EA038653B1 - Составы для лечения рака мочевого пузыря - Google Patents
Составы для лечения рака мочевого пузыря Download PDFInfo
- Publication number
- EA038653B1 EA038653B1 EA201891575A EA201891575A EA038653B1 EA 038653 B1 EA038653 B1 EA 038653B1 EA 201891575 A EA201891575 A EA 201891575A EA 201891575 A EA201891575 A EA 201891575A EA 038653 B1 EA038653 B1 EA 038653B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- proliposomal
- bladder
- plip
- paclitaxel
- dispersion
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 104
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 54
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 104
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 83
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 83
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 53
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 30
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 30
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 76
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 13
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims description 10
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 claims description 3
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 claims description 3
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 claims description 3
- FDTAUJJRHBRHIJ-FDJAAIFISA-N tpi-287 Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(O)C[C@@H](C(=C([C@H](OC(C)=O)[C@@H]3OC(O[C@H]4C[C@H]5OC[C@]5([C@@H]1[C@]34C)OC(C)=O)C=C)C2(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 FDTAUJJRHBRHIJ-FDJAAIFISA-N 0.000 claims description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 2
- 229950009016 tesetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims 2
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 claims 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 51
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 abstract description 50
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 41
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 abstract description 41
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 22
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 abstract description 22
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 abstract description 7
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 abstract description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 abstract description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 abstract 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010005084 bladder transitional cell carcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 79
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 44
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 28
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 19
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 17
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 16
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 9
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- -1 orthataxel Chemical compound 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000010408 film Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 4
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 2
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-O 2-[[(2r)-2,3-di(tetradecanoyloxy)propoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-O 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005500 DHA-paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 102100038123 Teneurin-4 Human genes 0.000 description 2
- 101710122302 Teneurin-4 Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- KPBYZDRYGZZKIG-UHFFFAOYSA-N [hexadecanoyloxy(hydroxy)phosphoryl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OP(O)(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KPBYZDRYGZZKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N dha-paclitaxel Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N 0.000 description 2
- 210000000188 diaphragm Anatomy 0.000 description 2
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 210000003741 urothelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- 206010010051 Colour blindness acquired Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010016100 Faeces discoloured Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-DHPKCYQYSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-octadecanoyloxypropyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-DHPKCYQYSA-N 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940048477 cisplatin 1 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000959 cryoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960005295 docetaxel anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000014794 superficial urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к композициям и способам для получения и применения пролипосомных и липосомных составов химиотерапевтических средств. Пролипосомные и липосомные составы химиотерапевтических средств, а также лекарственные средства и лекарственные формы, включающие такие составы, можно использовать со схемами лечения рака мочевого пузыря и уротелиальной карциномы. Таким образом, составы, лекарственные средства и лекарственные формы по изобретению подходят для лечения рака мочевого пузыря посредством внутрипузырного введения и для лечения уротелиальной карциномы. Составы по изобретению включают (a) таксан (например, паклитаксел, доцетаксел) или цисплатин, (b) первый фосфолипид, дипальмитоилфосфатидилхолин (DMPC), и (c) второй фосфолипид, димиристилфосфатидилглицерин натрия (DMPG). Пролипосомные составы образуют липосомы после контакта с водным средством.
Description
Перекрестная ссылка на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет по заявкам США №№ 62/275941 и 62/275936, зарегистрированным 7 января 2016 года, и № 62/421137, зарегистрированной 11 ноября 2016 года.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к пролипосомным и липосомным составам терапевтических лекарственных средств и их применению в лечении рака мочевого пузыря.
Уровень техники
Введение химиотерапевтических средств для лечения рака мочевого пузыря, как правило, включает внутрипузырное введение средств непосредственно в мочевой пузырь с использованием мочевого катетера. Однако этот подход для введения химиотерапевтических средств затруднен в случае использования таких химиотерапевтических средств как паклитаксел (Taxol®), для лечения рака мочевого пузыря (Hadaschik et al., Paclitaxel and cisplatin as intravesical agents against non-muscle invasive bladder cancer BJUI. 101:1347-1355 (2008); Mugabe et al. Paclitaxel incorporated in hydrophobically derivatized hyperbranched polyglycerols for intravesical bladder cancer therapy BJUI. 103:978-986 (2008)). Более конкретно, паклитаксел, например, осаждается в среде с рН в мочевом пузыре, где рН может находиться в диапазоне от 4,5 до 8, и, таким образом, перестает быть биодоступными. Хотя паклитаксел можно растворять в диметилсульфоксиде (DMSO), количество DMSO, необходимое для поддержания в растворе эффективной дозы для лечения рака мочевого пузыря, не является фармацевтически приемлемым. Таким образом, существует потребность в составлении стабильного состава химиотерапевтического средства, который можно вводить внутрипузырно, и он не будет осаждаться внутри мочевого пузыря.
Эту потребность удовлетворяют композиции и способы, представленные в настоящем описании, в которых терапевтические дозы химиотерапевтического средства составляют в свободнотекучей пролипосомной порошкообразной дисперсии, которую можно диспергировать в водной среде при широком диапазоне значений рН без осаждения лекарственного средства.
Сущность изобретения
Изобретение относится к композициям и способам для получения и применения пролипосомных и липосомных составов химиотерапевтических средств. В различных аспектах композиции по изобретению являются пролипосомными порошкообразными дисперсиями, включающими (а) таксан или цисплатин (в качестве химиотерапевтического средства), (b) дипальмитоилфосфатидилхолин (DMPC) и (с) димиристилфосфатидилглицерин натрия (DMPG). Массовые соотношения а:b:с составляют 1:(1,3-4,5):(0,4-2,5).
В некоторых аспектах изобретения химиотерапевтическим средством в пролипосомных порошкообразных дисперсиях является таксан. Неограничивающие примеры таксана, используемого для получения составов по изобретению, включают паклитаксел, доцетаксел, кабазитаксел, тесетаксел, DJ-927, TPI 287, ларотаксел, ортатаксел, DHA-паклитаксел или их комбинацию. Например, таксан может являться (а) доцетакселом, и массовые соотношения а:b:с составляют 1:(1,3-2,0):(0,4-2,0).
В других аспектах химиотерапевтическим средством является цисплатин. Пролипосомные дисперсии по изобретению также могут включать, в дополнение к (а) цисплатину, (b) DMPC и (с) DMPG, (d) холестерин и имеют массовые соотношения a:b:c:d 1:(2,5-4,5):(1,0-2,5):(0,5-1).
В различных аспектах изобретения пролипосомные порошкообразные дисперсии могут включать (а) паклитаксел, (b) DMPC и (с) DMPG с массовыми соотношениями а:b:с 1: (1,3-3,8):(0,4-1,5). В дополнение к (а) таксану или цисплатину, (b) DMPC и (с) DMPG, составы по изобретению могут включать (d) холестерин и имеют массовые соотношения a:b:c:d 1:(1,3-3,8):(0,4-1,5):(0,5-1).
В некоторых аспектах изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим любую из пролипосомных порошкообразных дисперсий по изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. В других аспектах изобретение относится к лекарственным формам, включающим любую из фармацевтических композиций.
В других аспектах изобретение относится к способам получения липосомных составов таксана или цисплатина. Липосомные составы можно получать посредством гидратации любой пролипосомной порошкообразной дисперсии по изобретению в водном средстве. Составы по изобретению также можно получать посредством диспергирования первого липида и второго липида в водном средстве посредством перемешивания, смешивания и/или гомогенизации для получения дисперсии; добавления таксана или цисплатина к дисперсии первого липида и второго липида; гомогенизации дисперсии первого липида, второго липида и таксана или цисплатина для получения липосом, включающих таксан или цисплатин; гомогенизации липосом для получения липосомных частиц наноразмера в дисперсии; добавления криопротектора/липопротектора. В некоторых аспектах изобретения дисперсию можно лиофилизировать для получения пролипосомной порошкообразной дисперсии. В дополнительных аспектах стадию гомогенизации можно осуществлять при высоком давлении и/или при температуре выше Тс/Tg липидов.
В некоторых аспектах изобретения изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим любой из липосомных составов по изобретению.
Изобретение также относится к способам лечения рака мочевого пузыря у пациента посредством введения пациенту фармацевтической композиции по изобретению. В некоторых аспектах фармацевтические композиции можно вводить внутрипузырно, и рак является немышечным инвазивным раком мо- 1 038653 чевого пузыря. В определенных аспектах изобретения таксан или цисплатин остаются растворимыми в мочевом пузыре при любом рН от 4,5 до 8.
Изобретение дополнительно относится к способам лечения уротелиальной карциномы верхних мочевыводящих путей у пациента посредством введения пациенту фармацевтической композиции по изобретению. В некоторых аспектах для лечения уротелиальной карциномы верхних мочевыводящих путей фармацевтическую композицию можно вводить в мочеточник и/или почечную лоханку.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена микрофотография включающих паклитаксел липосом, полученных способом получения липосом по примеру 6, полученная с помощью оптического микроскопа (черта соответствует 100 мкм).
На фиг. 2 представлены графики массы тела животных в дни 0, 7 и 14 введения 10 мг/кг пролипосомного внутрипузырного состава паклитаксела (PLIP-001, обозначаемого на фиг. 2 как TSD-001), 15 мг/кг PLIP-001, 15 мг/кг абраксана или физиологического раствора, как описано в примере 8.
На фиг. 3 изображены средние массы тела животных в день 14 введения 10 мг/кг PLIP-001 (PLIP001 на фиг. 3 обозначают как TSD-001), 15 мг/кг PLIP-001, 15 мг/кг абраксана или физиологического раствора.
На фиг. 4 представлены средние массы мочевого пузыря животных в день 14 после введения 10 мг/кг PLIP-001 (PLIP-001 на фиг. 4 обозначают как TSD-001), 15 мг/кг PLIP-001, 15 мг/кг абраксана или физиологического раствора.
На фиг. 5 представлены средние площади опухолей в день 14 после введения животным 10 мг/кг PLIP-001 (PLIP-001 на фиг. 5 обозначают как TSD-001), 15 мг/кг PLIP-001, 15 мг/кг абраксана или физиологического раствора.
На фиг. 6 представлены средние площади опухолей, измеренные гистологическим способом, в день 14 после введения животным 10 мг/кг PLIP-001, 15 мг/кг PLIP-001, 15 мг/кг абраксана или физиологического раствора.
На фиг. 7 представлена средняя площадь опухоли в день 21 после введения животным 0,5 мг/кг PLIP-001 (PLIP-001 на фиг. 7 обозначают как TSD-001), 2,5 мг/кг PLIP-001, 5 мг/кг PLIP-001, 5 мг/кг паклитаксела (чистого паклитаксела, растворенного в DMSO) или физиологического раствора в течение 21 дней.
На фиг. 8 представлен уровень паклитаксела в плазме в день 21 после внутрипузырного введения 0,5 мг/кг PLIP-001, 2,5 мг/кг PLIP-001, 5 мг/кг PLIP-001 и несоставленного паклитаксела через 21 день введения.
На фиг. 9 представлена концентрация паклитаксела в тканях из криомикротомных срезов после введения PLIP-001 и абраксана в выделенные мочевые пузыри самцов свиней (ex vivo).
Подробное описание
Изобретение относится к композициям и способам для получения и применения пролипосомных и липосомных составов химиотерапевтических средств. Составы по изобретению, а также лекарственные средства и лекарственные формы, включающие такие составы, можно использовать со схемами лечения рака мочевого пузыря. Составы, лекарственные средства и лекарственные формы по изобретению подходят для введения химиотерапевтических средств в мочевой пузырь, а также мочеточник и почечную лоханку. С помощью составов, лекарственных средств и лекарственных форм по изобретению можно предотвращать осаждение составленных химиотерапевтических средств в водной среде мочи при уровнях рН, типичных для среды в мочевом пузыре, которые могут находиться в диапазоне от 4,5 до 8.
