ES2863659T3 - Formulaciones para el tratamiento del cáncer de vejiga - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una dispersión proliposómica en polvo, en donde la dispersión proliposómica en polvo consiste en: (a) paclitaxel, (b) dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), y (c) dimiristoil fosfatidil glicerol sódico (DMPG), en donde las relaciones ponderales de a: b: c son 1,0:1,43:0,567, para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulaciones para el tratamiento del cáncer de vejiga
Referencia a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad sobre las solicitudes de EE.U.U n° 62/275.941 y 62/275.936, ambas presentadas el 7 de enero de 2016, y 62/421.137, presentada el 11 de noviembre de 2016.
Campo de la invención
Las invenciones descritas en el presente documento se refieren a formulaciones proliposómicas y liposómicas de fármacos terapéuticos, y a su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga.
Antecedentes
La administración de antineoplásicos para el tratamiento del cáncer de vejiga implica generalmente la administración intravesicular de los agentes directamente en la vejiga, usando una sonda urinaria. Sin embargo, esta estrategia de administrar antineoplásicos presenta un obstáculo a la hora de usar antineoplásicos tales como paclitaxel (Taxol®) para tratar el cáncer de vejiga (Hadaschik et al., "Paclitaxel and cisplatin as intravesical agents against non-muscleinvasive bladder cancer" BJUI. 101: 1347-1355 (2008); Mugabe et al. "Paclitaxel incorporated in hydrophobically derivatized hyperbranched polyglycerols for intravesical bladder cancer therapy" BJUI. 103: 978-986 (2008)). Más particularmente, el paclitaxel, por ejemplo, precipita en el entorno de pH del interior de la vejiga - donde el pH puede variar entre 4,5 y 8 - por lo que ya no está biodisponible. Aunque el paclitaxel puede disolverse en dimetilsulfóxido (DMSO), la cantidad de DMSO necesaria para mantener en la solución una dosis eficaz para el tratamiento del cáncer de vejiga no es farmacéuticamente aceptable. Por tanto, existe una necesidad de formular una formulación estable de un antineoplásico que pueda ser administrada intravesicalmente y que no precipite dentro de la vejiga. Esa necesidad es satisfecha por las composiciones y los métodos descritos en el presente documento, formular dosis terapéuticas de un antineoplásico en una dispersión proliposómica en polvo que fluye libremente que puede ser dispersada en un medio acuoso a lo largo de un amplio intervalo de valores de pH sin dar como resultado la precipitación del fármaco, el documento WO 2005/072776 divulga una formulación de proliposomas liofilizada que comprende liposomas de paclitaxel con DMPC y ácido pentadecilfenoxiacético. El documento US 2003/138481 divulga una formulación de proliposomas liofilizada que comprende liposomas de paclitaxel con fosfatidilcolina o DSPC, colesterol y DMPG.
Sumario de la invención
La invención se refiere a composiciones y métodos para la elaboración y el uso de formulaciones proliposómicas y liposómicas de paclitaxel como se define en las reivindicaciones. En el presente documento se describen dispersiones proliposómicas en polvo que incluyen (a) un taxano o cisplatino (como antineoplásico), (b) dipalmitoil fosfatidilcolina (DMPC) y (c) dimirsitil fosfatidil glicerol sódico (DMPG). Las relaciones ponderales de a: b: c son 1: (1,3-4,5): (0,4-2,5).
En el presente documento se describen dispersiones proliposómicas que incluyen un antineoplásico que es un taxano. Algunos ejemplos de taxanos son paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, tesetaxel, DJ-927, TPI 287, larotaxel, ortataxel, DHA-paclitaxel o su combinación. Por ejemplo, el taxano puede ser (a) docetaxel, y las relaciones ponderales de a: b: c son 1: (1,3-2,0): (0,4-2,0)
En el presente documento se describen dispersiones proliposómicas que incluyen (a) cisplatino, (b) DMPC y (c) DMPG, (d) colesterol, y que tienen unas relaciones ponderales a: b: c: d de 1: (2,5-4,5): (1,0-2,5): (0,5-1).
En el presente documento se describen dispersiones proliposómicas en polvo que incluyen (a) paclitaxel, (b) DMPC y (c) DMPG, con unas relaciones ponderales a: b: c de 1: (1,3-3,8): (0,4-1,5). Además de (a) un taxano o cisplatino, (b) DMPC y (c) DMPG, las formulaciones pueden incluir (d) colesterol, y tienen unas relaciones ponderales a: b: c: d de 1: (1,3-3,8): (0,4-1,5): (0,5-1).
En algunos aspectos, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen cualquiera de las dispersiones proliposómicas en polvo de la invención y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos, la invención se refiere a formas de dosificación que incluyen cualquiera de las composiciones farmacéuticas.
En otros aspectos, la invención se refiere a métodos de preparación de formulaciones liposómicas de paclitaxel. Las formulaciones liposómicas pueden prepararse hidratando cualquier dispersión proliposómica en polvo de la invención en un vehículo acuoso. Las formulaciones de la invención también pueden prepararse dispersando un primer lípido y un segundo lípido en un vehículo acuoso agitando, mezclando y/u homogeneizando para formar una dispersión; añadiendo paclitaxel a la dispersión del primer lípido y el segundo lípido; homogeneizando la dispersión
del primer lípido, el segundo lípido y el paclitaxel para obtener liposomas que incorporan paclitaxel; homogeneizando los liposomas para obtener nanopartículas liposómicas en la dispersión; y añadiendo un crio/lioprotector. En algunos aspectos de la invención, la dispersión puede liofilizarse para formar una dispersión proliposómica en polvo. En aspectos adicionales, la etapa de homogeneización puede realizarse a una elevada presión y/o a una temperatura mayor que la Tc/Tg de los lípidos.
En algunos aspectos de la invención, se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen cualquiera de las formulaciones liposómicas de la invención.
La invención también se refiere a métodos de tratamiento del cáncer de vejiga en un paciente mediante la administración al paciente de una composición farmacéutica de la invención. En algunos aspectos, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse mediante una administración intravesical, y el cáncer es un cáncer de vejiga no invasivo del músculo. En ciertos aspectos de la invención, el taxano o el cisplatino permanece soluble en la vejiga a cualquier pH entre 4,5 y 8.
La invención se refiere además a métodos de tratamiento de un carcinoma urotelial del tracto superior en un paciente mediante la administración al paciente de una composición farmacéutica de la invención. En algunos aspectos, para tratar un carcinoma urotelial del tracto superior, la composición farmacéutica puede ser administrada en el uréter y/o en la pelvis renal.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 muestra una microfotografía de liposomas que incorporan paclitaxel preparados usando un método para la preparación de liposomas de acuerdo con el ejemplo 6, bajo un microscopio óptico (la barra representa 100 |jm)
La Fig. 2 muestra unas gráficas de los pesos corporales de los animales los días 0, 7 y 14 del tratamiento con 10 mg/kg de la formulación proliposómica intravesical de paclitaxel (PLIP-001, denominada TSD-001 en la Fig. 2), 15 mg/kg de PLIP-001, 15 mg/kg de Abraxane, o solución salina, como se analiza en el ejemplo 8.
La Fig. 3 representa los pesos corporales medios de los animales el día 14 de la administración de 10 mg/kg de PLIP-001 (PLIP-001 se denomina TSD-001 en la Fig. 3), 15 mg/kg de PLIP-001, 15 mg/kg de Abraxane, o solución salina.
La Fig. 4 muestra los pesos medios de las vejigas de los animales el día 14 después de la administración de 10 mg/kg de PLIP-001 (PLIP-001 se denomina TSD-001 en la Fig. 4), 15 mg/kg de PLIP-001, 15 mg/kg de Abraxane, o solución salina.
