CN115737592A - 一种治疗结肠炎的纳米制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，涉及一种治疗结肠炎的纳米制剂及其制备方法和应用。纳米制剂的组分包括：胡椒碱、甘草酸、稳定剂、结肠靶向材料、致孔剂。纳米制剂粒径大小为100～300nm，胡椒碱和甘草酸的包封率均为80.5～99.5％，载药量均为20.5～60.5％。该纳米制剂可实现结肠特异性释放，提高了胡椒碱和甘草酸在结肠部位同步释放量，协同增强抗结肠炎效果，与单一药物及普通纳米制剂相比，显著提高了抗炎作用疗效。此外，该纳米制剂可作为中间体制备口服的颗粒剂、胶囊剂和片剂等，用于临床有效治疗结肠炎。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，更具体的说是涉及一种治疗结肠炎的纳米制剂及其制备方法和应用。
背景技术
溃疡性结肠炎(Ulcerativecolitis，UC)是一种慢性非特异性炎症肠道疾病，随着现代生活水平的提高，其发病率迅速上升。临床症状包括直肠出血、腹泻、腹痛、体重减轻等，严重影响患者生活质量，患癌风险高。目前结肠炎的临床治疗主要有5-氨基水杨酸(5-ASA)、糖皮质激素、免疫抑制剂、英夫利昔单抗等生物疗法，但其成本高、耐药性强和副作用严重等。
胡椒碱(Piperine，PIP)是胡椒中主要的活性化合物质，属于桂皮酞胺类生物碱。胡椒碱具有抗炎、免疫调节、抗氧化和抗肿瘤等作用，但胡椒碱存在溶解度较低、药物释放速率相对较慢，结肠靶向性差等缺点。甘草酸(Glycyrrhizicacid，GA)是豆科植物甘草根部提取物中最主要的活性成分，由两分子亲水性的葡萄糖醛酸和一分子疏水性的甘草次酸组成的，具有抗炎、保肝、免疫调节、抗病毒、抗癌等多种生物活性。但甘草酸亦存在胃肠道中容易降解，结肠靶向性差等缺点。因此，两者单一用药对结肠炎的治疗有限。
联合用药对于结肠炎的治疗有了新的希望，但只有提高多药物在结肠部位的释放并实现同步释放，才能达到协同增强治疗效果的目的。纳米制剂为解决这一问题提供了良好的技术手段。
纳米制剂技术是一种可以提高难溶性药物生物利用度的新型纳米技术，由于具有比表面积大、提高溶解度和易被修饰等优点，已被广泛应用于难溶药物制剂的开发研究中。然而，简单的纳米制剂粒径小，表面积大，易导致药物过早释放和降解，会降低药物的疗效和导致不良的副作用。因此，如何实现构建双载药的纳米制剂并防止其在胃肠道的泄露和降解，靶向结肠同步释放两药物，用于协同增强抗结肠炎效果。这是本领域技术人员亟需解决的问题。
发明内容
为了克服现有技术中的缺点和不足，本发明提供了一种载胡椒碱和甘草酸的结肠靶向纳米制剂。根据纳米制剂被动结肠靶向机制，选择合适的稳定剂，优化结肠靶向材料和致孔剂的种类和用量，利用结肠靶向材料修饰构建该载药纳米制剂，该制剂利用稳定剂和甘草酸构建疏水的内核结构包裹胡椒碱，外壳结构上嵌入结肠靶向材料，表面结合致孔剂。该纳米制剂避免了胃肠道的降解和吸收，增加胡椒碱和甘草酸在结肠部位的同步释放，实现协同增强抗结肠炎疗效。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种治疗结肠炎的纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂的组分包括：胡椒碱、甘草酸、稳定剂、结肠靶向材料、致孔剂；所述胡椒碱、甘草酸和稳定剂的比例为2：0.5～4：0.5～4；所述结肠靶向材料占纳米制剂质量的10～15％；所述致孔剂占结肠靶向材料的1～12％。
优选的，所述纳米制剂的粒径为100～300nm，zeta电位为-40mV～-20mV；所述胡椒碱和甘草酸的包封率均为80.5～99.5％，载药量均为20.5～60.5％。
上述技术方案的有益效果是：纳米制剂可共包载胡椒碱和甘草酸，实现结肠同步释放，具有载药量高，粒径均一，稳定的特性。
