加入1％雷公藤红素使其完全溶解，搅拌30min，再用高速均质仪800bar下均质处理10min，制成雷公藤红素微乳A相。
步骤二：称取2％羧甲基纤维素钠分散在14％的水中充分溶胀得到B相，取0.25％白及多糖加入到5％的50℃热水中溶解后，加入0.25％远红外陶瓷粉搅拌得到C相，将C相加入到B相中搅拌均匀，最后滴加三乙醇胺调节pH至7，搅拌均匀，得到D相。
步骤三：将步骤一得到的A相加入步骤二得到的D相中，搅拌均匀，即得到本发明的雷公藤红素微乳凝胶。
实施例4
一种雷公藤红素微乳凝胶剂的制备方法，按照以下步骤具体实施:
步骤一：将6％油酸、10％聚山梨酯、10％吐温-80和18％丙三醇混合并采用磁力搅拌器搅拌均匀，然后加入3％雷公藤红素使其完全溶解，搅拌30min，再用高速均质仪均质在1000bar下均质处理20min，制成雷公藤红素微乳A相。
步骤二：称取2.5％羟丙甲纤维素分散在12.5％水中充分溶胀得到B相，取2％白及多糖加入到34％的90℃热水中溶解后，加入2％远红外陶瓷粉搅拌得到C相，将C相缓慢加入到B相中搅拌均匀，最后滴加三乙醇胺调节pH至7，搅拌均匀，得到D相。
步骤三：将处方中的A相加入D相中，搅拌均匀，即得到本发明的雷公藤红素微乳凝胶。
实施例5
一种雷公藤红素微乳凝胶剂的制备方法，按照以下步骤具体实施:
步骤一：将12％薄荷油、18％吐温-80、10％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、28％异丙醇混合并采用磁力搅拌器搅均匀，然后加入3％雷公藤红素使其完全溶解，搅拌30min，再用高速均质仪均质在800bar下均质处理20min。
步骤二：分别称取1％羟丙甲纤维素、2％明胶分散在15％的水中充分溶胀得到B相，取2％白及多糖加入到7％的70℃热水中溶解后，加入2％远红外陶瓷粉搅拌得到C相，将C相加入到B相中搅拌均匀，最后滴加三乙醇胺调节pH至8，搅拌均匀，得到D相。
步骤三：将步骤一得到的A相加入步骤二得到的D相中，搅拌均匀，即得到本发明的雷公藤红素微乳凝胶。
实施例6
一种雷公藤红素微乳凝胶剂的制备方法，按照以下步骤具体实施:
步骤一：将6％薄荷油、6％花生油、5％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、13％聚山梨酯、15％无水乙醇和13％正丁醇混合并采用磁力搅拌器搅拌，然后加入3％雷公藤红素使其完全溶解，搅拌30min，再用高速均质仪均质在1000bar下均质处理10min，制成雷公藤红素微乳A相。
步骤二：称取1％羧甲基纤维素钠分散在15％的水中充分溶胀得到B相，取2％白及多糖加入到20％的80℃热水中溶解后，加入1％远红外陶瓷粉搅拌得到C相，将C相加入到B相中搅拌均匀，最后滴加三乙醇胺调节pH至8，搅拌均匀，得到D相。
步骤三：将步骤一得到的A相加入步骤二得到的D相中，搅拌均匀，即得到本发明的雷公藤红素微乳凝胶。
下面对实施例1中制备的雷公藤红素微乳凝胶剂作进一步的效果检测。
1.雷公藤红素微乳与雷公藤红素微乳凝胶剂的评价
1.1雷公藤红素微乳与雷公藤红素微乳凝胶剂的外观评价
将步骤1制备的雷公藤红素微乳为亮橙色透明液体，在放置了24h之后，微乳体系没有分层也没有沉淀发生，说明该微乳具有较强的稳定性；雷公藤红素微乳凝胶剂为淡黄色透明凝胶，室温的条件下放置3个月，其pH值、粒径、外观、涂展性、粘度均没有多大的变化，得出此凝胶剂在适宜的环境中是稳定的。
1.2雷公藤红素微乳粒径的测定
精密吸取制备好的雷公藤红素微乳1mL，滤膜过滤，然后置入粒径仪侧粒径，其粒径分布见图1，结果显示其平均粒径为35nm，PDI为0.223，粒度分布均匀，符合微乳体系要求。
2.体外透皮给药试验
2.1试验皮肤的制备
先将大鼠腹部的毛小心剪去，处死之后将大鼠的腹部皮肤剪下，然后小心剥离皮下组织，再用生理盐水洗干净，备用。
2.2试验方法
将老鼠皮剪成适当大小，然后平铺固定于改良后的Franz扩散池的扩散界面上，真皮层面向接收池。注入超声后的20％乙醇生理盐水接收液到接收池中，并排除气泡，将Franz扩散池置于恒温加热磁力搅拌器上，转速300r/min。取雷公藤红素微乳凝胶剂体积1mL均匀涂抹于供给面上，分别于2，4，6，8，10，12，24h取样1mL，每次补充同体积空白接收液并排除气泡.所取液体经0.22μm微孔滤膜滤过后，按照雷公藤红素含量测定方法测定供试品液中雷公藤红素的含量，然后计算其透过率，其计算公式见以下公式(1)：