La Fig. 5 muestra las áreas tumorales medias el día 14 después de administrar a los animales 10 mg/kg de PLIP-001 (PLIP-001 se denomina TSD-001 en la Fig. 5), 15 mg/kg de PLIP-001, 15 mg/kg de Abraxane, o solución salina.
La Fig. 6 muestra las áreas tumorales medias, medidas usando el método histológico, el día 14 después de administrar a los animales 10 mg/kg de PLIP-001, 15 mg/kg de PLIP-001, 15 mg/kg de Abraxane, o solución salina.
La Fig. 7 muestra el área tumoral media el día 21 después de administrar a los animales 0,5 mg/kg de PLIP-001 (PLIP-001 se denomina TSD-001 en la Fig. 7), 2,5 mg/kg de PLIP-001, 5 mg/kg de PLIP-001, 5 mg/kg de paclitaxel (paclitaxel puro disuelto en DMSO), o solución salina durante 21 días.
La Fig. 8 muestra el nivel plasmático de paclitaxel el día 21 después de las administraciones intravesicales de 0,5 mg/kg de PLIP-001,2,5 mg/kg de PLIP-001, 5 mg/kg de PLIP-001 y paclitaxel no formulado a los 21 días de tratamiento.
La Fig. 9 muestra la concentración de paclitaxel en los tejidos a partir de secciones del criomicrótomo después de la administración de PLIP-001 y Abraxane a vejigas de cerdos macho aisladas (ex vivo).
Descripción detallada
La invención se refiere a composiciones y métodos para la elaboración y el uso de formulaciones proliposómicas y liposómicas de antineoplásicos. Las formulaciones de la invención, así como los medicamentos y las formas de dosificación que incluyen dichas formulaciones, pueden usarse en pautas de tratamiento del cáncer de vejiga. Las formulaciones, los medicamentos y las formas de dosificación de la invención son adecuados para la administración de antineoplásicos a la vejiga, así como al uréter y la pelvis renal. Las formulaciones, los medicamentos y las formas de dosificación de la invención pueden evitar que los antineoplásicos formulados precipiten en el entorno acuoso de la orina a los niveles de pH típicos del entorno intravesical, que pueden variar entre 4,5 y 8.
Las composiciones y los métodos de la invención tratan diversos tipos de cáncer de vejiga, incluyendo cáncer de vejiga no invasivo del músculo (NMIBC). Las formulaciones proliposómicas y liposómicas de la invención pueden usarse para tratar el carcinoma urotelial, denominado también carcinoma de células de transición. El carcinoma urotelial es el tipo de cáncer de vejiga más común, y supone aproximadamente el 90 por ciento de todos los casos de cáncer de vejiga. Estos cánceres normalmente son superficiales en aproximadamente el 75 por ciento de los casos, donde no han avanzado hacia las capas más profundas de la pared vesical. Las formulaciones de la invención también pueden usarse para tratar otros tipos de cánceres de vejiga, tales como carcinoma epidermoide o
adenocarcinoma.
La mayoría de los tumores superficiales (es decir, aquellos que se limitan a la mucosa y la lámina propia de la vejiga) son tratado por los urólogos por medio de cirugía cistoscópica, y en casos seleccionados, con terapia farmacológica intravesical. Aunque estos cánceres de vejiga superficiales frecuentemente recidivan y pueden ser multifocales, las tasas de supervivencia después del tratamiento generalmente son excelentes. Sin embargo, en los casos donde el carcinoma ha penetrado en la pared muscular de la vejiga (es decir, donde el cáncer ha progresado hasta un cáncer de vejiga invasivo del músculo que invade las capas más profundas de la pared vesical, y posiblemente los órganos adyacentes, tales como el útero, la vagina o la próstata), normalmente pronóstico es peor. Aproximadamente el 50 % de los pacientes con cáncer de vejiga invasivo del músculo desarrollarán una enfermedad metastásica. Por esta razón, existe una clara necesidad de una terapia eficaz para el cáncer de vejiga.
Formulaciones proliposómicas y liposómicas
Los métodos de tratamiento de los cánceres de vejiga de la invención implican la administración de suspensiones de liposomas que incluyen liposomas con un fármaco incorporado poco solubles en agua, como se define en las reivindicaciones. Los liposomas pueden ser nanoliposomas. Los liposomas incorporan paclitaxel como antineoplásico. Los liposomas pueden prepararse hidratando las dispersiones proliposómicas en polvo de la invención. Las dispersiones proliposómicas en polvo son polvos secos que pueden formarse como se conoce en la técnica, por ejemplo, mediante un método de extrusión pelicular, como se describe en los siguiente ejemplos 1-4 y en las Patentes de los Estados Unidos n.° 9.445.995 y 6.759.058. Las formulaciones liposómicas pueden prepararse dispersando las dispersiones proliposómicas en polvo en un vehículo acuoso.
Las formulaciones liposómicas también pueden prepararse mediante un método sin disolventes orgánicos, como se describe en el ejemplo 6, a continuación. Generalmente, puede dispersarse un primer lípido y un segundo lípido en un vehículo acuoso agitando, mezclando y/u homogeneizando para formar una dispersión. Después puede añadirse el antineoplásico a la dispersión del primer lípido y el segundo lípido, y la dispersión del primer lípido, el segundo lípido, y el antineoplásico puede homogeneizarse para obtener liposomas que incorporan el antineoplásico. Los liposomas pueden homogeneizarse adicionalmente para obtener nanopartículas liposómicas en la dispersión. Puede añadirse un crio/lioprotector a la dispersión. Si se desea, la dispersión puede liofilizarse para obtener la dispersión proliposómica en polvo del antineoplásico. Más generalmente, este método puede usarse para formar formulaciones de fármacos poco solubles en agua (por ejemplo, un taxano o cisplatino) junto con cualquier lípido o fosfolípido. Algunos ejemplos de fosfolípidos adecuados que pueden usarse en los métodos de elaboración de las formulaciones de la invención incluyen diestearoil fosfatidilcolina (DSPC), dipalmitoil fosfatidilcolina (DPSC), dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), fosfatidilcolina de huevo (egg-PC), fosfatidilcolina de soja (soy-PC), dimiristoil fosfatidil glicerol sódico (DMp G), ácido 1,2-dimiristoil-fosfatídico (DMPA), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), fosfato de dipalmitoílo (DPP), 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol (DSPG), ácido 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfatídico (DSGPA), fosfatidilserina (PS) y esfingomielina (SM), o combinaciones de cualquiera de los fosfolípidos mencionados anteriormente.
Las dispersiones proliposómicas en polvo y los liposomas de la invención incluyen un componente fosfolipídico, que incluye un primer fosfolípido, dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), y un segundo fosfolípido, dimiristil fosfatidil glicerol sódico (DMPG).
Las dispersiones proliposómicas en polvo de la invención contienen al menos (a) paclitaxel (b) el primer fosfolípido, DMPC, y (c) el segundo fosfolípido, DMPG, interdispersados, y que forman un liposoma tras el contacto con una solución acuosa.
Cuando fosfolípidos tales como DMPC y DMPG se colocan en un entorno acuoso, las cabezas hidrófilas se unen en una configuración lineal con sus colas hidrófobas alineadas esencialmente paralelas entre sí. Después, una segunda línea de moléculas alinea sus colas con las de la primera línea, ya que las colas hidrófobas intentan evitar el entorno acuoso. Para conseguir evitar al máximo el contacto con el entorno acuoso, es decir, en los bordes de las bicapas, minimizando al mismo tiempo la relación entre el área superficial y el volumen, y consiguiendo así una conformación de mínima energía, las dos líneas de fosfolípidos, conocidas como bicapa de fosfolípidos o laminilla, convergen en un liposoma. Al hacerlo, los liposomas (o las esferas de fosfolípidos) atrapan parte del medio acuoso, y lo que sea que pueda estar disuelto o suspendido en el mismo, en el núcleo de la esfera. Esto incluye varios componentes de las dispersiones proliposómicas en polvo de la invención, tales como un antineoplásico.