优选的，所述纳米制剂可实现结肠特异性释放；所述纳米制剂在SGF(0-2h)、SIF(3-5h)、SCF(6-24h)转移释放介质中，胡椒碱和甘草酸的体外释放达到同步释放，胡椒碱和甘草酸在2h内的累积释放量均<20％；胡椒碱和甘草酸在5h内的累积释放量均<35％；胡椒碱和甘草酸在24h内的累积释放量均为60～100％。
优选的，所述纳米制剂是负载胡椒碱和甘草酸的双药纳米制剂，具有结肠靶向协同增强抗结肠炎效果。
优选的，所述稳定剂选自TPGS、聚维酮K30、大豆卵磷脂、牛血清白蛋白中的一种或两种；所述结肠靶向材料选自尤特奇L100、尤特奇L100-55、尤特奇S100、HPMCAS-MF中的一种；所述致孔剂选自HPC、吐温80、司盘80中的一种。
上述技术方案的有益效果是：稳定剂可以与胡椒碱和甘草酸形成稳定的纳米制剂。
优选的，所述稳定剂为TPGS；所述结肠靶向材料为尤特奇S100；所述致孔剂为吐温80。
上述技术方案的有益效果是：TPGS是含维生素E亲酯基团和聚乙二醇亲水长链的聚合物，在制备过程中TPGS和甘草酸以分子间疏水相互作用和氢键结合，为胡椒碱提供疏水的空腔结构，为形成稳定的纳米制剂和较高的载药量提供基础。
尤特奇S100是一种pH依赖的两亲性的肠内聚合物，尤特奇S100的酯官能团与疏水分子发生疏水相互作用力镶嵌在纳米制剂的表面，避免其在胃和小肠中降解和吸收。吐温80有较多的亲水性基团一聚氧乙烯基，少量的吐温80与尤特奇S100的亲水部位结合，可提高药物在结肠部位的释放。
优选的，所述纳米制剂是共载胡椒碱和甘草酸的结肠靶向纳米制剂，所述纳米制剂实现结肠靶向递送胡椒碱和甘草酸协同调节巨噬细胞的极化发挥免疫抗炎作用，增强抗结肠炎效果。
本发明还提供了上述的一种治疗结肠炎的纳米制剂的制备方法，所述制备方法采用介质研磨法、高压均质法、乳化-溶剂挥发法中的一种或多种联用。
上述技术方案的有益效果是：采用多种不同的方法可制得符合要求的纳米制剂，且多种方法可进行联用以实现纳米制剂制备的高效率。
优选的，所述乳化-溶剂挥发法的具体步骤如下：
(1)将甘草酸、稳定剂和致孔剂加入水中，磁力搅拌均匀，形成水相；
(2)将胡椒碱和结肠靶向材料溶于甲醇中，超声充分溶解，形成有机相；
(3)在超声作用下，将有机相滴加到水相中进行超声；
(4)在室温下进行磁力搅拌挥发甲醇，得到纳米制剂。
优选的，步骤(3)中所述超声为冰浴超声，超声功率为65％，超声时间为10min；超声的条件为工作3s，间隔2s。
上述技术方案的有益效果是：使胡椒碱和结肠靶向材料在水相溶液中均匀分散，得到的纳米制剂具有均一、稳定的特点。
本发明还提供了上述纳米制剂在制备治疗结肠炎的药物应用。
本发明还提供了一种上述纳米制剂抗结肠炎效果的评价，所述抗结肠炎效果包括小鼠体重、疾病指数、结肠长度、脾脏重量、结肠组织特征或修复肠粘膜损伤。
上述技术方案的有益效果是：纳米制剂有效治疗结肠炎，所述纳米制剂实现胡椒碱和甘草酸协同增强抗结肠炎效果，联合用药的抗炎效果明显优于单一药物，结肠靶向纳米制剂优于普通纳米制剂。
本发明还提供了一种上述纳米制剂抗结肠炎的机制作用，所述机制作用包括M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞的比例、哺乳动物雷帕霉素蛋白(mTOR)和缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)蛋白的表达。
上述技术方案的有益效果是：上述纳米制剂可通过免疫调节发挥抗炎作用，其中胡椒碱可作用于mTOR，增加M2型巨噬细胞的极化；甘草酸可作用于HIF-1α降低M1型巨噬细胞的极化，两药协同调节巨噬细胞，用于结肠炎的治疗。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明提供了一种治疗结肠炎的纳米制剂及其制备方法和应用，具有以下有益效果：