С помощью композиций и способов по изобретению лечат различные типы рака мочевого пузыря, включая немышечный инвазивный рак мочевого пузыря (NMIBC). Пролипосомные и липосомные составы по изобретению можно использовать для лечения уротелиальной карциномы, также называемой переходноклеточной карциномой. Уротелиальная карцинома является наиболее распространенным типом рака мочевого пузыря, на который приходится приблизительно 90% всех случаев рака мочевого пузыря. Эти злокачественные новообразования, как правило, являются поверхностными приблизительно в 75% случаев, когда они не прорастают в более глубокие слои стенки мочевого пузыря. Составы по изобретению также можно использовать для лечения других типов рака мочевого пузыря, таких как плоскоклеточная карцинома или аденокарцинома.
Урологи лечат большинство поверхностных опухолей (т.е. тех, которые ограничиваются слизистой оболочкой и собственной пластинкой мочевого пузыря) посредством цистоскопической хирургической операции и в отдельных случаях внутрипузырной медикаментозной терапии. Хотя эти поверхностные раки мочевого пузыря часто рецидивируют и могут являться мультифокальными, коэффициенты выживаемости после лечения, как правило, являются отличными. Однако в случаях когда карцинома пенетрировала мышечную стенку мочевого пузыря (т.е. если злокачественное новообразование прогрессировало до мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, инвазирующего более глубокие слои стенки мочевого пузыря и, возможно, близлежащие органы, такие как матка, влагалище или предстательная железа), прогноз, как правило, ухудшается. Приблизительно у 50% пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря будет развиваться метастазирующее заболевание. По этой причине существует очевидная по- 2 038653 требность в эффективной терапии рака мочевого пузыря.
Пролипосомные и липосомные составы
Способы лечения рака мочевого пузыря по изобретению включают введение суспензий липосом, включающих липосомы, содержащие плохорастворимое в воде лекарственное средство. Липосомы могут являться липосомами наноразмера. Липосомы содержат химиотерапевтическое средство или комбинацию химиотерапевтических средств. Липосомы можно получать посредством гидратации пролипосомных порошкообразных дисперсий по изобретению. Пролипосомные порошкообразные дисперсии являются сухими порошками, которые можно получать, как известно в этой области, например способом получения пленок поливом, как описано в примерах 1-4 ниже и в патентах США №№ 9445995 и 6759058, включенных в настоящее описание в полном объеме. Липосомные составы можно получать, диспергируя пролипосомные порошкообразные дисперсии в водном средстве.
Липосомные составы также можно получать способом без использования органического растворителя, как описано в примере 6 ниже. Как правило, первый липид и второй липид можно диспергировать в водной среде посредством перемешивания, смешивания и/или гомогенизации для получения дисперсии. Затем к дисперсии первого липида и второго липида можно добавлять таксан или цисплатин и можно гомогенизировать дисперсию первого липида, второго липида и таксана или цисплатина для получения липосомы, содержащей таксан или цисплатин. Липосомы можно дополнительно гомогенизировать для получения липосомных частиц наноразмера в дисперсии. В дисперсию можно добавлять криопротектор/липопротектор. При желании дисперсию можно лиофилизировать для получения пролипосомной порошкообразной дисперсии таксана или цисплатина. Более типично этот способ можно использовать для получения составов плохорастворимых в воде лекарственных средств (например, таксана или цисплатина) в комбинации с любым липидом или фосфолипидом. Примеры подходящих фосфолипидов, которые можно использовать в способах получения составов по изобретению, включают дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPSC), димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), фосфатидилхолин яйца (PC яйца), фосфатидилхолин сои (PC сои), димиристилфосфатидилглицерин натрия (DMPG), 1,2-димиристоил-фосфатидную кислоту (DMPA), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG), дипальмитоил фосфат (DPP), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфо-rac-глицерин (DSPG), 1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфатидную кислоту (DSGPA), фосфатидилсерин (PS), сфингомиелин (SM) или комбинации любых из указанных выше фосфолипидов.
Пролипосомные порошкообразные дисперсии и липосомы по изобретению включают фосфолипидный компонент, включающий первый фосфолипид, димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), и второй фосфолипид, димиристилфосфатидилглицерин натрия (DMPG).
Пролипосомные порошкообразные дисперсии по изобретению содержат, по меньшей мере, (а) химиотерапевтическое средство, (b) первый фосфолипид, DMPC, и (с) второй фосфолипид, DMPG, диспергированные друг в друге и образующие липосому после контакта с водным раствором. Например, пролипосомная порошкообразная дисперсия может содержать (а), (b) и (с) в массовых соотношениях (а):(b):(с), находящихся в диапазоне (1,0):(1,3-4,5):(0,4-2,5). Пролипосомная порошкообразная дисперсия в дополнение к ингредиентам (а)-(с) также может содержать (d) холестерин. Таким образом, пролипосомный состав может содержать (а), (b), (с), (d) в массовых соотношениях (а):(b):(с):(d), находящихся в диапазоне (1,0):(1,0-4,5):(0,1-2,5):(0,1-2,0).
Когда фосфолипиды, такие как DMPC и DMPG, помещают в водную среду, гидрофильные головки соединяются в линейной конфигурации, при этом их гидрофобные хвосты выравниваются, по существу, параллельно друг другу. Затем вторая линия молекул выравнивается в конфигурации хвост-к-хвосту с первой линией, так как гидрофобные хвосты пытаются избежать водной среды. Для достижения максимального избегания контакта с водной средой, т.е. на краю бислоев, при одновременной минимизации соотношения площади поверхности и объема и, таким образом, достижения конформации с минимальной энергией две линии фосфолипидов, известные как фосфолипидный бислой или ламелла, соединяются в липосому. При этом липосомы (или фосфолипидные сферы) захватывают внутри сферы часть водной среды и то, что может быть растворено или суспендировано в ней. Она включает различные компоненты пролипосомных порошкообразных дисперсий по изобретению, такие как химиотерапевтическое средство.
Перед введением химиотерапевтического средства или средств способом по изобретению, как правило, посредством внутрипузырного введения в мочевой пузырь, пролипосомную порошкообразную дисперсию, содержащую химиотерапевтическое средство, гидратируют в воде или другом фармацевтически приемлемом водном средстве (например, физиологическом растворе) таким образом, что образуются липосомы, инкапсулирующие химиотерапевтическое средство внутри липосомы. В дополнение к воде или водному средству, полученная липосомная суспензия может содержать лиопротектор/криопротектор, такой как маннит, сахароза или трегалоза. Как правило, лиопротекторный/криопротекторный компонент липосомного состава находится в соотношении мас./мас. с лекарственным компонентом (лиопротектор/криопротектор: лекарственное средство) приблизительно от (0,5:1,0) до (5,5:1,0). Например, липосомную суспензию для использования в способах лечения по изобретению можно получать посредством смешивания пролипосомной порошкообразной дисперсии, со- 3 038653 держащей (а) химиотерапевтическое средство, (b) DMPC, (с) DMPG и (е) лиопротектор/криопротектор (1,0):(1,0-4,5):(0,1-2,5):(0,5-5,5).
Пролипосомные и липосомные составы по изобретению могут вмещать различные химиотерапевтические средства, известные в этой области для лечения рака мочевого пузыря. Настоящее изобретение включает в качестве неограничивающих примеров таксаны, включая паклитаксел, доцетаксел, DJ-927, TPI 287, ларотаксел, ортатаксел, DHA-паклитаксел, кабазитаксел и тесетаксел, цисплатин или их смеси, а также комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.
Например, пролипосомная порошкообразная дисперсия по изобретению, содержащая лекарственное средство-производное таксана (пролилосомный внутрипузырный состав таксана (PUT)), может содержать (а) таксан, (b) первый фосфолипид, DMPC, и (с) второй фосфолипид, DMPG. Пролипосомная порошкообразная дисперсия может содержать (а), (b) и (с) в массовых соотношениях (а):(b):(с), выбранных из (1,0):(1,0-3,8):(0,2-1,5) или любого соотношения между ними. Например, в пролипосомной дисперсии по изобретению массовые соотношения (а):(b):(с) могут являться соотношениями (1,0):(3,15): (1,00), или (1,0):(3,20):(1,05), или (1,0):(3,25):(1,10), или (1,0):(1,43):(0,567) паклитаксела: DMPC:DMPG, соответственно, или любым соотношением между ними. Пролипосомная порошкообразная дисперсия по изобретению может, по существу, состоять из (а) таксана, (b) DMPC и (с) DMPG в любом из указанных массовых соотношений или может состоять из этих компонентов в любом из этих соотношений.
Пролипосомная порошкообразна дисперсия, представленная в настоящем описании, в дополнение к таксану, DMPC и DMPG, также может содержать (d) холестерин. Таким образом, пролипосомная порошкообразная дисперсия по изобретению может содержать массовые соотношения (а):(b):(с):(d), выбранные из (1,0):(1,0-3,8):(0,4-1,5):(0,5-1) или любого соотношения между ними. Например, пролипосомная порошкообразная дисперсия по изобретению может включать (а) паклитаксел, первый фосфолипид, (b), DMPC, второй фосфолипид, (с), DMPG и (d) холестерин, где массовые соотношения (а):(b):(с):(d) представляют собой (1,0):(3,40):(1,25):(0,70), или (1,0):(3,45):(1,30):(0,75), или (1,0):(3,50):(1,35):(0,80), или любое соотношение между ними. Пролипосомная порошкообразная дисперсия по изобретению может, по существу, состоять из (а) таксана, (b) DMPC, (с) DMPG и (d) холестерина в любом из указанных массовых соотношений или может состоять из этих компонентов в любом из этих соотношений.
Альтернативно пролипосомный и липосомный состав по изобретению может содержать, например, цис-диаминдихлорплатину (II), общеизвестную как цисплатин, в качестве химиотерапевтического средства. Пролипосомная порошкообразная дисперсия по изобретению, содержащая цисплатин (пролипосомный внутрипузырный состав цисплатина (PLIC)), может содержать (а) цисплатин, (b) первый фосфолипид, DMPC и (с) второй фосфолипид, DMPG. Пролипосомная порошкообразная дисперсия цисплатина может содержать (а), (b) и (с) в массовых соотношениях (а):(b):(с), выбранных из (1,0):(2,5-4,5):(12,5) или любого соотношения между ними. Например, массовые соотношения (а):(b):(с) могут представлять собой (1,0):(2,7):(1,2), или (1,0):(2,75):(1,21), или (1,0):(2,76):(1,22), или (1,0):(2,77):(1,2), или (1,0):(2,78):(1,22), или любое соотношение между ними. В пролипосомной порошкообразной дисперсии, где (а) является цисплатином, массовые соотношения (а):(b):(с) могут представлять собой (1,0):(2,7):(1,2), или (1,0):(2,75):(1,21), или (1,0):(2,76):(1,22), или (1,0):(2,77):(1,2), или (1,0):(2,78):(1,22), или любое соотношение между ними. Пролипосомная порошкообразная дисперсия по изобретению может, по существу, состоять из (а) цисплатина, (b) DMPC и (с) DMPG в любом из указанных массовых соотношений или может состоять из этих компонентов в любом из этих соотношений.
В пролипосомных порошкообразных дисперсиях по изобретению массовые соотношения (а):(b):(с) могут представлять собой (1,0):(4,1):(2,1), или (1,0):(4,15):(2,25), или (1,0):(4,16):(2,26), или (1,0):(4,17):(2,27), или любое соотношение между ними. В пролипосомной дисперсии, в которой (а) является цисплатином, первый фосфолипид (b) является DMPC и второй фосфолипид (с) является DMPG, массовые соотношения (а):(b):(с) могут представлять собой (1,0):(4,1):(2,1), или (1,0):(4,15):(2,25), или (1,0):(4,16):(2,26), или (1,0):(4,17):(2,27), или любое соотношение между ними.