Antes de la administración de un o unos antineoplásicos, de acuerdo con un método de la invención, normalmente mediante una administración intravesical en la vejiga, una dispersión proliposómica en polvo que contiene el antineoplásico se hidrata con agua u otro vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, solución salina), de forma que se forman liposomas, que encapsulan el antineoplásico dentro del liposoma. Además del agua o de un vehículo acuoso, la suspensión de liposomas resultante puede contener un lio/crioprotector, tal como manitol, sacarosa o trehalosa. Normalmente, el componente lio/crioprotector de una formulación liposómica está en una relación p/p con el componente del fármaco (lio/crioprotector:fármaco desde aproximadamente (0,5:1,0) hasta (5,5:1,0).
En el presente documento se describe una dispersión proliposómica en polvo que contiene un fármaco derivado del taxano, ("formulación proliposómica intravesical de taxano (PLIT)"), puede contener (a) un taxano, (b) el primer fosfolípido, DMPC, y (c) el segundo fosfolípido, DMPG. La dispersión proliposómica en polvo de la invención consiste en (a) paclitaxel (b) DMPC y (c) DMPG en las relaciones peso/peso como se definen en las reivindicaciones.
Una dispersión proliposómica en polvo descrita en el presente documento también puede contener (d) colesterol, además de un taxano, DMPC y DMPG. Por lo tanto, una dispersión proliposómica en polvo puede contener unas relaciones peso/peso de (a): (b): (c): (d) seleccionadas entre (1,0): (1,0-3,8): (0,4-1,5): (0,5-1); o cualquier relación contenida en las mismas. Por ejemplo, una dispersión proliposómica en polvo puede incluir (a) paclitaxel, el primer fosfolípido, (b), DMPC, el segundo fosfolípido, (c), DMPG y (d) es colesterol, donde las relaciones peso/peso de (a): (b) : (c): (d) son (1,0): (3,40): (1,25): (0,70); o (1,0): (3,45): (1,30): (0,75); o (1,0): (3,50): (1,35): (0,80); o cualquier relación contenida en las mismas. Una dispersión proliposómica en polvo puede consistir esencialmente en (a) un taxano, (b) DMPC, (c) DMPG y (d) colesterol, en una cualquiera de las relaciones peso/peso indicadas, o puede consistir en esos componentes en una cualquiera de esas relaciones.
En el presente documento se describe una formulación proliposómica y liposómica que puede contener, por ejemplo, cis-diaminodicloroplatino (II), conocido habitualmente como cisplatino, como antineoplásico. Una dispersión proliposómica en polvo que contenga cisplatino, ("formulación proliposómica intravesical de cisplatino (PLIC)"), puede contener (a) cisplatino, (b) el primer fosfolípido, DMPC, y (c) el segundo fosfolípido, DMPG. Una dispersión proliposómica en polvo de cisplatino puede contener (a), (b) y (c) en las relaciones peso/peso de (a): (b): (c) seleccionadas entre (1,0): (2,5-4,5): (1-2,5); o cualquier relación de las mismas. Por ejemplo, las relaciones peso/peso de (a): (b): (c) pueden ser (1,0): (2,7): (1,2); o (1,0): (2,75): (1,21); o (1,0): (2,76): (1,22); o (1,0): (2,77): (1,2); o (1,0): (2,78): (1,22); o cualquier relación contenida en las mismas. En una dispersión proliposómica en polvo donde (a) es cisplatino, las relaciones peso/peso de (a): (b): (c) pueden ser (1,0): (2,7): (1,2); o (1,0): (2,75): (1,21); o (1,0): (2,76): (1,22); o (1,0): (2,77): (1,2); o (1,0): (2,78): (1,22); o cualquier relación contenida en las mismas. Una dispersión proliposómica en polvo puede consistir esencialmente en (a) cisplatino, (b) DMPC y (c) DMPG, en una cualquiera de las relaciones peso/peso indicadas, o puede consistir en esos componentes en una cualquiera de esas relaciones.
En el presente documento se describen dispersiones proliposómicas en las que las relaciones peso/peso de (a): (b): (c) pueden ser (1,0): (4,1): (2,1); o (1,0): (4,15): (2,25); o (1,0): (4,16): (2,26); o (1,0): (4,17): (2,27); o cualquier relación de las mismas. En una dispersión proliposómica en la que (a) es cisplatino, el primer fosfolípido, (b) es DMPC, y el segundo fosfolípido, (c), es DMPG, las relaciones peso/peso de (a): (b): (c) pueden ser (1,0): (4,1): (2,1); o (1,0): (4,15): (2,25); o (1,0): (4,16): (2,26); o (1,0): (4,17): (2,27); o cualquier relación contenida en las mismas. Una dispersión proliposómica en polvo puede consistir esencialmente en (a) cisplatino, (b) DMPC y (c) DMPG, en una cualquiera de las relaciones peso/peso indicadas, o puede consistir en esos componentes en una cualquiera de esas relaciones.
Una dispersión proliposómica en polvo de cisplatino puede contener (d) colesterol además de (a) cisplatino, (b) DMPC y (c) DMPG. Dicha formulación de cisplatino puede contener unas relaciones peso/peso de (a): (b): (c): (d) seleccionadas entre (1,0): (2,5-4,5): (1,0-2,5): (0,5-1); o cualquier relación contenida en las mismas. Las relaciones peso/peso de (a): (b): (c): (d) pueden ser, por ejemplo, (1,0): (2,7): (1,2): (0,6); o (1,0): (2,75): (1,21): (0,65); o (1,0): (2,76): (1,22): (0,7); o (1,0): (2,77): (1,2): (0,75); o (1,0): (2,78): (1,22): (0,8); o (1,0): (2,78): (1,22): (0,9); o cualquier relación contenida en las mismas.
Las dispersiones proliposómicas en polvo y las formulaciones liposómicas de la invención pueden usarse en formulaciones farmacéuticas o en formas de dosificación que se administran a individuos que necesitan un antineoplásico (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, cisplatino, etc.). Las formulaciones farmacéuticas o las formas de dosificación de acuerdo con la invención pueden administrarse para tratar el cáncer de vejiga. Más particularmente, en aplicaciones terapéuticas, una formulación farmacéutica o una forma de dosificación se administra a un individuo que ya padece un cáncer de vejiga en una cantidad suficiente para eliminar todos los síntomas o aliviar al menos parcialmente al menos uno de los síntomas del cáncer de vejiga. Las cantidades de dosis del antineoplásico eficaces para este uso dependen de la fase, la gravedad y la evolución del cáncer de vejiga, de la terapia previa, del estado de salud del individuo, del peso, de la respuesta a los fármacos y/o del criterio del médico responsable.
Como se describe a continuación en los ejemplos 1-4, para preparar una dispersión proliposómica en polvo de un antineoplásico, el antineoplásico (por ejemplo, paclitaxel) puede disolverse junto con lípidos en etanol y puede extruirse una fina película con un rotavapor rápido. La película seca puede hidratarse usando una solución salina normal o agua o cualquier otro vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable. Esto proporciona una dispersión liposómica. Después, la dispersión liposómica puede extruirse usando un homogeneizador a alta presión Emulsiflex™-C5 (Avestin, Canadá) o similar o los instrumentos adecuados conocidos en la técnica que puedan conseguir los tamaños de las partículas deseados. En un liposoma de la invención, las partículas pueden ser nanopartículas. Un liposoma de la invención puede tener generalmente unos tamaños de las partículas de hasta 10 700 nm, de hasta 500 nm, de hasta 250 nm, de hasta 200 nm o de hasta 100 nm.