(1)本发明的纳米制剂是一种共载双药的结肠靶向纳米制剂，可提高胡椒碱的水溶性以及避免胡椒碱和甘草酸口服后被胃肠道降解，增加结肠部位药物含量和滞留时间，从而更好的发挥抗结肠炎效果。
(2)本发明纳米制剂中的甘草酸既提高了抗炎效果又增加了纳米制剂的稳定性。一方面，甘草酸和稳定剂以分子间疏水相互作用和氢键结合，表面镶嵌结肠靶向材料和致孔剂形成的纳米制剂。另一方面，甘草酸与胡椒碱联合协同发挥抗结肠炎。两种药物均有较高的包封率及载药量，即胡椒碱和甘草酸的包封率均为80.5～99.5％，载药量均为20.5～60.5％。
(3)本发明的纳米制剂可实现靶向结肠部位同步释放胡椒碱和甘草酸。在结肠液(SCF)pH>7条件下，纳米制剂中的胡椒碱和甘草酸累积释放量均比粗混悬液组高出2～5倍。此外，小鼠口服不同后，结肠部位纳米制剂种的胡椒碱和甘草酸的含量均比粗混悬液组高出2～6倍。
(4)本发明的纳米制剂可调节机体免疫，有效缓解小鼠结肠炎症状和修复炎症肠道的屏障损伤，与单一药物及普通纳米制剂相比，提高了抗结肠炎作用疗效。
(5)本发明的纳米制剂可同时调节M1和M2两种表型的巨噬细胞发挥免疫调节作用，其中胡椒碱可作用于哺乳动物雷帕霉素蛋白(mTOR)，增加M2型巨噬细胞的极化；甘草酸可作用于缺氧诱导因子(HIF-1α)降低M1型巨噬细胞的极化，两药协同调节巨噬细胞的平衡，增强抗炎效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为本发明一种治疗结肠炎纳米制剂的结构示意图。
图2为本发明中不同物质的表征。其中，a为透射电镜图，b为扫描电镜图，c为粉末X射线衍射图(XRD)，d为差示扫描量热法(DSC)，e为傅里叶红外光谱图(FT-IR)(PIP为胡椒碱原料药，PM为物理混合物(PIP，GA,TPGS,尤特奇S100)，NCs为对比例1制备的纳米制剂，ENCs为实施例5制备的纳米制剂)。
图3为本发明一种治疗结肠炎纳米制剂的体外释放曲线。其中，a为胡椒碱中的体外释放，b为甘草酸中的体外释放(SGF，SIF，SCF分别模拟为胃液、小肠液和结肠液)。
图4为本发明一种治疗结肠炎纳米制剂的结肠靶向性考察。其中，a为体内分布，b为结肠靶向性。
图5为本发明一种治疗结肠炎纳米制剂的体内抗炎效果评价。其中，a为小鼠建模和给药周期，b为小鼠体重，c为疾病指数，d为结肠和脾脏拍片，e为结肠长度，f为脾脏重量，g为结肠苏木精伊红染色，h为结肠组织炎症因子的表达，i为结肠组织中带状闭合蛋白(ZO-1)和咬合蛋白(Occludin)的免疫组织化学。
图6为本发明一种治疗结肠炎纳米制剂的体内抗炎机制研究。其中，a和b为流式细胞仪检测脾脏细胞的CD206和CD11c的表达，c为结肠组织中Arg1、iNOS、mTOR和HIF-1α的免疫组织化学(CD206为M2型巨噬细胞表面受体、CD11c为M1型巨噬细胞表面受体、iNOS为一氧化氮合酶、Arg1为精氨酸1、mTOR为哺乳动物雷帕霉素蛋白和HIF-1α为缺氧诱导因子-1α)。
图7为本发明一种治疗结肠炎纳米制剂的生物安全性评价，小鼠心肝脾肺肾的苏木精伊红染色。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种治疗结肠炎的纳米制剂，所述纳米制剂的组分包括：胡椒碱、甘草酸、稳定剂结肠靶向材料、致孔剂；所述胡椒碱、甘草酸和稳定剂的质量比为2：1：1，所述结肠靶向材料占纳米制剂质量的12.5％；所述致孔剂占结肠靶向材料质量的10％。
所述稳定剂为TPGS。所述结肠靶向材料为尤特奇S100；所述致孔剂为吐温80。
一种治疗结肠炎的纳米制剂的制备方法，所述制备方法采用乳化-溶剂挥发法，具体包括如下步骤：
(1)称取12.5mg甘草酸和12.5mgTPGS，0.625mg吐温80加入10ml水中，磁力搅拌均匀，形成水相；
(2)称取25mg胡椒碱和6.25mg尤特奇S100溶于1ml甲醇中，超声充分溶解，形成有机相；
(3)在超声作用下，将有机相滴加到水相中进行超声；
