CN108272745B - 一种二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂及其制备方法，其是通过自组装纳米技术，将二甲双胍与五环三萜类天然产物熊果酸自组装成粒径为180~220 nm左右的纳米颗粒，并与主要辅料、附加辅料、稳定剂共同制成纳米口服制剂，本发明所得纳米口服制剂具有缓释的作用，可以减轻普通口服盐酸二甲双胍制剂所带来的副作用。

Description

一种二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂及其制备方法。
背景技术
熊果酸是存在于天然植物中的一种五环三萜类化合物，具有镇静、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗溃疡、降低血糖等多种生物学效应，熊果酸还具有明显的抗氧化功能，因而被广泛地用作医药和化妆品原料。
二甲双胍为双胍类口服降血糖药，首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。二甲双胍具有多种降血糖作用机制，包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生，不降低非糖尿病患者的血糖水平。但是，二甲双胍用药期间最常见的副作用就是在初次进入人体时会刺激消化道，引起恶心、呕吐、胃胀等不适症状，同时，服用二甲双胍会导致乳酸增多，增加肝脏的负担。此外，二甲双胍在体内只能由肾脏清除，也增加了肾毒性。
分子自组装的原理是利用分子与分子或分子间某一片段与另一片段的分子识别，相互通过非共价作用形成一类具有结构明确、稳定、具有特定性能的分子聚合体或者超分子结构。自组装的关键是分子自发地通过无数的非共价键（疏水作用力、氢键等）的弱相互作用力的协同作用。非共价键的弱相互作用力维持了自组装体系结构的稳定性和完整性。二甲双胍是亲水性物质，熊果酸是疏水性物质，具备自组装成纳米的条件。因此，本发明通过将二甲双胍与熊果酸自组装成纳米颗粒，并最终制成纳米口服制剂，可实现药物的缓慢释放，提高药物的生物利用度，并有望减轻二甲双胍对胃肠道的刺激性以及对肝和肾的毒性。
发明内容
为克服口服二甲双胍所带来的胃肠道不适、肾毒性等副作用，本发明提供了一种二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂及其制备方法，以利用其缓释的特性，减少给药剂量，延长药物作用时间，减轻或避免药物毒副作用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂，其二甲双胍/熊果酸纳米颗粒、主要辅料、附加辅料和稳定剂制成。其中，含二甲双胍/熊果酸纳米颗粒20-30wt%，主要辅料20-40wt%，附加辅料2-10wt%，稳定剂2-20wt%，其质量百分数之和为100%。
所述二甲双胍/熊果酸纳米颗粒的粒径为180-220nm。
所述主要辅料包括淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、交联聚维酮中的任意一种或者几种。优选为羧甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠。
所述附加辅料包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅、胶态二氧化硅中的任意一种或几种。
所述稳定剂包括十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的任意一种或几种。
所述二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂的制备方法包括以下步骤：
1）取一定量的盐酸二甲双胍原料药加水配制成1-20mg/ml的盐酸二甲双胍水溶液；将一定量的熊果酸溶于有机溶剂中，配制成1-10mg/ml的熊果酸溶液；
2）在25℃、搅拌条件下，在20ml盐酸二甲双胍水溶液中缓慢滴加1ml熊果酸溶液，磁力搅拌40-60min，使其自组装形成二甲双胍/熊果酸纳米颗粒溶液；
3）将稳定剂加水配成2-20mg/ml的稳定剂溶液；将步骤2）所得二甲双胍/熊果酸纳米颗粒溶液与稳定剂溶液混合后进行干燥，得到含药粉末；
4）将步骤3）所得含药粉末与主要辅料、附加辅料混合均匀，制得二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂。
步骤1）中所用有机溶剂为甲醇、乙醇、二甲基亚砜中的一种。
步骤2）中熊果酸溶液的滴加速度为1滴/s。
步骤3）中所述的干燥方法为冷冻干燥或喷雾干燥。
本发明制备的二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂可以制成治疗糖尿病的片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等口服制剂。
本发明的优点在于
（1）本发明采用自组装技术合成二甲双胍/熊果酸纳米颗粒，其制备过程简易、绿色环保，不需要引入其他的高分子载体材料。图1、2分别为所得二甲双胍/熊果酸纳米颗粒的粒径分布图及电势分布图，由图中可见，所制得的二甲双胍/熊果酸纳米颗粒粒径较为均匀，电势为-34.1 mV。
（2）本发明制备的二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂所载的药物颗粒为纳米级，可以提高药物的生物利用度。
（3）普通的口服二甲双胍服药次数较多，需2~3次/天，影响了二甲双胍的治疗依从性。本发明制备的二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂具有缓释的特性，其释放更持久，可延长吸收时间，减少给药次数，并可减少胃肠刺激，同时也大大降低了肝肾毒性，避免了普通口服制剂所带来的副作用。
（4）本发明将二甲双胍和熊果酸结合制备的纳米口服制剂可实现双重降血糖的效果。
附图说明
图1为本发明二甲双胍/熊果酸纳米颗粒的粒径分布图。
图2为本发明二甲双胍/熊果酸纳米颗粒的电势分布图。
图3为本发明二甲双胍/熊果酸纳米颗粒的紫外吸收图。
图4为本发明盐酸二甲双胍普通片（A）及二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂（B）的药物溶出度实验图。
图5为本发明一次给药后各组大鼠的血糖值随时间变化的情况。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1：
1）称取盐酸二甲双胍33mg，溶于20mL的蒸馏水中，配成盐酸二甲双胍水溶液；称取46.5mg的熊果酸粉末，溶于5mL甲醇中，配成熊果酸溶液；
2）将20mL盐酸二甲双胍水溶液加到100mL小烧杯中，再向其中缓慢滴加1mL的熊果酸溶液，在室温条件下搅拌1h，使其自组装形成二甲双胍/熊果酸纳米颗粒溶液；
3）取聚乙二醇与水配成0.1mg/ml的聚乙二醇水溶液150ml；将所得二甲双胍/熊果酸纳米颗粒溶液与聚乙二醇水溶液混合均匀后冷冻干燥，即得含药粉末；
4）在所得含药粉末中加入60mg乳糖、15mg交联羧甲基纤维素钠、5mg二氧化硅、5mg硬脂酸镁和5mg滑石粉，混合均匀即得到二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂。
实施例2：
1）称取盐酸二甲双胍33mg，溶于20mL的蒸馏水中，配成盐酸二甲双胍水溶液；称取46.5mg的熊果酸粉末，溶于5mL甲醇中，配成熊果酸溶液；
2）将20mL盐酸二甲双胍水溶液加到100mL小烧杯中，再向其中缓慢滴加1mL的熊果酸溶液，在室温条件下搅拌1h，使其自组装形成二甲双胍/熊果酸纳米颗粒溶液；
3）取聚乙烯吡咯烷酮与水配成0.1mg/ml的聚乙烯吡咯烷酮水溶液150ml；将所得二甲双胍/熊果酸纳米颗粒溶液与聚乙烯吡咯烷酮水溶液混合均匀后冷冻干燥，即得含药粉末；
4）在所得含药粉末后中加入60mg乳糖、15mg交联聚维酮、10mg二氧化硅和5mg滑石粉，混合均匀即得到二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂。
1. 溶出度实验：根据中国药典规定，取上述样品，按照溶出度与释放度测定第一法，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100rpm，分别于预定时间点取样5mL，过滤，滤液作为供试品溶液，等量补充同温度新鲜的溶出介质；取上述溶液照分光光度法（中国药典2015年版四部0401紫外-可见分光光度法），在233nm波长处分别测定吸光度，计算溶出度。
图4为实施例1、2所得二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂及盐酸二甲双胍原料药与辅料物理混合样品的溶出曲线对比图。从图中可见，本发明所制得的二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂较普通的盐酸二甲双胍片释放要慢，具有缓释的效果，其中，实施例2所制得的二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂的释放较实施例1更慢一些。
2. 体内降血糖的考察：将高血糖大鼠随机分为纳米口服制剂高、中、低剂量组，二甲双胍普通片对照组以及模型对照组，给药后1h、2h、4h、8h分别对各实验组大鼠进行眼眶取血，测定不同组别大鼠的血糖浓度，结果如图5所示。
由图5可见，高剂量组大鼠的血糖下降速度较模型对照组、二甲双胍普通片对照组及中低剂量组大鼠快，且最终的血糖水平也最低，说明其具有较好的降血糖效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (6)