Пролипосомная порошкообразная дисперсия по изобретению может, по существу, состоять из (а) цисплатина, (b) DMPC и (с) DMPG в любом из указанных массовых соотношений или может состоять из этих компонентов в любом из этих соотношений.
Пролипосомная порошкообразная дисперсия цисплатина, в дополнение к (а) цисплатину, (b) DMPC и (с) DMPG, может содержать (d) холестерин. Такой состав цисплатина может содержать массовые соотношения (а):(b):(с):(d), выбранные из (1,0):(2,5-4,5):(1,0-2,5):(0,5-1) или любого соотношения между ними. Массовые соотношения (а):(b):(с):(d) могут представлять собой, например, (1,0):(2,7):(1,2):(0,6), или (1,0):(2,75):(1,21):(0,65), или (1,0):(2,76):(1,22):(0,7), или (1,0):(2,77):(1,2):(0,75), или (1,0):(2,78):(1,22):(0,8), или (1,0):(2,78):(1,22):(0,9), или любое соотношение между ними.
Пролипосомные порошкообразные дисперсии и липосомные составы по изобретению можно использовать в фармацевтических составах или лекарственных формах, вводимых индивидуумам, нуждающимся в химиотерапевтическом средстве (например, паклитакселе, доцетакселе, цисплатине и т.д.). Фармацевтические составы или лекарственные формы по изобретению можно вводить для лечения рака мочевого пузыря. Более конкретно при терапевтическом применении фармацевтический состав или лекарственную форму вводят индивидууму, уже страдающему раком мочевого пузыря, в количестве, дос- 4 038653 таточном для устранения всех симптомов или, по меньшей мере, частичного облегчения по меньшей мере одного из симптомов рака мочевого пузыря. Дозы химиотерапевтического средства, эффективные для этого применения, зависят от стадии, тяжести и течения рака мочевого пузыря, предшествующей терапии, состояния здоровья индивидуума, массы тела, ответа на лекарственные средства и/или решения лечащего врача.
Как описано ниже в примерах 1-4, для получения пролипосомной порошкообразной дисперсии химиотерапевтического средства химиотерапевтическое средство (например, паклитаксел) можно растворять вместе с липидами в этаноле и можно получать тонкую пленку с использованием ротационного испарителя мгновенного вскипания. Высушенную пленку можно гидратировать с использованием нормального физиологического раствора, или воды, или любого другого фармацевтически приемлемого водного средства. Таким образом, получают липосомную дисперсию. Затем липосомную дисперсию можно экструдировать с использованием Emulsiflex™-C5 (Avestin, Canada) или схожего гомогенизатора высокого давления или подходящих устройств, известных в этой области, с помощью которых можно достигать желаемых размеров частиц. В липосоме по изобретению частицы могут иметь наноразмер. Липосома по изобретению, как правило, может иметь частицы размером до 10700 нм, до 500 нм, до 250 нм, до 200 нм или до 100 нм.
В липосомную дисперсию по изобретению можно добавлять подходящие эксципиенты извне и подвергать лиофилизации для получения пролипосомной порошкообразной дисперсии, т.е. эксципиенты добавляют извне. Например, пролипосомную порошкообразную дисперсию по изобретению можно смешивать по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых эксципиентов включают: (а) криопротектор, наполнители, такие как, например, маннит, крахмалы, лактоза (например, моногидрат лактозы), сахароза, глюкоза, трегалоза и кремниевая кислота; (b) связывающие средства, такие как, например, производные целлюлозы, включая гидроксипропилметилцеллюлозу, коммерчески доступную как Benecel™, гидроксипропилцеллюлозу, коммерчески доступную как Klucel™ (Ashland Inc-Covington, KY), крахмал, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахарозу и гуммиарабик, (с) ускорители абсорбции, такие как, например, соединения четвертичного аммония.
Внутрипузырное введение
Составы и лекарственные формы по изобретению можно использовать для введения терапевтической дозы химиотерапевтического средства (например, таксана, такого как паклитаксел, доцетаксел и/или цисплатин) внутрипузырно в мочевой пузырь. Внутрипузырная терапия включает инстилляцию терапевтического средства непосредственно в мочевой пузырь посредством введения мочеточникового катетера. При типичной внутрипузырной инстилляции стерильную катетеризацию можно осуществлять с использованием прямого катетера или катетера типа Кудэ (в случае мужчин). Мочевой пузырь полностью опустошают. Можно вводить шприц с катетерным наконечником, включающий адаптер на конце шприца для предотвращения утечки или разбрызгивания при введении. Или в катетер можно вставлять заправленные трубки, присоединенные к сосуду с лекарственным средством, и инстиллировать химиотерапевтическое средство самотеком или посредством осторожной инъекции. Пациента можно оценивать на наличие боли. Шприц или сосуд с лекарственным средством можно удалять, оставляя трубки интактными. Катетер зажимают и удаляют катетер или пробку катетера, как указано, с использованием стерильной марли для впитывания любых капель. Если у пациента возникают трудности в удержании раствора, можно использовать катетер Фолея и вставлять пробку катетера в конец катетера после инстилляции таким образом, что химиотерапевтическое средство остается в мочевом пузыре в течение определенного периода времени, как правило, от 1 до 2 ч. В зависимости от подвижности пациента, катетер можно удалять в конце желаемого времени воздействия или пациента можно подключать к мочевому дренажному мешку для дренажа химиотерапевтического средства. После удаления и соответствующей утилизации катетера область промежности обследуют на предмет протечек и пациента оценивают на наличие боли. Пациента инструктируют, чтобы он попытался удержать лекарственное средство в течение от 1 до 2 ч. Исторически сложилось так, что пациента инструктируют лежать и каждые 15 мин переворачиваться с левого бока на правый, затем на спину для смещения пузырьков воздуха из катетера и для обеспечения контакта лекарственного средства со всеми областями мочевого пузыря.
Примеры устройств для внутрипузырного введения лекарственных средств и способов использования этих устройств для мочевого пузыря описаны в следующих публикациях патентных заявок США: №№ 20150165178, 2012/0203203, 2012/0089122, 2012/0089121, 2011/0218488, 2011/0202036, 2011/0152839, 2011/0060309, 2010/0331770, 2010/0330149, 2010/0003297, 2009/0149833 и 2007/0202151, все из которых включены в настоящее описание в полном объеме.
В дополнение к внутрипузырному введению, составы и лекарственные формы по изобретению можно вводить в мочеточник и/или почечную лоханку с использованием подходящего катетерного устройства и способа, известного в этой области. Такое введение химиотерапевтического средства можно использовать для лечения, например, уротелиальной карциномы верхних мочевыводящих путей.
Если составы и лекарственные формы по изобретению вводят с помощью устройства для введения
- 5 038653 лекарственного средства, составы и лекарственные формы можно помещать в устройство в различных формах, которые могут зависеть от конкретного механизма, посредством которого устройство высвобождает пролипосомные порошкообразные дисперсии, липосомные составы, фармацевтические составы и лекарственные формы в мочу в мочевом пузыре и/или другой части мочевыделительной системы. Лекарственная форма может находиться в твердой, полутвердой или другой нежидкой форме (например, порошке или прессованном порошке), которая предпочтительно может облегчать стабильное хранение химиотерапевтического средства до использования устройства и может сделать возможным хранение химиотерапевтического средства в меньшем объеме, чем было бы возможно, если бы средство хранили в форме жидкого раствора или суспензии.
При использовании составов по изобретению химиотерапевтические средства могут оставаться растворимыми в моче человека при типичном рН мочи 4,5-8 после внутрипузырного введения. Кроме того, составы по изобретению позволяют химиотерапевтическому средству прикрепляться к стенкам мочевого пузыря, и химиотерапевтическое средство может персистировать в выпущенной моче в течение до 3 дней.
Парентеральное введение
Пролипосомные порошкообразные дисперсии, липосомные составы, фармацевтические составы и лекарственные формы по изобретению можно использовать для получения композиций для парентерального введения пациенту терапевтической дозы таксана (например, паклитаксела или доцетаксела) или цисплатина. Парентеральное введение включает внутривенный, внутриартериальный, внутримышечный, интрацеребровентрикулярный или подкожный пути введения.
Инъецируемые композиции можно получать в общепринятых формах в виде жидких растворов или суспензий, твердых формах, подходящих для растворения или суспендирования в жидкости перед инъекцией или в виде эмульсий. Инъецируемые средства, растворы и эмульсии также могут содержать один или несколько эксципиентов. Подходящими эксципиентами являются, например, вода, физиологический раствор, декстроза, глицерин или этанол. Кроме того, при желании фармацевтические композиции, подлежащие введению, также могут содержать незначительные количества нетоксических вспомогательных средств, таких как увлажнители или эмульгаторы, рН-буферные средства, стабилизаторы, усилители растворимости и другие такие средства, такие как, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, олеат триэтаноламина и циклодекстрины.
Подходящие фармацевтические эксципиенты, известные в этой области, можно комбинировать с пролипосомной порошкообразной дисперсией по изобретению для получения фармацевтического состава или лекарственной формы.
Комбинированное лечение
Пролипосомные порошкообразные дисперсии, липосомные составы, фармацевтические составы и лекарственные формы по изобретению можно вводить в комбинации с другими терапевтическими средствами, снижающими тяжесть или устраняющими неблагоприятные воздействия, связанные с химиотерапией, включая тошноту, рвоту, потерю аппетита, диарею, утрату чувства вкуса, потерю волос, онемение/покалывание/холодность/посинение рук или ступней, боль/покраснение/отек рук или ног, утрату рефлексов, утрату баланса, проблемы с походкой, мышечные судороги/спазмы/слабость, боль в шее или позвоночнике, язвы во рту или на языке, боль в суставах, отек ног или ступней, ментальные изменения/изменения настроения, головную боль, частое/нерегулярное сердцебиение, кровь в моче, рвотные массы в виде кофейной гущи, черный или кровавый стул, болезненное или затрудненное мочеиспускание, боль внизу спины или в боку или изменения зрения (например, нечеткость зрения, изменение цветового зрения).
В конкретных случаях целесообразно вводить пролипосомные порошкообразные дисперсии, фармацевтические составы и лекарственные формы по изобретению с другим терапевтическим средством. Например, пролипосомные порошкообразные дисперсии паклитаксела можно использовать в фармацевтическом составе или лекарственной форме, вводимой в качестве части комбинированного лечения, включающего гемцитабин, для лечения рака мочевого пузыря. Пролипосомные порошкообразные дисперсии цисплатина по изобретению можно использовать в фармацевтическом составе или лекарственной форме, вводимой в качестве части комбинированного лечения, включающего 5-фторурацил (5-FU), для лечения рака мочевого пузыря. Пролипосомные порошкообразные дисперсии паклитаксела также можно использовать в фармацевтическом составе или лекарственной форме, вводимой в качестве части комбинированного лечения, включающего пролипосомные составы цисплатина.
Если используют комбинированную терапию, другие средства можно не вводить в той же фармацевтической композиции и их можно вводить другими путями из-за других физических и химических характеристик. Например, исходное введение можно осуществлять по определенным протоколам, а затем, в зависимости от наблюдаемых эффектов, можно дополнительно модифицировать дозу, способы введения и время введения.
Множество терапевтических средств можно вводить одновременно (например, одновременно, по существу одновременно или в рамках одного протокола лечения) или последовательно, в зависимости от стадии и типа злокачественного новообразования, состояния пациента и конкретного выбора используемого соединения. Определение порядка введения и количества повторений введения каждого терапевти- 6 038653 ческого средства по протоколу лечения может зависеть от развития заболевания, подвергаемого лечению, и состояния индивидуума.
Отдельные химиотерапевтические средства из таких комбинаций вводят последовательно или одновременно в отдельных или комбинированных фармацевтических составах. Например, отдельные терапевтические средства можно вводить одновременно в комбинированном фармацевтическом составе. Подходящие дозы известных терапевтических средств будут понятны специалистам в этой области.