(4)在室温下磁力搅拌挥发甲醇，即可得到一种治疗结肠炎的纳米制剂。
步骤3)中所述超声为冰浴超声，超声功率为65％，时间为10min；所述超声的条件为工作3s，间隔2s。
实施例2
一种治疗结肠炎的纳米制剂，所述纳米制剂的组分包括：胡椒碱、甘草酸、稳定剂、结肠靶向材料、致孔剂；所述胡椒碱、甘草酸和稳定剂的质量比为2：1：1；所述结肠靶向材料占纳米制剂质量的12.5％；所述致孔剂占结肠靶向材料质量的10％。
所述稳定剂为TPGS。所述结肠靶向材料为尤特奇S100；所述致孔剂为司盘80。
一种治疗结肠炎的纳米制剂的制备方法，所述制备方法采用乳化-溶剂挥发法，具体包括如下步骤：
(1)称取12.5mg甘草酸和12.5mgTPGS，0.625mg司盘80加入10ml水中，磁力搅拌均匀，形成水相；
(2)称取25mg胡椒碱和6.25mg尤特奇S100溶于1ml甲醇中，超声充分溶解，形成有机相；
(3)在超声作用下，将有机相滴加到水相中进行超声；
(4)在室温下磁力搅拌挥发甲醇，即可得到一种治疗结肠炎的纳米制剂。
步骤3)中所述超声为冰浴超声，超声功率为65％，时间为10min；所述超声的条件为工作3s，间隔2s。
实施例3
一种治疗结肠炎的纳米制剂，所述纳米制剂的组分包括：胡椒碱、甘草酸、稳定剂、结肠靶向材料、致孔剂；所述胡椒碱、甘草酸和稳定剂的质量比为2：1：1；所述结肠靶向材料占纳米制剂质量的12.5％；所述致孔剂占结肠靶向材料质量的10％。
所述稳定剂为TPGS。所述结肠靶向材料为尤特奇S100；所述致孔剂为HPC。
一种治疗结肠炎的纳米制剂的制备方法，所述制备方法采用乳化-溶剂挥发法，具体包括如下步骤：
(1)称取12.5mg甘草酸和12.5mgTPGS，0.625mgHPC加入10ml水中，磁力搅拌均匀，形成水相；
(2)称取25mg胡椒碱和6.25mg尤特奇S100溶于1ml甲醇中，超声充分溶解，形成有机相；
(3)在超声作用下，将有机相滴加到水相中进行超声；
(4)在室温下磁力搅拌挥发甲醇，即可得到一种治疗结肠炎的纳米制剂。
步骤3)中所述超声为冰浴超声，超声功率为65％，时间为10min；所述超声的条件为工作3s，间隔2s。
实施例4
一种治疗结肠炎的纳米制剂，所述纳米制剂的组分包括：胡椒碱、甘草酸、稳定剂、结肠靶向材料、致孔剂；所述胡椒碱、甘草酸和稳定剂的质量比为2：1：1；所述结肠靶向材料占纳米制剂质量的12.5％；所述致孔剂占结肠靶向材料质量的8％。
所述稳定剂为TPGS。所述结肠靶向材料为尤特奇S100；所述致孔剂为吐温80。
一种治疗结肠炎的纳米制剂的制备方法，所述制备方法采用乳化-溶剂挥发法，具体包括如下步骤：
(1)称取12.5mg甘草酸和12.5mgTPGS，0.5mg吐温80加入10ml水中，磁力搅拌均匀，形成水相；
(2)称取25mg胡椒碱和6.25mg尤特奇S100溶于1ml甲醇中，超声充分溶解，形成有机相；
(3)在超声作用下，将有机相滴加到水相中进行超声；
(4)在室温下磁力搅拌挥发甲醇，即可得到一种治疗结肠炎的纳米制剂。
步骤3)中所述超声为冰浴超声，超声功率为65％，时间为10min；所述超声的条件为工作3s，间隔2s。
实施例5
一种治疗结肠炎的纳米制剂，所述纳米制剂的组分包括：胡椒碱、甘草酸、稳定剂、结肠靶向材料、致孔剂；所述胡椒碱、甘草酸和稳定剂的质量比为2：1：1；所述结肠靶向材料占纳米制剂质量的12.5％；所述致孔剂占结肠靶向材料质量的4％。
所述稳定剂为TPGS。所述结肠靶向材料为尤特奇S100；所述致孔剂为吐温80。
一种治疗结肠炎的纳米制剂的制备方法，所述制备方法采用乳化-溶剂挥发法，具体包括如下步骤：
(1)称取12.5mg甘草酸和12.5mgTPGS，0.25mg吐温80加入10ml水中，磁力搅拌均匀，形成水相；
(2)称取25mg胡椒碱和6.25mg尤特奇S100溶于1ml甲醇中，超声充分溶解，形成有机相；
(3)在超声作用下，将有机相滴加到水相中进行超声；