A una dispersión liposómica de la invención se le pueden añadir externamente los excipientes adecuados y someterla a una liofilización para obtener una dispersión proliposómica en polvo, es decir, los excipientes se añaden "externamente". Por ejemplo, una dispersión proliposómica en polvo de acuerdo con la invención puede mezclarse con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Algunos ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: (a) crioprotector, materiales de relleno o expansores, tales como, por ejemplo, manitol, almidones, lactosa (por ejemplo, lactosa monohidrato), sacarosa, glucosa, trehalosa y ácido silícico; (b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, derivados de celulosa, incluyendo hidroxipropil metil celulosa, que está disponible comercialmente como Benecel™, hidroxipropilcelulosa, que está disponible comercialmente como Klucel™ (Ashland Inc - Covington, KY), almidón, aliginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) acelerantes de la absorción, tales como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario. Administración intravesical
Las formulaciones y formas de dosificación de la invención pueden usarse para administrar una dosis terapéutica de un antineoplásico (por ejemplo, un taxano tal como paclitaxel, docetaxel y/o cisplatino) intravesicalmente en la vejiga. La terapia intravesical implica la instilación de un agente terapéutico directamente en la vejiga a través de la inserción de una sonda uretral. En un protocolo típico de una instilación intravesical, puede realizarse un sondaje estéril con una sonda recta o acodada (varón). La vejiga se vacía completamente. Puede insertarse una jeringa con punta de catéter que contiene el tratamiento con un adaptador en la punta de la jeringa para evitar derrames o salpicaduras durante la inserción. O, puede insertarse el tubo purgado unido al vial del medicamento en el catéter, y se instila un antineoplásico por flujo gravitatorio o una inyección suave. Puede evaluarse el dolor del paciente. La jeringa o el vial del medicamento pueden retirarse con el tubo intacto. La sonda se aprieta cerrada, y la sonda o el tapón de la sonda se retira como se indica, usando una gasa estéril para ayudar a absorber cualquier gota. Si el paciente tiene problemas para contener la solución, puede usarse una sonda de Foley y puede insertarse un tapón de sonda en el extremo de la sonda después de la instilación,de forma que el antineoplásico permanezca en la vejiga durante una cantidad específica de tiempo, normalmente entre una y dos horas. Dependiendo de la movilidad del paciente, la sonda puede retirarse al final del tiempo de permanencia deseado, o se puede conectar el paciente a una bolsa de drenaje urinaria para drenar el antineoplásico. Una vez retirada la sonda y desechada apropiadamente, se comprueba si hay fugas en la zona del perineo y se vuelve a evaluar el dolor del paciente. Al paciente se le indica que debe intentar retener el tratamiento durante entre 1 y 2 horas. Históricamente, al paciente se le ha indicado que debe permanecer tumbado y cambiar de posición cada 15 minutos del lado izquierdo al lado derecho, y después sobre la espalda, para sacar las burbujas de aire de la sonda y para asegurar que el medicamento entra en contacto con todas las zonas de la vejiga.
Algunos ejemplos de dispositivos intravesicales de administración de fármacos y de métodos de utilización de esos dispositivos en la vejiga se describen en las siguientes Publicaciones de Solicitud de Patente de EE.UU.: el documento U.S. 20150165178; el documento U.S. 2012/0203203; el documento U.S. 2012/0089122; el documento U.S. 2012/0089121; el documento U.S. 2011/0218488; el documento U.S. 2011/0202036; el documento U.S.
2011/0152839; el documento U.S. 2011/0060309; el documento U.S. 2010/0331770; el documento U.S.
2010/0330149; el documento U.S. 2010/0003297; el documento U.S. 2009/0149833; y el documento U.S.
2007/0202151.
Además de la administración intravesical, las formulaciones y formas de dosificación de la invención pueden administrarse en el uréter y/o en la pelvis renal usando un dispositivo de sondaje apropiado y el protocolo conocido en la técnica. Dicha administración de un antineoplásico puede usarse para tratar, por ejemplo, un carcinoma urotelial del tracto superior.
Donde las formulaciones y formas de dosificación de la invención se administran desde un dispositivo de administración de fármacos, las formulaciones y formas de dosificación pueden estar alojadas en el dispositivo de diversas formas, que pueden depender del mecanismo en particular mediante el cual el dispositivo libera las dispersiones proliposómicas en polvo, las formulaciones liposómicas, las formulaciones farmacéuticas y las formas de dosificación en la orina dentro de la vejiga y/o en otra parte del sistema renal. Una forma de dosificación puede estar en forma sólida, semisólida u otra forma no líquida (por ejemplo, un polvo un polvo comprimido), lo que puede facilitar ventajosamente la conservación estable del antineoplásico antes del uso del dispositivo, y ventajosamente puede permitir la conservación del antineoplásico en un volumen menor de lo que sería posible si el agente estuviera alojado en forma de una solución o una suspensión líquida.
Cuando se usan las formulaciones de la invención, los antineoplásicos pueden permanecer solubles en la orina humana al pH típico de la orina de 4,5-8 después de la administración intravesical. Además, las formulaciones de la invención permiten que el antineoplásico se adhiera a las paredes de la vejiga, y el antineoplásico puede persistir en la orina evacuada durante hasta 3 días.
Administración parenteral
En el presente documento se describen dispersiones proliposómicas en polvo, formulaciones liposómicas, formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación que pueden usarse para preparar composiciones para la
administración parental de una dosis terapéutica de un taxano (por ejemplo, paclitaxel o docetaxel) o cisplatino a un paciente. La administración parenteral incluye la vía de administración intravenosa, intraarterial, intramuscular, intracerebroventricular o subcutánea.
Las composiciones inyectables pueden prepararse en las formas convencionales, como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en un líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Los inyectables, las soluciones y las emulsiones también contienen uno o más excipientes. Algunos excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas que se van a administrar también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad y otros agentes similares, tales como, por ejemplo, acetato sódico, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas.
Los excipientes adecuados conocidos en la técnica pueden combinarse con una dispersión proliposómica en polvo de acuerdo con la invención para crear una formulación farmacéutica o una forma de dosificación.
Tratamientos combinados
Las dispersiones proliposómicas en polvo, las formulaciones liposómicas, las formulaciones farmacéuticas y las formas de dosificación de acuerdo con la invención pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos que reducen la gravedad o eliminan los efectos adversos asociados con la quimioterapia, incluyendo náuseas, vómitos, inapetencia, diarrea, pérdida del gusto, puede producirse caída del cabello, entumecimiento/hormigueo/sensación de frío/coloración azul de las manos o los pies, dolor/eritema/inflamación de los brazos o las piernas, arreflexia, trastorno del equilibrio, problemas para caminar, calambres musculares/espasmos/debilidad, dolor cervical o de espalda, llagas en la boca o en la lengua, dolor articular, piernas o pies hinchados, inestabilidad mental/emocional, cefalea, taquicardia/arritmia, hematuria, vómito en posos de café, heces negras o sanguinolentas, urodinia o disuria, dolor lumbar o costal o alteraciones visuales (por ejemplo, visión borrosa, visión distorsionada de los colores).
En ciertos casos, es apropiado administrar las dispersiones proliposómicas en polvo, las formulaciones farmacéuticas y las formas de dosificación de acuerdo con la invención con otro agente terapéutico. Por ejemplo, las dispersiones proliposómicas en polvo de paclitaxel pueden usarse en una formulación farmacéutica o en una forma de dosificación que se administra como parte de una politerapia que incluye gemcitabina, para el tratamiento del cáncer de vejiga. las dispersiones proliposómicas en polvo de cisplatino pueden usarse en una formulación farmacéutica o en una forma de dosificación que se administra como parte de una politerapia que incluye 5-fluorouracilo (5-FU), para el tratamiento del cáncer de vejiga. Las dispersiones proliposómicas en polvo de paclitaxel también pueden usarse en una formulación farmacéutica o en una forma de dosificación que se administra como parte de una politerapia que incluye formulaciones proliposómicas de cisplatino.