Комбинации по изобретению можно успешно использовать в форме фармацевтических композиций вместе с фармацевтически приемлемыми дилюентами или носителями.
Примеры
В следующих примерах 1-4 описывают получение пролилосомных внутрипузырных составов паклитаксела (PLIP) PLIP-003, PLIP-006, PLIP-021 и PLIP-023 соответственно. Получение указанных выше составов PLIP осуществляли посредством совместного растворения всех лекарственных средств и липидных ингредиентов для каждого состава, как указано в табл. 1-4, соответственно в 10 мл этанола в круглодонной колбе объемом 500 мл и помещали на водяную баню при 50°C. Тонкую пленку получали из смеси липидных ингредиентов и этанола посредством ее высушивания с использованием ротационного испарителя мгновенного вскипания (Buchi) при пониженном давлении. Пленку полностью высушивали в течение ночи при комнатной температуре при пониженном давлении (150-200 мбар). Пленку гидратировали с использованием 20 мл физиологического раствора, помещая колбу на водяную баню при 50°C. Колбу вращали с использованием ротационного испарителя мгновенного вскипания Buchi, что приводило к образованию липосомной дисперсии. Затем дисперсию гомогенизировали при комнатной температуре под высоким давлением с использованием гомогенизатора высокого давления Nano DeBee® для получения униламеллярных липосом с диапазоном размера частиц 100-200 нм. Затем полученную дисперсию экструдировали с использованием гомогенизатора EmusiFlex®-C5. Экструзию осуществляли с использованием поликарбонатной мембраны с диаметром пор, снижающимся от 1 мкм к 0,2 мкм. К конечному продукту экструзии добавляли количество маннита, как указано в табл. 1-4 соответственно, и смесь лиофилизировали для получения пролипосомных порошкообразных дисперсий.
Пример 1. PLIP-003.
Таблица 1
| Ингредиенты | Количество |
| Паклитаксел (молекулярная масса=853,9 Да) | 2 4 мг |
| DMPG (молекулярная масса=688,9 Да; Тс=23°С) | 25,2 мг |
| DMPC (молекулярная масса=677,9 Да; Тс=24°С) | 77,5 мг |
| Маннит | 100 мг |
Пример 2. PLIP-006.
Таблица 2
| Ингредиенты | Количество |
| Паклитаксел (молекулярная масса=853,9 Да) | 25,2 мг |
| DMPG (молекулярная масса=688,9 Да; Тс=23°С) | 33,8 мг |
| DMPC (молекулярная масса=677,9 Да; Тс=24°С) | 84,4 мг |
| Холестерин (молекулярная масса=386,65 Да) | 2 0,1 мг |
| Маннит | 2 7 мг |
Пример 3. PLIP-021. __________________Таблица 3
| Ингредиенты | Количество |
| Паклитаксел | 27,4 мг |
| DMPG | 12,2 мг |
| DMPC | 90,4 мг |
| Маннит | 50 мг |
- 7 038653
Пример 4. PLIP-023.
Пример 5. Анализ in vitro эффективности PLIP-003, PLIP-006, PLIP-021 и PLIP-023.
Подход на основе анализа сульфородамина В (SRB) использовали для определения ингибиторной концентрации (IC)50 составов паклитаксела PLIP-003, PLIP-006, PLIP-021 и PLIP-023 против линий клеток эпителиальной карциномы мочевого пузыря человека Т24 (АТСС® НТВ-4™), 5637 (АТСС® НТВ9™) и НТ-1376 (АТСС® CRL-1472™). Для использования в анализах составы паклитаксела повторно диспергировали в нормальном физиологическом растворе до концентрации 2-5 мг/мл паклитаксела. Диспергированные составы образовывали чистые растворы. Чистый, несоставленный раствор паклитаксела ([6 мг/100 мкл] в DMSO) использовали в качестве контрольного состава.
Клетки высевали на 96-луночные планшеты при плотности 5x103 клеток/лунку и культивировали в течение 24 ч при 37°C и 5% СО2. Диспергированные составы паклитаксела и чистые контрольные лекарственные средства добавляли в среды высеянных культур клеток. Через 72 ч обработки составами среды аспирировали. Обработанные клетки фиксировали посредством осторожного добавления 100 мкл 10% трихлоруксусной кислоты (ТСА) в каждую лунку и планшеты инкубировали при 4°C в течение по меньшей мере 1 ч. После инкубации планшеты пять раз промывали водопроводной водой, не допуская попадания струи воды непосредственно в лунки, планшеты сушили на воздухе при комнатной температуре и в каждую лунку добавляли 50 мкл 0,4% мас./об. SRB (в 1% уксусной кислоте). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в растворе SRB в течение от 20 до 30 минут. Затем планшеты пять раз промывали 1% уксусной кислотой и сушили на воздухе при комнатной температуре. Связанный с белком SRB определяли посредством добавления 100 мкл 10 мМ раствора Трис-основания в каждую лунку, позволяя раствору Трис солюбилизировать SRB в течение от 5 до 10 мин. Планшеты считывали с использованием микроспектрофотометра для чтения планшетов при 565 нм. В табл. 5 приведены значения IC50 для PLIP-003, PLIP-006, PLIP-021, PLIP-023 и несоставленного паклитаксела.
Таблица 5
| Состав FLIP | Линия клеток | IC50 (мкг/мл) |
| PLIP-003 | Т24 | Очень низкая (<0,1) |
| 5637 | Очень низкая (<0,1) | |
| НТ1376 | Очень низкая (<0,1) | |
| PLIP-006 | Т24 | 0,6613 |
| 5637 | 0,5591 | |
| НТ1376 | 1, 147 | |
| PLIP-021 | Т24 | Очень низкая (<0,1) |
| 5637 | Очень низкая (<0,1) | |
| НТ1376 | Очень низкая (<0,1) | |
| PLIP-023 | Т24 | Очень низкая (<0,1) |
| 5637 | Очень низкая (<0,1) | |
| НТ1376 | Очень низкая (<0,1) | |
| Паклитаксел в DMSO | Т24 | Очень низкая (<0,1) |
| 5637 | Очень низкая (<0,1) | |
| НТ1376 | Данные недоступны |
Пример 6. Альтернативный способ получения липосомных частиц наноразмера, содержащих плохорастворимое в воде лекарственное средство, осуществляли следующим образом.
1. Липидные ингредиенты DMPC и DMPG взвешивали и переносили в водную среду.
2. Водную среду держали при более высокой температуре, чем Тс/Tg липидных ингредиентов.
3. Липиды гидратировали, либо позволяя липидной смеси отстояться, либо перемешивая, смешивая и/или гомогенизируя.
4. В липидную дисперсию добавляли плохорастворимое в воде лекарственное средство (модифици-
- 8 038653 рованный таксан, такой как паклитаксел, или содержащее платину лекарственное средство, такое как цисплатин) и смеси лекарственного средства и липида позволяли продолжать перемешиваться.
5. Для получения липосом дисперсию, содержащую липид и лекарственное средство, гомогенизировали под высоким давлением и при температуре выше Тс/Tg липидов. Гомогенизацию продолжали до включения лекарственного средства в липосому. Включение лекарственного средства подтверждали посредством микроскопического анализа липосом на отсутствие каких-либо кристаллов лекарственного средства.
6. После включения лекарственного средства осуществляли последующую гомогенизацию при температуре немного выше, равной или ниже Тс/Tg липидов для получения липосомных частиц наноразмера, содержащих лекарственное средство.
7. К липосомным частицам добавляли подходящий криопротектор/липопротектор, а затем осуществляли лиофилизацию для получения нагруженных лекарственным средством пролипосом.
Преимущества описанного выше альтернативного способа получения липосомных частиц наноразмера, содержащих лекарственное средство, включают отсутствие необходимости использования органических или жестких растворителей, таких как этанол, хлороформ и/или простой эфир. Кроме того, этот способ включает меньшее количество операций и/или меньшее количество устройств, задействованных в способе. Для способа также требуется значительно меньшее количество времени для получения липосомных частиц, содержащих лекарственное средство, по сравнению со способом получения пленок поливом, описанным в примерах 1-4 (2 ч по сравнению с двумя днями). Он является простым, быстрым и экономичным способом.
Пример 7. PLIP-001.
Альтернативный способ получения липосомных частиц наноразмера, содержащих плохорастворимое в воде лекарственное средство, как описано в примере 6, использовали для получения состава паклитаксела PLIP-001, включающего ингредиенты, описанные в табл. 6. Количества ингредиентов PLIP можно корректировать пропорционально количеству РТХ с учетом массового соотношения.
PLIP-001.
Таблица 6
| Ингредиенты | Количество |
| Паклитаксел | 6 мг |
| DMPG | 3,4 мг |
| DMPC | 8, 6 мг |
| Маннит | 15 мг |
| Стерильная вода | 1 мл |
Пример 8. Оценка эффективности PLIP-001 против рака мочевого пузыря человека в ортотопической модели на мышах.
Паклитаксел (РТХ) выскоактивен против метастазирующего рака мочевого пузыря; таким образом, РТХ является потенциальным кандидатом для адъювантной внутрипузырной терапии для профилактики рецидивирования и прогрессирования NMIBC. РТХ является липофильным. Существующие составы (например, Taxol/Abraxane®) нерастворимы в кислой внутрипузырной водной среде. При правильном составлении липофильные свойства РТХ создают потенциал для проникновения через уротелий и доставки в подслизистую оболочку. В следующем исследовании показано успешное введение PLIP-001составленного РТХ в мочевой пузырь и доказательства правильности концепции PLIP-001 in vitro и in vivo.
Ортотопическую модель на мышах использовали для оценки пролипосомного состава паклитаксела. Для этих исследований использовали клон 6 линии клеток рака мочевого пузыря KU7/GFP. Клон 6 KU7/GFP стабильно трансфицировали с использованием зеленого флуоресцентного белка и эти линии клеток использовали для всех исследований in vivo. Линии клеток клона 6 KU7/GFP описаны в Watanabe et al. Клетки выращивали в модифицированной минимальной поддерживающей среде, дополненной 10% FCS, и инкубировали при 37°C в 5% СО2. Опухоли, полученные из клеток KU7/GFP, получали in vitro. Опухоли имплантировали в мочевой пузырь самок мышей. Через семь дней после имплантации опухолей KU7/GFP мышей разделяли на следующие четыре экспериментальные группы, в которых мышам вводили 10 мг паклитаксела/кг массы тела (10 мг/кг), вводимых как PLIP-001 (группа 1); 15 мг/кг, вводимых как PLIP-001 (группа 2); 15 мг/кг, вводимых как Abraxane®, связанная с альбумином форма наночастиц паклитаксела, производимая Celgene Corporation (группа 3), или физиологический раствор (группа 4). Указанные выше составы и физиологический раствор вводили в день 0, день 7 и день 14 после имплантации опухоли.
В табл. 7, 8 и 9 представлены массы тела и средние значения массы тела животных в каждой из групп 1-4 в дни 0, 7 и 14 введения соответственно. На фиг. 2 представлены графики масс тела животных в дни 0, 7 и 14 введения.