(4)在室温下磁力搅拌挥发甲醇，即可得到一种治疗结肠炎的纳米制剂。
步骤3)中所述超声为冰浴超声，超声功率为65％，时间为10min；所述超声的条件为工作3s，间隔2s。
对比例1
与实施例5的区别在于步骤(1)不加致孔剂和步骤(2)不加入结肠靶向材料。
效果验证
1、一种治疗结肠炎纳米制剂的结构示意图
图1中PIP是胡椒碱，GA是甘草酸，TPGS是维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，EudragitS100(尤特奇S100)是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1：2)共聚物。实施例5制得的纳米制剂是TPGS和甘草酸以分子间疏水相互作用和氢键结合，为胡椒碱提供疏水的空腔结构；尤特奇S100是一种pH依赖的两亲性的肠内聚合物，其酯官能团与疏水分子发生疏水相互作用力镶嵌在纳米制剂的表面，避免其在胃和小肠中降解和吸收；吐温80有较多的亲水性基团一聚氧乙烯基，少量的吐温80与尤特奇S100的亲水部位结合，可提高药物在结肠部位的释放。
2、一种治疗结肠炎纳米制剂的形态学观察
取胡椒碱粗混悬液、实施例5和对比例1所制得纳米制剂滴在铜网上，磷钨酸进行负染色。使用透射电镜观察了纳米晶体的形态特征并拍照；将实施例5和对比例1所制得的纳米制剂冻干粉末后，取适量的胡椒碱原料药、实施例5和对比例1所制得的纳米制剂冻干粉放在样品台上喷金。用Hitachi S-3400扫描电子显微镜观察并拍照。其结果如图2a、b所示。
从图2a、b中可以看出，胡椒碱粒径较大，团聚严重，而相应的纳米制剂呈分散均匀、粒径均一的柱状颗粒。
2、一种治疗结肠炎纳米制剂的理化特性表征
将胡椒碱原料药、物理混合物(按实施例5中胡椒碱、甘草酸、TPGS和尤特奇S100的混合)和实施例5和对比例1所制得的纳米制剂冻干粉末分别放置在样品台上，样品尺寸为5～10mg。将载玻片轻轻压实，在衍射角(2θ)0～100°范围内，扫描步长为0.02，使用粉末x射线衍射分析(XRD)；将胡椒碱原料药、物理混合物(按实施例5中胡椒碱、甘草酸、TPGS和尤特奇S100的混合)和实施例5和对比例1所制得的纳米制剂冻干粉末以2-5mg的样品量置于铝坩埚中。升温速率为10℃/min，温度范围为25℃～300℃。试验在动态氮气条件下，流速为50mL/min，差示扫描量热法(DSC)进行分析；将胡椒碱原料药、物理混合物(按实施例5中胡椒碱、甘草酸、TPGS和尤特奇S100的混合)和实施例5和对比例1所制得的纳米制剂冻干粉末分别放置于样品台和砂浆上，加入干燥的溴化钾，充分研磨，压片，制样，傅里叶红外光谱(FTIR)进行分析，其结果如图2c～d所示。
从图2c～d中可以看出，实施例5制的纳米制剂中胡椒碱的晶型封消失，说明胡椒碱分散在纳米制剂并且是无定形结构，稳定剂TPGS和甘草酸以分子间疏水相互作用和氢键结合，为胡椒碱提供疏水的空腔结构，以使纳米制剂达到稳定的效果。
3、一种治疗结肠炎纳米制剂的体外释放测定
对胡椒碱粗混悬液、甘草酸粗混悬液、实施例5和对比例1制得的纳米制剂进行释放度测定，方法如下：采用透析袋法检测体外释药特性。实验操作如下：将含胡椒碱粗混悬液、甘草酸粗混悬液、实施例5和对比例1制得的纳米制剂分别取0.5mL置于透析袋中(MW＝8000-14000Da)，两端口扎紧，浸泡在含40mL缓冲液的离心管中，在转移介质胃液SGF(0-2h)、小肠液SIF(3-5h)、结肠液SCF(6-24h)中进行释放，离心管置于水浴恒温振荡室中，温度37℃，转速100rpm。按照设定的时间，在定点取含药物的介质2ml，将等量的介质加入离心管中。经0.22μm滤膜过滤后，采用高效液相色谱法检测，其结果如图3所示。