Donde se emplee politerapia, no tienen por qué administrarse otros agentes en la misma composición farmacéutica, y debido a las diferentes características físicas y químicas, pueden ser administrados por vías diferentes. Por ejemplo, la administración inicial puede realizarse de acuerdo con los protocolos establecidos, y a continuación, basándose en los efectos observados, la dosis, pueden modificarse adicionalmente los modos de administración y los tiempos de administración.
Los múltiples agentes terapéuticos pueden administrarse al mismo tiempo (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente simultáneamente o en el mismo protocolo del tratamiento) o secuencialmente, dependiendo de la fase y el tipo de cáncer, del estado del paciente y de la elección final de los compuestos usados. La determinación del orden de administración y el número de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento puede basarse en la evaluación de la enfermedad que se está tratando y el estado del individuo.
Los antineoplásicos individuales de dichas combinaciones se administran secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas individuales o combinadas. Por ejemplo, los agentes terapéuticos individuales pueden administrarse simultáneamente en una formulación farmacéutica combinada. Las dosis apropiadas de los agentes terapéuticos conocidos serán evidentes para los expertos en la técnica.
Las combinaciones de acuerdo con la invención pueden presentarse convenientemente para su uso en forma de composiciones farmacéuticas junto con un(os) diluyente(s) o portador(es) farmacéuticamente aceptable(s).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos 1-4 describen la preparación de las formulaciones proliposómicas intravesicales de paclitaxel (PLIP) PLiP-003, PLIP-006, PLIP-021 y PLIP-023, respectivamente. Estas formulaciones no están en el ámbito de las reivindicaciones. Las preparaciones de las anteriores formulaciones de PLIP se realizaron disolviendo conjuntamente todo el fármaco y los ingredientes lipídicos en cada formulación, como se describe en las tablas 1-4, respectivamente, en 10 ml de etanol en un matraz de fondo redondo de 500 ml colocándolo en un baño de agua a
50 °C. Se extruyó una película fina a partir de los ingredientes lipídicos y la mezcla en etanol mediante secado usando un rotavapor rápido (Buchi) a presión reducida. La película se secó completamente hasta el día siguiente a la temperatura ambiente a presión reducida (150~200 mbar). La película se hidrató con 20 ml de solución salina colocando el matraz en un baño de agua a 50 °C. El matraz se rotó usando el rotavapor rápido Buchi, lo que dio como resultado la formación de la dispersión liposómica. A continuación, la dispersión se homogeneizó a la temperatura ambiente a presión reducida usando un homogeneizador a alta presión Nano DeBee® para producir liposomas unilaminares en el intervalo de tamaños de partículas con un tamaño de 100-200 nm. A continuación, la dispersión preparada se extruyó usando un homogeneizador EmusiFlex®-C5. La extrusión se llevó a cabo usando una membrana de policarbonato con unos diámetros de poro de tamaño decreciente desde 1 pm hasta 0,2 pm. A la extrusión final se añadió la cantidad de manitol, como se describe en las tablas 1-4, respectivamente, y la mezcla se liofilizó para obtener dispersiones proliposómicas en polvo.
Ejemplo 1. PLIP-003.
Tabla 1
Ejemplo 2. PLIP-006.
Tabla 2
Ejemplo 3. PLIP-021.
Tabla 3
Ejemplo 4. PLIP-023.
Tabla 4
Ejemplo 5. Análisis in vitro de la eficacia de PLIP-003, PLIP-006, PLIP-021 y PLIP-023. Se empleó una estrategia basada en el ensayo con sulforrodamina B (SRB) para determinar la concentración inhibidora (CI)50de las
formulaciones de paclitaxel PLIP-003, PLIP-006, PLIP-021 y PLIP-023 frente a las líneas celulares de carcinoma epitelial de vejiga humano T24 (ATCC® HTB-4™), 5637 (ATCC® HTB-9™) y HT-1376 (ATCC® CRL-1472™). Para su uso en los ensayos, las formulaciones de paclitaxel se redispersaron en solución salina normal hasta una concentración de 2-5 mg/ml de paclitaxel. Las formulaciones dispersadas formaron unas soluciones límpidas. Se usó la solución de paclitaxel puro no formulado ([6 mg/100 j l ] en DMSO) como formulación de control.
Las células se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 5x10123456células/pocillo y se cultivaron durante 24 h a 37 °C y un 5 % de CO2. Las formulaciones dispersadas de paclitaxel y los controles de fármaco puro se añadieron al medio de los cultivos celulares en placas. Después de un periodo de tratamiento de 72 h con las formulaciones, se aspiraron los medios. Las células tratadas se fijaron añadiendo suavemente 100 j l de ácido tricloroacético al 10 % (TCA) en cada pocillo, y las placas se incubaron a 4 °C durante al menos 1 h. Después de la incubación, las placas se lavaron con agua corriente cinco veces, sin dirigir el chorro de agua directamente a los pocillos, las placas se secaron al aire a la temperatura ambiente y se añadieron a cada pocillo 50 j l de SRB al 0,4 % p/v (en ácido acético al 1 %). Las placas se incubaron a la temperatura ambiente en la solución de SRB durante 20 a 30 minutos. Posteriormente, las placas se lavaron cinco veces con ácido acético al 1 %, y se secaron al aire a la temperatura ambiente. La SRB unida a las proteínas se detectó añadiendo 100 j l de una solución 10 mM de Tris base a cada pocillo, y dejando entre 5 y 10 minutos para que la solución de Tris solubilice la SRB. Las placas se leyeron usando un lector de microplacas a una absorbancia de 565 nm. La tabla 5 indica los valores de la CI50 para PLIP-003, PLIP-006, PLIP-021, PLIP-023 y el paclitaxel no formulado.
Tabla 5
Ejemplo 6. Un método alternativo para la preparación de nanovesículas liposómicas poco solubles en agua con fármaco incorporado se realizó como sigue:
1. Los ingredientes lipídicos DMPC y DMPG se pesaron y se transfirieron a un medio acuoso;
2. El medio acuoso se mantuvo a una temperatura mayor que la Tc/Tg de los ingredientes lipídicos;
3. Los lípidos se hidrataron dejando reposar la mezcla lipídica o mediante agitación, mezcla y/u homogeneización;
4. El fármaco poco soluble en agua (un taxano modificado, tal como paclitaxel, o un fármaco que contiene platino, tal como cisplatino) se añadió a la dispersión lipídica, y se dejó continuar la agitación de la mezcla de fármaco y lípidos;
5. Con objeto de obtener liposomas, la dispersión que contiene los lípidos+fármaco se homogeneizó a alta presión y a una temperatura mayor que la Tc/Tg de los lípidos. La homogeneización continuó hasta que el fármaco se incorporó en el liposoma. La incorporación del fármaco se confirmó observando los liposomas con un microscopio para comprobar la ausencia de cristales de fármaco;
6. Una vez incorporado el fármaco, la posterior homogeneización se realizó ligeramente por encima, a o por debajo de la Tc/Tg del (los) lípido(s) con objeto de obtener nanovesículas liposómicas con fármaco incorporado;
y
7. Se añadió un crio/lioprotector adecuado a las vesículas liposómicas, seguido por una liofilización para obtener proliposomas cargados de fármaco.
Las ventajas del método alternativo anterior para la preparación de nanovesículas liposómicas con fármaco incorporado incluyen que no se necesita el uso de disolventes orgánicos o rigurosos, tales como etanol, cloroformo y/o éter. Además, este método implica un menor número de operaciones unitarias y/o un menor número de instrumentos implicados en el proceso. El método también necesita significativamente menos tiempo para obtener las vesículas liposómicas con fármaco incorporado, en comparación con el método de extrusión pelicular descrito en los ejemplos 1-4 (tiempo de preparación de dos horas, en comparación con dos días). Es un proceso simple, rápido y económico.