- 9 038653
Таблица 7. Массы тела в день 0 введения PLIP-001 после имплантации опухоли
| ID мыши | Масса (г) | |||
| Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | Группа 4 | |
| 1 | 15, 39 | 19, 19 | 17, 69 | 17,72 |
| 2 | 19,26 | 18, 14 | 13, 91 | 17,75 |
| 3 | 19, 35 | 16, 98 | 18,94 | 17,82 |
| 4 | 15, 1 | 18, 83 | 18,98 | 15, 16 |
| 5 | 16, 93 | 19, 39 | 19, 72 | 11, 81 |
| 6 | 18, 61 | 19, 67 | 16, 45 | 17,89 |
| 7 | 19, 08 | 16,21 | 18,96 | 20, 06 |
| 8 | 18,28 | 17, 18 | 16, 23 | 18,36 |
| 9 | 18,56 | 14, 02 | 16, 14 | 18,79 |
| 10 | 16,28 | 15,78 | 15, 05 | 16, 12 |
| Среднее | 17, 68 | 17,54 | 17,21 | 17,15 |
| SD | 1, 62 | 1, 84 | 1,94 | 2,31 |
| SE | 0,51 | 0,58 | 0, 61 | 0,73 |
Таблица 8. Массы тела в день 7 введения PLIP-001 после имплантации опухоли
| ID мыши | Масса (г) | |||
| Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | Группа 4 | |
| 1 | 16, 68 | 21, 08 | 18, 05 | 20,54 |
| 2 | 19, 56 | 17,75 | 18,32 | 19, 88 |
| 3 | 19, 72 | 18,98 | 20, 81 | 18,12 |
| 4 | 20,5 | 21,53 | 20, 82 | 19, 88 |
| 5 | 18, 66 | 23, 61 | 19,46 | 10,36 |
| 6 | 20, 61 | 19, 43 | 18,76 | 20, 84 |
| 7 | 18,26 | 18,39 | 19,28 | 22,96 |
| 8 | 19, 12 | 15,23 | 18, 16 | 21,06 |
| 9 | 20,29 | 16, 09 | 17, 86 | 17,78 |
| 10 | 18,72 | 17, 06 | 17,97 | 17, 09 |
| Среднее | 19,21 | 18,92 | 18,95 | 18, 85 |
| SD | 1,20 | 2,59 | 1, 12 | 3,46 |
| SE | 0,38 | 0, 82 | 0,35 | 1, 09 |
- 10 038653
Таблица 9. Массы тела в день 14 введения PLIP-001 после имплантации опухоли (фиг. 3)
| ID мыши | Масса (г) | |||
| Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | Группа 4 | |
| 1 | 19, 58 | 22,28 | 16,16 | 21,44 |
| 2 | 20,48 | 19, 89 | 18,72 | 21,83 |
| 3 | 21,41 | 19, 87 | 23,55 | 17,81 |
| 4 | 23, 92 | 21,98 | 22,85 | 21,37 |
| 5 | 20, 63 | 16, 22 | 23, 06 | 9, 96 |
| 6 | 21,36 | 20,58 | 22,31 | 21,09 |
| 7 | умерла | 14,03 | 20,16 | 22,89 |
| 8 | 21,06 | 14,39 | 18,91 | 19, 31 |
| 9 | 22,29 | 20,35 | 18,71 | 17, 66 |
| 10 | 15,36 | 20, 01 | 21,09 | 19, 01 |
| Среднее | 20, 68 | 18,96 | 20,55 | 19, 24 |
| SD | 2,34 | 2,99 | 2,42 | 3,71 |
| SE | 0,78 | 0, 94 | 0,77 | 1,17 |
Массы мочевого пузыря (B-W) исследуемых мышей в группах 1-4, измеренные в день 14 введения, приведены в табл. 10. Статистический анализ сравнения массы мочевого пузыря в группах приведен в табл. 6, размеры мочевого пузыря в исследуемых группах приведены в табл. 11.
___________ Таблица 10. Массы мочевого пузыря_____________
| ID мыши | B-W (мг) | B-W (мг) | B-W (мг) | B-W (мг) |
| Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | Группа 4 | |
| 1 | 389* | 121,80 | 59, 90 | 41, 60 |
| 2 | 89, 30 | 82,80 | 25, 10 | 12,40 |
| 3 | 55,20 | 142,3* | 61,90 | 99, 80 |
| 4 | 20,50 | 67,1 | 66, 10 | 112,50 |
| 5 | 60,50 | 67,9 | 20,20 | 18,50 |
| 6 | 69, 60 | 66, 3 | 31,60 | 81, 60 |
| 7 | 75, 1 | 84,40 | 583,20 | |
| 8 | 33,30 | 55, 9 | 35, 00 | 65,20 |
| 9 | 27,70 | 38,5 | 85, 80 | 38,40 |
| 10 | 63, 10 | 33,20 | 29,50 | 347,20 |
| Среднее | 52,40 | 67,62 | 49, 95 | 140,04 |
| SD | 23,42 | 25, 97 | 24, 62 | 183,12 |
Таблица 11. Статистический анализ
| Группы | Группа 1 и группа 2 | Группа 1 и группа 3 | Группа 3 и группа 2 |
| t-критерий Стьюдента | 0,223 | 0,832 | 0,146 |
| Группы | Группа 1 и группа 4 | Группа 2 и группа 4 | Группа 3 и группа 4 |
| t-критерий Стьюдента | 0,167 | 0,257 | 0,140 |
- 11 038653
Таблица 12. Размеры мочевого пузыря
| ID мыши | Размеры мочевого пузыря (мм2) | Размеры мочевого пузыря (мм2) | Размеры мочевого пузыря (мм2) | Размеры мочевого пузыря (мм2) |
| Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | Группа 4 | |
| 1 | 56* | 30 | 21 | 0 |
| 2 | 15, 00 | 20,25 | 6 | 2,30 |
| 3 | 13, 80 | 24,5* | 24 | 28,8 |
| 4 | 15 | 15 | 33,3 | |
| 5 | 15, 00 | 20 | 5, 4 | 7,50 |
| 6 | 12,50 | 16 | 10 | 18,2 |
| 7 | умерла | 20 | 10 | 70 |
| 8 | 6, 00 | 22 | 6 | 25 |
| 9 | 10, 00 | 10,2 | 33, 6 | 10 |
| 10 | 18, 00 | 9 | 10 | 56 |
| Среднее | 12,90 | 18,05 | 14,1 | 26, 11 |
| SD | 3, 91 | 6,401953 | 9,333452 | 0 |
(В таблице символом * указано наличие опухоли вне мочевого пузыря, возникшей, вероятно, из-за перфорации мочевого пузыря, когда мышам инокулировали злокачественные клетки. Если опухоль локализована вне мочевого пузыря, не ожидают, что внутрипузырное введение химиотерапевтического средства будет иметь эффект в отношении опухоли).
Пример 9. Оценка эффективности пролипосомных составов паклитаксела посредством измерения площади опухоли.
Ортотопическая модель MetaMouse® рака мочевого пузыря человека KU-7-GFP: линию клеток KU7 рака мочевого пузыря человека, экспрессирующую GFP, получали из банка линий клеток AntiCancer Inc. Животным проводили трансплантацию посредством внутрипузырной инстилляции с использованием клеток рака мочевого пузыря KU-7-GFP. Животных анестезировали с использованием смеси кетамина, ацепромазина и ксилазина. Область хирургической операции стерилизовали йодом и спиртом. После правильного выделения мочевого пузыря после нижнесрединной лапаротомии мочевой пузырь катетеризовали ангиокатетером 24-G, дренировали и повреждали, царапая выстилку мочевого пузыря иглой. Клетки KU-7-GFP (100 мкл, 2x106) инсталлировали в мочевой пузырь и накладывали кисетный шов для окклюзии уретры для удержания клеток в течение 1 ч. Затем мочевой пузырь возвращали в брюшную полость. Лапаротомическое отверстие в стенке брюшной полости закрывали хирургическим швом 6-0 в один слой. Животных держали под анестезией изофлураном в течение хирургической операции. Всю описанную выше операцию проводили с использованием микроскопа с 7-кратным увеличением (Olympus). Животных держали в барьерной системе с НЕРА-фильтрацией.
В день 7 после имплантации опухолевых клеток пятьдесят животных случайным образом разделяли на пять групп (каждая исследуемая группа содержала n=10 мышей). Введение во всех группах для всех мышей начинали в один и тот же день, считающийся днем исследования 0. В табл. 13 и 14 представлен дизайн исследования. Свежевосстановленный состав (50 мкл) инсталлировали внутрипузырно с использованием IV катетера 24G/3/4 и уретру окклюдировали с использованием кисетного шва. Состав держали в мочевом пузыре в течение 1 ч. Через 1 ч кисетный шов разрезали и мочевому пузырю позволяли опустошаться естественным путем. То же самое осуществляли в дни 0, 7, 14 и 21.
Результаты.
Животные, которым вводили пролипосомный состав паклитаксела (PLIP), демонстрировали снижение площади опухоли мочевого пузыря по сравнению с группой, которой вводили физиологический раствор. Из группы, которой вводили чистое лекарственное средство, выбыли шесть животных из-за чрезмерного воздействия лекарственного средства в растворенном состоянии (в DMSO), что могло привести к системной токсичности. На фиг. 8 представлены средние уровни в плазме, свидетельствующие о том, что лекарственное средство минимально попадало в системный кровоток в группах PLIP, в то время как чистое лекарственное средство, растворенное в DMSO, приводило к значительному уровню паклитаксела в плазме, что нежелательно для лечения рака мочевого пузыря. С учетом более низких доз исследовали более высокие дозы и сравнивали с зарегистрированным препаратом Abraxane®. Состав PLIP в дозе
- 12 038653 мг/кг демонстрировал эффект, схожий с абраксаном в дозе 15 мг/кг. Повышение дозы состава PLIP приводило к некоторому снижению площади опухоли (фиг. 5, 6 и 7).
Таблица 13. Дизайн исследования 1
| Группа | Средство | Доза | Схема | Путь | η |
| 1 | PLIP-001 | 0,5 мг/кг | Раз в неделю в течение 4 недель | Внутрипузырная инстилляция | 10 |
| 2 | PLIP-001 | 2,5 мг/кг | Раз в неделю в течение 4 недель | Внутрипузырная инстилляция | 10 |
| 3 | PLIP-001 | 5 мг/кг | Раз в неделю в течение 4 недель | Внутрипузырная инстилляция | 10 |
| 4 | РТХ в DMSO | 5 мг/кг | Раз в неделю в течение 4 недель | Внутрипузырная инстилляция | 10 |
| 5 | Физиологический раствор | 5 0 мкл | Раз в неделю в течение 4 недель | Внутрипузырная инстилляция | 10 |
Таблица 14. Дизайн исследования 2
| Группа | Средство | Доза | Схема | Путь | η |
| 1 | PLIP-001 | 10 мг/кг | Раз в неделю в течение 2 недель | Внутрипузырная инстилляция | 10 |
| 2 | PLIP-001 | 15 мг/кг | Раз в неделю в течение 2 недель | Внутрипузырная инстилляция | 10 |
| 3 | Абраксан | 15 мг/кг | Раз в неделю в течение 2 недель | Внутрипузырная инстилляция | 10 |
| 4 | Физиологический раствор | 50 мкл/мышь | Раз в неделю в течение 2 недель | Внутрипузырная инстилляция | 10 |
Таблица 15. Конечная площадь опухоли в случае дизайна исследования 1 после четырех недель введения
| Мышь | Площадь опухоли (мм2) | Площадь опухоли (мм2) | Площадь опухоли (мм2) | Площадь опухоли (мм2) |
| ID | Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | Группа 4 |
| 1 | 60,44 | 19, 07 | 18, 82 | |
| 2 | 26,36 | 39, 05 | 1, 81 | 0, 90 |
| 3 | 26, 03 | 19, 96 | 43, 51 | |
| 4 | 2,15 | 28,46 | 20, 04 | 51, 95 |
| 5 | 19,71 | 32,07 | 1,25 | |
| 6 | 1,09 | 0, 80 | 0, 00 | 2,07 |
| 7 | умерла | 2,44 | 1,83 | 11,49 |
| 8 | 0,28 | 1,35 | 0, 88 | 1,87 |
| 9 | 0, 00 | 0,22 | 3, 06 | 0, 07 |
| 10 | 1,75 | 0, 00 | 0, 00 | 5, 44 |
| Среднее | 9, 67 | 18,31 | 6,79 | 15, 12 |
| SD | 12,08 | 22,38 | 8,95 | 19, 55 |
- 13 038653
Таблица 16. Конечная гистологическая площадь опухоли в случае дизайна исследования 1 после четырех недель введения
| Площадь опухоли (мм2) | Площадь опухоли (мм2) | Площадь опухоли (мм2) | Площадь опухоли (мм2) | |
| Мышь | Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | Группа 4 |
| 1 | 48, 8* | 0, 04 | 6 | 0,75 |
| 2 | 6 | 0 | 0 | 1,2 |
| 3 | 1 | 0, 04* | 0,24 | 15, 75 |
| 4 | 0 | 10 | 24 | |
| 5 | 3* | 0 | 0, 04 | 3* |
| 6 | 0, 15 | 0,3 | 0, 02 | 7 |
| 7 | умерла | 0, 03 | 24,5* | 70 |
| 8 | 0, 09 | 0 | 0, 05 | 12,25 |
| 9 | 0, 06 | 0,3 | 8 | 6* |
| 10 | 0, 12 | 0, 02 | 0 | 56 |
| Среднее | 1,236667 | 0,076667 | 2,705556 | 23,36875 |
| SD | 2,361039 | 0,127475 | 4,095452 | 25,89081 |
(В таблице символом * указана опухоль вне мочевого пузыря).