式中，n为时间点，一个n为测验点，Qn为第n个时间点的单位面积累积透过量，A为有效透皮面积，Ci为第i个点测得的药物质量浓度，Cn为第n个点测得的药物质量浓度，V为接收池体积，Vi为每次取样体积。
2.3试验结果
实施例1中雷公藤红素微乳凝胶中雷公藤红素的累积透过量
图2为实施例1雷公藤红素体外透皮给药曲线，由图2可得实施例1雷公藤红素微乳凝胶中雷公藤红素体外透皮动力学方程为：Q＝0.4718t+0.5759，得到实施例1雷公藤红素微乳凝胶中雷公藤红素透皮速率为0.4718μg·h-1·cm2，表明本发明制备的雷公藤红素可以缓慢透过皮肤，保持药物浓度，达到持续给药效果。
本发明利用微乳提高雷公藤红素的溶解度，另外微乳凝胶剂使得雷公藤红素可以长时间停留在创伤处，保持药物浓度，持续给药，同时添加的白及多糖具有增加微乳粘附作用和促进糖尿病溃疡创面愈合双重作用，添加的远红外陶瓷粉具有加热促进药物吸收，同时促进炎症消除。本发明制备微乳凝胶剂中由于添加了白及多糖，使得白及多糖可部分替代胶体，降低凝胶中其他胶体成分含量，白及多糖替代常规的凝胶材料，发挥粘附皮肤作用。白及多糖还有促进糖尿病溃烂皮肤愈合活性；远红外陶瓷粉具有促进皮肤对药物的吸收功效，还具有消除炎症作用。另外，远红外陶瓷粉的添加可以促进微乳凝胶剂中的有效成分吸收，促进溃疡创面炎症消除。从而使得本发明的雷公藤红素微乳凝胶剂有希望开发为一种治疗糖尿病皮肤溃烂外用给药制剂。
Claims (9)
1.一种雷公藤红素微乳凝胶剂，其特征在于，按照质量百分比由以下组分组成：雷公藤红素0.5～3％、表面活性剂18～28％、助表面活性剂18～28％、油相物质6～12％、水22～46.5％、凝胶基质0.5～3％、白及多糖0.25～2％，远红外陶瓷粉0.25～2％，以上各组分的质量百分比之和为100％。
2.根据权利要求1所述的一种雷公藤红素微乳凝胶剂，其特征在于，所述油相物质为大豆油、肉豆寇酸异丙醋、花生油、薄荷油和油酸中的任一种或两种。
3.根据权利要求1所述的一种雷公藤红素微乳凝胶剂，其特征在于，所述表面活性剂为吐温-80、聚山梨酯和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的任一种或两种。
4.根据权利要求1所述的一种雷公藤红素微乳凝胶剂，其特征在于，所述助表面活性剂为无水乙醇、丙二醇、丙三醇、异丙醇和正丁醇中的任一种或两种。
5.根据权利要求1所述的一种雷公藤红素微乳凝胶剂，其特征在于，所述凝胶基质材料为卡波姆、明胶、竣甲基纤维素纳和羟丙甲纤维素等中的任一种或两种。
6.根据权利要求1所述的一种雷公藤红素微乳凝胶剂，其特征在于，所述油相物质为肉豆蔻乙酸异丙脂；所述表面活性剂为吐温-80；所述助表面活性剂为正丁醇；所述凝胶基质材料为卡波姆。
7.一种雷公藤红素微乳凝胶剂的制备方法，其特征在于，按照以下步骤具体实施:
步骤1、按照质量百分比分别称取雷公藤红素0.5～3％、表面活性剂18～28％、助表面活性剂18～28％、油相物质6～12％、水22～46.5％、凝胶基质0.5～3％、白及多糖及0.25～2％，远红外陶瓷粉0.25～2％，以上各组分的质量百分比之和为100％；
步骤2、将步骤1称取好的油相物质、表面活性剂和助表面活性剂混合并采用磁力搅拌器搅拌均匀，然后加入雷公藤红素使其完全溶解，搅拌30min，再用高速均质仪均质处理，制成雷公藤红素微乳A相；
步骤3、将凝胶基质分散在适量水中溶胀得到B相，取白及多糖加入到适量热水中溶解后，加入远红外陶瓷粉搅拌得到C相；将C相加入到B相中搅拌均匀，最后滴加三乙醇胺调节pH至6～8搅拌均匀得到D相；
步骤4、将步骤2得到的A相加入步骤3得到的D相中，搅拌均匀，即得到本发明的雷公藤红素微乳凝胶。
8.根据权利要求7所述的一种雷公藤红素微乳凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述步骤2中均质的压力为300～1000bar，均质时间为3～20min。
9.根据权利要求7所述的一种雷公藤红素微乳凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述步骤3中凝胶基质与水的质量比为1：5～20，白及多糖与热水的质量比为1:5～20，热水的温度为60～90℃。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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