Ejemplo 7. PLIP-001. El método alternativo para la preparación de las liposómicas poco solubles en agua con fármaco incorporado, como se describe en el ejemplo 6, se usó para preparar la formulación de paclitaxel PLIP-001, que incluía los ingredientes descritos en la tabla 6. Las cantidades de los ingredientes de la PLIP podían ser ajustadas proporcionalmente con la cantidad de PTX, sobre la base de una relación peso/peso.
Tabla 6. PLIP-001
Ejemplo 8. Evaluación de la eficacia de la PLIP-001 frente al cáncer de vejiga humano en un modelo murino ortotópico. El paclitaxel (PTX) es muy activo frente al cáncer de vejiga metastásico; por lo tanto, el PTX es un posible candidato en la terapia adyuvante intravesical para prevenir la reaparición y la progresión del NMIBC. El PTX es lipófilo. Las formulaciones existentes (por ejemplo, Taxol/Abraxane®) son insolubles en los entornos ácidos acuosos intravesicales. Si se formula apropiadamente, las propiedades lipófilas del PTX crean la posibilidad de una penetración urotelial y la administración en la submucosa. El siguiente estudio muestra la administración satisfactoria de PTX formulado en PLIP-001 en la vejiga, y los estudios preliminares de eficacia in vitro e in vivo de la PLIP-001. Se utilizó un modelo murino ortotópico para evaluar una formulación proliposómica de paclitaxel. Para estos estudios se usó el clon 6 de la línea celular de cáncer de vejiga KU7/GFP. El clon 6 de la KU7/GFP es transfectado de forma estable con la proteína fluorescente verde, y estas líneas celulares se usaron para todos los estudios in vivo. Las líneas celulares del clon 6 de la KU7/GFP se describen en Watanabe et al. Las células se cultivaron en medio esencial mínimo modificado complementado con FCS al 10% y se incubaron a 37 °C en un 5% de CO2. Los tumores generados a partir de las células KU7/GFP se generaron in vitro. Los tumores se implantaron en la vejiga de ratonas. Siete días después de la implantación de los tumores KU7/GFP, los ratones se dividieron en los siguientes cuatro grupos de tratamiento experimentales, en los que los ratones recibieron bien: 10 mg de paclitaxel/kg de peso corporal, 10mg/kg, administrado como PLIP-001 (grupo 1); 15mg/kg, administrado como PLIP-001 (grupo 2); 15 mg/kg, administrado como Abraxane®, una forma de paclitaxel en nanopartícula unida a albumina elaborada por Celgene Corporation (grupo 3); o bien solución salina (grupo 4). Las formulaciones anteriores y la solución salina se administraron el día 0, el día 7 y el día 14 después de la implantación del tumor.
Las tablas 7, 8 y 9 muestran los valores de los pesos corporales y del peso corporal medio de los animales de cada uno de los grupos 1-4 los días 0, 7 y 14 de tratamiento, respectivamente. La Fig. 2 muestra unas gráficas de los pesos corporales de los animales los días 0, 7 y 14 del tratamiento.
Tabla 7. Pesos cor orales el día 0 de tratamiento con PLIP-001 des ués de la im lantación del tumor.
Tabla 8. Pesos cor orales el día 7 de tratamiento con PLIP-001 desués de la imlantación del tumor.
Tabla 9. Pe r r l l í 14 r mi n n PLIP- 1 l imln i n l mor (Fig.3).
Pesos de las vejigas de los ratones tratados de los grupos 1-4, medidos el día 14 de tratamiento, como se indican en la tabla 10. El análisis estadístico de las comparaciones del peso de la vejiga de los grupos se indica en la tabla 6, y los tamaños de las vejigas de los grupos tratados se indican en la tabla 11.
T l 1. P l v i
Tabla 11. Análisis estadístico
T l 12. Tm ñ l v i
(En la tabla, el * indica la presencia de tumor fuera de la vejiga, lo que probablemente se produjo debido a la
perforación de la vejiga cuando los ratones fueron inoculados con las células cancerosas. Cuando se localiza un tumor fuera de la vejiga, no se espera que la administración intravesical de un antineoplásico tenga ningún efecto sobre el tumor).
Ejemplo 9. Evaluación de la eficacia de las formulaciones proliposómicas de paclitaxel mediante la medición del área del tumor. Modelo KU-7-GFP de cáncer de vejiga ortotópico humano MetaMouse®: La línea celular de cáncer de vejiga humano KU-7 que expresa la GFP era del banco de líneas celulares AntiCancer Inc. Los animales se trasplantaron mediante la instilación de las células KU-7-GFP de cáncer de vejiga. Los animales se anestesiaron con una mezcla de ketamina, acepromazina y xilazina. El área quirúrgica se esteriliza con yodo y alcohol. Tras exponer apropiadamente la vejiga después de una incisión abdominal en la línea media inferior, la vejiga se sondó con un angiocatéter 24 G, se vació y se lesionó mediante un arañazo con una aguja en el revestimiento de la vejiga. Las células KU-7-GFP (100 |jl 2 x106) se instilaron en la vejiga, y se colocó una sutura en bolsa de tabaco para ocluir la uretra con objeto de que las células se retuvieran durante 1 hora. Después se devolvió la vejiga a la cavidad abdominal. La incisión de la pared abdominal se cerró con una sutura quirúrgica 6-0 en una capa. Los animales se mantuvieron bajo anestesia con isoflurano durante la cirugía. Todos los procedimientos de la operación descrita anteriormente se realizaron bajo un microscopio de 7 aumentos (Olympus). Los animales se mantuvieron en un animalario cerrado con filtración HEPA.
El día 7 después del transplante de las células tumorales, se dividieron aleatoriamente cincuenta animales en cinco grupos (cada grupo de tratamiento contenía n = 10 ratones ) el día 7 después de implantar los tumores. Los tratamientos de todos los ratones de todos los grupos comenzaron el mismo día, que se consideró el día de estudio 0. Las tablas 13 y 14 muestran el diseño del estudio. Se instiló intravesicalmente la formulación recién constituida (50 jl) usando un catéter intravenoso 24G/3/4", y la uretra se ocluyó usando una sutura en bolsa de tabaco. La formulación se mantuvo en la vejiga durante un periodo de 1 h. Después de 1 h, se abrió la sutura en bolsa de tabaco y se dejó vaciar la vejiga de forma natural. Se siguió el mismo procedimiento los días 0, 7, 14 y 21.
Resultados: los animales tratados con la formulación proliposómica de paclitaxel (PLIP) mostraron una reducción en el área del tumor de la vejiga en comparación con el grupo con solución salina. El grupo tratado con el fármaco puro perdió seis animales debido a la excesiva exposición del fármaco en estado disuelto (en DMSO), lo que pudo dar como resultado una toxicidad sistémica. La Fig. 8 muestra los niveles plasmáticos medios, que muestran que el fármaco está mínimamente expuesto a la circulación sistémica en los grupos con PLIP, mientras que el fármaco puro disuelto en DMSO dio como resultado un nivel plasmático en sangre significativo de paclitaxel, lo que no es deseable en el tratamiento del cáncer de vejiga. Tomando como base las dosis más bajas, las dosis más altas se estudiaron y se compararon con el producto comercializado Abraxane®. La formulación PLlP a 10 mg/kg mostró un efecto similar al de Abraxane a 15 mg/kg. El aumento en la dosis de la formulación PLIP mostró cierta disminución en el área del tumor (Figs. 5, 6 y 7).