从图3可以看出，对比例1制得的纳米制剂在SGF、SIF、SCF转移释放介质中，2h内胡椒碱和甘草酸的累积释放量均为35.42％和36.34％，5h内胡椒碱和甘草酸的累积释放量均为59.18％和76.73％，24h胡椒碱和甘草酸内的累积释放量均为96.55％和95.89％；实施例5制得的纳米制剂在SGF、SIF、SCF转移释放介质中，2h内胡椒碱和甘草酸的累积释放量均为6.53％和19.03％，5h内胡椒碱和甘草酸的累积释放量均为13.68％和32.93％，24h胡椒碱和甘草酸内的累积释放量均为70.53％和91.10％。与对比例1制得的纳米制剂相比，实施例5制得的纳米制剂可减少胡椒碱和甘草酸在胃液和肠液中的释放，增加了在结肠液中的释放可实现结肠同步释放胡椒碱和甘草酸；在结肠液中，实施例5制得的纳米制剂中胡椒碱和甘草酸的累积释放量分别是对比例1制得的纳米制剂中的1.5倍和3倍，实施例5制得的纳米制剂中胡椒碱和甘草酸的累积释放量分别是胡椒碱和甘草酸粗混悬液中的4.4倍和2.5倍。
4、一种治疗结肠炎纳米制剂的体内结肠靶向性考察
结肠炎小鼠模型建立：葡萄糖硫酸钠(DSS)诱导结肠炎模型，雌性C57BL/6J小鼠连续喂3％(w/v)DSS水7d，每日监测小鼠体重和疾病指数。疾病指数(DAI)评分如下：小鼠减重(0,0；1、1％，1％-5％，6％-10％，11％-20％，4、>20％)；粪便稠度(0、正常，1、软但仍形成，2柔软但不成形，3、很湿且粘笼壁4、腹泻)；肛门出血(0，不出血，1、极少出血，2、少量出血，3、可见大便血流量，4、大出血)。
制备DiRNCs纳米制剂：操作方法同对比例1，区别之处在于使用细胞膜近红外荧光探针DiR代替胡椒碱。
制备DiRENCs纳米制剂：操作方法同实施例5，区别之处在于使用细胞膜近红外荧光探针DiR代替胡椒碱。
按上述方法建立结肠炎小鼠模型，每组3只，禁食12h，可自由饮水。称重，灌胃给予DiR、DiRNCs和DiRENCs(DiR为0.5mg/kg)后于2、6、12和24h处死小鼠取出胃肠道组织，使用IVIS光谱成像系统采集图像；进一步检测结肠组织药物含量：建立结肠炎小鼠模型后灌胃胡椒碱粗混悬液、甘草酸粗悬液、胡椒碱与甘草酸粗悬液、实施例5和对比例1制得的纳米制剂(胡椒碱为10mg/kg，甘草酸为5mg/kg)。给药后6h，处死小鼠，切除结肠组织，加入磷酸盐缓冲液(按1:5)均质后，以12000rpm离心10min，取上清，加入甲醇沉淀蛋白，再次离心，取上清，吹干，用氮气鼓风机浓缩。上清用200μL甲醇再溶后，12000rpm离心20min，用高效液相色谱仪测定结肠内药物浓度，其结果如图4所示。
从图4可以看出，胃肠道中的荧光反映了DiR的分布。2h时，DiR荧光分布在胃和小肠中，而DiRENCs荧光强度较低，这可能是由于肠溶膜材料被包膜所致。6h时，游离DiR和DiRNCs的荧光转移到小肠，DiRENCs的荧光分布在结肠和小肠。12和24h后，游离DiR和DiRNCs的荧光几乎消失，而DiRENCs的荧光仍保留在结肠。与DiRNCs相比，DiRENCs可以靶向结肠部位并增加滞留时间，定量分析进一步证实，实施例5制得的纳米制剂在炎症结肠中的胡椒碱和甘草酸的含量分别为胡椒碱粗混悬液和甘草酸粗混悬液的4.3倍和5.1倍；实施例5制得的纳米制剂在炎症结肠中的胡椒碱和甘草酸的含量均为对比例1的3倍。
5、一种治疗结肠炎纳米制剂体内抗结肠炎效果评价。
(1)按上述建立结肠炎模型；
(2)实验分组18只C57BL/6J小鼠，随机分为以下6组，每组6只。分组如下：
1)空白对照组：健康小鼠仅给予生理盐水灌胃；
2)模型组：模型小鼠仅给予生理盐水灌胃；
3)给药组：胡椒碱粗混悬液、胡椒碱与甘草酸粗混悬液和实施例5和对比例1所制备的纳米制剂(给药剂量胡椒碱为10mg/kg,甘草酸为5mg/kg)
(3)给药方案：小鼠造模从第3天开始分别按实验分组给药，每天1次，连续7天。从第1天开始，每天记录动物的体重和饮水情况，观察小鼠体重、便血、粪便形态等，于第11天处死小鼠取出结肠，脾脏等组织，对其拍照，测量和称重、结肠组织病理特征、炎症因子的表达和粘膜损伤修复等，其结果如图5所示。