Таблица 17. Конечная площадь опухоли, измеряемая флуоресцентным способом, в случае дизайна исследования 2 после двух недель введения
| ID мыши | Площадь опухоли (мм2) Группа 1 | Площадь опухоли (мм2) Группа2 | Площадь опухоли (мм2) Группа 3 | Площадь опухоли (мм2) Группа 4 | Площадь опухоли (мм2) Группа 5 |
| 1 | 18,51 | 0,26 | 35,79 | ||
| 2 | 35, 11 | 20, 92 | 28, 62 | 15, 96 | |
| 3 | 37,33 | 58,26 | 70,016 | ||
| 4 | 28,15 | 13, 46 | 22, 60 | 58,514 | |
| 5 | 44, 65 | 58,587 | 16, 39 | 26, 74 | |
| 6 | 24,602 | 35,56 | |||
| 7 | 6, 39 | 55,401 | 5, 37 | 58,7 | |
| 8 | 2,27 | 1, 60 | |||
| 9 | 1,22 | ||||
| 10 | 22,08 | 9,69 | 16,44 | 0,51 | |
| Среднее | 24,31 | 26, 13 | 25, 01 | 12,58 | 42,90 |
| SD | 14,93 | 22,51 | 19, 05 | 6, 24 | 28, 66 |
Пример 10. У мышей в случае дизайна исследования 2 оценивали метастазы: группа 1 (10 мг/кг PLIP-001), группа 2 (15 мг/кг PLIP-001) и группа 3 (15 мг/кг абраксана). В табл. 18, 19 и 20 указана частота метастазирования в следующие органы: печень, брыжейку, диафрагму и почки.
- 14 038653
Таблица 18. Метастазы в группе 1
| ID животного | Группа 1 (FLIP 10 мг/кг) | |||
| Печень | Брыжейка | Диафрагма | Почки | |
| 1 | ||||
| 2 | ||||
| 3 | ||||
| 4 | ||||
| 5 | ||||
| 6 | ||||
| 7 | ||||
| 8 | ||||
| 9 | ||||
| 10 |
Таблица 19. Метастазы в группе 2
| ID животного | Группа 2 (PLIP 15 мг/кг) | |||
| Пе чень | Брыже йка | Диафра гма | Почк и | |
| 1 | ||||
| 2 | ||||
| 3 | л/ | |||
| 4 | ||||
| 5 | ||||
| 6 | ||||
| 7 | ||||
| 8 | ||||
| 9 | ||||
| 10 |
- 15 038653
Таблица 21. Ответ на внутрипузырное введение в ортотопической модели на голых мышах Nude
| Исследуемая группа | мочевых пузырей с опухоля ми | ПОЛНЫХ ответов | Гистологичес кий размер опухоли, мм2 | Размер опухоли по результатам флуоресцентног о анализа, мм2 | Разное |
| Группа 1 PLIP-001 10 мг/мл | 10,7- 21% | 0% | 1,24 | 9,67 | EV #1; #7 умерла; #4 слишком маленькая; #2 EV? |
| Группа 2 PLIP-001 15 мг/мл | 7,4% | 40% | 0,1 | 18,3 | #3 EV |
| Группа 3 Абраксан 15 мг/мл | 35,5% | 20% | 2,71 | 6, 8 | #7 EV; #10 и #2 нет захвата? |
| Группа 4 Физиологическ ий раствор | 82% | 0% | 23,4 | 15, 1 | #4 и # 7 EV |
(EV=внепузырное распространение, т.е. опухоль находится вне мочевого пузыря)
Пример 11.
Паклитаксел (РТХ) является высокоактивным против метастазирующего рака мочевого пузыря, таким образом, РТХ является потенциальным кандидатом для адъювантной внутрипузырной терапии для профилактики рецидивирования и прогрессирования NMIBC. РТХ является липофильным. Существующие составы (например, таксол/абраксан) нерастворимы в, как правило, кислой внутрипузырной водной среде. При правильном составлении липофильные свойства РТХ создают потенциал для проникновения через уротелий и доставки в подслизистую оболочку. Целями исследования являлась демонстрация успешного введения (с использованием липосом) РТХ в мочевой пузырь и доказательства правильности концепции PLIP in vitro и in vivo.
Линии клеток рака мочевого пузыря человека (Т24, KU7) использовали in vitro для оценки значений IC50. Исследования in vivo осуществляли на голых мышах Nude, инокулированных линиями клеток KU7GFP. После инокуляции опухоли мочевого пузыря KU7 осуществляли еженедельные (3 раза) внутрипузырные инстилляции (3 группы: PLIP; PTX/DMSO или PTX/Nab; или физиологический раствор) и измеряли рост опухоли. Фармакокинетические исследования осуществляли на крысах. Также осуществляли соответствующее GLP расширенное исследование острой токсичности/токсикокинетики на крысах. Осуществляли сравнительное исследование (PLIP по сравнению с абраксаном) ех vivo на модели мочевого пузыря свиньи и концентраций РТХ в ткани.
Результаты исследования № 1: IC50 в случае рака мочевого пузыря человека Т24 составляла <0,01 для PLIP и >0,5 мкг/мл для состава РТХ абраксана. PLIP являлся эффективным в значительном снижении размера опухоли и улучшении частоты полных ответов по сравнению с физиологическим раствором (фиг. 7/табл. 22). В случае PLIP наблюдали значительно сниженное системное воздействие РТХ и более низкую смертность, чем в случае PTX/DMSO. В модели ex vivo выделенного мочевого пузыря свиньи PLIP (по сравнению с абраксаном) делал возможным лучший перенос паклитаксела из внутрипузырных липосом в уротелиальный и субуротелиальный слои мочевого пузыря без системного воздействия и связанной с ним токсичности. См. фиг. 9.
- 16 038653
Таблица 22
| Введение | % мочевых пузырей с опухолями | % полных ответов | Размер опухоли (мм2) | Размер мочевого пузыря (мм2) |
| Физиологический раствор | 53% | 0% (0/10) | 6, 74 | 23 |
| PLIP-001 0,5 мг/кг | 20%* | 10% (1/10) | 0,37 | 20 |
| PLIP-001 2,5 мг/кг | 6%* | 56% (5/9)* | 0,30 | 19 |
| PLIP-001 5,0 мг/кг | 4%* | 56% (5/9)* | 0,24 | 17 |
| Паклитаксел 5,0 мг/кг (п=5) | 10%* | 25% (1/4) | 0,05! | 13 |
(символом * в этой таблице указано статистически значимое различие с р<0,05 по сравнению с физиологическим раствором-контролем)
Эти данные свидетельствуют о том, что PLIP стабилен в моче человека в условиях vitro, высокоактивен in vitro и in vivo против тестируемых линий клеток рака мочевого пузыря человека, и с помощью него можно вводить сравнительно большее количество РТХ в уротелиальные ткани, чем в случае абраксана, с незначительным системным уровнем РТХ.
Пример 12.
Исследования адгезии/слияния/транспорта ex vivo с использованием мочевого пузыря свиньи. Эксперимент: свежий мочевой пузырь свиньи получали на скотобойне (n=3) (самец) и дренировали любую оставшуюся мочу. Отделенный мочевой пузырь промывали холодным буффером Керба. Затем отделенный мочевой пузырь промывали и хранили в холодном буфере Тироде до начала эксперимента. Мочевой пузырь промывали 5 мл буфера Тироде (37°C) через уретру. Лиофилизированный PLIP и состав абраксана (6 мг) восстанавливали 5 мл буфера Тироде (37°C). Состав (5 мл) добавляли в мочевой пузырь через уретру. Сразу после добавления отбирали 0,5 мл вводимого состава для получения образца в нулевой момент времени (Т0). Затем мочевой пузырь помещали в 150 мл буфера Тироде (37°C) на 2 ч в шейкере с водяной баней. Через 2 ч выпускали содержимое мочевого пузыря и получали образцы для анализа. Мочевой пузырь промывали 5 мл буфера Тироде (37°C) и собирали образцы для анализа (эту стадию осуществляли дважды). Разрезали мочевой пузырь и отрезали небольшие части (массой 1-2 г). Один фрагмент ткани использовали для получения срезов с помощью криомикротома. Криомикротомирование осуществляли при -15°C, срезы размером 10x50 мкм собирали в пробирки Eppendorf для выделения. Срезы отрезали до достижения мышечного слоя (из которого было слишком сложно получать срезы). Выделение срезов или целых фрагментов осуществляли с использованием метанола и анализировали способом ВЭЖХ, используемым для анализа состава. Результаты свидетельствовали о том, что PLIP мог проникать через уротелиальный слой и приводить к лучшей доставке лекарственного средства, чем абраксан (фиг. 9). Однако не обнаруживали лекарственное средство за пределами 2500 мкм от уротелиального слоя. Собственная пластинка находится на глубине 2500 мкм. Это является важным признаком изобретения, т.к. состав PLIP приводил к доставке паклитаксела до анатомической границы немышечных слоев мочевого пузыря для профилактики роста опухоли, одновременно не демонстрируя какое-либо системное воздействие лекарственного средства.
Пример 13. Фармакокинетические исследования на самках крыс Спрег-Доули.
Осуществляли оценку профиля РК плазмы и концентрацию PLIP в мочевом пузыре по сравнению с Abraxane® после однократного внутрипузырного введения в мочевой пузырь самок крыс Спрег-Доули. PLIP и абраксан вводили один раз в течение 2-часовой внутрипузырной инстилляции с последующим 24часовым периодом наблюдения после введения дозы (табл. 23).
Таблица 23. Дизайн исследования внутрипузырной PK на самках крыс SD
| Груп па | Средство | Общее количество инстилляций | Концентра ция дозы (мг/мл) | Уровень дозы (мг/животное*) | Объем дозь (мл/животное) | η |
| 1 | PLIP-001 | 1 | 3 | 1,5 | 0, 5 | 8 |
| 2 | Abraxane® | 1 | 3 | 1,5 | 0, 5 | 8 |
- 17 038653 * Целевая доза основана на средней массе тела приблизительно 0,300 кг/крысу.
Животным вводили PLIP или Abraxane® под анестезией изофлураном посредством медленной болюсной инстилляции в мочевой пузырь с использованием уретрального внутрипузырного катетера с последующим 2-часовым периодом удержания в мочевом пузыре. 2-часовой период воздействия основан на технической возможности и характерен для максимального объема дозы с учетом количества выделяемой мочи у крыс. В конце периода введения дозы/удержания дозу состава выпускали из мочевого пузыря посредством осторожной пальпации мочевого пузыря через брюшную стенку. В этом исследовании оценки включали проверки смертности и клинические наблюдения. Образцы плазмы для анализов РК собирали в день 1 в следующие моменты времени: до введения дозы и через 1, 2, 3, 4, 6 и 24 ч после начала инстилляции. В конце 24-часового периода получали мочевой пузырь и быстро замораживали для анализа концентрации паклитаксела.