Tabla 13. Diseño del estudio 1
Tabla 14. Diseño del estudio 2
Tabla 15. Área final del tumor para el diseño del estudio 1 después de cuatro semanas de tratamiento Ratón Área del tumor Área del tumor Área del tumor Á
(mm2) (mm2) (mm2) (
l 1 Ár hi l i finl l m r Dr l i ñ l i 1 r mn r mi
Tabla 17. Área final del tumor, medida mediante un método fluorescente, para el diseño del estudio 2 después de dos semanas de tratamiento
(continuación)
Ejemplo 10. Las metástasis se evaluaron en los ratones del diseño del estudio 2: grupo 1 (10 mg/kg de PLIP-001), grupo 2 (15 mg/kg de PLIP-001) y grupo 3 (15 mg/kg de Abraxane). Las tablas 18, 19 y 20 muestran la incidencia de metástasis en los siguientes órganos: hígado, mesenterio, diafragma y riñón.
T l 1. M i n l r 1
T l 1. M i n l r 2
(continuación)
T l 2. M i n l r .
T l 21. R mn l r l r mi n inr v i l r n m l r i r n lmiñ
Ejemplo 11. El paclitaxel (PTX) es muy activo frente al cáncer de vejiga metastásico, por lo tanto, el PTX es un posible candidato en la terapia adyuvante intravesical para prevenir la reaparición y la progresión del NMIBC. El PTX es lipófilo. Las formulaciones existentes (por ejemplo Taxol/Abraxane) son insolubles en los entornos acuosos intravesicales normalmente ácidos. Si se formula apropiadamente, las propiedades lipófilas del PTX crean la posibilidad de una penetración urotelial y la administración en la submucosa. Los objetivos del estudio eran demostrar la administración satisfactoria (usando liposomas) del PTX en la vejiga, y los estudios preliminares de eficacia in vitro e in vivo de la PLIP.
Se usaron líneas celulares de cáncer de vejiga humano in vitro (T24, KU7) para analizar los valores de la CI50. Se llevaron a cabo estudios in vivo en ratones lampiños a los que se les inocularon las líneas celulares KU7-GFP.
Después de inocular el tumor de vejiga KU7, se administraron (x3) instilaciones intravesicales (3 grupos: PLIP; PTX/DMSO o PTX/Nab; o solución salina) por semana y se midió el crecimiento del tumor. Se llevaron a cabo estudios farmacocinéticos en especies de rata. También se realizó un estudio según las GLP de toxicología agudaampliada/toxicocinética en especies de rata. Se realizaron concentraciones tisulares comparativas (PLIP frente a Abraxane) ex vivo del modelo de vejiga porcina y PTX.
Resultados del estudio n° 1: la CI50 frente al cáncer de vejiga humano T24 era <0,01 para PLIP frente a >0,5 pg/ml para la formulación de PTX Abraxane. La PLIP era eficaz para reducir significativamente el tamaño del tumor y mejorar la tasa de respuesta completa frente a solución salina (Fig. 7/tabla 22). La PLIP mostró una exposición sistémica ampliamente reducida a PTX y una mortalidad menor que PTX/DMSO. En el modelo de vejiga porcina aislada ex vivo, la PLIP (frente a Abraxane) permite una transferencia superior del paclitaxel desde los liposomas intravesicales a las capas urotelial y suburotelial de la vejiga, sin una exposición sistémica y su toxicidad asociada. Véase la FIG. 9.
Tabla 22
Estos datos establecen que la PLIP es estable en la orina humana en condiciones in vitro, muy activa in vitro e in vivo frente a las líneas celulares de tumor de vejiga humano analizadas, y proporcionando una concentración comparativamente mayor de PTX a los tejidos uroteliales que Abraxane, con unos niveles sistémicos insignificantes de PTX.
Ejemplo 12. Estudios ex vivo de adhesión/fusión/transporte usando vejiga urinaria porcina. Experimento: se obtuvo vejiga porcina fresca en un matadero (n = 3) (macho) y se vació la orina residual. La vejiga extirpada se lavó con tampón Kerb frío. La vejiga extirpada se lavó después y se conservó en tampón de Tyrode frío hasta el inicio del experimento. La vejiga se aclaró con 5 ml de tampón Tyrode (37 °C) a través de la uretra. La formulación liofilizada de PLIP y la de Abraxane (6 mg) se reconstituyeron con 5 ml de tampón Tyrode (37 °C). La formulación (5 ml) se introdujo en la vejiga a través de la uretra. Inmediatamente después de la adición, se extrajeron 0,5 ml de la formulación administrada para estimar la muestra en el momento cero (T0). Después se colocó la vejiga en 150 ml de tampón Tyrode (37 °C) durante 2 h en un baño de agua con agitación. Después de 2 h se vació el contenido de la vejiga y se recogieron muestras para su análisis. La vejiga se aclaró con 5 ml de tampón Tyrode (37 °C) y se recogieron muestras para su análisis (esta etapa se realizó dos veces). La vejiga se abrió y se cortaron pequeñas porciones (con un peso de 1-2 g). Un trozo de tejido se usó para el corte con el criomicrótomo. El criomicrótomo se usó a -15 °C, se recogieron secciones de 10x50 pm en tubos Eppendorf para la extracción. Las secciones se cortaron hasta alcanzar la capa muscular (donde estaba demasiado dura para cortar). La extracción de las secciones o del trozo completo se realizó con metanol y se analizó usando un método por HPLC usado para analizar la formulación. Los resultados demostraron que la PLIP puede penetrar a través de la capa urotelial y administrar el fármaco mejor que el Abraxane (Fig. 9). Sin embargo, no se observaron niveles de fármaco más allá de los 2500 pm de la capa del urotelio. La lámina propia tiene una profundidad de 2500 pm. Este es un importante atributo de la invención, ya que la formulación PLIP administra el paclitaxel en los límites anatómicos de las capas no musculares de la vejiga para impedir el crecimiento del tumor sin mostrar ninguna exposición sistémica al fármaco.
Ejemplo 13. Estudios farmacocinéticos en ratas Sprague-Dawley hembra. Se llevó a cabo una valoración del perfil PK plasmático y de la concentración en la vejiga de PLIP frente a Abraxane® después de una única administración intravesical en la vejiga urinaria de ratas Sprague Dawley hembra. La PLIP y el Abraxane se administraron una vez durante un periodo de instilación intravesical de 2 horas, seguido por un periodo de observación de 24 horas posterior a la dosis (tabla 23).
Tabla 23. Diseño del estudio PK intravesical en ratas SD hembra
A los animales se les administró PLIP o Abraxane® bajo anestesia con isoflurano a través de una instilación intravenosa lenta en la vejiga urinaria con una sonda intravesical, seguido de un periodo de retención en la vejiga de 2 horas. El periodo de exposición de 2 horas estaba basado en la viabilidad técnica y tenía en cuenta el volumen de la dosis máxima, tomando como base la diuresis en ratas. Al final del período de dosificación/retención, se vació la formulación de la dosis de la vejiga mediante una palpación suave de la vejiga a través de la pared abdominal. Durante este estudio, las evaluaciones incluían comprobaciones de la mortalidad y observaciones clínicas. Las muestras plasmáticas para los análisis PK se recogieron el día 1 en los siguientes puntos temporales objetivo: antes de la dosis y 1, 2, 3, 4, 6 y 24 horas después del inicio de la instilación. Al final del período de 24 horas, la vejiga se recogió y se ultracongeló para el análisis de la concentración de paclitaxel.
No había ningún efecto relacionado con la PLIP en la mortalidad ni las observaciones clínicas. Una única instilación intravesical de PLIP con un tiempo de retención de 2 horas a una concentración de 3 mg/ml (1,5 mg/animal) dio como resultado unos niveles plasmáticos no cuantificables de paclitaxel (límite inferior de cuantificación [LIDC] = 1 ng/ml) en todos los animales tratados. Se consiguieron unos resultados similares en el grupo de comparación con Abraxane® a la misma dosis (1,5 mg/animal), con la excepción de dos animales, para los cuales las concentraciones eran de 1,04 ng/ml 2,17 horas después del inicio de la instilación y de 1,76 ng/ml 3 horas después del inicio de la instilación, respectivamente. Estos hallazgos respaldan la conclusión de que la PLIP no está biodisponible sistémicamente cuando se administra por vía intravesical a la máxima dosis posible en ratas.