从图5可以看出，与其他组，实施例5所制备的纳米制剂均缓解了小鼠体重降低、疾病指数增加、结肠长度变短和脾脏重量增加等结肠炎症状；显著改善了结肠组织粘膜下水肿、大量炎症细胞浸润和隐窝消失等病理特征；增加了抗炎因子(IL-10、TGF-β1)的表达和降低促炎因子(IL-17A、IL-1β)的表达；同时，也增加了肠上皮细胞紧密连接蛋白的表达。因此，制备的纳米制剂可发挥协同增强抗结肠炎效果，并且显著效果优于对比例1制得的纳米制剂。
6、一种治疗结肠炎纳米制剂体内抗结肠炎机制研究
按上述给药治疗后取出小鼠脾脏，提取脾脏细胞，进行抗体(F4/80、CD11c、CD206)进行染色30min后，用1×Permeabilization Buffer润洗后重悬，加入300μl FlowCytometry Staining Buffer重悬细胞后流式细胞仪检测M细胞比例；免疫组织化学检测M1和M2型巨噬细胞的相关标记物(一氧化氮合酶(iNOS)和精氨酸1(Arg1))和代谢通路的相关蛋白(哺乳动物雷帕霉素蛋白(mTOR)和缺氧诱导因子-1α(HIF-1α))的表达，其结果如图6所示。
从图6可以看出，与生理盐水组相比，实施例5所制的纳米制剂可使F4/80+CD206+巨噬细胞数量从1.20％恢复到2.51％，并可使F4/80+CD11c+巨噬细胞数量从8.01％减少到4.28％。与此同时，免疫组织化学结果显示纳米制剂减少了M1型巨噬细胞标记物iNOS的表达和增加了M2型巨噬细胞标记物Arg的表达，以上结果表明纳米制剂可显著巨噬细胞的不同亚型发挥免疫抗炎作用。进一步研究影响巨噬细胞的相关机制，结果显示与其他组相比，纳米制剂显著增加了mTOR蛋白表达量和减少了HIF-1α的蛋白表达量。因此，制备的纳米制剂可同时调节M1和M2两种表型的巨噬细胞发挥免疫抗炎作用，其中考虑主要是胡椒碱作用于mTOR，增加M2型巨噬细胞的极化，甘草酸作用于HIF-1α降低M1型巨噬细胞的极化，两药协同调节巨噬细胞的平衡，增强抗炎效果，并且优于对比例1制得的纳米制剂。
7、一种治疗结肠炎纳米制剂的生物安全性考察
按上述给药治疗后对小鼠的主要脏器(心、肝、脾、肺、肾)进行苏木精伊红染色，其结果如图7所示。
从图7可以看出，制备的纳米制剂对主要器官无明显毒副作用。基于上述抗炎效果评价，本发明的一种治疗结肠炎纳米制剂是安全有效的。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的方案而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种治疗结肠炎的纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂的组分包括：胡椒碱、甘草酸、稳定剂、结肠靶向材料、致孔剂；所述胡椒碱、甘草酸和稳定剂的质量比为2：0.5～4：0.5～4；所述结肠靶向材料占纳米制剂质量的10～15％；所述致孔剂占结肠靶向材料质量的1～12％。
2.根据权利要求1所述的一种治疗结肠炎的纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂的粒径为100～300nm，zeta电位为-40mV～-20mV；所述胡椒碱和甘草酸的包封率均为80.5～99.5％，载药量均为20.5～60.5％。
3.根据权利要求1所述所述的一种治疗结肠炎的纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂可实现结肠特异性释放；所述纳米制剂在模拟胃肠液SGF(0-2h)、SIF(3-5h)、SCF(6-24h)转移释放介质中，胡椒碱和甘草酸的体外释放达到同步释放，胡椒碱和甘草酸在2h内的累积释放量均<20％；胡椒碱和甘草酸在5h内的累积释放量均<35％；胡椒碱和甘草酸在24h内的累积释放量均为60～100％。