1.一种用于糖尿病治疗的二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂的制备方法，其特征在于：所述二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂是由二甲双胍/熊果酸纳米颗粒、主要辅料、附加辅料和稳定剂制成；其包括以下步骤：
1）取一定量的盐酸二甲双胍原料药加水配制成1-20mg/ml的盐酸二甲双胍水溶液；将一定量的熊果酸溶于有机溶剂中，配制成1-10mg/ml的熊果酸溶液；
2）在25℃、搅拌条件下，在20ml盐酸二甲双胍水溶液中缓慢滴加1ml熊果酸溶液，磁力搅拌40-60min，使其自组装形成二甲双胍/熊果酸纳米颗粒溶液；
3）将稳定剂加水配成2-20mg/ml的稳定剂溶液；将步骤2）所得二甲双胍/熊果酸纳米颗粒溶液与稳定剂溶液混合后进行干燥，得到含药粉末；
4）将步骤3）所得含药粉末与主要辅料、附加辅料混合均匀，制得二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂；
步骤2）中熊果酸溶液的滴加速度为1滴/s。
2.根据权利要求1所述的二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂的制备方法，其特征在于：所述口服制剂中含二甲双胍/熊果酸纳米颗粒20-30%，主要辅料20-40%，附加辅料2-10%，稳定剂2-20%，其质量百分数之和为100%。
3.根据权利要求书1所述的二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂的制备方法，其特征在于：所述二甲双胍/熊果酸纳米颗粒的粒径为180-220nm。
4.根据权利要求1所述的二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂的制备方法，其特征在于：所述主要辅料包括淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、交联聚维酮中的任意一种或者几种；
所述附加辅料包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅中的任意一种或几种；
所述稳定剂包括十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的任意一种或几种。
5.根据权利要求1所述的二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂的制备方法，其特征在于：步骤1）中所用有机溶剂为甲醇、乙醇、二甲基亚砜中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的二甲双胍/熊果酸纳米口服制剂的制备方法，其特征在于：步骤3）中所述的干燥方法为冷冻干燥或喷雾干燥。
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