Los resultados del análisis tisular de la vejiga urinaria 6 y 24 horas después del inicio de la instilación mostraron la captación del paclitaxel en la vejiga tanto después de la PLIP como del Abraxane®; sin embargo, a las 6 horas, los resultados eran variables en cada grupo de tratamiento. Las concentraciones de paclitaxel en la vejiga después de 6 horas estaban en el intervalo de aproximadamente 300 ng/g en 1 de 4 animales tratados con PLIP y 3 de 4 animales tratados con Abraxane®. En el grupo con PLIP, un animal tenía la menor concentración de paclitaxel en la vejiga (aproximadamente 40 ng/g) de todos los animales tratados a las 6 horas, mientras que dos animales de este grupo tenían unos valores el intervalo de aproximadamente 1800-1900 ng/g. En el grupo tratado con Abraxane®, un animal tenía una concentración en la vejiga de aproximadamente 8500 ng/g, mientras que los otros tres animales estaban todos en el intervalo de 300 ng/g. La razón de la variabilidad de los datos a las 6 horas es desconocida, pero puede estar relacionada con la formulación de la dosis residual que queda en la vejiga después del masaje mecánico de la vejiga para ayudar a vaciar el instilado. 24 horas después del inicio de la instilación, las concentraciones de paclitaxel en la vejiga eran sustancialmente menores que a las 6 horas, como podría esperarse debido a que la micción ayuda a eliminar la formulación de la dosis residual de la superficie interna de la vejiga urinaria, así como el potencial metabolismo o distribución adicional del paclitaxel.
T l 24. n nr i n l f rm li x l n l v i rin ri in viv
(continuación)
Ejemplo 14. Preparación de la formulación proliposómica intravesical de cisplatino (PLIC) PLIC-002. Las preparaciones de PLIC-002 se realizaron disolviendo 18,4 mg de cisplatino en 15 ml de agua. La solución acuosa de cisplatino se combinó a la temperatura ambiente con 3 ml de una solución de etanol, que contenía los ingredientes lipídicos indicados en la tabla 25. La dispersión preparada se extruyó usando un homogeneizador EmusiFlex®-C5. La extrusión se llevó a cabo usando una membrana de policarbonato con unos diámetros de poro de tamaño decreciente desde 1 pm hasta 0,2 pm. Para la extrusión final, se mezclaron 100 mg de manitol con la extrusión, y la mezcla se liofilizó para obtener los proliposomas.
Tabla 25. PLIC-002.
Ejemplo 15 (ejemplo de referencia). Preparación de PLIC-009. Las preparaciones de PLCP-009 se realizaron disolviendo 9,8 mg de cisplatino en 11 ml de solución salina. La solución acuosa de cisplatino se combinó a la temperatura ambiente con 4 ml de una solución de etanol, que contenía los ingredientes lipídicos de la tabla 26. A continuación, la dispersión preparada se extruyó usando un homogeneizador EmusiFlex™-C5. La extrusión se llevó a cabo usando una membrana de policarbonato con unos diámetros de poro de tamaño decreciente desde 1 pm hasta 0,2 pm. Para la extrusión final, se mezclaron 26 mg de manitol con la extrusión, y la mezcla se liofilizó para obtener los proliposomas.
Tabla 26. PLIC-009.
Ejemplo 16 (ejemplo de referencia). Análisis in vitro de la eficacia de las formulaciones proliposómicas de cisplatino (CPN). Se empleó una estrategia basada en el ensayo con sulforrodamina B (SRB) para determinar la concentración inhibidora CI50 de las formulaciones de cisplatino PLIC-002 y PLIC-009 frente a las líneas celulares de carcinoma epitelial de vejiga humano T24 (ATCC® HTB-4™), 5637 (ATCC® HTB-9™) y HT-1376 (ATCC® CRL-1472™). Para su uso en los ensayos, las formulaciones de cisplatino se redispersaron en solución salina normal hasta una concentración 2 mg/ml de cisplatino. Las formulaciones redispersadas formaron unas soluciones límpidas.
Como control se usó una solución de cisplatino puro de 1 mg/ml en solución salina normal (no formulada). No se usaron concentraciones mayores de cisplatino puro debido a que el cisplatino no formará una solución límpida por encima de 1 mg/ml en solución salina normal.
Las células se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 5x103 células/pocillo y se cultivaron durante 24 h a 37 °C y un 5 % de CO2. Las formulaciones de 2 mg/ml de cisplatino y el control de fármaco puro de 1 mg/ml se añadieron al medio de los cultivos celulares en placas en dosis de 100 pl. Después de un periodo de tratamiento de 72 h con las formulaciones, se aspiraron los medios. Las células tratadas se fijaron después añadiendo suavemente 100 pl de ácido tricloroacético al 10 % (TCA) en cada pocillo, y las placas se incubaron a 4 °C durante al menos 1 h. Después de la incubación, las placas se lavaron con agua corriente cinco veces, sin dirigir el chorro de agua directamente a los pocillos, las placas se secaron al aire a la temperatura ambiente y se añadieron a cada pocillo 50 pl de SRB al 0,4 % p/v (en ácido acético al 1 %). Las placas se dejaron en incubación a la temperatura ambiente en la solución de s Rb durante 20 a 30 minutos. Posteriormente, las placas se lavaron cinco veces con ácido acético al 1 %, y se secaron al aire a la temperatura ambiente. La SRB unida a las proteínas se detectó añadiendo 100 pl de una solución 10 mM de Tris base a cada pocillo, y dejando entre 5 y 10 minutos para que la solución de Tris solubilice la SRB. Las placas se leyeron usando un lector de microplacas a una absorbancia de 565 nm. La tabla 27 indica los valores de la CI50 para PLIC-002, PLIC-009 y la solución de fármaco puro.
Tabla 27
Ejemplo 17 (ejemplo de referencia). Análisis in vitro de la eficacia de la formulación de docetaxel (DTL-102716).
Tabla 28
Se usó el mismo método como se describió anteriormente en el ejemplo 6 para preparar la formulación de docetaxel. El tamaño medio de partícula (Zave) en la formulación era de 380 nm. Se usó una estrategia basada en el ensayo con sulforrodamina B (SRB) in vitro para determinar la concentración inhibidora CI50 de la formulación de docetaxel frente a las líneas celulares KU-7, como se describió anteriormente para el paclitaxel. la CI50 de la formulación de docetaxel era de 0,0005 ng/ml.
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica que comprende una dispersión proliposómica en polvo, en donde la dispersión proliposómica en polvo consiste en:
(a) paclitaxel,
(b) dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), y
(c) dimiristoil fosfatidil glicerol sódico (DMPG),
en donde las relaciones ponderales de a: b: c son 1,0:1,43:0,567,
para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga.
2. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 1, que comprende además manitol, sacarosa o trehalosa.
3. La composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 2 o 3, en donde el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo del músculo.
4. Una suspensión de liposomas que comprende liposomas, en donde los liposomas consisten en:
(a) paclitaxel,
(b) dimiristoil fosfatidilcolina (DMPC), y
(c) dimiristoil fosfatidil glicerol sódico (DMPG),
en donde las relaciones ponderales de a: b: c son 1,0:1,43:0,567,
para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga.
5. La suspensión de liposomas para el uso de la reivindicación 4, que comprende además manitol, sacarosa o trehalosa.
6. La suspensión de liposomas para el uso de la reivindicación 4 o 5, en donde el paclitaxel permanece soluble en la vejiga a cualquier pH entre 4,5 y 8.
7. La suspensión de liposomas para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en donde el cáncer de vejiga es cáncer de vejiga no invasivo del músculo.
8. La suspensión de liposomas para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en donde la suspensión de liposomas se administra intravesicalmente, en el uréter y/o en la pelvis renal.
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