Не наблюдали связанных с PLIP эффектов в отношении смертности или клинических наблюдений. Однократная внутрипузырная инстилляция PLIP при 2-часовом периоде удержания в концентрации 3 мг/мл (1,5 мг/животное) приводила к неопределимым уровням паклитаксела в плазме (нижний предел количественного определения [LLOQ]=1 нг/мл) у всех исследуемых животных. Схожие результаты получали в сравнительной группе Abraxane® при той же дозе (1,5 мг/животное), за исключением двух животных, в случае которых концентрации составляли 1,04 нг/мл через 2,17 ч после начала инстилляции и 1,76 нг/мл через 3 ч после начала инстилляции соответственно. Эти результаты подтверждают вывод о том, что PLIP не является системно биодоступным при введении внутрипузырным путем в максимально допустимой дозе у крыс.
Результаты анализа ткани мочевого пузыря через 6 и 24 ч после начала инстилляции свидетельствовали о захвате паклитаксела в мочевом пузыре после введения PLIP или Abraxane®; однако через 6 ч в каждой исследуемой группе результаты варьировались. Концентрации паклитаксела в мочевом пузыре после 6 ч составляли приблизительно 300 нг/г у 1 из 4 животных, которым вводили PLIP, и 3 из 4 животных, которым вводили Abraxane®. В группе PLIP у одного животного была наименьшая концентрация паклитаксела в мочевом пузыре (приблизительно 40 нг/г) из всех исследуемых животных через 6 ч, в то время как у двух животных в этой группе наблюдали значения в диапазоне приблизительно 1800-1900 нг/г. В группе, которой вводили Abraxane®, одно животное имело концентрацию в мочевом пузыре приблизительно 8500 нг/г, в то время как значения у остальных трех животных составляли приблизительно 300 нг/г. Причина вариабельности данных, полученных через 6 ч, неизвестна, но это может быть связано с остаточной дозой состава, оставшейся в мочевом пузыре после механического массажа мочевого пузыря для выпускания инстиллята. Через 24 ч после начала инстилляции концентрации паклитаксела в мочевом пузыре были значительно ниже, чем через 6 ч, как можно было бы ожидать при способствовании мочеотделению для удаления остаточной дозы состава из внутренней поверхности мочевого пузыря, а также потенциальном метаболизме или дальнейшем распределении паклитаксела.
Таблица 24. Концентрация паклитаксела в мочевом пузыре in Vivo
| ID животн ого | Момент времени | Концентрация в нг/мл | Концентрация в нг/г | |
| Группа 1 PLIP-001 | 1501 | 6 ч. после начала инстилляции | 162 | 1782 |
| 1503 | 6 ч. после начала инстилляции | 170 | 1870 | |
| 1505 | 6 ч. после начала инстилляции | 3,69 | 40,6 | |
| 1507 | 6 ч. после начала инстилляции | 25,1 | 276, 1 | |
| Группа 2 Abraxane ® | 2501 | 6 ч. после начала инстилляции | 25,3 | 278,3 |
| 2503 | 6 ч. после начала инстилляции | 27,8 | 305,8 | |
| 2505 | 6 ч. после начала инстилляции | 29,7 | 326, 7 | |
| 2507 | 6 ч. после начала инстилляции | 784 | 8624 |
- 18 038653
| Группа 1 PLIP-001 | 1502 | 24 ч. после начала инстилляции | BLQ<(1,00) | BLQ<(11,0) |
| 1504 | 24 ч. после начала инстилляции | BLQ<(1,00) | BLQ<(11,0) | |
| 1506 | 24 ч. после начала инстилляции | 1,25 | 13, 8 | |
| 1508 | 24 ч. после начала инстилляции | 1,23 | 13,5 | |
| Группа 2 Abraxane ® | 2502 | 24 ч. после начала инстилляции | 3,43 | 37,7 |
| 2504 | 24 ч. после начала инстилляции | 2,63 | 28,9 | |
| 2506 | 24 ч. после начала инстилляции | 2,12 | 23,3 | |
| 2508 | 24 ч. после начала инстилляции | 2,98 | 32,8 |
Пример 14. Получение пролилосомного внутрипузырного состава цисплатина (PLIC) PLIC-002.
Получение PLIC-002 осуществляли посредством растворения 18,4 мг цисплатина в 15 мл воды. Водный раствор цисплатина при комнатной температуре комбинировали с 3 мл раствора этанола, содержащего липидные ингредиенты, указанные в табл. 25. Полученную дисперсию экструдировали с использованием гомогенизатора EmusiFlex®-C5. Экструзию осуществляли с использованием поликарбонатной мембраны с диаметром пор, уменьшающимся от 1 к 0,2 мкм. К конечному продукту экструзии примешивали 100 мг маннита и смесь лиофилизировали для получения пролипосом.
PLIC-002.
Таблица 25
| Ингредиенты | Количество |
| Цисплатин (молекулярная масса=300 Да) | 18,4 мг |
| DMPG (молекулярная масса=688,9 Да; Тс=23°С) | 22 мг |
| DMPC (молекулярная масса=677,9 Да; Тс=24°С) | 51 мг |
| Холестерин (молекулярная масса=386,65 Да) | 16 мг |
| Маннит | 100 мг |
Пример 15. Получение PLIC-009.
Получение PLCP-009 осуществляли посредством растворения 9,8 мг цисплатина в 11 мл физиологического раствора. Водный раствор цисплатина при комнатной температуре комбинировали с 4 мл раствора этанола, содержащего липидные ингредиенты, указанные в табл. 26. Затем полученную дисперсию экструдировали с использованием гомогенизатора EmusiFlex™-C5. Экструзию осуществляли с использованием поликарбонатной мембраны с диаметром пор, уменьшающимся от 1 к 0,2 мкм. К конечному продукту экструзии примешивали 26 мг маннита и смесь лиофилизировали для получения пролипосом.
PLIC-009.
Таблица 26
| Ингредиенты | Количество |
| Цисплатин | 9,8 мг |
| DMPG | 22,2 мг |
| DMPC | 40,8 мг |
| Маннит | 2 6 мг |
Пример 16. Анализ in vitro эффективности пролипосомных составов цисплатина (CPN).
Подход на основе анализа сульфородамина В (SRB) использовали для определения ингибиторной концентрации IC50 составов цисплатина PLIC-002 и PLIC-009 против линий клеток эпителиальной карциномы мочевого пузыря человека Т24 (АТСС® НТВ-4™), 5637 (АТСС® НТВ-9™) и НТ-1376 (АТСС® CRL-1472™). Для использования в анализах составы цисплатина повторно диспергировали в нормаль- 19 038653 ном физиологическом растворе до концентрации 2 мг/мл цисплатина. Повторно диспергированные составы образовывали чистые растворы. Чистый раствор цисплатина 1 мг/мл в нормальном физиологическом растворе (несоставленный) использовали в качестве контроля. Более высокие концентрации чистого цисплатина не использовали, т.к. цисплатин не будет образовывать чистый раствор при концентрации выше 1 мг/мл в нормальном физиологическом растворе.
Клетки высевали на 96-луночные планшеты при плотности 5х103 клеток/лунку и культивировали в течение 24 ч. При 37°C и 5% СО2. 2 мг/мл составов цисплатин и 1 мг/мл чистого лекарственного средства-контроля добавляли в среды высеянных культур клеток в количестве 100 мкл. Через 72 ч обработки составами среды аспирировали. Обработанные клетки фиксировали посредством осторожного добавления 100 мкл 10% трихлоруксусной кислоты (ТСА) в каждую лунку и планшеты инкубировали при 4°C в течение по меньшей мере 1 ч. После инкубации планшеты пять раз промывали водопроводной водой, не допуская попадания струи воды непосредственно в лунки, планшеты сушили на воздухе при комнатной температуре и в каждую лунку добавляли 50 мкл 0,4% мас./об. SRB (в 1% уксусной кислоте). Планшеты инкубировали при комнатной температуре в растворе SRB в течение от 20 до 30 мин. Затем планшеты пять раз промывали 1% уксусной кислотой и сушили на воздухе при комнатной температуре. Связанный с белком SRB определяли посредством добавления 100 мкл 10 мМ раствора Трис-основания в каждую лунку, позволяя раствору Трис солюбилизировать SRB в течение от 5 до 10 мин. Планшеты считывали с использованием микроспектрофотометра для чтения планшетов при 565 нм. В табл. 27 приведены значения IC50 для PLIC-002, PLIC-009 и чистого раствора лекарственного средства.
Таблица 27
| Состав | Линия клеток | IC50 (мкг/мл) |
| PLIC-002 | Т24 | 1,283 |
| PLIC-002 | 5637 | 0, 692 |
| PLIC-002 | НТ1376 | 2,292 |
| PLIC-009 | Т24 | 0,8658 |
| PLIC-009 | 5637 | 0,394 |
| PLIC-009 | НТ1376 | Не тестировали |
| Чистое лекарственное средство | Т24 | 0,788 |
| Чистое лекарственное средство | 5637 | 0,441 |
| Чистое лекарственное средство | НТ1376 | 1,11 |
Пример 27.
Анализ in vitro эффективности состава доцетаксела (DTL-102716).
Таблица 28
| Ингредиенты | Количество |
| DMPC | 8, 6 мг |
| DMPG | 3,4 мг |
| Доцетаксел безводный, USP | 6 мг |
| Маннит | 15 мг |
| Вода | 1 мл |
Тот же способ, описанный выше в примере 6, использовали для получения состава доцетаксела. Средний размер частиц (Z средн.) в составе составлял 380 нм. Подход на основе анализа сульфородамина В (SRB) in vitro использовали для определения ингибиторной концентрации IC50 состава доцетаксела против линий клеток KU-7, как описано выше для паклитаксела. IC50 состава доцетаксела составляла 0,0005 нг/мл.
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Пролипосомная порошкообразная дисперсия для лечения рака мочевого пузыря у пациента, состоящая из:(a) таксана, (b) 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DMPC), (c) димиристоилфосфатидилглицерина натрия (DMPG) где массовые соотношения (а):(b):(с) составляют (1):(1,3-4,5):(0,4-2,5).
- 2. Пролипосомная порошкообразная дисперсия по п.1, где таксан выбран из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, кабазитаксела, DJ-927 (тесетаксел), TPI 287, ларотаксела, ортатаксела, DHA-- 20 038653 паклитаксела и их смеси.
- 3. Пролипосомная порошкообразная дисперсия по п.2, где таксан представляет собой доцетаксел и массовые соотношения (а):(b):(с) составляют (1):(1,3-2):(0,4-2).
- 4. Пролипосомная порошкообразная дисперсия по п.2, где таксан представляет собой паклитаксел и массовые соотношения (а):(b):(с) составляют (1):(1,3-3,8):(0,4-1,5).
- 5. Пролипосомная порошкообразная дисперсия по п.4, где массовые соотношения (а):(b):(с) составляют (1):(1,43):(0,57).
- 6. Фармацевтическая композиция для лечения рака мочевого пузыря у пациента, содержащая пролипосомную порошкообразную дисперсию по п.5 и крио/лиопротектор, выбранный из маннита, сахарозы, трегалозы и их комбинации.
- 7. Суспензия липосом для лечения рака мочевого пузыря у пациента, где липосомы состоят из:(a) паклитаксела;(b) 1,2-димиристоил-sn-глицеро-3-фосфохолина (DMPC);(c) димирситоилфосфатидилглицерина натрия (DMPG), где массовые отношения (а):(b):(с) составляют (1):(1,43):(0,57).
- 8. Суспензия липосом по п.7, где суспензия дополнительно содержит криопротектор.