4.根据权利要求1所述的一种治疗结肠炎的纳米制剂，其特征在于，所述稳定剂选自TPGS、聚维酮K30、大豆卵磷脂、牛血清白蛋白中的一种或两种；所述结肠靶向材料选自尤特奇L100、尤特奇L100-55、尤特奇S100、HPMCAS-MF中的一种；所述致孔剂选自HPC、吐温80、司盘80中的一种。
5.根据权利要求4所述的一种治疗结肠炎的纳米制剂，其特征在于，所述稳定剂为TPGS；所述结肠靶向材料为尤特奇S100；所述致孔剂为吐温80。
6.根据权利要求1所述的一种治疗结肠炎的纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂是共载胡椒碱和甘草酸的结肠靶向纳米制剂，所述纳米制剂实现结肠靶向递送胡椒碱和甘草酸协同调节巨噬细胞的极化发挥免疫抗炎作用，增强抗结肠炎效果。
7.根据权利要求1～6任一项所述的一种治疗结肠炎的纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用介质研磨法、高压均质法、乳化-溶剂挥发法中的一种或多种联用。
8.根据权利要求7所述的一种治疗结肠炎的纳米制剂的制备方法，其特征在于，所述乳化-溶剂挥发法的具体步骤如下：
(1)将甘草酸、稳定剂和致孔剂加入水中，磁力搅拌均匀，形成水相；
(2)将胡椒碱和结肠靶向材料溶于甲醇中，超声充分溶解，形成有机相；
(3)在超声作用下，将有机相滴加到水相中进行超声；
(4)在室温下进行磁力搅拌挥发甲醇，得到纳米制剂。
9.根据权利要求8所述的一种治疗结肠炎的纳米制剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述超声为冰浴超声，超声功率为65％，超声时间为10min；超声的条件为工作3s，间隔2s。
10.根据权利要求1～6任一项所述的一种治疗结肠炎的纳米制剂在制备用于治疗结肠炎的药物中的应用。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1846705A (zh) * | 2006-02-17 | 2006-10-18 | 武汉大学 | 甘草酸或甘草次酸在制备治疗炎症性肠病药物中的应用 |
| CN103690537A (zh) * | 2013-12-17 | 2014-04-02 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 一种胡椒碱的药物新用途 |
-
2022
- 2022-11-30 CN CN202211525977.6A patent/CN115737592A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1846705A (zh) * | 2006-02-17 | 2006-10-18 | 武汉大学 | 甘草酸或甘草次酸在制备治疗炎症性肠病药物中的应用 |
| CN103690537A (zh) * | 2013-12-17 | 2014-04-02 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 一种胡椒碱的药物新用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SHUANG LI, ET AL.: "Piperine-Loaded Glycyrrhizic Acid-and PLGA-Based Nanoparticles Modified with Transferrin for Antitumor", AAPS PHARMSCITECH, no. 22, pages 239 * |
| 钟海军等: "《药剂学》", vol. 1, 华中科技大学出版社, pages: 322 * |
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