- 9. Суспензия липосом по п.8, где криопротектор представляет собой маннит, сахарозу, трегалозу или их комбинацию.
- 10. Суспензия липосом по п.9, где криопротектор представляет собой маннит.
- 11. Суспензия липосом по п.10, где массовое соотношение пролипосомальной порошковой дисперсии и маннита составляет (1):(0,8).
- 12. Суспензия липосом по п.11, где липосомы суспендированы в стерильной воде или фармацевтически приемлемом водном растворе.
- 13. Суспензия липосом по любому из пп.7-12, где рак мочевого пузыря представляет собой немышечный инвазивный рак мочевого пузыря.
- 14. Суспензия липосом по любому из пп.7-12, где лекарственное средство таксан остается растворимым в мочевом пузыре при любом рН от 4,5 до 8.
- 15. Суспензия липосом по любому из пп.7-12, где фармацевтическую композицию вводят в мочеточник и/или почечную лоханку.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662275936P | 2016-01-07 | 2016-01-07 | |
| US201662275941P | 2016-01-07 | 2016-01-07 | |
| US201662421137P | 2016-11-11 | 2016-11-11 | |
| PCT/US2017/012720 WO2017120586A1 (en) | 2016-01-07 | 2017-01-09 | Formulations for treating bladder cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201891575A1 EA201891575A1 (ru) | 2019-01-31 |
| EA038653B1 true EA038653B1 (ru) | 2021-09-29 |
Family
ID=59274569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201891575A EA038653B1 (ru) | 2016-01-07 | 2017-01-09 | Составы для лечения рака мочевого пузыря |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11229602B2 (ru) |
| EP (1) | EP3400072B1 (ru) |
| JP (3) | JP6697541B2 (ru) |
| KR (1) | KR20180103039A (ru) |
| CN (2) | CN113181118A (ru) |
| AU (1) | AU2017205337B2 (ru) |
| BR (1) | BR112018013896A2 (ru) |
| CA (1) | CA3009809A1 (ru) |
| CL (1) | CL2018001838A1 (ru) |
| CO (1) | CO2018007674A2 (ru) |
| CR (1) | CR20180388A (ru) |
| DK (1) | DK3400072T3 (ru) |
| EA (1) | EA038653B1 (ru) |
| ES (1) | ES2863659T3 (ru) |
| HK (1) | HK1255212A1 (ru) |
| IL (1) | IL260346B2 (ru) |
| MX (2) | MX2018008267A (ru) |
| MY (1) | MY198105A (ru) |
| PE (1) | PE20181445A1 (ru) |
| PH (1) | PH12018501451A1 (ru) |
| SG (1) | SG11201805594PA (ru) |
| WO (1) | WO2017120586A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201804968B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018047074A1 (en) * | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Cadila Healthcare Limited | Sterile injectable compositions comprising drug micelles |
| EP3538074B1 (en) | 2016-11-11 | 2023-07-26 | Western University Of Health Sciences | Methods of treating upper tract urothelial carcinomas |
| WO2018169960A1 (en) * | 2017-03-17 | 2018-09-20 | The Johns Hopkins University | Nanoparticle formulations for enhanced drug delivery to the bladder |
| US20200170993A1 (en) * | 2017-07-19 | 2020-06-04 | Tesorx Pharma, Llc | Liposomal paclitaxel formulation for treating bladder cancer |
| WO2019213648A1 (en) * | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Lipac Oncology Llc | Balloon catheter |
| EA202191228A1 (ru) * | 2018-11-02 | 2021-09-24 | ТЕЗОРКС ФАРМА, ЭлЭлСи | Липосомальная внутрибрюшинная химиотерапия с повышенной степенью эффективности |
| GB201900389D0 (en) | 2019-01-11 | 2019-02-27 | Queens Univ Of Belfast | Solvent and water-free lipid-based nanoparticles and their methods of manufacture |
| CN113189315B (zh) * | 2021-04-13 | 2024-01-23 | 山东省医疗器械产品质量检验中心 | 评价抗菌导尿管抗菌活性的体外动态模型及其使用方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060024360A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Sd Pharmaceuticals, Inc. | Stable injectable composition of alpha tocopheryl succinate, analogues and salts thereof |
| US20110166214A1 (en) * | 2010-01-07 | 2011-07-07 | Innopharma, Llc | Methods and compositions for delivery of taxanes in stable oil-in-water emulsions |
| US20120027864A1 (en) * | 2001-04-25 | 2012-02-02 | Western University Of Health Sciences | Coated drug delivery formulations |
| US20120093718A1 (en) * | 2006-03-29 | 2012-04-19 | Scitech Development, Llc | Liposomal nanoparticles and other formulations of fenretinide for use in therapy and drug delivery |
| US20150157572A1 (en) * | 2012-05-09 | 2015-06-11 | Western University Of Health Sciences | Proliposomal testosterone formulations |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1330938C (en) | 1985-10-18 | 1994-07-26 | Abdul R. Khokhar | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| US5415869A (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
| US5902604A (en) * | 1995-06-06 | 1999-05-11 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Submicron liposome suspensions obtained from preliposome lyophilizates |
| ES2272496T3 (es) * | 2000-02-04 | 2007-05-01 | Lipoxen Technologies Limited | Procedimiento de deshidratacion/rehidritacion para la preparacion de lipososmas. |
| DE60237162D1 (de) | 2001-10-03 | 2010-09-09 | Celator Pharmaceuticals Inc | Liposomenladung mit metallionen |
| MXPA05008284A (es) | 2003-02-03 | 2006-03-21 | Neopharm Inc | Taxano y otros farmacos antineoplasicos encapsulados, liposomicos, estables, susceptibles de esterilizacion por filtracion. |
| WO2005039534A1 (en) * | 2003-10-01 | 2005-05-06 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Lipophilic drug delivery vehicle and methods of use thereof |
| WO2005072776A2 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Instytut Farmaceutyczny | Liposomal formulations of the antineoplastic agents |
| JP5917789B2 (ja) | 2006-10-10 | 2016-05-18 | ジャイナ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 脂質ベースの医薬化合物の製造のための水性系、その組成物、方法、および使用 |
| CN101322689B (zh) * | 2007-06-11 | 2012-10-24 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种多西他赛长循环脂质体及其冻干粉针的制备方法 |
| WO2010009186A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Liposome formulation having hydrophilic and hydrophobic pharmaceutical compounds co-encapsulated therein |
| US8956600B2 (en) * | 2009-08-10 | 2015-02-17 | Taiwan Liposome Co. Ltd. | Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol |
| CN103570766B (zh) | 2012-08-09 | 2016-04-13 | 浙江海昶生物医药技术有限公司 | 一种新型铂类脂质体制剂及其制备方法 |
| CN103768018A (zh) * | 2012-10-17 | 2014-05-07 | 南京绿叶思科药业有限公司 | 一种卡巴他赛脂质体注射剂及其制备方法 |
| WO2014160392A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Mallinckrodt Llc | Modified docetaxel liposome formulations |
| MX2015012199A (es) | 2013-03-13 | 2015-11-30 | Mallinckrodt Llc | Composiciones de cisplatino liposomal para la terapia contra el cancer. |
| EP3538074B1 (en) | 2016-11-11 | 2023-07-26 | Western University Of Health Sciences | Methods of treating upper tract urothelial carcinomas |
-
2017
- 2017-01-09 AU AU2017205337A patent/AU2017205337B2/en not_active Ceased
- 2017-01-09 CN CN202110437727.6A patent/CN113181118A/zh active Pending
- 2017-01-09 US US16/066,836 patent/US11229602B2/en active Active
- 2017-01-09 PE PE2018001211A patent/PE20181445A1/es unknown
- 2017-01-09 MY MYPI2018001179A patent/MY198105A/en unknown
- 2017-01-09 CN CN201780002340.XA patent/CN108136217B/zh active Active
- 2017-01-09 ES ES17736515T patent/ES2863659T3/es active Active
- 2017-01-09 SG SG11201805594PA patent/SG11201805594PA/en unknown
- 2017-01-09 KR KR1020187000357A patent/KR20180103039A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-01-09 MX MX2018008267A patent/MX2018008267A/es unknown
- 2017-01-09 EP EP17736515.2A patent/EP3400072B1/en active Active
- 2017-01-09 WO PCT/US2017/012720 patent/WO2017120586A1/en active Application Filing
- 2017-01-09 JP JP2018500936A patent/JP6697541B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2017-01-09 CA CA3009809A patent/CA3009809A1/en active Pending
- 2017-01-09 CR CR20180388A patent/CR20180388A/es unknown
- 2017-01-09 EA EA201891575A patent/EA038653B1/ru unknown
- 2017-01-09 BR BR112018013896A patent/BR112018013896A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-01-09 DK DK17736515.2T patent/DK3400072T3/da active
-
2018
- 2018-06-28 IL IL260346A patent/IL260346B2/en unknown
- 2018-07-03 MX MX2020013858A patent/MX2020013858A/es unknown
- 2018-07-04 CL CL2018001838A patent/CL2018001838A1/es unknown
- 2018-07-06 PH PH12018501451A patent/PH12018501451A1/en unknown
- 2018-07-24 ZA ZA2018/04968A patent/ZA201804968B/en unknown
- 2018-07-25 CO CONC2018/0007674A patent/CO2018007674A2/es unknown
- 2018-11-09 HK HK18114340.8A patent/HK1255212A1/zh unknown
-
2019
- 2019-10-15 JP JP2019188572A patent/JP2020002181A/ja not_active Withdrawn
-
2021
- 2021-05-19 US US17/324,584 patent/US20210267896A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-09-12 JP JP2022144431A patent/JP2022168210A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120027864A1 (en) * | 2001-04-25 | 2012-02-02 | Western University Of Health Sciences | Coated drug delivery formulations |
| US20060024360A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Sd Pharmaceuticals, Inc. | Stable injectable composition of alpha tocopheryl succinate, analogues and salts thereof |
| US20120093718A1 (en) * | 2006-03-29 | 2012-04-19 | Scitech Development, Llc | Liposomal nanoparticles and other formulations of fenretinide for use in therapy and drug delivery |
| US20110166214A1 (en) * | 2010-01-07 | 2011-07-07 | Innopharma, Llc | Methods and compositions for delivery of taxanes in stable oil-in-water emulsions |
| US20150157572A1 (en) * | 2012-05-09 | 2015-06-11 | Western University Of Health Sciences | Proliposomal testosterone formulations |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210267896A1 (en) | Formulations for treating bladder cancer | |
| JP2022009707A (ja) | 固形腫瘍治療のための方法 | |
| US9814734B2 (en) | Bufalin liposome, preparation method therefor and application thereof | |
| Chen et al. | A bubble bursting-mediated oral drug delivery system that enables concurrent delivery of lipophilic and hydrophilic chemotherapeutics for treating pancreatic tumors in rats | |
| JP2022508807A (ja) | 腫瘍内注射製剤 | |
| AU2017358049B2 (en) | Methods of treating upper tract urothelial carcinomas | |
| TWI787189B (zh) | 用於治療膀胱癌之配方 | |
| CN110200920B (zh) | 一种还原敏感药物组合物及其制备和应用 | |
| CN110302159B (zh) | 一种还原敏感脂质药物组合物及其制备方法和应用 | |
| US12102693B1 (en) | Pharmaceutical composition with nanoparticle-based drug delivery combined with non-invasive radiographic monitoring model | |
| US20220096423A1 (en) | Treatment of Bladder Cancer by Local Administration of Taxane Particles | |
| JP2018508589A (ja) | 膀胱がんの治療方法 | |
| JP2022517352A (ja) | マイトマイシンｃのリポソーム化プロドラッグを含むリポソーム組成物および製造法 | |
| WO2019231498A1 (en) | Treatment of kidney tumors by intratumoral injection of taxane particles | |
| OA19233A (en) | Methods of treating upper tract urothelial carcinomas |